Haloperidol Injection, USP : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

L'Halopéridol injectable, USP (intramusculaire) est indiqué dans le traitement rapide des manifestations aiguës de schizophrénie et d’états maniaques. Il peut être utile dans le contrôle du comportement agressif et agité chez les patients atteints d'un syndrome cérébral chronique, d'arriération mentale et dans le traitement symptomatique du syndrome de Gilles de la Tourette.

CONTRE-INDICATIONS

• L'halopéridol injectable (intramusculaire) ne doit pas être administré par voie intraveineuse.
• L'halopéridol injectable (intramusculaire) est contre-indiqué dans les états comateux et en présence de dépression du SNC causée par l’alcool ou par d’autres médicaments dépresseurs.
• Il est aussi contre-indiqué dans les états dépressifs graves et dans les cas d’affections spasmodiques et de syndrome parkinsonien, sauf lorsqu’il s’agit de dyskinésies dues au traitement par la lévodopa.
• Son utilisation doit être à proscrire chez les patients ayant déjà manifesté une hypersensibilité à ce médicament et chez les sujets séniles atteints de symptômes pseudoparkinsoniens préexistants.
• Grossesse et allaitement : L’innocuité de l’halopéridol injectable (intramusculaire) pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie. On ne doit donc pas l’administrer aux femmes susceptibles d'enfanter ou aux mères qui allaitent, sauf si le médecin juge que les avantages thérapeutiques éventuels l’emportent sur les risques pour le fœtus ou l’enfant.
• Pédiatrie : L’innocuité et l’efficacité de l’halopéridol n’ont pas été établies chez les jeunes enfants, par conséquent, l’halopéridol injectable (intramusculaire) est contre-indiqué pour ce groupe d’âge.

MISES EN GARDE

Hématologique

Thrombo-embolie veineuse:

Des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV) (y compris un cas d’embolie pulmonaire fatale) ont été rapportés avec les antipsychotiques, y compris l’halopéridol injection, dans des rapports de cas et/ou des études observationnelles. Tous les facteurs de risque potentiels pour la TEV doivent être identifiés et des mesures préventives prises lors de la prescription de Halopéridol Injection, USP.

Dyskinésie tardive

Un syndrome caractérisé par des mouvements dyskinétiques involontaires et potentiellement irréversibles peut se manifester chez les patients traités par un antipsychotique. B ien que la prévalence de ce syndrome semble plus élevée chez les personnes âgées, particulièrement chez les femmes âgées, il est impossible de se fier à la prévalence estimée pour prévoir, au début du traitement antipsychotique, quels patients sont susceptibles de développer ce syndrome. On ne sait pas si les antipsychotiques diffèrent au chapitre de leur risque de causer la dyskinésie tardive.

On croit que le risque de survenue de ce syndrome ainsi que la possibilité qu’il devienne irréversible augmentent en fonction de la durée du traitement et de la dose cumulative des antipsychotiques administrés. Cependant, le syndrome peut se développer, bien que très rarement, à la suite de brèves périodes de traitement à faibles doses.

On ne connaît pas de traitements pour remédier aux cas établis de dyskinésie tardive, bien que la rémission du syndrome soit possible, partiellement ou complètement, suivant l’arrêt du traitement antipsychotique. Cependant, le traitement antipsychotique peut, en soi, supprimer (ou partiellement supprimer) les signes et symptômes du syndrome et, ainsi, masquer éventuellement le processus sous-jacent. On ignore l’effet de la suppression des symptômes sur l’évolution à long terme du syndrome.

Par conséquent, on doit prescrire les antipsychotiques de façon à réduire au minimum le risque de dyskinésie tardive. Le traitement antipsychotique prolongé doit généralement être réservé aux patients qui souffrent d’une affection chronique connue pour répondre aux antipsychotiques et à qui aucun traitement alternatif aussi efficace, mais éventuellement moins nocif, n’est offert ou ne convient. Chez les patients qui requièrent un traitement de longue durée, on doit déterminer la plus faible dose et la durée de traitement la plus courte offrant une réponse clinique satisfaisante. On doit également réévaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement.

En présence de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité avec un antipsychotique, on doit envisager de mettre fin au traitement médicamenteux. Cependant, certains patients peuvent avoir besoin d’un traitement en dépit de la présence du syndrome. (Pour obtenir de plus amples renseignements sur la description de la dyskinésie tardive et sur son dépistage clinique, voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Signes neurologiques apparaissant lors du sevrage

Généralement, les patients recevant un traitement antipsychotique de courte durée ne présentent pas d'effets indésirables à la suite de l'arrêt soudain du traitement. Cependant, chez certains patients, le retrait subit du traitement antipsychotique peut précipiter la survenue de signes dyskinétiques transitoires, qui, dans certains cas, sont indiscernables de la dyskinésie tardive, sauf en ce qui a trait à leur durée. On ignore encore si l’arrêt progressif des antipsychotiques réduira l’incidence des signes neurologiques consécutifs au sevrage, mais en attendant que d’autres preuves soient établies, il semble raisonnable d’arrêter graduellement leur utilisation (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Syndrome malin des neuroleptiques

