Imvamune : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

1. 7. Mises en garde et précautions 2026-09

Table des matières

Certaines sections (tel qu’indiqué dans la section 2.1 de la ligne directrice des monographies de produit) ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................... 2

Table des matières ............................................................................................................. 2

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ...................................... 4

1 Indications ............................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................................... 4 1.2 Gériatrie ................................................................................................................................... 4 2 Contre-indications ................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ..................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................... 5 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................................. 5 4.4 Administration ......................................................................................................................... 5 4.5 Dose oubliée ............................................................................................................................ 5 5 Surdose ................................................................................................................... 5

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ....................... 6

7 Mises en garde et précautions ................................................................................. 6

Généralités ............................................................................................................................................ 6 7.1 Populations particulières ......................................................................................................... 7

7.1.1 Grossesse ................................................................................................................ 7

7.1.2 Allaitement .............................................................................................................. 7

7.1.3 Enfants et adolescents ............................................................................................ 7

7.1.4 Gériatrie .................................................................................................................. 7

7.1.5 Personnes immunodéprimées ................................................................................ 8

8 Effets indésirables .................................................................................................... 8

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................................. 8 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ..................................................... 9 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........................... 11 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives...................................................................... 11 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................................... 12 9 Interactions médicamenteuses .............................................................................. 12

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................................... 12 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................................. 12 9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................................... 12 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................................... 12 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................................ 12 10 Pharmacologie clinique .......................................................................................... 12

10.1 Mode d’action ........................................................................................................................ 12 11 Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................. 13

12 Particularités de manipulation du produit .............................................................. 13

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................ 15

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................ 15

14 Études cliniques ..................................................................................................... 15

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................................. 15 14.2 Études de biodisponibilité comparatives ............................................................................... 23 14.3 Immunogénicité chez l’être humain ...................................................................................... 23 15 Microbiologie ........................................................................................................ 26

16 Toxicologie non clinique ......................................................................................... 26

16.1 Pharmacologie non clinique .................................................................................................. 27 16.2 Toxicologie non clinique ......................................................................................................... 28 Renseignements destinés aux patients ............................................................................. 30

Partie I : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

Santé Canada a autorisé la vente d’IMVAMUNE en se basant sur les tests cliniques limités menés chez des humains en vertu du Règlement sur l’utilisation des drogues nouvelles en cas d’urgence. Cette autorisation s’appuie sur l’évaluation par Santé Canada des données qualité, cliniques et non cliniques disponibles. Santé Canada estime que le profil avantages/risques d’IMVAMUNE est favorable pour

• une immunisation active contre la variole, mpox et les infections et maladies associées aux orthopoxvirus chez les adultes de 18 ans et plus, jugés à haut risque d’exposition.

Dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché d’IMVAMUNE, Santé Canada a demandé au promoteur de s’engager à mener certaines activités post-commercialisation. Le respect de ces engagements, ainsi que l’actualisation des renseignements relatifs aux données qualité, cliniques et non cliniques seront surveillés de façon continue par Santé Canada.

1 Indications

IMVAMUNE (Vaccin antivariolique et antivariolique simienne (anti-mpox) vivant atténué, non réplicatif) est indiqué pour :

• une immunisation active contre la variole, mpox et les infections et maladies associées aux orthopoxvirus chez les adultes de 18 ans et plus, jugés à haut risque d’exposition.

Le vaccin peut être utilisé aussi bien pour la vaccination primaire que pour la revaccination.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants et adolescentsEnfants et adolescents).

1.2 Gériatrie

Geriatrie ( ≥ 56 ans) : IMVAMUNE a été administré à 120 sujets âgés de 56 à 80 ans. Globalement, aucune différence en matière d’innocuité et d’immunogénicité n’a été observée entre ces sujets et ceux âgés de moins de 56 ans (voir 7.1.4 Gé).

2 Contre-indications

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce vaccin, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• Les personnes présentant des réactions d’hypersensibilité après avoir reçu la première dose du vaccin ne doivent pas recevoir la seconde dose.
• Comme pour les autres vaccins, la vaccination par IMVAMUNE doit être différée chez les personnes qui présentent des affections fébriles aiguës si le vaccin est utilisé pour une prophylaxie (prévention) non urgente.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• IMVAMUNE doit être administré par injection sous-cutanée, de préférence dans le haut du bras. Le vaccin ne doit pas être administré par voie intravasculaire.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• Primovaccination :

  • Le calendrier de vaccination primaire, chez les personnes non vaccinées, est constitué de deux doses de 0,5 ml administrées par voie sous-cutanée à quatre semaines d’intervalle.

• Dose de rappel :

  • Les personnes déjà vaccinées contre la variole à l’aide d’un vaccin antivariolique réplicatif ou d’IMVAMUNE peuvent être revaccinées à l’aide d’une dose sous-cutanée unique de 0,5 ml d’IMVAMUNE afin de renforcer leur réponse immunitaire.
  • Dans la mesure où aucune donnée de persistance au-delà de deux ans après la primo-vaccination n’est disponible concernant les personnes déjà vaccinées par IMVAMUNE, le calendrier de rappel recommandé consistera à administrer une dose unique d’IMVAMUNE tous les deux ans (voir 14 Études cliniques, résultats de l’étude POX-MVA-023).

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).

4.4 Administration

Chaque flacon est à usage unique strict et doit être utilisé chez une seule personne. Le contenu du flacon doit être injecté en totalité.

En l’absence d’études de compatibilité, ce vaccin ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

4.5 Dose oubliée

Si le calendrier de vaccination primaire préconisé pour les personnes non vaccinées n’est pas suivi en totalité, la protection contre la variole, mpox et les infections et maladies associées aux orthopoxvirus risque de ne pas être complète. La seconde dose, si elle a été oubliée, doit être administrée dès que possible (voir 14 Études cliniques, résultats de l’étude POX-MVA-005).

5 Surdose

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour assurer la traçabilité des vaccins pour la tenue des dossiers de vaccination des patients ainsi que le contrôle de la sécurité, les professionnels de la santé doivent enregistrer l’heure et la date d’administration, la quantité de dose administrée (le cas échéant), le site anatomique et la voie d’administration, la marque et le nom générique du vaccin, le numéro de lot du produit et la date d’expiration.

