Fulvestrant Injectable (Mylan Pharmaceuticals) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Fulvestrant Injection (fulvestrant) est indiqué dans :

• le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs d’oestrogènes positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif chez les femmes ménopausées n’ayant jamais reçu un traitement endocrinien, ou
• le traitement hormonal du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les femmes ménopausées, peu importe leur âge, dont la maladie a évolué après une thérapie anti-œstrogénique.

Personnes âgées

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les personnes âgées.

Enfants

Fulvestrant Injection n’est pas recommandé chez les enfants, car l’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies pour ce groupe d’âge.

CONTRE-INDICATIONS

• Patientes qui présentent une hypersensibilité connue au fulvestrant ou à l’un des excipients.

  Pour connaître la liste complète des ingrédients, voir la section Formes pharmaceutiques, composition et conditionnement de la monographie.

• Femmes enceintes ou qui allaitent.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Il est peu probable que le Fulvestrant Injection (fulvestrant) affaiblisse la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine. Toutefois, on a rapporté des cas d’asthénie durant un traitement par le fulvestrant. Les patientes qui présentent ce symptôme doivent donc faire preuve de prudence lorsqu’elles prennent le volant d’un véhicule ou les commandes d’une machine.

Des manifestations liées au point d’injection, dont la sciatalgie, la névralgie, la douleur neuropathique et la neuropathie périphérique ont été signalées après l’injection de fulvestrant. On doit être très prudent lorsqu’on administre le Fulvestrant Injection au point d’injection dorso-fessier en raison de la proximité sous-jacente du nerf sciatique et de gros vaisseaux sanguins. (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Hématologique

En raison de la voie d’administration (injection intramusculaire), on doit user de prudence avant de traiter des patientes qui prennent des anticoagulants, ou qui présentent une diathèse hémorragique ou une thrombocytopénie.

Troubles hépatiques

Le fulvestrant est associé à des taux élevés de transaminase, de bilirubine et de phosphatase alcaline. Dans certains cas, l’interruption du traitement a entraîné une amélioration des taux de transaminase et de bilirubine.

Une analyse a posteriori de l’étude pivot CONFIRM a permis de révéler 9 (1,2 %) cas potentiels de loi de Hy qui peuvent être prédictifs de plus d’événements hépatiques graves dans un contexte de postcommercialisation.

Des cas d’insuffisance hépatique (dont des cas mortels) ont été rapportés chez les patientes traitées par le fulvestrant. Ces rapports de cas ne portaient pas d’indications claires de métastases au foie, et les événements présentaient une relation temporelle claire avec l’emploi du fulvestrant. Par conséquent, un lien causal entre ces événements et le fulvestrant n’a pu être exclu (voir EFFETS INDÉSIRABLES). On devrait procéder à des tests de la fonction hépatique sur une base régulière ou lorsque cela est indiqué sur le plan clinique.

Troubles immunitaires

Des réactions d'hypersensibilité, y compris l’œdème de Quincke et l’urticaire, peuvent se produire. Ces réactions peuvent survenir peu après l'injection ou, dans un cas d'œdème de Quincke qui a été signalé, plusieurs jours après l'injection. Des réactions locales au point d'injection (p. ex. prurit et urticaire) peuvent se produire même après que la patiente a reçu des injections préalables sans incident. En outre, on signale qu'avec le temps, certaines réactions locales au point d'injection sont devenues des réactions allergiques généralisées (p. ex. urticaire généralisée). Il faudra peut-être interrompre le traitement par le fulvestrant.

Troubles musculo-squelettiques

Il n'existe pas de données à long terme portant sur l’effet du fulvestrant sur les os. Compte tenu du mode d’action du fulvestrant, il existe un risque potentiel d’ostéoporose. Ces données n’ont pas été recueillies au cours du suivi à long terme de l’essai CONFIRM.

Troubles rénaux

Il faut user de prudence avant de traiter les patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL / min.

Mesure par immunodosage du taux sérique d’œstradiol

Fulvestrant Injection peut fausser la mesure des concentrations d’œstradiol par immunodosage et entraîner une surévaluation du taux réel d’œstradiol (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament sur les tests de laboratoire).

Cas particuliers

Grossesse : Le fulvestrant est contre-indiqué chez les femmes enceintes.

Le fulvestrant peut faire du tort au fœtus s’il est administré à une femme enceinte. Il faut aviser les femmes capables de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par fulvestrant et pendant au moins 2 ans après la dernière dose.

Si une patiente devient enceinte pendant un traitement par le fulvestrant, elle doit être informée des risques possibles pour le fœtus ainsi que du risque de fausse couche.

Allaitement : Fulvestrant Injection est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Le fulvestrant se retrouve dans le lait des rates à des concentrations significativement plus élevées que dans le plasma des rates. On ignore si le fulvestrant est excrété dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait humain et que le fulvestrant risque de causer des effets indésirables graves aux nourrissons, il faudra choisir entre mettre fin à l’allaitement ou mettre fin au traitement.

Enfants : Fulvestrant Injection n’est pas recommandé chez les enfants, car l’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies pour ce groupe d’âge.

Insuffisance hépatique : Étant donné que le fulvestrant est métabolisé principalement par le foie, la clairance pourrait être réduite lorsqu’il est administré à des femmes atteintes d’insuffisance hépatique. Les données pharmacocinétiques indiquent que la clairance moyenne est réduite par un facteur de 2,2 chez les femmes atteintes d’insuffisance hépatique modérée comparativement aux femmes en bonne santé. L’aire sous la courbe (ASC) moyenne du fulvestrant chez ces femmes (insuffisance hépatique de la classe B de Child-Pugh) a augmenté d’environ 70 % comparativement aux patientes dont la fonction hépatique était normale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Cas particuliers et états pathologiques, Insuffisance hépatique). Il n’existe pas de données sur l’efficacité et l’innocuité du fulvestrant chez les patientes atteintes d’un cancer du sein et présentant une insuffisance hépatique.

La prudence est de mise lorsque le Fulvestrant Injection est administré à des patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il faut soupeser soigneusement les risques et les bienfaits potentiels avant d’administrer du Fulvestrant Injection aux patientes qui présentent une insuffisance hépatique modérée. Comme le Fulvestrant Injection n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes atteintes d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh), cet agent n’est pas recommandé chez ces patientes.

Surveillance et tests de laboratoire

On devrait procéder à des tests de la fonction hépatique sur une base régulière ou lorsque cela est indiqué sur le plan clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles hépatiques).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu

Le fulvestrant à 500 mg a été bien toléré, et son profil de tolérabilité était semblable à celui du fulvestrant à 250 mg. Parmi les effets indésirables pour lesquels il existe des données indiquant qu’ils sont plus nombreux avec le fulvestrant à 500 mg, notons les réactions au point d’injection et les réactions d’hypersensibilité (surtout le prurit), ce qui s’explique par le plus grand nombre d’injections nécessaires pour administrer le fulvestrant à 500 mg que le fulvestrant à 250 mg.

Après une revue des données provenant des essais cliniques, on a noté un certain nombre d’effets indésirables avec le fulvestrant à 500 mg dont on a établi un lien de cause à effet avec le traitement par le fulvestrant. On a réparti les effets selon la fréquence, d’après les termes recommandés dans le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La fréquence est établie en fonction de tous les effets indésirables signalés, peu importe la cause établie par le chercheur. Les effets suivants sont considérés très fréquents (fréquence ≥ 10 %) : reactions au point d’injection (y compris de plus graves cas de sciatique, de névralgie, de douleur neuropathique et de neuropathie périphérique liés au point d'injection), asthénie, douleurs articulaires et musculo-squelettiques (y compris arthralgie, et moins fréquemment douleurs musculo-squelettiques, dorsalgie, myalgie et douleur aux extrémités), nausées, reactions d’hypersensibilité, éruptions cutanées et bouffées de chaleur. Les effets courants (fréquence ≥ 1 %, mais < 10 %) étaient les céphalées, la réduction du nombre de plaquettes, les vomissements, la diarrhée, l’anorexie et les infections des voies urinaires.