On a signalé l'apparition d'un symptôme complexe potentiellement fatal associé aux antipsychotiques, parfois nommé « syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ». Les manifestations cliniques de ce syndrome sont une hyperpyrexie, une rigidité musculaire, une altération de l’état mental (y compris des signes catatoniques) et des signes d’instabilité neurovégétative (irrégularité du pouls ou de la tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). D’autres signes peuvent comprendre une élévation de la créatinine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome s'avère complexe. Pour parvenir à ce diagnostic, il importe d'identifier les cas où le dossier clinique comporte des problèmes médicaux sérieux (pneumonie, infection systémique, etc.) et des signes ou symptômes extrapyramidaux (SEP) non traités ou mal traités. D'autres éléments importants à prendre en considération dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité anticholinergique centrale, les coups de chaleur, la fièvre médicamenteuse et les maladies primitives du système nerveux central (SNC).

La prise en charge du SMN doit comprendre : 1) l'arrêt immédiat de la prise d'antipsychotiques et des autres médicaments non essentiels à un traitement parallèle; 2) l'instauration d'un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale étroite; et 3) le traitement de tout problème médical grave concomitant pouvant être traité de façon spécifique. Il n'existe pas de consensus général sur les formes de traitements médicamenteux à administrer dans les cas de SMN sans complications.

Chez le patient qui doit recevoir un antipsychotique après s’être remis d’un SMN, la reprise éventuelle du traitement médicamenteux doit être étudiée attentivement. On doit assurer le suivi étroit du patient, étant donné que des cas de récidive du SMN ont été signalés.

L'hyperpyrexie et le coup de chaleur, non liés au symptôme complexe décrit ci-dessus, ont également été rapportés avec l'utilisation d'halopéridol injectable (intramusculaire).

Troubles respiratoires

Plusieurs cas de bronchopneumonie, dont certains ont été mortels, sont survenus à la suite d'un traitement avec des antipsychotiques, y compris l'halopéridol injectable (intramusculaire). On a présumé que la léthargie et la diminution de la sensation de soif causées par l’inhibition centrale peuvent entraîner une déshydratation, une hémoconcentration et une diminution de la ventilation pulmonaire. Par conséquent, en présence des signes et symptômes décrits ci-dessus, particulièrement chez les personnes âgées, le médecin doit instaurer un traitement adéquat dans les meilleurs délais.

Conduite automobile et activités dangereuses

L'halopéridol peut altérer les capacités mentales et/ou physiques exigées pour accomplir des tâches dangereuses, telles que faire fonctionner une machine ou conduire un véhicule automobile. On doit avertir le patient ambulatoire en conséquence.

Endocrinien/métabolisme

Hyperglycémie : Des cas d'acidose diabétique se sont déclarés chez des patients n'ayant aucun antécédent signalé d'hyperglycémie. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance initiale et périodique de leur glycémie et de leur poids corporel.

Hyperprolactinémie : L’hyperprolactinémie de longue date, lorsqu’elle est accompagnée d’hypogonadisme, pourrait entraîner une déperdition de la densité minérale osseuse à la fois chez les femmes et les hommes.

Génito-urinaire

De rares cas de priapisme ont été signalés avec l'utilisation d'antipsychotiques comme l'halopéridol. Cet effet indésirable, comme avec d’autres antipsychotiques, ne semblait pas être lié à la dose et ne corrélait pas avec la durée du traitement.

Général

Bien qu’aucun cas n’ait été associé à l’halopéridol injectable (intramusculaire), une diminution du taux sérique de cholestérol et/ou des modifications cutanées et oculaires ont été signalées chez des patients recevant des médicaments chimiquement apparentés à l’halopéridol.

Le patient traité avec ce médicament doit éviter de prendre de l'alcool, en raison du risque d’effets additifs et d’hypotension.

PRÉCAUTIONS

L’halopéridol injectable (intramusculaire) doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent les caractéristiques ci-dessous.

• Troubles cardiovasculaires graves, en raison du risque d’hypotension transitoire et/ou de précipitation d’une douleur angineuse. En cas d’hypotension nécessitant le recours à un vasopresseur, on ne doit pas utiliser d’épinéphrine, étant donné que l’halopéridol peut bloquer son activité vasopressive et, paradoxalement, entraîner une diminution encore plus marquée de la tension artérielle. On doit plutôt utiliser de la phényléphrine ou de la norépinéphrine (voir Effets cardiovasculaires).
• Traitement avec des anticonvulsivants, antécédents de crises d’épilepsie et anomalies de l’EEG, étant donné que l’halopéridol peut abaisser le seuil épileptogène. S’il y a lieu, on doit maintenir un traitement anticonvulsivant adéquat en concomitance (voir Effets sur le système nerveux central).
• Allergies connues ou antécédents de réactions allergiques à des médicaments, y compris d'autres neuroleptiques.

• Utilisation d’anticoagulants, étant donné qu’on a signalé un cas isolé d’interférence avec les effets d’un anticoagulant (phénindione) (voir Interactions médicamenteuses).

  Effets sur le système nerveux central

  L'halopéridol peut abaisser le seuil épileptogène; il a été rapporté qu'il a déclenché des crises chez des épileptiques reconnus dont l'état était précédemment stabilisé. Si on décide de traiter de tels patients avec l’halopéridol, un traitement anticonvulsivant approprié devrait être maintenu.