Tableau 1 Formes posologiques, teneurs et composition

*Le vaccin contient des traces résiduelles d’ADN et de protéines des cellules hôtes, de benzonase, de gentamicine et de ciprofloxacine.

Description

Composition

Chaque flacon unidose de vaccin liquide congelé IMVAMUNE est formulé de façon à obtenir un titre d’au moins 0,5 x 10⁸ unités infectieuses (U.Inf) pour 0,5 ml (une dose) de MVA-BN (voir 13 Renseignements pharmaceutiques).

Chaque dose contient 0,61 mg de trométamol et 4,1 mg de chlorure de sodium. Le vaccin contient des traces résiduelles d’ADN et de protéines des cellules hôtes, de benzonase, de gentamicine et de ciprofloxacine. Le produit ne contient aucun agent de conservation ni aucun adjuvant.

Conditionnement

IMVAMUNE est fourni dans un flacon à dose unique de 2 ml en verre borosilicate de type I fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle stérile, muni d’un opercule en aluminium et recouvert d’une protection en polypropylène.

IMVAMUNE est fourni par boîte de 10 ou 20 flacons à dose unique de 2 ml. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

• Comme avec tout autre vaccin, la vaccination par IMVAMUNE peut ne pas apporter une protection dans tous les cas.
• Comme avec tout vaccin, il convient de tenir à disposition le traitement médical approprié et de surveiller le patient dans l’éventualité, rare, d’une réaction anaphylactique à la suite de l’administration du vaccin.
• IMVAMUNE ne doit pas être administré par voie intravasculaire.
• Des réactions liées à l’anxiété, y compris des réactions vasovagales (syncope), de l’hyperventilation et des réactions liées au stress peuvent se produire lors de la vaccination en raison d’une réaction psychogène à l’injection à l’aide d’une aiguille. Des procédures doivent être mises en place pour prévenir les blessures consécutives à un évanouissement.

Surveillance et tests de laboratoire

Les vaccins antivarioliques réplicatifs ont été associés à des cas de myopéricardite. Si un sujet vacciné présente des signes et symptômes potentiellement associés à un trouble cardiaque (p. ex., douleur ou gêne thoracique, dyspnée, palpitations), un ECG et un dosage de la troponine I doivent être effectués. En cas de modifications de l’ECG ou d’élévation de la troponine I, des examens cardiologiques supplémentaires doivent être effectués.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Les données disponibles sur IMVAMUNE administré aux femmes enceintes sont insuffisantes pour prévenir des risques liés au vaccin pendant la grossesse. Les études sur la reproduction chez l’animal n’ont mis en évidence aucun signe d’altération de la fertilité ou d’effets délétères sur le fœtus.

IMVAMUNE doit être administré aux femmes enceintes uniquement si celles-ci courent un risque d’infection par le virus de la variole ou par d’autres orthopoxvirus et si le bénéfice de la vaccination l’emporte sur les risques potentiels pour la mère et le fœtus.

7.1.2 Allaitement

L’innocuité du médicament pendant l’allaitement n’a pas été établie. On ignore si les antigènes du vaccin ou les anticorps sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain.

IMVAMUNE doit être administré à une femme qui allaite uniquement si celle-ci court un risque d’infection par le virus de la variole ou par d’autres orthopoxvirus et si le bénéfice de la vaccination l’emporte sur les risques potentiels.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Gériatrie

L’utilisation d’IMVAMUNE chez les personnes immunodéprimées est basée sur les tests cliniques réalisés chez des personnes séropositives au VIH (numérations de CD4 ≥ 100 cellules/µl) et chez des personnes atteintes de dermatite atopique (DA) (voir 14 Études cliniques pour plus de précisions). La réponse immunitaire induite peut être atténuée chez les personnes séropositives au VIH, ainsi que chez les autres patients présentant une immunodéficience ou recevant un traitement immunosuppresseur.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité du médicament a été évaluée par vingt essais cliniques terminés au cours desquels environ 13 700 doses ont été administrées à 7 414 sujets. Les effets indésirables les plus fréquents localisés au point d’injection à la suite de l’administration du vaccin sont les douleurs, les érythèmes, les indurations et les gonflements. Les effets indésirables systémiques observés le plus fréquemment à la suite de la vaccination sont la fatigue, les céphalées, les myalgies et les nausées. La plupart des effets indésirables signalés ont été d’intensité légère à modérée et se sont résorbés dans les sept premiers jours qui suivent la vaccination. Il n’a été identifié aucune tendance qui suggère l’apparition d’effets indésirables ou de classes d’effets indésirables inattendus particuliers à la suite de l’administration d’IMVAMUNE. Les effets indésirables cardiaques à intérêts spéciaux ont été signalés chez 1,4 % (91/6 640) des personnes déjà vaccinées avec IMVAMUNE et chez 0,2 % (3/1 206) des personnes non vaccinées ayant reçu un placebo. Les effets indésirables cardiaques à intérêts spéciaux ont été signalés chez 2,1 % (16/762) des personnes vaccinées avec IMVAMUNE et qui avaient déjà été vaccinées contre la variole. La proportion plus élevée d’effets indésirables cardiaques à intérêts spéciaux chez des personnes déjà vaccinées avec IMVAMUNE était due dans 28 cas à une augmentation asymptomatique de troponine I après vaccination dans deux études, qui ont utilisé un dosage de troponine diffèrent de celui utilisé dans les études précédentes, et qui n’avaient pas de groupe contrôle. La signification clinique de ces élévations asymptomatiques de troponine I après vaccination est inconnue. Parmi les effets indésirables cardiaques à intérêts spéciaux, 6 cas (0,08 %) étaient considérés causalement liés à la vaccination avec IMVAMUNE et comprenaient une tachycardie, une inversion de l’onde T à l’électrocardiogramme, un électrocardiogramme anormal, une élévation du segment ST à l’électrocardiogramme, une onde T anormale à l’électrocardiogramme et des palpitations. Aucun des effets indésirables cardiaques à intérêts spéciaux causalement liés au vaccin de l’étude n’a été grave. De plus, malgré une surveillance cardiaque étroite, aucun cas confirmé de myocardite, de péricardite, d’endocardite ou de tout autre type de maladies cardiaques inflammatoires (ou syndrome lié) n’a été enregistré.