Des cas d’hépatotoxicité ont été rapportés chez les patientes traitées par le fulvestrant. Une élévation des enzymes hépatiques (ALT, AST, phosphatase alcaline) a été signalée très fréquemment (fréquence ≥ 10 %), une élévation du taux de bilirubine et une réduction du nombre de plaquettes ont été observées fréquemment (fréquence ≥ 1 % mais < 10 %) et une élévation du taux de gamma-glutamyl transférase et une hausse des cas d’hépatite ont été rapportés peu fréquemment (fréquence ≥ 0,1 % et < 1 %) chez les patientes traitées par le fulvestrant. Dans certains cas, l’interruption du traitement a entraîné une amélioration des taux de transaminase et de bilirubine. Bien que l’on n’ait pas observé de cas d’insuffisance hépatique dans les principales études cliniques avec le fulvestrant, les analyses a posteriori de l’essai CONFIRM (qui a comparé le fulvestrant à 500 mg avec le fulvestrant à 250 mg) ont permis de révéler la survenue de 9 (1,2 %) cas potentiels de loi de Hy qui ont été interprétés comme pouvant être prédictifs de manifestations hépatiques plus graves dans un contexte de postcommercialisation. Les effets indésirables graves (peu importe la cause) étaient généralement signalées après une seule incidence dans les essais cliniques sur le fulvestrant 500 mg selon les termes recommandés dans le MedDRA. Pour ce qui est des classes des systèmes et appareils (system organ class ou SOC), le plus grand nombre de manifestations indésirables graves faisaient partie de la catégorie des infections et infestations (fréquence = 1,8 %) dans les études au cours desquelles les patientes avaient reçu une thérapie anti-oestrogénique. Dans l’étude au cours de laquelle les patientes n’avaient pas reçu une thérapie anti-oestrogénique, pour ce qui est des classes de systèmes et appareils, le plus grand nombre de manifestations indésirables graves faisaient partie de la catégorie des troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux (fréquence = 4,8 %).

Les effets indésirables menant à un abandon définitif du traitement (peu importe la cause) étaient généralement signalées après une seule incidence dans les essais cliniques sur le fulvestrant 500 mg selon les termes recommandés dans le MedDRA. Pour ce qui est des classes des systèmes et appareils, le plus grand nombre de manifestations indésirables menant à un abandon définitif du traitement faisaient partie de la catégorie des troubles du système nerveux (fréquence = 0,5 % dans les études au cours desquelles les patientes avaient reçu une thérapie anti-oestrogénique, et fréquence = 1,8 % dans l’étude au cours de laquelle les patientes n’avaient pas reçu une thérapie anti-oestrogénique).

Effets indésirables signalés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux des effets indésirables observés ne reflètent pas les taux observés en pratique; ils ne doivent donc pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Étude chez des patientes n’ayant jamais reçu de traitement endocrinien

L’innocuité de fulvestrant 500 mg a été comparée à celle de l’anastrozole à 1 mg dans une étude multicentrique de phase III, à répartition aléatoire, à double insu et à double placebo (étude D699BC00001, FALCON). Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à fulvestrant chez 228 femmes ménopausées sur 460 atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs d’oestrogènes positifs qui n'avaient jamais reçu de traitement endocrinien et qui avaient reçu au moins une dose de médicament dans le cadre de l’étude FALCON.

Les effets indésirables rapportés chez les patientes traitées par fulvestrant dans l’essai FALCON à une fréquence de ≥ 5% (fréquence sans égard à la causalité) dans l’un ou l’autre groupe de traitement, sont énumérés au tableau 1.

Tableau 1 Effets indésirables dans l’essai FALCON

^a Grade 3 ou plus

Le tableau 2 résume les résultats des analyses de laboratoire des deux groupes de traitement de l’étude FALCON indiquant une « hausse des enzymes hépatiques » (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT), phosphatase alcaline sanguine) et une « hausse du taux de bilirubine ».

Tableau 2 Fréquence des résultats d’analyses de laboratoire anormaux dans les deux groupes de l'étude FALCON

n = nombre de patientes présentant une augmentation de grade des CTC

N = nombre de patientes pour lesquelles il y avait une valeur au départ et au moins une par la suite.

Étude chez des patientes ayant déjà reçu un traitement anti-oestrogénique

Comparaison entre 500 mg de Fulvestrant et 250 mg de Fulvestrant

On a intégré des données sur l’innocuité provenant des études suivantes afin de bien évaluer ce paramètre : étude multicentrique de phase III, à double insu et à répartition aléatoire, avec groupes parallèles (CONFIRM), étude multicentrique de phase II, à répartition aléatoire, en mode ouvert (NEWEST) ainsi que deux études multicentriques de phase II, à double insu et à répartition aléatoire, avec groupes parallèles (FINDER1 [patientes japonaises seulement] et FINDER2). On a regroupé les données en tenant compte des caractéristiques de chaque étude, comme le moment des évaluations. On a ainsi pu analyser des données portant sur l’innocuité provenant de 560 patientes traitées par 500 mg de fulvestrant (exposition moyenne : 261,89 jours) et 567 patientes traitées par 250 mg de fulvestrant (exposition moyenne : 218,43 jours). Les études FINDER1 et FINDER2 comprenaient également un groupe de patientes ayant reçu 250 mg de fulvestrant plus une dose d’attaque; on n’a pas retenu les données provenant de ces patientes dans l’analyse sur l’innocuité, car elles n’étaient pas pertinentes à la comparaison entre 500 mg de fulvestrant et 250 mg de fulvestrant.

Dans chacune des études, on a eu recours à une méthodologie classique pour évaluer l’innocuité et la tolérabilité d’une dose de 500 mg de fulvestrant, y compris l’étude des rapports d’effets indésirables (sans tenir compte de la cause ni de la gravité), des effets indésirables liés au traitement de l’avis du chercheur ainsi que des données de laboratoire. On a considéré que toute détérioration de l’état médical de la patiente constituait un effet indésirable, sauf s’il était clairement attribuable à la progression du cancer du sein. Par conséquent, les données relatives à l’innocuité comprennent des effets indésirables qui surviennent normalement chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé et peuvent aussi comprendre les séquelles d’un traitement antérieur ou concomitant. On a codé tous les effets indésirables en utilisant les termes recommandés dans le MedDRA.

On trouvera au tableau 3 les effets indésirables les plus fréquents dans les deux groupes de traitement (fulvestrant à 500 mg et fulvestrant à 250 mg) dans une étude de phase III et trois études de phase II.

Dans la base de données sur l’innocuité regroupant les résultats d’études de phase II et de phase III, l’effet indésirable le plus souvent signalé était la douleur au point d’injection (13,9 % pour le groupe fulvestrant 500 mg comparativement à 10,2 % pour les groupes fulvestrant à 250 mg). Suivaient en importance décroissante les nausées, la fatigue, les bouffées de chaleur et les céphalées (10,2 % vs 13,9 %, 9,6 % vs 7,1 %, 8,8 % vs 8,6 % et 8,0 % vs 7,2 %, respectivement, dans les groupes de 500 mg et de 250 mg). La proportion de patientes ayant signalé au moins un effet indésirable était comparable dans les groupes fulvestrant à 500 mg vs fulvestrant à 250 mg, soit 70,2 % vs 68,3 %, respectivement.

Tableau 3 Manifestations indésirables survenues dans les groupes prenant Fulvestrant à

500 mg et Fulvestrant 250 mg selon les données groupées^a de l’essai CONFIRM (phase III) et de trois essais de phase II (incidence ≥ 5 % dans l’un ou l’autre des groupes dont les données ont été groupées)

a Données groupées : essais CONFIRM, NEWEST, FINDER1 et FINDER2

b Les patientes ayant présenté la même manifestation plusieurs fois ne sont comptées qu’une seule fois pour cette manifestation.

c Après que des questions ont été posées aux centres de recherche, on a confirmé que la douleur aux extrémités n’était pas liée à la douleur au point d’injection, mais qu’il s’agissait plutôt d’une manifestation indésirable distincte.