  Une neurotoxicité grave (rigidité, incapacité de marcher ou de parler) peut se produire chez des patients atteints de thyrotoxicose qui sont aussi traités avec des antipsychotiques, y compris l’halopéridol.

  Bien que l’halopéridol soit un neuroleptique relativement non sédatif, une sédation peut se présenter chez certains patients. Les médecins doivent être conscients de cette possibilité et avertir leurs patients du danger que comportent certaines tâches exigeant une grande vigilance, du jugement et une coordination physique, comme la conduite automobile et l’utilisation de machines dangereuses.

  La prudence est aussi conseillée en présence de phéochromocytome et d'états prédisposant à l'épilepsie tels que le sevrage d'alcool et les lésions cérébrales.

  Effets psychiatriques

  Lorsque l'halopéridol est utilisé pour maîtriser la phase maniaque associée au trouble cyclique, il peut survenir un changement d'humeur soudain vers la dépression.

  Effets cardiovasculaires

  L'administration d'halopéridol aux patients souffrant d'affections cardiaques graves devrait imposer la prudence, en dépit du fait qu'il soit bien toléré par les insuffisants cardiaques. Dans des cas très rares, l’halopéridol a semblé avoir contribué au déclenchement des crises chez des patients sujets à l’angine de poitrine. Une hypotension modérée peut survenir avec l’administration intramusculaire ou la prise de doses orales excessives d’halopéridol; il est toutefois rare que surviennent des vertiges et une syncope. L’halopéridol peut s’opposer à l’action de l’épinéphrine et des autres agents sympathomimétiques et inverser les effets hypotenseurs des inhibiteurs adrénergiques tels que la guanéthidine.

  Généralités

  L’halopéridol a abaissé les concentrations de cholestérol dans le sérum et le foie des singes. Dans les études préliminaires chez l'humain, on a signalé de légères diminutions passagères de la cholestérolémie. Aucune baisse significative de la cholestérolémie n’a cependant été observée dans une étude portant sur un groupe de schizophrènes en traitement prolongé avec l’halopéridol.

  Des manifestations cliniques d’altérations cutanées et oculaires (ichtyose et cataracte) sont apparues chez des patients recevant un autre dérivé de la butyrophénone, mais pas chez des patients traités avec l’halopéridol. Il est cependant conseillé de surveiller attentivement l’apparition de tout changement de la peau et des yeux chez les patients en traitement prolongé avec l’halopéridol. Si de tels changements apparaissent, on devrait cesser rapidement l’administration du médicament.

  L'action antiémétique de l'halopéridol peut dissimuler des signes de toxicité attribuables à des doses excessives d'autres médicaments ou masquer les symptômes de certaines affections organiques telles qu'une tumeur cérébrale ou une occlusion intestinale.

  Populations particulières

  Grossesse :

  Effets tératogènes

  Aucune étude bien contrôlée avec l’halopéridol n’a été menée chez des femmes enceintes. Cependant, on a signalé des cas de malformation des membres à la suite de l’utilisation de l’halopéridol chez des femmes enceintes en concomitance avec d’autres médicaments soupçonnés de pouvoir causer des effets tératogènes au cours du premier trimestre de la grossesse. Dans ces cas, le lien de causalité n’a pas été établi. Étant donné la survenue de ces cas, on ne peut exclure le risque de lésions fœtales attribuables à l’halopéridol. Par conséquent, ce médicament doit être utilisé chez les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir uniquement si les bienfaits escomptés l’emportent nettement sur les risques auxquels le fœtus est exposé.

  Des rongeurs auxquels on a administré de 2 à 20 fois la dose maximale d’halopéridol, par voie orale ou parentérale, utilisée habituellement chez l’humain ont affiché une augmentation de la fréquence de résorption, de fertilité réduite, de mise bas retardée et de mortalité des rejetons. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats, les lapins ou les chiens à ces doses bien qu’une fente palatine ait été observée chez des souris ayant reçu 15 fois la dose maximale habituelle chez l’humain. Les cas de fente palatine chez les souris semblent constituer une réponse non spécifique au stress ou à un déséquilibre nutritionnel, de même qu’à divers médicaments, et, dans le cas de la plupart de ces agents, rien n’indique que ce phénomène puisse se traduire par un risque prévisible chez l’humain.

  Effets non tératogènes

  Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris l'halopéridol) pendant le troisième trimestre de la grossesse courent des risques de présenter des effets extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage après la naissance. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de trouble de l’alimentation ont été signalés chez ces nouveau-nés. La gravité de ces complications variait. Dans certains cas, les symptômes étaient spontanément résolutifs, alors que dans d’autres, les nouveau-nés ont nécessité des soins intensifs et une hospitalisation prolongée.

  L’halopéridol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que les avantages attendus pour la mère ne l’emportent largement sur les risques éventuels pour le fœtus.

  Femmes qui allaitent :

  On ne doit pas allaiter pendant un traitement médicamenteux.

  Pédiatrie :

  L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants.