En outre, IMVAMUNE a été testé chez des personnes qui présentaient des contre-indications à l’administration de vaccins antivarioliques réplicatifs, à savoir des personnes infectées par le VIH et des patients atteints de DA. Il a été montré que le profil d’innocuité d’IMVAMUNE chez les sujets immunodéprimés était comparable à celui noté chez les personnes saines. IMVAMUNE a été étudié chez plus de 690 sujets infectés par le VIH afin d’évaluer son immunogénicité et son innocuité chez une population immunodéprimée. Étant donné que le VIH infecte directement les lymphocytes T auxiliaires (T helper), et qu’en outre il altère indirectement d’autres réponses du système immunitaire, l’infection par le VIH peut être considérée comme également représentative des autres formes d’immunodéficience.

Chez les sujets atteints de DA, les réactions typiquement observées à la suite de la vaccination (réactions cutanées localisées de type érythème au point d’injection, gonflement au point d’injection et prurit au point d’injection; symptômes généraux de type céphalées, myalgie, frissons, nausées et fatigue) ont été légèrement plus fréquentes et plus intenses. Aucun signe ni aucune tendance indiquant que la vaccination par IMVAMUNE soit susceptible d’amplifier l’intensité de la DA n’a été détecté.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Sources des données : Résumé des données d’innocuité sur six mois issues de tous les essais cliniques de phase I terminés POX-MVA-001, POX-MVA-002, POX-MVA-007, POX-MVA-030; essais de phase I/II POX-MVA-010, POX-MVA-009 et HIV-POL-002 (groupe témoin IMVAMUNE uniquement); essais de phase II POX-MVA-004, POX-MVA-005, POX-MVA-008, POX-MVA-011, POX-MVA-023, POX-MVA-024, POX-MVA-028, POX-MVA-029, POX-MVA-037 et HIV-NEF-004 (groupe témoin IMVAMUNE uniquement); et essais de phase III POX-MVA-013 et POX-MVA-006 (N total = 6 751).

Des doses qui s’étendent de 1 x 10⁶ à 1 x 10⁸ U.Inf ont été administrées dans les études POX-MVA-001, POX-MVA-002 et POX-MVA-004; dans toutes les autres études, la dose standard a été généralement utilisée. Les populations incluses dans les études étaient les suivantes :

• Sujets sains, non vaccinés, âgés de 18 à 55 ans
• Sujets sains, déjà vaccinés, âgés de 18 à 55 ans
• Sujets sains, déjà vaccinés par IMVAMUNE, âgés de 20 à 57 ans
• Sujets sains, déjà vaccinés, âgés de 56 à 80 ans
• Sujets infectés par le VIH 1, non vaccinés, âgés de 18 à 55 ans
• Sujets infectés par le VIH 1, déjà vaccinés, âgés de 18 à 55 ans
• Sujets atteints de dermatite atopique (DA), non vaccinés, âgés de 18 à 40 ans
• Sujets atteints de rhinite allergique (RA), non vaccinés, âgés de 18 à 40 ans

Les fréquences des effets indésirables (n = 6 751) rapportées dans ces essais cliniques terminés avec IMVAMUNE ont été les suivantes (Tableau 2).

Tableau 2 Effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des sujets dans les essais cliniques terminés d’IMVAMUNE (N = 6 751)

Les termes sont codés en MedDRA version 28.1.

Le tableau ci-dessus présente les effets indésirables observés lors d'essais cliniques chez des adultes en bonne santé et des populations particulières personnes atteintes du VIH ou de dermatite atopique) pour le vaccin IMVAMUNE. Les effets indésirables les plus fréquents comprennent la douleur, l'érythème, l'induration, le gonflement et le prurit au site d'injection, ainsi que la fatigue, les nausées, les maux de tête et les myalgies. Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, certains étant très fréquents et d'autres fréquents. Les réactions très fréquentes surviennent chez plus de 10 % des sujets, tandis que les réactions fréquentes surviennent chez 1 % à 10 % des sujets. Il convient de noter que les taux d'incidence de ces réactions peuvent différer de ceux observés en pratique clinique courante, car les conditions des essais cliniques peuvent varier par rapport aux conditions de vie réelle.

Personnes atteintes de dermatite atopique (DA)

Lors d’un essai clinique non contrôlé contre placebo ayant comparé l’innocuité d’IMVAMUNE chez des personnes atteintes de dermatite atopique et chez des sujets sains, les personnes atteintes de dermatite atopique ont présenté un érythème (61,2 %) et un gonflement (52,2 %) au site d’injection à une fréquence plus élevée que chez les sujets sains (49,3 % et 40,8 %, respectivement). Les symptômes généraux suivants ont été signalés plus fréquemment chez les personnes atteintes de dermatite atopique que chez les sujets sains : céphalées (33,1 % contre 24,8 %), myalgies (31,8 % contre 22,3 %), frissons (10,7 % contre 3,8 %), nausées (11,9 % contre 6,8 %) et fatigue (21,4 % contre 14,4 %). Lors des essais cliniques d’IMVAMUNE, 7 % des personnes atteintes de dermatite atopique ont présenté une poussée ou une aggravation de leur affection cutanée au cours de l’étude.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Affections hématologiques et du système lymphatique : lymphadénopathie

Troubles cardiaques : tachycardie

Affections de l'oreille et du labyrinthe : vertige

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, vomissements, sécheresse buccale, douleurs abdominales. Troubles généraux et anomalies au site d'administration : gonflement axillaire, malaise, irritation au site d'injection, hémorragie au site d'injection, bouffées vasomotrices, douleur axillaire, douleur thoracique, desquamation au site d'injection, inflammation au site d'injection, paresthésie au site d'injection, réaction au site d'injection, éruption cutanée au site d'injection, œdème périphérique, asthénie, syndrome pseudo-grippal, anesthésie au site d'injection, sécheresse au site d'injection, gêne fonctionnelle au site d'injection, vésicules au site d'injection.