Les manifestations indésirables (termes recommandés) sont présentées par ordre décroissant de fréquence pour les données groupées dans le groupe recevant une dose de 500 mg de fulvestrant.

MedDRA : Medical Dictionary for Regulatory Activities

Compte tenu des propriétés pharmacologiques et du profil d’innocuité du fulvestrant, ainsi que des problèmes d'innocuité potentiels associés à l’hormonothérapie, les catégories prédéfinies de manifestations indésirables apparaissant au tableau 4 ont été sélectionnées aux fins d’évaluation dans le cadre de l’essai CONFIRM.

Tableau 4 Nombre de patientes ayant présenté des manifestations indésirables prédéfinies dans l’essai CONFIRM

NC = Non calculable

Comparaison entre 250 mg de Fulvestrant et 1 mg d’anastrozole

Le tableau 5 présente la liste des manifestations indésirables survenues à une fréquence d'au moins 5 % dans les deux essais randomisés et contrôlés 9238IL/0020 et 9238IL/0021, peu importe la cause, pendant le traitement ou la période de suivi d'innocuité (définie comme 8 semaines après la dernière injection ou 30 jours après la prise du dernier comprimé). Les deux essais (9238IL/0020 et 9238IL/0021) ont été réalisés auprès de femmes ménopausées (ménopause naturelle ou provoquée) atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique ayant progressé après une thérapie anti-œstrogénique ou anti-progestative pour un cancer du sein précoce ou avancé.

Tableau 5 Manifestations indésirables survenues à une fréquence d’au moins 5 % (sans égard à la relation causale) : résultats combinés des essais 9238IL/0020 et 9238IL/0021

a Une patiente peut avoir plus d’une manifestation indésirable.

* Toutes les patientes qui prenaient du fulvestrant ont reçu des injections, mais seules les patientes qui faisaient partie de l’essai nord-américain et qui prenaient de l’anastrozole ont reçu des injections de placebo.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Des cas d’insuffisance hépatique, de nécrose hépatique et d’hépatite ont été signalés chez les patientes traitées par le fulvestrant. Un rapport a révélé qu’une patiente est décédée en raison d’une insuffisance hépatique environ 6 mois après le début du traitement par le fulvestrant.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

In vitro, le fulvestrant n’inhibe pas significativement les principales isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ (CYP). Les résultats d’un essai clinique sur la pharmacocinétique mené auprès de 8 hommes en bonne santé ayant reçu conjointement du fulvestrant (36 mg par voie intramusculaire) et du midazolam (7,5 mg par voie orale) indiquent aussi que les doses thérapeutiques de fulvestrant n’auraient pas d’effet inhibiteur sur le CYP 3A4. De plus, même si le fulvestrant peut être métabolisé par le CYP 3A4 in vitro, un essai clinique mené auprès de 8 hommes en bonne santé qui ont pris de la rifampicine (600 mg par voie orale), un inducteur du CYP 3A4, n’a montré aucun changement quant à la pharmacocinétique d’une dose intraveineuse de 10 mg de fulvestrant après l’induction du CYP 3A4. Les résultats d’un essai clinique mené auprès de 18 sujets en bonne santé (17 hommes, 1 femme) avec le kétoconazole (400 mg par jour), un puissant inhibiteur du CYP 3A4, ont aussi indiqué qu’il n’y avait aucun changement pertinent sur le plan clinique quant à la pharmacocinétique d’une dose intraveineuse de 8 mg de fulvestrant. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les personnes qui prennent aussi des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP 3A4.

Interactions médicament-médicament

On ne connaît aucune interaction médicament-médicament nécessitant un ajustement de la dose.

Interactions médicament-aliment

On n’a pas établi d’interactions avec des aliments particuliers.

Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas établi d’interactions avec des produits à base de plantes médicinales.

Effets du médicament sur les tests de laboratoire

En raison de la ressemblance structurale du fulvestrant et de l’œstradiol, le fulvestrant peut fausser la mesure des concentrations d’œstradiol par immunodosage et entraîner une surévaluation du taux réel d’œstradiol.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement posologique

Femmes adultes : Le schéma posologique recommandé de Fulvestrant Injection est de 500 mg, administré en deux injections intramusculaires de 5 mL (250 mg / 5 mL), une dans chaque fesse (région fessière) (voir Administation). L’horaire posologique recommandé est le suivant : Administrer une dose de 500 mg de Fulvestrant Injection les jours 0, 14 et 28, puis tous les 28 jours par la suite.

Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n’est recommandé dans les cas d’insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh). Toutefois, comme la clairance du fulvestrant peut être réduite chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique, il faut surveiller l’apparition d’effets secondaires chez ces patientes pendant le traitement par le fulvestrant (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Cas particuliers et états pathologiques, Insuffisance hépatique). L’emploi du fulvestrant en présence d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) n’a pas été évalué chez les patientes ni chez les femmes ayant participé aux études pharmacocinétiques. Par conséquent, son emploi n’est pas recommandé dans ces cas.

Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL / min. L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les personnes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL / min.

Personnes âgées : Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les personnes âgées.

Enfants : Fulvestrant Injection n’est pas recommandé chez les enfants ou les adolescentes, car l’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies dans ce groupe d’âge.

Administration

Mode d’emploi, manipulation et élimination :

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on injecte le fulvestrant au point dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique et de gros vaisseaux sanguins sous-jacents. On recommande d’administrer l’injection lentement, selon les lignes directrices locales en matière d’injection intramusculaire de volumes importants.

Avertissement – Ne pas passer l’aiguille de sécurité (aiguille hypodermique SafetyGlide^MC de BD avec gaine protectrice) à l’autoclave avant l’usage. Toujours garder les mains derrière l’aiguille durant l’utilisation et l’élimination.

La méthode d’administration appropriée de Fulvestrant Injection pour usage intramusculaire est décrite dans les instructions ci-dessous.

Pour ce qui est de l’emballage de deux seringues de 5 ml, il faut injecter le contenu des deux seringues pour recevoir la dose recommandée de 500 mg.

Pour chaque seringue :

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose médicamenteuse présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

On a signalé des cas isolés de surdose avec le Fulvestrant Injection (fulvestrant) chez les humains. En cas de surdose, il convient de procéder à un traitement symptomatique. Des études animales n’ont révélé aucune réaction indésirable avec des doses intramusculaires dépassant 400 fois la dose clinique. D’autres études animales n’ont révélé aucun effet sauf ceux directement ou indirectement liés à l’activité anti-oestrogénique; dans ces études, le fulvestrant était administré une ou deux fois par mois et le taux plasmatique de fulvestrant était plusieurs fois plus élevé que le taux observé chez l’humain.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le Fulvestrant Injection (fulvestrant) est un anti-œstrogène dont le mode d’action entraîne la régulation négative des récepteurs œstrogéniques (protéines). Le fulvestrant est un antagoniste des récepteurs des œstrogènes non agoniste qui inhibe les effets trophiques des œstrogènes tout en étant dépourvu d’activité agoniste partielle (semblable aux œstrogènes). Le fulvestrant se lie aux récepteurs des œstrogènes de façon compétitive avec une affinité comparable à celle de l’œstradiol.

Le fulvestrant est un inhibiteur réversible de la croissance des cellules des tumeurs mammaires humaines sensibles aux œstrogènes in vitro. Le fulvestrant inhibe la croissance des tumeurs mammaires humaines œstrogénosensibles chez la souris nude dans des modèles de xénogreffes, empêche l’implantation de tumeurs à partir de xénogreffes de tumeurs mammaires humaines et supprime la croissance des tumeurs mammaires. En outre, le fulvestrant inhibe la croissance des cellules tumorales mammaires résistantes au tamoxifène in vitro et des tumeurs mammaires résistantes au tamoxifène in vivo. Il est possible que les tumeurs résistant au fulvestrant résistent également au tamoxifène (résistance croisée).