  Gériatrie :

  Les études cliniques portant sur l'halopéridol n'ont pas regroupé un nombre suffisant de personnes âgées de 65 ans ou plus pour vérifier si ces dernières répondent au traitement différemment des sujets plus jeunes. Dans le cadre d’autres expériences cliniques, on n’a pas constamment tenté de repérer les différences au chapitre de la réponse au traitement entre les personnes âgées et les sujets plus jeunes. Cependant, la prévalence de dyskinésie tardive semble être la plus élevée chez les personnes âgées, particulièrement chez les femmes (voir MISES EN GARDE, Dyskinésie tardive). En outre, la pharmacocinétique de l’halopéridol chez les patients âgés justifie généralement l’utilisation de plus faibles doses (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

  On doit surveiller attentivement les gens âgés ou affaiblis à qui on administre le médicament pour tout signe de léthargie et de sensation de soif diminuée causée par une inhibition centrale qui pourrait mener à une déshydratation et à une réduction de la ventilation pulmonaire.

  Insuffisance hépatique et rénale

  L'halopéridol, comme les autres antipsychotiques, doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale grave.

  Cancérogénicité, mutagénicité et altération de la fertilité

  L'épreuve d'activation microsomale d'Ames sur Salmonella n'a révélé aucun pouvoir mutagène associé à l’halopéridol. Des résultats négatifs ou positifs, mais inconstants, ont été obtenus au cours d’études menées in vitro et in vivo portant sur les effets de l’halopéridol sur la structure et sur le nombre des chromosomes. Les données cytogénétiques dont on dispose sont jugées trop inconstantes pour qu’on puisse en tirer quelque conclusion que ce soit à l’heure actuelle.

  Des études de carcinogénicité portant sur l’halopéridol administré par voie orale ont été menées chez des rats Wistar (dose allant jusqu’à 5 mg/kg par jour, durant 24 mois) et chez des souris suisses albinos (dose allant jusqu’à 5 mg/kg par jour, durant 18 mois). Dans le cadre de l’étude menée chez le rat, la survie s’est révélée sous-optimale à toutes les doses étudiées, réduisant le nombre de rats susceptibles de présenter une tumeur. Cependant, bien qu’un nombre relativement plus grand de rats aient survécu à la fin de l’étude dans les groupes de mâles et de femelles ayant reçu des doses élevées, ces animaux n’ont pas affiché une incidence plus élevée de tumeurs comparativement aux animaux témoins. Par conséquent, même si elle n’est pas optimale, cette étude laisse croire à l’absence d’augmentation de l’incidence de néoplasmes associés à l’administration d’halopéridol chez les rats à des doses étant jusqu’à 20 fois supérieures à la dose quotidienne habituelle chez l’humain, dans le cas de patients souffrant d’une affection chronique ou réfractaires au traitement.

  Chez les souris femelles recevant des doses de 5 à 20 fois plus élevées que la dose quotidienne initiale maximale administrée aux patients souffrant d’une affection chronique ou étant réfractaires au traitement, on a observé une augmentation statistiquement significative des néoplasmes mammaires et de l’incidence totale de tumeurs; à une dose 20 fois supérieure à la même dose quotidienne, on a observé une augmentation statistiquement significative de l’incidence de néoplasmes hypophysaires. Chez les souris mâles, on n’a constaté aucune différence statistiquement significative au chapitre de l’incidence totale de tumeurs ni d’un type de tumeurs en particulier.

  Les agents antipsychotiques augmentent les taux de prolactine et cette élévation persiste pendant le traitement prolongé. Selon des expériences sur des cellules en culture, environ le tiers des cancers du sein chez les humains sont, in vitro, dépendants de la prolactine, facteur qui peut revêtir une certaine importance lorsqu’on envisage la prescription d’un de ces médicaments en présence d’un cancer du sein préexistant. Bien qu’on ait signalé des troubles de galactorrhée, d’aménorrhée, de gynécomastie et d’impuissance, on ignore, dans la plupart des cas, la signification clinique de la prolactinémie. Chez des rongeurs, on a constaté une augmentation des néoplasmes mammaires après l’administration des agents antipsychotiques pendant une période prolongée. Aucun lien entre l’administration prolongée de ces médicaments et la carcinogenèse mammaire ne ressort toutefois des études cliniques ni des études épidémiologiques réalisées à ce jour. Les preuves dont on dispose sont insuffisantes pour être concluantes à l’heure actuelle.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Lithium :

Un syndrome encéphalopathique [caractérisé par les symptômes suivants : faiblesse, léthargie, fièvre, tremblements, confusion mentale, symptômes extrapyramidaux, leucocytose, et élévation des taux sériques d'enzymes, de l'azote uréique du sang (BUN) et de la glycémie à jeun (FBS)] suivi de lésions cérébrales irréversibles est survenu chez quelques patients traités avec le lithium en association avec l’halopéridol. Aucun lien de causalité n’a été établi. Cependant, les patients recevant de tels traitements d’association doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler rapidement tout signe de toxicité neurologique. Le cas échéant, on doit mettre fin au traitement dans les meilleurs délais.

Antiparkinsoniens :

Si l’utilisation concomitante d’un antiparkinsonien est requise, il pourrait être nécessaire de poursuivre son administration après l’arrêt du traitement avec l’halopéridol en raison des différences dans les taux d’excrétion. Si on met fin aux deux traitements simultanément, des symptômes extrapyramidaux pourraient survenir. Le médecin doit être conscient du risque d’augmentation de la pression intraoculaire lorsque des anticholinergiques, y compris des antiparkinsoniens, sont administrés en concomitance avec l’halopéridol.