Infections et infestations : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, conjonctivite, grippe.

Lésions, empoisonnements et complications d'actes médicaux : contusion

Examens : augmentation de la troponine I, augmentation des enzymes hépatiques, diminution du nombre de globules blancs, diminution du volume plaquettaire moyen, augmentation du nombre de globules blancs.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : raideur musculo-squelettique, lombalgie, cervicalgie, spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, faiblesse musculaire. Affections du système nerveux : étourdissements, paresthésie, migraine, neuropathie sensitive périphérique.

Troubles psychiatriques : trouble du sommeil

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : douleur pharyngo-laryngée, rhinite, toux, douleur oropharyngée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée, prurit, dermatite, décoloration cutanée, urticaire, ecchymose, hyperhidrose, sueurs nocturnes, nodule sous-cutané, angio-œdème.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Aucun problème d’innocuité n’a été identifié dans les différentes études en ce qui a trait aux paramètres hématologiques, à la chimie clinique ou aux analyses d’urine.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l’utilisation du vaccin après sa commercialisation :

Affections cardiaques : myocardite, péricardite

Troubles du système nerveux : paralysie faciale/paralysie de Bell

Le lien de causalité n’a pas été établi pour ces effets indésirables.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’administration concomitante d’un traitement antirétroviral combiné chez la majorité des sujets d’étude infectés par le VIH-1 n’a fait apparaître aucune interaction indésirable relativement à l’efficacité et à l’innocuité d’IMVAMUNE.

9.4 Interactions médicament-médicament

Utilisation avec d’autres vaccins :

Les interactions avec d’autres vaccins n’ont pas été établies. L’administration concomitante d’autres vaccins doit donc être évitée. Si toutefois l’administration concomitante d’un autre vaccin est requise, les injections devront être réalisées sur des membres différents. Afin de limiter autant que possible le risque d’interactions, il est recommandé d’administrer les vaccins inactivés et les vaccins vivants respectivement plus de deux semaines et quatre semaines ou plus avant ou après l’administration d’IMVAMUNE.

Utilisation avec des immunoglobulines :

Les interactions en cas d’administration concomitante d’immunoglobulines n’ont pas été établies.

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

IMVAMUNE est un vaccin antiviral vivant produit à partir de la souche de vaccine Ankara-Bavarian Nordic modifiée (MVA-BN), un orthopoxvirus atténué non réplicatif (voir la 13 Renseignements pharmaceutiques - Caractéristiques du produit).

Les études cliniques et précliniques ont montré que les réponses immunitaires humorales et cellulaires induites avec IMVAMUNE chez des espèces animales (souris et singes) et chez des êtres humains vaccinés par IMVAMUNE sont comparables aux réponses immunitaires induites par les vaccins antivarioliques replicatifs qui ont été utilisés pour éradiquer la variole. De plus, les études d’exposition provoquée chez des modèles animaux réalisées chez la souris et le singe ont montré qu’IMVAMUNE confère une protection contre les infections par orthopoxvirus, dont mpox et les infections à vaccinia.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver au congélateur à 20 °C ± 5 °C, à 50 °C ± 10 °C ou à 80 °C ± 10 °C.

La date de péremption dépend de la température de conservation.

Peut être conservé entre 2 et 8 °C pendant 2 mois au maximum.

Après décongélation, le vaccin peut être conservé entre 2 et 8 °C pendant 2 mois au maximum avant l’utilisation.

Une fois décongelé, le flacon ne doit pas être recongelé.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’étiquette, sauf si la documentation de certification du lot permet une utilisation basée sur une date de péremption actualisée.

12 Particularités de manipulation du produit

Décongeler à température ambiante. Afin d’assurer l’homogénéité du produit lors de la décongélation, il convient de faire tourner délicatement le flacon (sans le secouer) pendant au moins 30 secondes. Une fois décongelé, le médicament doit avoir l’apparence d’une suspension claire à laiteuse de couleur blanche à jaune pâle. Il peut contenir des particules blanches à jaune pâle. Le vaccin liquide doit être inspecté visuellement afin de détecter toute particule étrangère éventuelle avant administration. Si des particules étrangères sont visibles, le vaccin ne doit pas être utilisé.

Après décongélation, le vaccin peut être conservé entre 2 et 8 °C pendant 2 mois au maximum avant l’utilisation.

Une fois décongelé, le flacon ne doit pas être recongelé.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Le volume à injecter, de 0,5 ml par dose, doit être aspiré à l’aide d’une seringue munie d’une aiguille d’injection suffisamment longue pour atteindre le fond du flacon. Une fois le vaccin dans la seringue, l’aiguille d’injection doit être remplacée par une aiguille pour injection SC et le vaccin doit être immédiatement administré au sujet.

Des aiguilles stériles doivent être utilisées pour l’aspiration et l’administration d’IMVAMUNE.

Les aiguilles et le flacon doivent être éliminés de façon appropriée.

IMVAMUNE est un vaccin en suspension injectable et il est fourni par boîte de 10 ou 20 flacons de 2 ml contenant chacun une dose unique standard (au moins 0,5 x 10⁸ U.Inf. par dose) de vaccin liquide congelé. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Virus modifié de la vaccine Ankara–Bavarian Nordic®

14 Études cliniques

Un aperçu général de l’essai clinique pivot (POX-MVA-006) et des 7 essais cliniques principaux étayant l’efficacité (POX MVA 005, POX MVA 008, POX MVA 011, POX MVA 023, POX MVA 024, POX MVA 013 et POX MVA 037) qui ont été menés avec IMVAMUNE est fourni ci-dessous (Tableau 3). Douze autres essais cliniques ont été également menés à terme afin de rassembler des données concernant IMVAMUNE.