Pharmacodynamie

Un essai clinique effectué chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein primitif a montré qu’une seule dose de 250 mg de fulvestrant provoquait une importante régulation négative de l’expression des récepteurs œstrogéniques dans les tumeurs à récepteurs œstrogéniques positifs comparativement au placebo. Cette étude a également révélé que le fulvestrant entraînait une importante baisse de l’expression des récepteurs de la progestérone comparativement au placebo après 15 à 22 jours de traitement. Ces données sont en accord avec le fait que le fulvestrant est dépourvu d’activité agoniste.

Un essai effectué chez des volontaires ménopausées bien portantes a montré que par rapport au placebo, un traitement préalable par 250 mg de fulvestrant entraînait une baisse significative de la stimulation de l’endomètre provoquée par la prise de 20 mcg par jour d’éthinylœstradiol. L’épaisseur moyenne de l’endomètre était de 4,2 mm après un traitement par 250 mg de fulvestrant, comparativement à 11,22 mm dans le cas du placebo.

Chez les femmes ménopausées, l’absence de modifications des concentrations plasmatiques de FSH et de LH en réponse au fulvestrant (250 mg une fois par mois) laisse supposer qu’il n’y a pas d’effet stéroïdien périphérique. La réduction des concentrations de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) indique une absence de propriétés agonistes.

Pharmacocinétique

Après administration du fulvestrant par voie intraveineuse ou intramusculaire, la clairance est rapide, avoisinant le débit sanguin hépatique (valeur nominale de 10,5 mL/min/kg). Le pic plasmatique du fulvestrant demeure jusqu’à trois fois plus élevé que le creux plasmatique pendant 28 ± 3 jours à la suite de l’injection intramusculaire de la préparation retard de Fulvestrant Injection (fulvestrant). L’administration de Fulvestrant Injection à 500 mg entraîne une exposition qui équivaut à la concentration plasmatique à l’état d’équilibre, ou qui s’en approche, au cours du mois suivant la première administration (consulter le tableau 6).

Les résultats des études sur l’administration d’une dose unique de fulvestrant prédisent la pharmacocinétique de doses multiples.

Tableau 6 Résumé des paramètres pharmacocinétiques du fulvestrant (moyenne géométrique [%CV]) après administration intramusculaire d’une dose de 500 mg à des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé

* 1^er mois du schéma posologique (c.-à-d. jours 0, 14 et 28)

** 3^e mois

Absorption : Le fulvestrant ne s’administre pas par voie orale.

Distribution : Le fulvestrant est distribué rapidement et largement dans l’organisme; le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre est grand (approximativement 3-5 L/kg), ce qui semble indiquer une répartition surtout extravasculaire du composé. Le fulvestrant est fortement lié (99 %) aux protéines plasmatiques, principalement aux fractions lipoprotéiques VLDL, LDL et HDL selon les observations. Le rôle de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) n’a pu être déterminé. Aucune étude sur les interactions médicamenteuses résultant de la liaison compétitive aux protéines n’a été réalisée, puisque la plupart des interactions de ce genre ayant été signalées mettaient en jeu la fixation à l’albumine et aux α-1-glycoprotéines acides. Métabolisme : La biotransformation et l’excrétion du fulvestrant chez l’humain ont été déterminées à la suite de l’administration intramusculaire et intraveineuse de fulvestrant marqué au ¹⁴C. Le fulvestrant semble emprunter diverses voies métaboliques, analogues à celles des stéroïdes endogènes, notamment l’oxydation, l’hydroxylation aromatique et la glucuronoconjugaison et/ou la sulfoconjugaison en positions 2, 3 et 17 sur le noyau stéroïde et l’oxydation de la chaîne latérale sulfoxyde. Le profil des métabolites du fulvestrant chez l’humain est semblable à celui que l’on retrouve chez d’autres espèces. Les métabolites identifiés ont une activité inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèles d’anti-œstrogènes. Les études à l’aide de préparations de foie humain et d’enzymes humaines recombinantes indiquent que la seule isoenzyme du cytochrome P₄₅₀ intervenant dans l’oxydation du fulvestrant est le CYP 3A4. On ignore toutefois la contribution relative du cytochrome P₄₅₀ et des autres voies métaboliques in vivo.

Élimination : Le fulvestrant est éliminé rapidement par voie hépatobiliaire, la vitesse globale d’élimination étant déterminée par le mode d’administration; par exemple, à la suite de l’administration mensuelle par voie intramusculaire de la préparation retard de fulvestrant, l’exposition et, de ce fait, l’élimination sont conditionnées essentiellement par la vitesse de libération à partir du point d’injection. Le produit est excrété dans les selles à environ 90 %. L’élimination rénale des métabolites est négligeable (inférieure à 1 %).

Cas particuliers et états pathologiques

Personnes âgées : Aucune différence quant au profil pharmacocinétique du fulvestrant n’a été décelée en fonction de l’âge (de 33 à 89 ans).

Sexe : Après l’administration intraveineuse d’une dose unique, il n’y avait pas de différences pour ce qui est de la pharmacocinétique entre les femmes, ménopausées ou non, et les hommes. De façon similaire, il n’y avait pas de différences apparentes entre les femmes ménopausées et les hommes après une administration intramusculaire.

Race : Dans les essais sur le traitement du cancer du sein avancé, la possibilité de différences pharmacocinétiques liées à la race a été évaluée chez 294 femmes, dont 87,4 % étaient de race blanche, 7,8 % de race noire et 4,4 % d’origine hispanique. Aucune différence perceptible quant à la pharmacocinétique plasmatique du fulvestrant n’a été observée parmi ces groupes. Dans un autre essai, les données pharmacocinétiques de femmes japonaises ménopausées vivant au Japon étaient comparables à celles des patientes non japonaises.

Insuffisance hépatique : Le fulvestrant est essentiellement métabolisé par le foie.

On a évalué la pharmacocinétique du fulvestrant au cours d’une étude clinique à dose unique effectuée auprès de 21 femmes (7 cas d’insuffisance hépatique de la classe A de Child-Pugh, 7 cas d’insuffisance hépatique de la classe B dus à une cirrhose et 7 femmes en bonne santé). On a utilisé une dose élevée (100 mg) dans une préparation pour injection intramusculaire dont la durée d’action était plus courte. Comparativement aux femmes en bonne santé, la clairance moyenne chez les femmes atteintes d’insuffisance hépatique était réduite par un facteur de 1,3 (classe A de Child-Pugh) et par un facteur de 2,2 (classe B de Child-Pugh). Les femmes atteintes d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) présentaient une ASC moyenne semblable aux femmes dont la fonction rénale était normale, alors que les femmes atteintes d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) présentaient une augmentation moyenne de l’ASC d’environ 70 % comparativement aux femmes dont la fonction rénale était normale. Aucune femme atteinte d’insuffisance hépatique de classe C de Child-Pugh n’a participé aux études, mais la clairance serait sans doute réduite encore davantage dans ce groupe.

Après administration intramusculaire de fulvestrant, les concentrations plasmatiques moyennes modélisées à l’état d’équilibre chez des femmes présentant une insuffisance hépatique des classes A et B de Child-Pugh ne dépassaient pas la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % des concentrations moyennes prévues à l’état d’équilibre chez les femmes ayant une fonction hépatique normale et ayant reçu la préparation intramusculaire. Étant donné le profil d’innocuité connu du fulvestrant, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique des classes A et B de Child-Pugh, bien qu’il soit recommandé de surveiller l’apparition d’effets secondaires chez ces patientes. L’administration du fulvestrant n’est pas recommandée chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver au réfrigérateur entre 2 et 8°C dans l’emballage. Ne pas briser le sceau afin de protéger le médicament de la lumière. Seringue à dose unique. Jeter toute portion inutilisée.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Seringue, piston et bouchon sans latex

La solution de Fulvestrant Injection (fulvestrant) pour injection est un liquide visqueux transparent, incolore ou jaunâtre. En plus de son ingrédient actif, le fulvestrant, chaque seringue préremplie contient les ingrédients inactifs suivants : alcool benzylique, benzoate de benzyle, huile de ricin et alcool déshydraté.