Dépresseurs du système nerveux central :

L’halopéridol injectable (intramusculaire) peut prolonger l’action hypnotique des barbituriques et potentialiser les effets de l’alcool et d’autres dépresseurs du SNC tels que les anesthésiques et les narcotiques. La prudence doit s’imposer lorsque l’halopéridol est administré avec de tels agents, et des ajustements dans la posologie de ceux-ci peuvent être nécessaires.

Rifampine :

Au cours d’une étude menée chez 12 patients atteints de schizophrénie recevant simultanément de l’halopéridol et de la rifampine, les concentrations plasmatiques d’halopéridol ont été réduites en moyenne de 70 %, et les scores moyens sur l’échelle BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) ont été accrus par rapport aux valeurs de départ. Chez cinq autres patients atteints de schizophrénie traités avec l’halopéridol et la rifampine, l’abandon de la rifampine a produit une augmentation moyenne de 3,3 fois des concentrations d’halopéridol. Ainsi, il est de mise d'assurer une surveillance étroite de l'état clinique du patient lorsque la rifampine est administrée ou abandonnée chez des patients traités par l'halopéridol.

Méthyldopa :

On a rapporté une augmentation des effets sur le SNC lorsqu'on administre l'halopéridol en association avec le méthyldopa.

Anticoagulants :

Un cas isolé d'interférence de l'halopéridol avec les propriétés anticoagulantes de la phénindione ayant été signalé, on doit garder cette possibilité présente à l'esprit lorsque ce produit est utilisé conjointement avec des anticoagulants.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets cardiovasculaires

Des cas de tachycardie, d’hypotension et d’hypertension ont été signalés. Un allongement de l’intervalle QT et/ou de l’arythmie ventriculaire ont également été observés, en plus de modifications du tracé ECG correspondant aux configurations polymorphes des torsades de pointe, et ces manifestations peuvent survenir plus fréquemment chez les patients qui reçoivent des doses élevées ainsi que chez les patients prédisposés (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Effets sur le système nerveux central

Symptômes extrapyramidaux (SEP) :

On a fréquemment signalé des SEP associés à l’administration d’halopéridol, souvent durant les premiers jours de traitement. Les SEP sont généralement caractérisés par des symptômes pseudoparkinsoniens, de l’acathésie ou de la dystonie (y compris l’opisthotonos et des crises oculogyres). Bien que ces symptômes puissent tous survenir à des doses relativement faibles, leur fréquence et leur intensité sont plus grandes à doses élevées. On peut maîtriser ces symptômes par une réduction de la dose ou par l’administration d’antiparkinsoniens, tels que du mésylate de benzotropine USP, ou du chlorhydrate de trihexyphénidyl USP. On doit prendre note que des SEP persistants ont été signalés; le cas échéant, on devra peut-être mettre fin au traitement.

Signes neurologiques apparaissant lors du sevrage :

Généralement, les patients recevant un traitement antipsychotique de courte durée ne présentent pas d'effets indésirables à la suite de l'arrêt soudain du traitement. Cependant, chez certains patients en traitement d’entretien, le retrait subit du traitement antipsychotique peut précipiter la survenue de signes dyskinétiques transitoires, qui, dans certains cas, sont impossibles à distinguer du syndrome de dyskinésie tardive (décrit ci-dessous), sauf en ce qui a trait à leur durée. On ne sait pas si l’arrêt graduel du traitement antipsychotique réduira la fréquence des signes neurologiques apparaissant lors du sevrage. Jusqu’à preuve du contraire, il semble raisonnable d’arrêter graduellement le traitement avec l’halopéridol.

Dyskinésie tardive :

Comme pour tout antipsychotique, l’halopéridol a été associé à des cas de dyskinésie persistante. La dyskinésie tardive, syndrome caractérisé par des mouvements dyskinétiques involontaires et potentiellement irréversibles, peut se manifester chez certains patients recevant un traitement prolongé ou à la suite de l'arrêt du traitement. Les personnes âgées traitées à forte dose, surtout les femmes, semblent courir un plus grand risque à cet égard. Les symptômes sont persistants et s’avèrent irréversibles chez certains patients. Le syndrome est caractérisé par des mouvements rythmiques involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou des mâchoires (ex. : le patient tire la langue, gonfle les joues, fait la moue ou mâche à vide). Ces manifestations s’accompagnent parfois de mouvements involontaires des extrémités et du tronc.

On ne connaît aucun traitement efficace de la dyskinésie tardive. Les antiparkinsoniens n’en atténuent généralement pas les symptômes. Lorsqu’ils apparaissent, il est conseillé d’arrêter l’administration de tous les agents antipsychotiques. S’il est nécessaire de reprendre le traitement, d’augmenter la posologie du médicament ou de passer à un antipsychotique différent, le syndrome peut se trouver masqué.

Il a été signalé qu’un signe précoce serait de légers mouvements vermiculaires de la langue et que l’arrêt du médicament dès l’apparition de ce signe pourrait empêcher l’évolution du syndrome.