14.1 Études cliniques par indication

Les essais cliniques ont inclus des sujets adultes (18 à 55 ans) non vaccinés et déjà vaccinés et des sujets âgés (56 à 80 ans) déjà vaccinés. IMVAMUNE a été étudié chez des sujets sains, chez plus de 690 sujets infectés par le VIH et chez 381 sujets atteints de dermatite atopique.

Immunisation active contre la variole, la variole simienne (mpox) et les infections et maladies associées à des orthopoxvirus chez les adultes âgés de 18 ans et plus jugés à risque élevé d'exposition :

Tableau 3 - Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques

¹ ACAM2000^® est le nom du vaccin antivariolique commercialisé aux États-Unis.

² Sujets des Groupes 1 et 2 ayant reçu un rappel de vaccination dans l’étude POX-MVA-023.

³ Sujets des Groupes 1 et 2 ayant reçu un rappel de vaccination (évaluation du rappel) dans l’étude POX-MVA-023 plus les sujets des Groupes 1, 2 et 4 ayant fait l’objet d’une prise de sang uniquement dans l’étude POX-MVA-023. ⁴ Au total, 120 sujets ont reçu au moins un vaccin, mais un seul sujet n’avait pas de données initiales et a donc été exclu de l’ensemble d’analyse intégral (FAS).

Abréviations : DA : dermatite atopique; F = femme; VIH = virus de l’immunodéficience humaine; H = homme; n = nombre de sujets; SC = sous-cutané; USA = États-Unis d’Amérique

Résultats de l’étude

Efficacité chez l’être humain

L’efficacité du vaccin a été évaluée en comparant l’immunogénicité d’IMVAMUNE à celle d’un vaccin antivariolique autorisé (ACAM2000^®) et en évaluant l’atténuation clinique du « take » lorsque ACAM2000 était administré après la vaccination par IMVAMUNE. Ces évaluations ont été réalisées dans le cadre d’un essai clinique de non-infériorité de phase III, randomisé, ouvert, chez des adultes sains âgés de 18 à 42 ans, non vaccinés contre la variole (personnel de l’armée américaine uniquement) (voir étude POX-MVA-006, résumée dans le Tableau 3).

Pour le premier co-critère principal d’efficacité, l’essai a comparé le corrélat immunologique des réponses des anticorps neutralisants spécifiques de la vaccine (test PRNT) à la visite « Peak » (Semaine 6 après la première vaccination par IMVAMUNE [lorsque les sujets recevaient deux doses selon le schéma de vaccination standard] par rapport à la Semaine 4 pour les sujets ayant reçu une dose d’ACAM2000). La non-infériorité d’IMVAMUNE par rapport à ACAM2000 était démontrée si l’intervalle de confiance bilatéral à 95 % du rapport des MGT était strictement supérieur à 0,5.

La visite « Peak » est le Jour 42 (Semaine 6, Visite 6) pour le Groupe 1, c.-à-d. après avoir reçu deux vaccinations par IMVAMUNE selon le schéma de vaccination à deux doses et le Jour 28 (Visite 4) pour le Groupe 2, c.-à-d. Semaine 4 après la vaccination, conformément aux données publiées pour les vaccins antivarioliques réplicatifs montrant un pic quatre semaines après la vaccination. IMVAMUNE a induit une MGT des anticorps neutralisants maximale de 153,5, valeur non inférieure à celle obtenue après la scarification par ACAM2000 (79,3) (Tableau 4).

Deux semaines après la vaccination par ACAM2000, un moment où une réponse de protection avait été induite comme estimé par l’induction d’un « Take », la MGT des anticorps neutralisants induite par une dose unique d’IMVAMUNE était non inférieure lorsque l’on appliquait la même limite statistique que celle prédéterminée pour la comparaison des visites au moment du « Peak ».

Tableau 4 – Résultats des critères de jugement conjoints chez des adultes en bonne santé âgés de 18 à 42 ans dans l'étude POX-MVA-006

POX-MVA-006

IMVAMUNE ACAM2000 Différence de traitement (IC à

95%)

Critères de jugement principaux conjoints

Titre d'anticorps

neutralisants par PRNT au

moment du pic^a

Ensemble PP pour

l’immunogénicité

n=185

MGT (IC à 95%)

153,5

n=186

MGT (IC à 95%)

79,3

MGT Ratio (IC à 95%)^b

1,935 (1,562-2,397)

Surface maximale de la

lésion (SML)^c

Ensemble PP

n=165

SML (IC à 95%)^d

0,0 (0,0-2,0)

n=161

SML (IC à 95%)^d

76,0 (70,0-87,0)

AAR (IC à 95%)^e

97,9% (96,6%-98,3%)

Ensemble PP pour l’immunogénicité : l’ensemble « per protocole » pour l’immunogénicité a inclus les sujets ayant reçu toutes les vaccinations, effectué toutes les visites jusqu’à la Visite 7 pour le Groupe 1 et la Visite 4 pour le Groupe 2, et respecté toutes les conditions du protocole concernant l’immunogénicité

Ensemble PP : L'ensemble « per protocole » comprenait les sujets ayant reçu toutes les vaccinations, effectué toutes les visites jusqu'à la visite 10 pour le groupe 1 et la visite 4 pour le groupe 2, et respecté toutes les conditions du protocole clinique.

Surface maximale de la lésion (SML) , Moyenne géométrique des titres (MGT) , nombre de sujets avec des données disponibles (n) , Plaque reduction neutralization technique (test PRNT) , intervalle de confiance (IC)

a. Les visites « Peak » étaient à la Semaine 6 pour IMVAMUNE et à la Semaine 4 pour ACAM2000 b. La non-infériorité d'IMVAMUNE par rapport à ACAM2000 a été démontrée, l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % du rapport des MGT se situant entièrement au-dessus de 0,5 c. La SML a été défini comme la valeur maximale de deux mesures : la surface de la lésion mesurée aux jours 6 à 8 (après scarification) ou la surface de la lésion mesurée aux jours 13 à 15 (après scarification) d. IC à 95% : Intervalle de confiance non paramétrique à 95 % de la médiane : borne inférieure et borne supérieure

e. Taux d'atténuation de la zone = 1 – (IMVAMUNE Médian) / ACAM2000 Médian) ; IC à 95% : intervalle de confiance à 95 % du taux d'atténuation de la zone (AAR) basé sur la méthode de Hodges-Lehmann, bornes inférieure et supérieure

f. . Il y a eu une réduction relative significative de la SML (seuil de pertinence clinique prédéfini de 40 %)

pour les sujets ayant reçu une préparation IMVAMUNE avant la scarification ACAM2000, comparativement à ceux qui n'en ont pas reçu.