Fulvestrant Injection est présenté en emballage de deux seringues préremplies contenant 250 mg de fulvestrant dans 5 mL (50 mg / mL). Chaque seringue, présentée dans un plateau, est dotée d’une tige de piston en polystyrène et d’une aiguille de sécurité (SafetyGlide^MC) de calibre 21G x 1 ½ pouce (0.8 mm x 40 mm) avec raccord au cylindre.

Comme pour tous les produits médicamenteux destinés à un usage parentéral, les seringues doivent être inspectées visuellement avant l’injection, afin d’en vérifier la limpidité et de déceler la présence de particules ou de précipités, un changement de couleur et des fuites. On ne doit pas utiliser une solution trouble ou contenant des particules ou un précipité, dont la couleur a changé ou dont le contenu a coulé.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Fulvestrant

Nom chimique : 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl) nonyl]estra-1,3,5-(10)-triene-

3,17β-diol

Ou

Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol,7-[9-[4,4,5,5,5-pentafluoropentyl]sulfinyl]nonyl]-(7α17β)

Formule

moléculaire : C₃₂H₄₇F₅O₃S

Masse

moléculaire : 606,77 g/mol

Formule

développée :

Propriétés

physicochimiques :

Description : Pondre blanche ou blanc cassé. Solubilité : Le fulvestrant est très lipophile et extrêmement peu soluble dans l’eau.

Solubilité dans les solvants courants (à 25 °C)

Solubilité dans diverses solutions tampon de pH :

pH Non pertinent, car le fulvestrant n’est pas soluble dans l’eau pKa 10,27 ± 0,70

Coefficient de

partage :

LogP = 8,069 ± 0,560 à 25°C

Hygroscopicité : Valeurs d’hygroscopicité de la substance médicamenteuse

ÉTUDES CLINIQUES

Aucun essai clinique sur le fulvestrant n’a été mené auprès de femmes non ménopausées. Certaines femmes n’ayant pas atteint l’âge de la ménopause et étant atteintes du cancer du sein avancé ont été inscrites aux études cliniques sur le fulvestrant si elles répondaient à la définition de «femme ménopausée» du protocole.

Chez les patientes n’ayant jamais reçu une hormonothérapie, l’efficacité de fulvestrant 500 mg a été établie dans l’essai FALCON (étude D699BC00001).

Chez les patientes ayant reçu une thérapie anti-oestrogénique, l’efficacité de fulvestrant 250 mg a été établie par comparaison à l’anastrozole lors des essais cliniques 9238IL/0020 et 9238IL/0021. L’efficacité de fulvestrant 500 mg comparativement à celle de fulvestrant 250 mg a été établie lors de l’essai CONFIRM (D6997C00002).

Étude chez des patientes n’ayant jamais reçu de traitement endocrinien

Une étude multicentrique de phase III, à répartition aléatoire, à double insu et à double placebo (étude FALCON, D699BC00001) a évalué fulvestrant 500 mg comparativement à l’anastrozole 1 mg chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs d’oestrogènes positifs et/ou à récepteurs de la progestérone positifs et HER2 négatif qui n’avaient jamais reçu aucune hormonothérapie. Au total, 462 patientes ont été réparties au hasard dans un rapport de 1:1 pour recevoir fulvestrant 500 mg en injection intramusculaire les jours 0, 14 et 28 et tous les 28 (± 3) jours par la suite ou de l’anastrozole à raison de 1 mg par jour par voie orale.

La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction des caractéristiques de la maladie (localement avancée ou métastatique), de l’administration antérieure d’une chimiothérapie pour une maladie avancée et de la présence ou l’absence d’une maladie évaluable.

Le principal critère d’efficacité de l’étude était la SSP évaluée par les chercheurs selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1. Les principaux critères secondaires d’évaluation de l’efficacité comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO).

Les caractéristiques démographiques initiales des patientes de l’ensemble d’analyse en intention de traiter (IDT) de l’étude FALCON sont résumées au tableau 7.

Tableau 7 Caractéristiques démographiques : Ensemble d’analyse en IDT de l’étude

FALCON

Remarque : L’origine ethnique rapportée ici diffère des groupes géographiques utilisés dans les analyses de sousgroupes.

IDT : intention de traiter; N : nombre de patientes; Max. : maximum; Min. : minimum; ÉT : écart type

Les caractéristiques de la maladie au départ et les antécédents médicaux pertinents des patientes dans l'ensemble d'analyse en IDT de l’étude FALCON sont présentés au tableau 8.

Tableau 8 Caractéristiques de la maladie au départ et antécédents médicaux :

Ensemble d’analyse en IDT de l’étude FALCON

IDT : intention de traiter; N : nombre de patientes; RE : récepteur des oestrogènes; RP : récepteur de la progestérone; HER2 : récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain; OMS : Organisation mondiale de la santé.

^a La maladie viscérale comprend les cas de maladies situées au départ dans la surrénale, la vessie, le système nerveux central, l’oesophage, le foie, le poumon, le péritoine, la plèvre, le rein, l’intestin grêle, l’estomac, le pancréas, la thyroïde, le côlon, le rectum, l’ovaire, le canal biliaire, ainsi que les cas d’ascite et d’épanchement péricardique, splénique ou pleural.

^b Reçues avant le traitement à l’étude et jugées par le commanditaire comme étant pertinentes pour l’interprétation des résultats.

^c Comprend les chimiothérapies administrées en première, deuxième et troisième intention, ainsi que pour une maladie métastatique et à des fins palliatives.

Les résultats de l’évaluation primaire de l’efficacité de l’étude FALCON sont présentés au tableau 9 et à la figure 6.

Des résultats uniformes ont été observés dans la majorité des sous-groupes prédéfinis de patientes. Parmi les sous-groupes dont les résultats de l’analyse de la SSP s’écartaient de ceux de la majorité des sous-groupes lors de l’analyse primaire, le sous-groupe prédéfini de patientes présentant des métastases viscérales (n = 254) affichait un rapport des risques instantanés de 0,993 (IC à 95 % : 0,740 à 1,331), la SSP médiane étant de 13,8 mois pour les patientes du groupe sous fulvestrant, comparativement à 15,9 mois pour les patientes du groupe sous anastrozole. Dans le sous-groupe prédéfini de patientes atteintes d’une maladie limitée à des métastases non viscérales (n = 208), le rapport des risques instantanés était de 0,592 (IC à 95 % : 0,419 à 0,837), la SSP médiane étant de 22,3 mois pour les patientes du groupe sous fulvestrant comparativement à 13,8 mois pour les patientes du groupe sous anastrozole.

Tableau 9 Étude FALCON (étude D699BC00001) - Résumé des résultats relatifs à l’efficacité selon les critères d’évaluation principal et secondaires (évaluation par le chercheur, population en IDT)

Figure 6 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par le chercheur, population en IDT) ─ Étude FALCON

Dans une analyse intermédiaire de la SG, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes de traitement (RRI : 0,875; IC à 95 % : 0,629 à 1,217; p bilatéral = 0,4277). Le TRO (chez les patientes ayant une maladie mesurable) était semblable dans les groupes traités par FASLODEX (46,1 %) et l’anastrozole (44,9 %) (risque relatif approché de 1,074; IC à 95 % : 0,716 à 1,614; p bilatéral = 0,7290).