Dystonie tardive :

Des cas de dystonie tardive, non associés au syndrome ci-haut mentionné, ont aussi été signalés. La dystonie tardive est caractérisée par l’apparition tardive de mouvements choréiques ou dystoniques; elle est souvent persistante et peut devenir irréversible.

Autres troubles du SNC :

Les états confusionnels toxiques, la stupeur, l'insomnie, la nervosité, l'anxiété, l'euphorie, l'agitation, la somnolence, la dépression, la léthargie, les céphalées, la confusion, le vertige, les crises convulsives, l'exacerbation des symptômes psychotiques, y compris les hallucinations et les états comportementaux de types catatoniques qui peuvent être influencés par l'arrêt du médicament et/ou par un traitement avec des anticholinergiques.

Corps dans son ensemble

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN), d'hyperpyrexie et de coup de chaleur associés à l’halopéridol ont été rapportés. (Voir MISES EN GARDE pour plus de renseignements sur le SMN.)

Effets hématologiques

On a signalé des cas bénins et généralement passagers de leucopénie et de leucocytose, de diminution minimale de la numération globulaire et d'anémie ou d'une tendance à la monocytose lymphocytaire. Peu de cas d’agranulocytose ont été signalés avec l’utilisation de l’halopéridol, et ce, seulement lorsqu’il était utilisé en association avec un autre médicament.

Effets hépatiques

Des cas d’insuffisance hépatique (ictère ou hépatite) ont rarement été rapportés. On ne connaît qu’un seul cas de photosensibilisation et quelques cas isolés d’affections cutanées idiosyncrasiques ont été rapportés.

Réactions dermatologiques

Des éruptions maculopapuleuses et acnéiformes et des cas isolés de photosensibilité et de perte de cheveux.

Désordres endocriniens

Lactation, engorgement mammaire, mastalgie, irrégularités menstruelles, gynécomastie, impuissance, augmentation de la libido, hyperglycémie, hypoglycémie et hyponatrémie.

Réactions gastro-intestinales

Brûlures d'estomac, anorexie, constipation, diarrhée, hypersialorrhée, dyspepsie, nausées et vomissements, perte de poids, prise de poids.

Réactions autonomiques

Sécheresse de la bouche, vision brouillée, rétention urinaire, diaphorèse, priapisme et incontinence.

Réactions respiratoires

Laryngospasme, bronchospasme et augmentation de la profondeur de la respiration.

Sens particuliers

Cataractes, rétinopathie et troubles visuels.

Des cas de neutropénie, de granulocytopénie et d’agranulocytose ont été rapportés pendant l’utilisation d’antipsychotiques. Par conséquent, il est recommandé que les patients subissent un hémogramme avant la mise en route du traitement par l’halopéridol et par la suite périodiquement, tout au long du traitement.

Divers

Les patients doivent être prévenus du risque de constipation grave pendant le traitement par l’halopéridol, et ceux-ci doivent informer leur médecin s’ils sont constipés ou si la constipation s’aggrave, car ils pourraient avoir besoin de laxatifs.

Évènements postcommercialisation

Un enfant de cinq ans et demi atteint de citrullinémie, trouble héréditaire de l'excrétion d'ammoniaque, a présenté une hyperammoniémie à la suite du traitement avec l'halopéridol.

SURDOSAGE

Les symptômes de surdosage sont, en général, une exagération des effets pharmacologiques et des réactions indésirables connus, dont les plus importants seraient des réactions extrapyramidales graves, l’hypotension ou la sédation. Le patient aurait une apparence comateuse accompagnée de dépression respiratoire et d’hypotension artérielle pouvant être suffisamment grave pour provoquer un état analogue à celui de choc. La réaction extrapyramidale se manifesterait par une faiblesse ou une rigidité musculaire et par un tremblement généralisé ou localisé selon la forme akinétique ou hyperkinétique du syndrome. Lors d’un surdosage accidentel, l’hypertension et non l’hypotension est survenue chez un enfant de 2 ans. On devrait tenir compte du risque d’anomalies de l’ECG associées à des torsades de pointe. (Pour plus de renseignements concernant les torsades de pointe, voir MISES EN GARDE et EFFETS INDÉSIRABLES.)

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Le traitement consiste essentiellement en mesures de soutien. Une voie aérienne libre doit être aménagée au moyen d’une canule buccopharyngée, d’un tubage endotrachéal ou, dans les cas de coma prolongé, d’une trachéostomie. La respiration artificielle et le recours à des respirateurs mécaniques permettent de compenser la dépression respiratoire. L’administration intraveineuse de solutés, de plasma ou d’albumine concentrée et l’administration d’un vasopresseur, tel que la phényléphrine et la norépinéphrine, peuvent enrayer l’hypotension et le collapsus circulatoire. On ne doit pas utiliser d’épinéphrine. L’administration d’un antiparkinsonien est nécessaire dans les cas de réactions extrapyramidales graves. On doit surveiller les signes vitaux et l’ECG, notamment l’allongement de l’intervalle QT ou les dysrythmies, et poursuivre cette surveillance jusqu’à ce que l’ECG soit normal. Toute arythmie grave doit être traitée par des mesures antiarythmiques appropriées.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

NE PAS ADMINISTRER PAR VOIE INTRAVEINEUSE.