Pour le second co-critère principal d’efficacité, une évaluation a été réalisée afin de déterminer si la vaccination par IMVAMUNE avant l’administration d’ACAM2000 (Groupe 1) a entraîné une atténuation du « take » d’ACAM2000 en termes de surface de lésion maximale (SLM). La SLM a été définie comme étant le maximum de deux mesures : la surface de la lésion mesurée aux Jours 6-8 (après scarification) ou la surface de la lésion mesurée aux Jours 13-15 (après scarification). L’analyse principale a évalué si le rapport d’atténuation de la surface (RAS), qui reflète la réduction de la SLM, était significativement supérieur à 40 %. Ceci démontre qu’IMVAMUNE permet de supprimer la réplication virale induite par ACAM2000, ce qui prouve l’efficacité promise par IMVAMUNE de protéger contre la variole.

On a observé une réduction relative significative de la SLM bien plus importante que le seuil pré-spécifié pour la pertinence clinique de 40 % chez les sujets qui avaient reçu une première vaccination par IMVAMUNE avant la scarification par ACAM2000, comparé aux sujets qui ne l’avaient pas reçue (RAS pour la SLM : 97,9 %) (Tableau 4).

Une étude de phase I (POX-MVA-002) réalisée à l’époque où Dryvax était encore autorisé aux États-Unis et où son utilisation dans les essais cliniques était permise a démontré que les réponses immunitaires à leur pic et à long terme (tests ELISA et PRNT) induites par IMVAMUNE étaient comparables à celles induites par Dryvax chez des sujets sains non vaccinés.

Dans la même étude de phase I, la vaccination préalable de sujets sains naïfs vis-à-vis du virus de la vaccine par deux doses d'IMVAMUNE a empêché ou atténué la prise vaccinale consécutive à une vaccination ultérieure par le Dryvax, comme en témoignent l'absence ou la réduction significative des rougeurs et gonflements, du délai de cicatrisation et des titres de virus de la vaccine (VV) au niveau de la pustule cutanée. La prévention et/ou l'atténuation de la lésion liée au Dryvax ont été historiquement associées à une immunité préexistante contre l'infection variolique, acquise soit par une ou plusieurs vaccinations antérieures au moyen de vaccins antivarioliques classiques, soit par une infection variolique antérieure.

IMVAMUNE a induit des titres d'anticorps neutralisant le virus de la variole comparables à ceux observés chez les sujets vaccinés par le Dryvax. L'évaluation in vitro des sérums correspondant au pic de réponse, obtenus lors de l'étude POX-MVA-002, a démontré que la réponse immunitaire induite par l'IMVAMUNE — mesurée par la capacité à neutraliser le virus de la variole lors d'un test de neutralisation par réduction des plages de lyse (PRNT) — était comparable à celle induite par le Dryvax. De plus, une neutralisation de 90 % à des dilutions sériques supérieures à 1:160 a été observée uniquement avec l'IMVAMUNE, et non avec le Dryvax. Les réponses obtenues à l'aide du test PRNT spécifique au virus de la variole étaient fortement corrélées aux résultats obtenus avec le test ELISA BN et le test PRNT spécifique au virus de la vaccine.

Efficacité du vaccin

Douze études observationnelles ont été menées pour évaluer l’efficacité du vaccin en conditions de vie réelle durant l’épidémie de mpox de 2022-2023. Les études ont été menées aux États-Unis, en Espagne, au Canada, au Royaume-Uni, aux Pays-Bas et en Israël chez des personnes éligibles à la vaccination conformément aux recommandations locales, pour une vaccination prophylactique pré-exposition ou post-exposition. Les conceptions de ces études étaient diverses, incluant des études cas-témoin, cas-couverture, ainsi que des cohortes rétrospectives et prospectives. Une efficacité du vaccin contre l’infection par mpox a été observée au moins 14 jours après la vaccination^a, avec des estimations ajustées de l’efficacité vaccinale comprises entre 35 % (IC à 95 % : -2; 59) et 89 % (IC à 95 % : 76; 95) après une dose d’IMVAMUNE et entre 66 % (IC à 95 % : 47; 78) et 90 % (IC à 95 % : 86; 92) après deux doses d’IMVAMUNE.

^a PPE administrée ≤ 14 jours après l’exposition. Une administration par voie sous-cutanée et/ou intradermique était possible dans certaines études.

Impact sur les hospitalisations

Une étude de surveillance menée aux États-Unis entre mai 2022 et mai 2023 a montré qu’IMVAMUNE réduit le risque d’hospitalisation liée à mpox. Comparativement aux patients non vaccinés contre mpox, le risque d’hospitalisation était de 0,27 (IC à 95 % : 0,08-0,65) après une dose d’IMVAMUNE et de 0,20 (IC à 95 % : 0,01-0,90) après deux doses d’IMVAMUNE. La réduction estimée du risque relatif était de 73 % après une dose d’IMVAMUNE et de 80 % après deux doses d’IMVAMUNE.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Ces informations ne s'appliquent pas au vaccin IMVAMUNE.

14.3 Immunogénicité chez l’être humain

Taux de séroconversion chez les sujets sains et les populations particulières non vaccinés

La population non vaccinée de l’étude incluait des sujets sains ainsi que des personnes qui présentaient une infection par le VIH et une DA qui ont reçu deux doses d’IMVAMUNE à quatre semaines d’intervalle. Les taux de séroconversion chez les sujets non vaccinés étaient établis sur la base de l’apparition de titres d’anticorps supérieurs ou égaux à la valeur seuil du test après l’administration des deux doses d’IMVAMUNE. Les taux de séroconversion, d’après les tests ELISA et PRNT sont résumés au Tableau 5. Toutefois, comme les études ont été menées avec des populations, des doses et des dosages variés, il n’est pas possible de comparer directement les taux de réponses observés avec ceux d’une autre étude.