Étude chez des patientes ayant déjà reçu un traitement anti-oestrogénique

Comparaison entre 250 mg de fulvestrant et 1 mg d’anastrozole

Le fulvestrant a fait l’objet d’études dans le cadre de deux essais cliniques randomisés et contrôlés (une étude nord-américaine [9238IL/0021] et une étude en grande partie européenne [9238IL/0020]) réalisés chez des femmes ménopausées (ménopause naturelle ou provoquée) atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique ayant progressé après une hormonothérapie pour un cancer du sein précoce ou avancé (excluant les traitements par un inhibiteur de l’aromatase). La majorité des participantes à ces essais présentaient un cancer à récepteurs œstrogéniques positifs (RE+) et/ou à récepteurs de la progestérone positifs (RP+). Les patientes dont les récepteurs étaient RE-/RP- ou dont l’état des récepteurs n’était pas connu devaient avoir répondu antérieurement à une hormonothérapie pour être admissibles.

Au total, 851 patientes âgées de 33 à 89 ans ont été réparties au hasard pour recevoir le traitement à l’étude. Ces patientes ont reçu 250 mg de fulvestrant une fois par mois par voie intramusculaire ou 1 mg d’anastrozole une fois par jour par voie orale. De plus, 163 patientes ont été réparties de façon aléatoire à un traitement par une dose de 125 mg par mois, mais une analyse intermédiaire a révélé un taux de réponse très faible de sorte que l’on a mis un terme aux essais dans ce groupe.

Le tableau 10 présente les données démographiques et les caractéristiques de départ des femmes ménopausées randomisées dans les essais 9238IL/0020 et 9238IL/0021.

Tableau 10 Essais 9238IL/0020 et 9238IL/0021 – Données démographiques et caractéristiques de départ

^a RE/RP négatif(s) est défini comme étant RE- avec RP- ou RP inconnu. ^b L’hormonothérapie adjuvante incluait le tamoxifène chez plus de 95 % des patientes. * * Mixte est défini comme un cancer du sein et/ou une combinaison d’envahissement de la peau, des os, du foie, des poumons ou des ganglions lymphatiques.

Résultats des essais

Le principal critère d’efficacité était la survie sans progression; les critères secondaires comprenaient la réponse objective, les bienfaits cliniques, le délai avant l’échec du traitement, la qualité de vie et la survie. Dans l’ensemble, le fulvestrant s’est révélé au moins aussi efficace que l’anastrozole quant à la survie sans progression à l’issue d’une analyse de noninfériorité.

Les résultats relatifs à l’efficacité sont présentés au tableau 11. Les courbes de Kaplan-Meier illustrant ces données des essais 9238IL/0020 et 9238IL/0021 sont présentées aux figures 7 et 8, respectivement.

Tableau 11 Essais 9238IL/0020 et 9238IL/0021 – Résultats relatifs à l’efficacité

RC = réponse complète; RP = réponse partielle; IC = intervalle de confiance; FAS = groupe fulvestrant

ANA = groupe anastrozole

Figure 7 Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (sujets inclus : toutes les patientes randomisées pour recevoir 250 mg de fulvestrant ou 1 mg d’anastrozole – Essai principalement européen; 9238IL/0020)

Figure 8 Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (sujets inclus : toutes les patientes randomisées pour recevoir 250 mg de fulvestrant ou 1 mg d’anastrozole – Essai nord-américain; 9238IL/0021)

Comparaison entre le fulvestrant à 500 mg et le fulvestrant à 250 mg

Un essai clinique de phase III (essai CONFIRM; D6997C00002) a été mené à terme chez 736 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou a évolué après une hormonothérapie pour une maladie avancée. Cet essai comparait l’efficacité et l’innocuité du fulvestrant à 500 mg à celles du fulvestrant à 250 mg. Le principal paramètre d’évaluation était la survie sans progression (SSP), définie par le temps écoulé entre la répartition aléatoire et l’apparition des premiers signes de progression objective de la maladie ou le décès toutes causes confondues. Les paramètres secondaires étaient les suivants : taux de réponse objective, survie globale, taux de bienfaits cliniques, durée de la réponse et durée des bienfaits cliniques.

Le fulvestrant à 500 mg a été administré en deux injections de 5 mL, renfermant chacune 250 mg de fulvestrant par 5 mL, soit une injection dans chaque fesse les jours 0, 14 et 28, puis tous les 28 jours par la suite (± 3 jours). Le fulvestrant à 250 mg a été administré en deux injections de 5 mL (une renfermant 250 mg de fulvestrant par 5 mL et l’autre, un placebo), soit une injection dans chaque fesse les jours 0 et 14 (2 injections de placebo seulement) et 28, puis tous les 28 jours par la suite (± 3 jours).

Le tableau 12 présente les données démographiques et les caractéristiques de départ des femmes ménopausées réparties au hasard pour recevoir 500 mg de fulvestrant ou 250 mg de fulvestrant.

Tableau 12 : Essai CONFIRM (D6997C00002) – Données démographiques et caractéristiques de départ

^a Les catégories ne sont pas mutuellement exclusives.

^b Les patientes ayant suivi deux hormonothérapies antérieures pouvaient être admissibles si elles avaient commencé l’hormonothérapie de la maladie avancée au moins 12 mois après la fin de l’hormonothérapie adjuvante.

Résultats des essais

Dans l’essai CONFIRM, le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité correspondant à la survie sans progression (SSP) a montré une amélioration significativement plus grande avec le fulvestrant à 500 mg qu’avec le fulvestrant à 250 mg, démontrant une réduction de 20 % (rapport des risques instantanés [IC à 95 %] = 0,80 [0,68 à 0,94]; p = 0,006) du risque de progression de la maladie et une augmentation médiane de 1 mois avant la progression de la maladie.

Le tableau 13 présente les données de l’essai CONFIRM (D6997C00002) sur la SSP de toutes les patientes réparties au hasard pour recevoir 500 mg ou 250 mg de fulvestrant; la figure 9 présente les courbes de Kaplan-Meier de ces données. Au moment de l’analyse primaire, la durée minimale du suivi était de 18 mois.

Tableau 13 Essai CONFIRM (D6997C00002) – Résumé des données sur la survie sans progression (SSP) : données de toutes les patientes randomisées pour recevoir 500 mg de fulvestrant ou 250 mg de fulvestrant

Fulvestrant 500 mg

n = 362

Fulvestrant 250 mg n = 374

N^bre de cas de progression (%) 297 (82,0) 321 (85,8) Médiane (mois) 6,5 5,5 Survie sans progression (mois) : quartile - 25 % 2,8 2,7 Survie sans progression (mois) : quartile - 75 % 16,6 11,9 Pourcentage de patientes sans progression :

6 mois 51 % 45 % 12 mois 34 % 25 % 18 mois 23 % 14 % 24 mois 16 % 11 % Rapport des risques instantanés (IC à 95 %) 0,80 (0,68–0,94) Valeur p 0,006 La survie sans progression est le temps écoulé entre la répartition aléatoire et l’apparition des premiers signes de progression de la maladie ou le décès toutes causes confondues. Un rapport des risques instantanés < 1 indique que le fulvestrant à 500 mg est associé à un intervalle sans progression plus long que le fulvestrant à 250 mg.

Un rapport des risques instantanés > 1 indique que le fulvestrant à 500 mg est associé à un intervalle sans progression plus court que le fulvestrant à 250 mg.

Figure 9 Essai CONFIRM (D6997C00002) – Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression – Sujets inclus : toutes les patientes randomisées pour recevoir 500 mg de fulvestrant ou à 250 mg de fulvestrant

L’analyse primaire de la SSP est corroborée par le modèle de régression des risques proportionnels de Cox, ajusté en fonction du traitement et de 6 covariables définies (rapport des risques instantanés = 0,78 [IC à 95 % : 0,67 à 0,92]; p = 0,003).

L’analyse du principal paramètre d’évaluation (SSP) chez les sous-groupes a porté sur 6 covariables prédéfinies : état des récepteurs hormonaux, atteinte viscérale, réponse à la dernière hormonothérapie, maladie évaluable, âge et hormonothérapie antérieure au traitement par fulvestrant. L’effet thérapeutique observé favorisant la dose de 500 mg de fulvestrant au détriment de la dose de 250 mg de fulvestrant a été constant dans tous les sous-groupes. Un test d’interaction globale portant sur la SSP a été mené pour établir s’il y avait ou non un effet thérapeutique hétérogène pour les 6 covariables prédéfinies; aucune preuve d’hétérogénicité n’a été mise au jour (p = 0,801). Néanmoins, il est important de mentionner que l’étude n’avait pas la puissance permettant de déceler l’interaction entre les covariables étudiées et l’activité thérapeutique.