Comme c’est le cas avec tous les médicaments pour administration par voie parentérale, l’Halopéridol injectable, USP (intramusculaire) doit, avant d’être administré, faire l’objet d’une inspection visuelle pour sa limpidité, afin de détecter la présence de particules, un changement de coloration, un précipité ou une fuite éventuelle chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Ne pas utiliser les solutions troubles, présentant des particules, un précipité, une coloration anormale ou une fuite. Ne pas utiliser s’il y a présence de précipité. Jeter toute portion inutilisée.

Adultes

L'Halopéridol injectable, USP (intramusculaire) est utilisé pour maîtriser rapidement les symptômes psychotiques aigus. On recommande l’utilisation de doses allant de 2,5 à 5,0 mg, administrées au besoin, jusqu’à l’obtention de l’effet désiré. L’administration du produit toutes les 4 à 6 heures est suffisante dans la plupart des cas, bien que, chez les patients réfractaires au traitement, la dose puisse être répétée toutes les heures, au besoin. L’administration intramusculaire de fortes doses peut donner lieu à la survenue rapide d’effets extrapyramidaux, suivant l’obtention de la maîtrise des symptômes.

Dès que possible, on doit substituer la forme orale à la forme injectable. Pour obtenir une estimation de la dose quotidienne totale au début du traitement, on peut utiliser la dose intramusculaire administrée dans les 24 heures précédentes. Étant donné que cette dose n’est qu’une estimation initiale, on recommande d’assurer une surveillance étroite et périodique des signes et symptômes cliniques, y compris l’efficacité clinique, la sédation et les effets indésirables, au cours des premiers jours suivant la modification du traitement. Ce faisant, on peut rapidement procéder aux ajustements posologiques à la hausse ou à la baisse. Selon l’état clinique du patient, l’administration de la première dose par voie orale doit avoir lieu dans les 12 à 24 heures suivant l’administration de la dernière dose par voie intramusculaire.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité de l'halopéridol injectable (intramusculaire) n'ont pas été établies chez les enfants (voir CONTRE-INDICATIONS).

Gériatrie

Chez les patients âgés ou affaiblis, il est recommandé de commencer le traitement à plus faibles doses et d'augmenter plus graduellement la posologie.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE

Nom propre : halopéridol

Nom chimique : 1-butanone, 4-[4-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-1-pipéridinyl]-1(4-fluorophényl)

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₁H₂₃ClFNO₂

Poids moléculaire : 375,87

Description : Poudre amorphe ou cristalline blanche à blanchâtre. Pratiquement insoluble dans l’eau, peu soluble dans l’alcool, faiblement soluble dans l’éther, le chlorure de méthylène et le méthanol, et soluble dans le chloroforme.

STABILITÉ ET RECOMMANDATIONS D’ENTREPOSAGE

Conserver entre 15 et 30 °C. Protéger du gel et de la lumière.

Fiole à doses multiples. Jeter toute portion inutilisée 28 jours après la ponction initiale de la fiole.

Incompatibilités : NE PAS DILUER AVEC UNE SOLUTION SALINE STÉRILE.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque mL contient : 5 mg d'halopéridol, du méthylparabène (comme agent de conservation), du propylparabène (comme agent de conservation) et de l'acide lactique en quantité suffisante pour ajuster le pH entre 3,0 et 3,8 dans de l'eau pour injection, USP.

Présenté en fioles à doses multiples de 1 mL conditionnées en boîtes de 25 unités et en fioles à doses multiples de 10 mL conditionnées en boîtes de 1 unité.

PHARMACOLOGIE

L'halopéridol produit les effets pharmacologiques caractéristiques des neuroleptiques; il réduit les comportements locomoteurs et exploratoires (la façon de se déplacer et la défécation « émotionnelle ») chez les animaux de laboratoire. À des doses supérieures, il provoque une catalepsie et un ptosis, supprime la réponse de fuite acquise lors du test « jumping box », bloque l'hyperactivité produite par les amphétamines et supprime la nausée provoquée par l'apomorphine, diminue la consommation d'aliments et réduit le poids; il supprime le réflexe droitier chez la souris et prolonge la durée du sommeil induit par les barbituriques. L'halopéridol possède des propriétés adrénolytiques faibles et, aux doses pharmacologiquement actives, il produit une hypotension légère et une hypothermie chez le rat. Chez le chien et le chat, le médicament diminue les contractions de la membrane nictitante provoquées par l'épinéphrine mais est moins efficace contre les effets de la norépinéphrine. Les changements de l'activité de l'EEG produits par l'halopéridol ressemblent à ceux des dérivés phénothiazines.