Tableau 5 – Taux de séroconversion chez les sujets sains et les populations particulières non vaccinés ayant reçu 2 doses standard

Taux de séroconversion chez des sujets sains et des populations particulières déjà vaccinés

La population de l’étude déjà vaccinée incluait des individus sains et des individus infectés par le VIH. La séroconversion, chez les sujets déjà vaccinés, est définie sur la base d’une multiplication par deux au moins des titres initiaux à la suite d’une vaccination unique par IMVAMUNE. Elle est résumée ci-dessous pour les sujets ayant reçu au total 1 vaccination par IMVAMUNE (sous-groupes des études POX-MVA-005 et POX-MVA-024) ou 2 vaccinations par INVAMUNE (POX-MVA-011) (Tableau 6).

Tableau 6 – Principaux critères de jugement de l'immunogénicité au jour 28 chez des sujets sains et des populations particulières ayant déjà été exposés au virus de la vaccine et ayant reçu 1 ou 2 doses standard

Immunité à long terme chez l’être humain

Des données limitées sont actuellement disponibles concernant l’immunité à long terme sur une période de 24 mois après la primovaccination de sujets non vaccinés à l’aide d’IMVAMUNE (Tableau 7). Bien que les titres d’anticorps tendent à diminuer jusqu’à de faibles taux deux ans après la primovaccination, ceux-ci peuvent être rapidement stimulés par une dose de rappel unique d’IMVAMUNE jusqu’à atteindre des pics de réponse TMG (titre moyen géométrique) encore plus élevés (tests ELISA et PRNT) que lors de la réponse primaire. Une exposition répétée à IMVAMUNE (vaccination de rappel) augmente les titres d’anticorps (TMG supérieur par un facteur de 3,4 selon le test ELISA et de 2,7 selon le test PRNT) par comparaison avec la primo-vaccination.

Tableau 7 - Immunité à long terme chez l’être humain (POX-MVA-005 et POX-MVA-023; ensemble d’analyse intégral)

Dose de rappel

Deux études cliniques ont montré qu’IMVAMUNE peut renforcer une réponse « mémoire » immunologique préexistante induite soit par des vaccins antivarioliques déjà autorisés administrés ≥ 5 ans auparavant, soit par le vaccin IMVAMUNE administré deux ans auparavant (Tableau 8). IMVAMUNE a induit une forte réponse « mémoire » (tests ELISA et PRNT) chez des sujets sains et des sujets infectés par le VIH qui avaient déjà reçu un vaccin antivariolique d’efficacité prouvée.

Une dose unique d’IMVAMUNE, chez des sujets non vaccinés, induit une mémoire durable des lymphocytes B qui peut être renforcée jusqu’à atteindre des taux d’anticorps identiques à ceux des sujets vaccinés selon le protocole standard (deux doses d’IMVAMUNE) : 2 ans après la primovaccination par une ou deux dose(s) d’IMVAMUNE, la réponse « mémoire » (tests ELISA et PRNT) à une dose de rappel unique d’IMVAMUNE est rapide (dans les sept jours), plus forte que la réponse primaire (> 2,5 fois) et comparable à celle observée chez des individus ayant reçu précédemment un vaccin antivariolique autorisé d’efficacité prouvée (étude POX-MVA-023).

Tableau 8 - Dose de rappel (POX-MVA-005 et POX-MVA-023; ensemble d’analyse intégral)

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n'est requise pour ce médicament.

16 Toxicologie non clinique

Le virus de la variole n’étant plus présent à l’état naturel, l’efficacité clinique d’un vaccin antivariolique ne peut pas être directement démontrée chez l’être humain dans la mesure où cela n’est pas possible et où il ne serait pas éthique d’exposer des personnes à une infection variolique artificielle (exposition provoquée). Par conséquent, l’efficacité clinique a été déduite d’après des études non cliniques à l’aide d’expositions provoquées chez des modèles animaux (voir la section 16.1 Pharmacologie non clinique et 10.1 Mode d’action), ainsi que par des études cliniques qui ont comparé les réponses immunitaires induites par IMVAMUNE aux réponses induites par les vaccins antivarioliques déjà autorisés (voir 16.2 Toxicologie non clinique).

16.1 Pharmacologie non clinique

Les propriétés pharmacodynamiques d’IMVAMUNE ont été évaluées chez la souris et chez des primates non humains (PNH). Le virus de la variole, agent responsable de la variole chez l’être humain, appartient à la famille des orthopoxvirus, qui comprend un certain nombre de poxvirus très proches, tels que le virus de la variole de la souris (virus de l’ectromélie [ECTV]), le virus de la variole bovine (« cowpox virus »), le virus mpox [MPXV] et le virus de la vaccine (VV). Il a été clairement établi que l’exposition à l’un des poxvirus fournit une protection contre certains des autres membres de la famille des orthopoxvirus et, de fait, la variole a été éradiquée à la suite d’une campagne de vaccination mondiale à l’aide de diverses souches de VV, comme la souche Lister/Elstree ou la souche New York City Board of Health (par ex., Dryvax^®).

Les données d’efficacité chez l’animal ont été générées à l’aide de quatre modèles animaux distincts qui ont été développés tout spécialement pour démontrer l’efficacité d’IMVAMUNE par comparaison avec les vaccins antivarioliques réplicatifs.