Le tableau 14 présente les résultats sur l’efficacité liés aux paramètres d’évaluation secondaires au moment de l’analyse primaire (durée minimale du suivi de 18 mois).

Tableau 14 Essai CONFIRM (D6997C00002) - Résumé des résultats sur l’efficacité liés aux paramètres d’évaluation secondaires

Variable Fulvestrant

500 mg

Fulvestrant 250 mg

Taux de réponse objective 13,8 % 14,6 % Risque relatif approché = 0,94 (IC à

95 % : 0,57 – 1,55); p = 0,795 Taux de bienfaits cliniques 45,6 % 39,6 % Risque relatif approché = 1,28 (IC à

95 % : 0,95 – 1,71); p = 0,100 Durée de la réponse*

(médiane)

19,4 mois 16,4 mois Rapport de la durée prévue de la réponse = 0,894 (IC à 95 % : 0,479 –

1,667); p = 0,724

Durée des bienfaits

cliniques (médiane)

16,6 mois 13,9 mois Rapport de la durée prévue des bienfaits cliniques = 1,357 (IC à 95 % : 1,067 – 1,726); p = 0,013 Survie globale (médiane) 25,1 mois 22,8 mois Rapport des risques instantanés =

0,84

(IC à 95 % : 0,69 – 1,030); p = 0,091

^* Valeur mesurée entre la randomisation et la progression

Un rapport des risques instantanés < 1 indique qu’une dose de 500 mg de fulvestrant est associée à un intervalle sans progression plus long qu’une dose de 250 mg de fulvestrant. Un rapport des risques instantanés > 1 indique qu’une dose de 500 mg de fulvestrant est associée à un intervalle sans progression plus court qu’une dose de 250 mg de fulvestrant. Un risque relatif approché > 1 favorise une dose de 500 mg de fulvestrant alors qu’un risque relatif approché < 1 favorise une dose de 250 mg de fulvestrant.

Après une durée minimale du suivi de 50 mois, une mise à jour de l’analyse de la survie globale (SG) a révélé une amélioration non statistiquement significative de la SG médiane de 4,1 mois (rapport des risques instantanés [IC à 95 %] = 0,81 [0,69-0,96]; p = 0,016 [valeur p nominale car aucun ajustement n’a été effectué pour la multiplicité]). La figure 10 illustre les courbes de Kaplan-Meier correspondant à la mise à jour des données sur la survie globale après une durée minimale du suivi de 50 mois.

Figure 10 Essai CONFIRM (D6997C00002) – Courbes de Kaplan-Meier sur la survie globale (durée minimale du suivi de 50 mois) – Sujets inclus : toutes les patientes randomisées pour recevoir 500 mg de fulvestrant ou à 250 mg de fulvestrant.

Effets sur le tissu mammaire cancéreux in vivo

Les essais cliniques menés chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein primitif ont montré que le fulvestrant entraînait une régulation négative significative de l’expression des récepteurs œstrogéniques dans les tumeurs à récepteurs œstrogéniques positifs, laquelle était dépendante de la dose. Ces essais ont également révélé que le fulvestrant entraînait une baisse significative de l’expression des récepteurs de la progestérone, une protéine à régulation œstrogénique, correspondant aux données précliniques montrant que le fulvestrant n’exerce aucun effet agoniste œstrogénique intrinsèque. Ces changements touchant l’expression des récepteurs des œstrogènes et de la progestérone étaient associés à une baisse de l’expression du Ki67, un marqueur de la prolifération des cellules tumorales, et étaient aussi liés à la dose, 500 mg de fulvestrant ayant entraîné un effet significativement plus important que 250 mg de fulvestrant.

Effets sur l’endomètre chez les femmes ménopausées

Les données laissent supposer que le fulvestrant n’exercera aucun effet stimulant sur l’endomètre des femmes ménopausées. Un essai mené chez des volontaires ménopausées en bonne santé a montré que le traitement préalable par le fulvestrant à 250 mg, comparativement à celui par un placebo, a entraîné une réduction significative de la stimulation de l’endomètre chez des volontaires ménopausées ayant reçu 20 mcg par jour d’éthinylœstradiol, ce qui démontre un effet anti-œstrogénique sur l’endomètre des femmes ménopausées.

Le traitement par le fulvestrant à 500 mg ou à 250 mg, d’une durée maximale de 16 semaines, auprès de patientes atteintes d’un cancer du sein n’a pas entraîné de changements significatifs sur le plan clinique en ce qui a trait à l’épaisseur de l’endomètre, ce qui indique l’absence d’un effet agoniste.

Effets sur les os

Le traitement par le fulvestrant à 500 mg ou à 250 mg, d’une durée maximale de 16 semaines, auprès de patientes atteintes d’un cancer du sein n’a pas entraîné de changements significatifs sur le plan clinique en ce qui a trait à la concentration sérique des marqueurs du renouvellement osseux. Il n'existe pas de données à long terme portant sur l’effet du fulvestrant sur les os. Compte tenu du mode d’action du fulvestrant, il existe un risque potentiel d’ostéoporose.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

Le fulvestrant est un puissant inhibiteur de la croissance des cellules de cancer du sein humain MCF-7 à récepteurs œstrogéniques positifs.

Chez des rates adultes intactes, le traitement par le fulvestrant s’est révélé efficace dans l’inhibition des effets trophiques des œstrogènes endogènes sur l’utérus. L’efficacité du fulvestrant à l’égard des œstrogènes endogènes (DE₅₀ ≈ 0,1 mg/kg/jour par voie sous-cutanée) était semblable à celle observée chez des rates ovariectomisées traitées par l’estradiol (DE₅₀ ≈ 0,07 mg/kg par voie sous-cutanée).

Les altérations de la kératinisation observées dans les frottis vaginaux témoignaient également d’une efficacité similaire du fulvestrant contre les effets des œstrogènes sur le vagin (inhibition partielle et complète à 0,1 mg/kg et à 0,3 mg/kg respectivement par voie sous-cutanée).

L’activité antitumorale du fulvestrant a été évaluée chez des souris portant des tumeurs dérivées de la lignée de cellules humaines de cancer du sein MCF-7 ou d’explants de tumeur solide provenant d’une tumeur mammaire humaine, Br10. Une seule injection sous-cutanée de 5 mg de fulvestrant a inhibé complètement la croissance de xénogreffes de tumeurs mammaires humaines dérivées de MCF-7 chez la souris nude pendant au moins 4 semaines. La croissance de greffes de la tumeur mammaire humaine Br10 a également été inhibée efficacement par le fulvestrant. Une seule injection sous-cutanée de 5 mg de fulvestrant réalisée la journée de la greffe de la tumeur a procuré une réduction substantielle et soutenue de la croissance tumorale comparativement aux témoins. Une ovariectomie pratiquée chez tous les animaux après 3 mois a démontré l’hormonosensibilité des tumeurs.

Des études indépendantes ont montré que chez des souris nude, des xénogreffes dérivées de cellules MCF-7 réfractaires au tamoxifène qui croissent après un traitement de longue durée par le tamoxifène demeurent sensibles au fulvestrant.

Pharmacocinétique

Chez le rat et le chien, le fulvestrant a été bien absorbé et largement distribué dans les tissus après une administration par voie intramusculaire, et il a été presque entièrement éliminé par voie biliaire. Le métabolisme était qualitativement comparable chez le rat, le chien et l’humain. Bien que certains métabolites possèdent une activité intrinsèque semblable à celle de la molécule mère, ils n’étaient pas décelables dans le plasma et représentaient une fraction mineure des métabolites (< 10 %). Les résultats semblent indiquer que le fulvestrant lui-même est responsable des effets pharmacologiques observés in vivo. Une exposition adéquate au fulvestrant a été obtenue chez le rat et le chien aux fins de comparaison avec l’humain.