L'halopéridol bloque compétitivement les récepteurs dopaminergiques postsynaptiques au niveau des systèmes dopaminergiques mésolimbiques, nigrostriataux et tuberinfundibulaires. Le blocage des récepteurs dopaminergiques de ces secteurs semblent produire respectivement les effets antipsychotiques, extrapyramidaux et endocriniens des antipsychotiques.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Toxicité chronique

Études sur la reproduction

RÉFÉRENCES

ÉTUDES PRÉCLINIQUES

1. 1. Braun GA, Kade CF, Roscoe EL. Metabolism of haloperidol in the rat (a preliminary report). Int J Neuropsychiat 1967; 3 (Suppl 1); S22-S23.
2. 2. Haloperidol Systemic, in: USP DI 1988, Drug Care Information for the Health Care Professional, ed.8. Rockville, MD, United States Pharmacopeial Convention 1988, pp 1147- 1151.
3. 3. Janssen PAJ. The pharmacology of haloperidol. Int J Neuropsychiat 1967; 3 (Suppl. 1): S10- S18.
4. 4. Seay PH, Field WE. Toxicological studies on haloperidol. Int J Neuropsychiat 1967; 3 (Suppl. 1): S19-S21.
5. 5. Snyder SH. Taylor KM, Coyle JT, Meyerhoff JL: The role of brain dopamine in behavioral regulation and the actions of psychotropic drugs. Am J Psychiat 1970; 127: 117-125.

ÉTUDES CLINIQUES

1. 6. Burk W, Menolascino FJ. Haloperidol in emotionally disturbed, mentally retarded individuals. Am J Psychiat 1968, 124: 147-149
2. 7. Chapel JL, Brown N, Jenkins RL: Tourette’s disease: symptomatic relief with haloperidol. Am J Psychiat 1964, 121: 608-610.
3. 8. Connell PH, Corbett JA, Horne DJ, Mathews AM. Drug treatment of adolescent tiqueurs. Brit J Psychiat 1967, 113: 375-381.
4. 9. Crane GE. A review of clinical literature on haloperidol. Int J Neuropsychiat 1967; 3 (Suppl. 1): S111-S123
5. 10. Cressman WA, Bianchine JR, Slotnick VB, Johnson PC, Plostnieks J. Plasma level profile of haloperidol in man following intramuscular administration. Europ J Clin Pharmacol 1974; 7:99-103.
6. 11. Donlon PT, Hopkin J, Tupin JP. Overview: efficacy and safety of the rapid neuroleptization method with injectable haloperidol. Am J Psychiat 1979; 136: 273-278.
7. 12. Dunlop E. Clinical pharmacological studies with haloperidol. J New Drugs 1966; 6: 243- 246.
8. 13. Goldstein BJ. Haloperidol in controlling the symptoms of acute psychoses. Part I: a preliminary investigation. Curr Ther Res 1966; 8: 232-235.
9. 14.

   Goldstein BJ, Clyde DJ. Haloperidol in controlling the symptoms of acute psychoses. Part II: a

   • double-blind evaluation of haloperidol and trifluoperazine. Curr Ther Res 1966; 8: 236- 240.
10. 15. Haloperidol (Systemic), in; USP DI 1988, Drug Care Information for the Health Care Professional, ed. 8 Rockville, MD, United States Pharmacopeial Convention, 1988; pp 1147- 1151.
11. 16. Holley FO, Magliozzi JR, Stanski DR, Lombrozo L, Hollister LE. Haloperidol kinetics after oral and intravenous doses. Clin Pharmacol Ther 1983; 33: 477-484.
12. 17. Magliozzi JR, Hollister LE, Elimination half-life and bioavailability of haloperidol in schizophrenic patients. J Clin Psychiat 1985, 46: 20-21.
13. 18. Pratt JP, Bishop MP, Gallant DM. Comparison of haloperidol, trifluperidol and chlorpromazine in acute schizophrenic patients. Curr Ther Res 1964; 6: 562-571.
14. 19. Sandyk R, Hurwitz MD. Toxic irreversible encephalopathy induced by lithium carbonate and haloperidol. A report of 2 cases. S Afr Med J 1983; 64: 875-876.
15. 20. Sellers EM, Kalant H. Alcohol intoxication and withdrawal. New England J Med 1976; 294: 757-762.
16. 21. Settle EC, Ayd FJ. Haloperidol: a quarter century of experience. J Clin Psychiat 1983; 44: 440-448.
17. 22. Shapiro AK, Shapiro E, Wayne H, Clarkin J. The psychopathology of Gilles de la Tourette’s syndrome. Am J Psychiat 1972; 129: 427-434.
18. 23. Simpson GM, Cooper TB, Braun GA. Further studies on the effect of butyrophenones on cholesterol synthesis in humas. Curr Ther Res 1967; 9: 413-418.
19. 24. Stewart RB, Karas B, Springer PK. Haloperidol excretion in human milk. Am J Psychiat 1980; 137: 849-850.
20. 25. Sugerman AA, Williams BH, Adlerstein AM. Haloperidol in the psychiatric disorders of old age. Am J Psychiat 1964; 120: 1190-1192.
21. 26. Ucer E, Kreger KC. A double-blind study comparing haloperidol with thioridazine in emotionally, mentally retarded children. Curr Ther Res 1969; 11: 278-283.
22. 27. Vann LJ. Haloperidol in the treatment of behavioural disorders in children and adolescents. Can Psy Ass J 1969; 14: 217-220.

GÉNÉRAL

1. 28. Monographie de produit, Halopéridol Injection, Laboratoires Oméga Ltée, 21 mars 20122, n° de contrôle : 135063.
2. 29. Monographie de produit, Halopéridol Injection USP, Sandoz Canada Inc., 13 novembre 2013, n° de contrôle :167550.