Des études sur des PNH, avec exposition provoquée au MPXV à dose létale par voie systémique (IV) ou respiratoire (IT), ont démontré les points suivants :

• Une vaccination unique par IMVAMUNE (1 x 10⁸ U.Inf) induit un pic de réponse immunitaire comparable (anticorps et lymphocytes T) à celui observé avec le vaccin ACAM2000 chez les singes cynomolgus. L’utilisation d’IMVAMUNE en primovaccination/rappel (« prime-boost ») a induit un pic de réponse des anticorps plus élevé (selon les tests ELISA et PRNT) que le vaccin ACAM2000.
• L’efficacité d’IMVAMUNE pour protéger les macaques cynomolgus (Macaca fascicularis) contre le virus mpox (ou MPXV) a été évaluée dans plusieurs études. Les animaux ont reçu un placebo ou IMVAMUNE (1 x 10⁸ TCID₅₀) par voie sous-cutanée au jour 0 et 28. Au jour 63, les animaux ont reçu MPXV par voie intraveineuse (5 x 10⁷ pfu) ou par voie intratrachéale (5 x 10⁶ pfu). Dans toutes les études, 80 à 100 % des animaux vaccinés avec IMVAMUNE ont survécu contre 0 à 33 % des animaux du groupe placebo.

Deux modèles murins, avec exposition provoquée à dose létale par voie intranasale (IN) au VV de la souche Western Reserve (WR) ou ECTV, très proche de l’infection variolique chez l’être humain, ont été utilisés pour tester l’efficacité du vaccin. Les résultats observés dans ces études ont démontré les points suivants :

• Une vaccination unique par IMVAMUNE induit une réponse immunitaire (anticorps et lymphocytes T) comparable à celle induite par les vaccins antivarioliques réplicatifs (Elstree, Dryvax et ACAM2000).
• Chez les souris exposées (par voie IN) à 50 fois la dose murine létale à 50 % (DML50) de VV-WR, une vaccination unique par IMVAMUNE induit une protection comparable à celle conférée par les vaccins antivarioliques réplicatifs (Elstree, Dryvax et ACAM2000).
• De même, la vaccination par IMVAMUNE induit une solide protection chez les souris exposées (par voie IN) à des doses létales d’ECTV (58 fois à 580 fois la DML50).
• Dans les trois à quatre jours qui suivent une vaccination unique par IMVAMUNE, les souris sont protégées contre l’exposition (IN) à une dose létale (50 fois la DML50) de VV-WR, tandis que les animaux vaccinés à l’aide de vaccins antivarioliques réplicatifs (p. ex., Dryvax) ne sont protégés que dix à quatorze jours plus tard.
• Une vaccination unique par IMVAMUNE peut induire une protection chez les animaux immunodéprimés le jour même de l’exposition létale à l’ECTV. IMVAMUNE peut protéger tous les animaux lorsqu’il est administré deux jours après l’exposition provoquée (post-exposition) à une dose létale d’ECTV.
• Une corrélation inverse a été observée entre la séroconversion (selon le test ELISA) et les titres pulmonaires de VV à la suite d’une exposition au VV-WR à dose létale, ce qui semble indiquer que la réponse des anticorps peut constituer un bon facteur prédictif de protection. Une corrélation a été notée entre la séroconversion basée sur le test ELISA et la capacité à prédire la protection chez le modèle murin d’exposition provoquée au VV-WR. À la dose optimale d’IMVAMUNE (1 x 108 U.Inf) ou à une dose dix fois inférieure, une corrélation a également été établie entre la séroconversion basée sur le test PRNT et la protection.

16.

2 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

La toxicité d’IMVAMUNE a été évaluée dans des études en administration répétée chez le rat et le lapin. Des études sur le développement embryo-fœtal (segment II) ont été menées chez le rat et le lapin, et une étude de la toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III) a été effectuée chez le rat. La tolérance locale d’IMVAMUNE a été évaluée dans le cadre des études de toxicologie en administration répétée.

Tableau 9 - Aperçu des études de toxicologie

IMVAMUNE n’a provoqué aucune toxicité potentiellement mortelle, et aucune modification délétère indiquant une toxicité directe pour les organes cibles n’a été observée sur le plan des signes cliniques, de l’ophtalmologie, de la chimie clinique, des analyses d’urine, de l’évaluation globale des tissus, de la pesée des organes ou de l’évaluation histopathologique des tissus lorsque le vaccin a été administré à des rats et à des lapins à des doses allant jusqu’à 4,9 x 10⁸ U.Inf et à une fréquence allant jusqu’à quatre administrations sur une période de 42 jours. La dose de 4,9 x 10⁸ U.Inf correspond à environ cinq fois (en valeur absolue) et 20 à 200 fois (sur la base de mg/kg) la dose préconisée chez l’être humain (à savoir 1 x 10⁸ U.Inf d’IMVAMUNE; protocole de vaccination à deux doses).

L’évaluation des paramètres hématologiques n’a fait apparaître aucun signe d’effet immunotoxique.

La tolérance locale a été évaluée dans des études de biodistribution ainsi que dans des études de toxicologie en administration répétée. Les seules observations cliniques rapportées ont été un gonflement et une rougeur au point d’injection.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans des études de toxicité sur le développement, IMVAMUNE (jusqu’à 1 x 10⁸ U.Inf; dose maximale testée) n’a engendré aucun effet indésirable sur la gestation, la lactation et le comportement maternel chez les femelles et sur le développement comportemental/fonctionnel de la progéniture (génération F1) des rates et des lapines traitées. Aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal n’a été observé lors de l’administration d’IMVAMUNE quatorze jours avant la détection positive du sperme (Jour –14) et le jour de la détection positive du sperme (Jour 0) chez les rates et 14 jours avant la positivité du sperme (Jour –14), le jour de la positivité du sperme (Jour 0 de la gestation) et au Jour 14 de la gestation chez les lapines. La vaccination par IMVAMUNE a donné lieu à une réponse solide, dépendante de la dose, des anticorps chez les mères et a conféré une immunité passive à leurs portées, confirmant ainsi que cette espèce est un modèle animal pertinent pour tester la toxicité. Globalement, les études non cliniques n’ont révélé aucun signe de toxicité périnatale ou de tératogénicité d’IMVAMUNE.

Toxicité juvénile

Aucune étude particulière n’a été réalisée chez les animaux juvéniles.

Les résultats de l’étude de la toxicité montrent qu’IMVAMUNE induit des effets indésirables réversibles et attendus d’un vaccin.