Chez le rat, le fulvestrant a été généralement libéré lentement de la préparation retard pendant toute la période d’évaluation de 30 jours. Le temps écoulé avant l’atteinte de la C_max (T_max) était variable (entre 3 heures et 11 jours suivant l’administration) et la valeur moyenne de l’ASC_{(0-30 jours)} pour le groupe augmentait de manière proportionnelle à la dose. Chez le chien, la valeur moyenne de l’ASC_{(0-28 jours)} pour le groupe était également proportionnelle à la dose et le T_max variait entre 2 et 7 jours. Des injections intramusculaires mensuelles à des chiens ont entraîné une légère accumulation, mais rien n’indiquait une hausse de la C_max.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du fulvestrant est faible. Chez les rongeurs, la dose létale médiane était supérieure à 70 mg/kg après administration par voie intramusculaire (plus de 400 fois la dose clinique), supérieure à 50 mg/kg après administration par voie intraveineuse et supérieure à 2000 mg/kg après administration par voie orale.

Toxicité de doses répétées

Le fulvestrant a été bien toléré dans toutes les espèces animales où la toxicité de doses répétées a été évaluée. Dans des études sur la toxicité de multiples doses intramusculaires chez le rat et le chien, l’activité anti-œstrogénique du fulvestrant était responsable de la plupart des effets observés, en particulier sur l’appareil reproducteur féminin, mais également sur d’autres organes hormonosensibles chez les deux sexes. Il n’y avait aucun signe d’autres effets toxiques généraux chez des rats recevant des doses pouvant atteindre 10 mg/rat/15 jours pendant 6 mois ou chez des chiens recevant des doses pouvant atteindre 40 mg/kg/28 jours pendant 12 mois. Dans des études effectuées chez le chien après administration par voie orale et intraveineuse, des effets sur l’appareil cardiovasculaire (légères élévations du segment ST à l’ECG [voie orale], et arrêt sinusal chez un chien [voie intraveineuse]) ont été observés, mais chez des animaux exposés à des concentrations de fulvestrant beaucoup plus élevées que celles relevées chez les patientes (C_max > 15 fois la valeur chez les patientes), de sorte que ces effets sont considérés comme non significatifs du point de vue de l’innocuité chez des sujets humains recevant la dose clinique.

Pouvoir cancérogène et pouvoir mutagène

Une étude de cancérogenèse de 2 ans a été réalisée chez des rats, mâles et femelles, recevant des doses intramusculaires de 15 mg/kg/30 jours, de 10 mg/rat/30 jours et de 10 mg/rat/15 jours. Ces doses correspondent à environ 0,9 fois, 1,5 fois et 3 fois (femelles) et à 0,8 fois, 0,8 fois et 2 fois (mâles) l’exposition générale (ASC_{0-30 jours}) chez des femmes recevant la dose recommandée de 500 mg/mois. Une fréquence accrue de tumeurs bénignes de la granulosa ovarienne et de tumeurs bénignes à cellules de Leydig du testicule était évidente chez les femelles recevant 10 mg/rate/15 jours et les mâles recevant 15 mg/rat/30 jours, respectivement. Lors d’une étude d’oncogénicité de deux ans menée chez la souris, la dose orale a été associée à une incidence accrue de tumeurs du stroma des cordons sexuels de l’ovaire (à la fois bénignes et malignes) aux doses de 150 et de 500 mg/kg/jour. La dose sans effet toxique observé (DSEO) était de 10 mg/rate/30 jours chez la rate et de 20 mg/kg/jour chez la souris, respectivement. L’induction de ce type de tumeurs est compatible avec les altérations de la rétroaction endocrinienne d’origine pharmacologique des concentrations de gonadotrophines causées par un anti-œstrogène. Par conséquent, ces résultats ne sont pas considérés pertinents en ce qui a trait à l’utilisation du fulvestrant chez les femmes ménopausées.

Le fulvestrant n’a été ni mutagène ni clastogène dans de multiples tests in vitro avec ou sans facteur d’activation métabolique de foie de mammifère (test de mutation bactérienne dans des souches de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, étude de cytogénétique in vitro dans des lymphocytes humains, test de mutation de cellules de mammifères dans des cellules de lymphome murin et test du micronoyau in vivo chez le rat).

Reproduction et tératologie

Dans diverses études sur la toxicologie de la reproduction, du fulvestrant a été administré par voie intramusculaire à des rats à raison de 0,001 à 2 mg/kg/jour (0,007 à 13 mg/m² de surface corporelle) et à des lapins à raison de 0,01 à 0,25 mg/kg/jour (0,1 à 2,5 mg/m² de surface corporelle). À titre de comparaison, la dose clinique de 500 mg/mois chez l’humain équivaut à environ 13,4 mg/m². Ces études animales montrent qu’à des doses semblables ou inférieures à la dose clinique en mg/m², le a des effets compatibles avec son activité antiœstrogénique sur la reproduction et sur le développement embryonnaire ou fœtal. On a démontré que des doses intramusculaires uniques de 1,0 mg/kg de fulvestrant chez le rat et de 0,26 mg/kg chez le lapin traversent la barrière placentaire.

Chez le rat, le fulvestrant a provoqué une réduction réversible de la fertilité des femelles et de la survie des embryons à des doses de 0,01 mg/kg/jour et plus (environ 0,6 % de la dose humaine en mg/m² de surface corporelle), ainsi qu’une dystocie et une fréquence accrue d’anomalies fœtales, y compris des courbures tarsiennes. L’administration de doses de 0,1 mg/kg/jour et plus (environ 6 % de la dose humaine en mg/m² de surface corporelle) a entraîné des signes de retard du développement fœtal, notamment une fréquence accrue d’absence d’ossification de l’apophyse odontoïde et du tubercule ventral de la première vertèbre cervicale. Une fréquence accrue de courbures tarsiennes a été observée à la dose de 2,0 mg/kg/jour (une dose équivalente à la dose humaine en mg/m² de surface corporelle) lorsque le fulvestrant a été administré durant l’organogenèse. Les autres anomalies fœtales majeures constatées à la dose de 2 mg/kg/jour comprenaient l’œdème, le gastroschisis, le raccourcissement digital, la courbure de la patte de derrière et le raccourcissement des mâchoires supérieure et inférieure.

Des lapines auxquelles on a administré du fulvestrant (≥ 1 mg/kg/jour, soit une dose équivalente à la dose humaine en mg/m2) durant la période principale d’organogenèse n’ont pas réussi à poursuivre la gestation. De plus, à 0,25 mg/kg/jour (le quart de la dose humaine en mg/m²), des augmentations du poids placentaire et des avortements après l’implantation ont été relevées, mais aucune anomalie fœtale n’a été observée. Toutefois, il y avait une fréquence accrue de variations fœtales courantes chez le lapin (rétrodéviation de la ceinture pelvienne et 27 vertèbres présacrées) à la dose de 0,25 mg/kg/jour (le quart de la dose humaine en mg/m²), lorsque l’administration avait lieu durant l’organogenèse.

Bien que les effets potentiels du fulvestrant sur la fertilité des animaux mâles n’aient pas été étudiés, dans une étude de toxicologie de 6 mois, des rats mâles qui avaient reçu des doses intramusculaires de 15 mg/kg/30 jours, de 10 mg/rat/30 jours ou de 10 mg/rat/15 jours ont présenté une baisse de spermatozoïdes dans les tubes séminifères, une atrophie des tubes séminifères et des altérations dégénératives des épididymes. Les modifications au niveau des testicules et des épididymes ne s’étaient pas résorbées 20 semaines après la fin de l’administration. Ces doses de fulvestrant correspondent respectivement à environ 1,3 fois, 1,2 fois et 3,5 fois l’exposition générale (ASC_{0-30 jours}) atteinte chez les femmes à qui on avait administré la dose recommandée de 500 mg/mois.

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