Intelence (Janssen, 100 mg, 200 mg) : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE.........2 TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................2 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ...........4 1 INDICATIONS.................................................................................................................4

1.1 Pédiatrie ..........................................................................................................4

1.2 Gériatrie...........................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS.................................................................................................5 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..............................................................................5

4.1 Considérations posologiques...........................................................................5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.......................................5

4.4 Administration..................................................................................................6

4.5 Dose oubliée....................................................................................................7

5 SURDOSAGE .................................................................................................................7 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.................................................................................................................7 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .........................................................................8

7.1 Populations particulières................................................................................10

7.1.1 Femmes enceintes.........................................................................................10

7.1.2 Femmes qui allaitent......................................................................................11

7.1.3 Enfants et adolescents...................................................................................11

7.1.4 Personnes âgées ...........................................................................................11

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................12

8.1 Aperçu des effets indésirables.......................................................................12

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques...........................12

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ...................................................................................................14

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ....15 8.4 Résultats anormaux aux analyses biomédicales : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives.................................................16

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ...............................17

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.......................................................................18

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses....................................................18

9.4 Interactions médicament-médicament ...........................................................18

9.5 Interactions médicament-aliment ...................................................................32

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ...................................................32

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire..........................................32

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................32

10.1 Mode d’action ................................................................................................32

10.3 Pharmacocinétique........................................................................................33

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ...................................................37 12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ..............................................37 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................38 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES................................................................38 14 ÉTUDES CLINIQUES ...................................................................................................38

14.1 Études cliniques par indication.......................................................................38

Patients adultes ayant déjà été traités ...........................................................................38

Patients pédiatriques ayant déjà reçu un traitement ......................................................43

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ........................................................43

15 MICROBIOLOGIE.........................................................................................................44 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE...................................................................................47 RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT∙E∙S...............................................................49 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

INTELENCE^® (étravirine), en association avec d’autres agents antirétroviraux, est indiqué pour : • le traitement de l’infection au virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients adultes et pédiatriques (âgés de six ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg) ayant déjà été traités, mais qui n’ont pas répondu au traitement antérieur et qui présentent des souches de VIH-1 résistantes à plusieurs antirétroviraux, y compris aux INNTI (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’indication pour les adultes s’appuie sur les données d’innocuité et d’efficacité obtenues après 48 semaines de traitement lors de deux essais de phase III contrôlés par placebo, à double insu et menés chez des patients déjà traités qui présentaient au moins une mutation associée à une résistance aux INNTI et plusieurs mutations primaires liées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase (IP) (voir la description des études à la section 14 ÉTUDES CLINIQUES).

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 6 ans)

L’innocuité et l’efficacité d’Intelence chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Le traitement par Intelence n’est pas indiqué chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10.3 Pharmacocinétique).

Enfants (de six ans à moins de 18 ans)

Intelence, en association avec d’autres agents antirétroviraux, est indiqué pour le traitement de l’infection au VIH-1 chez des patients pédiatriques âgés de six ans à moins de 18 ans, pesant au moins 30 kg et ayant déjà reçu des traitements antirétroviraux, y compris les patients qui présentent des souches de VIH-1 résistantes aux INNTI.

Cette indication repose sur les analyses effectuées à la semaine 24 dans le cadre d’un essai en cours de phase II à volet unique évaluant l’innocuité, les propriétés pharmacocinétiques et l’activité antirétrovirale d’Intelence chez les patients pédiatriques âgés de six ans à moins de 18 ans qui ont déjà reçu des traitements antirétroviraux. Les résultats de l’analyse effectuée à la semaine 48 étaient semblables à ceux de l’analyse effectuée à la semaine 24 (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (> 65 ans)

Les études cliniques sur Intelence ne portaient pas sur un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse de ces patients au traitement diffère de celle de sujets plus jeunes. En général, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration d’Intelence aux patients âgés, pour tenir compte de la fréquence accrue de détérioration des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou de la prise d’autres traitements médicamenteux chez ces patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

2 CONTRE-INDICATIONS

• L’administration concomitante d’Intelence et de l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ou de médicaments qui contiennent du dasabuvir est contre-indiquée (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• Intelence est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l’étravirine, à tout ingrédient de sa formulation ou à un composant de son contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Il est important de prendre en considération les points suivants avant d’instaurer un traitement par Intelence :

• D’après l’analyse d’un essai clinique exploratoire de phase II, mené chez des patients ayant subi un échec virologique avec un traitement comprenant un INNTI et un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI), il ne faut pas utiliser Intelence uniquement avec des INtTI dans les cas d’échec antérieur avec un INNTI (voir la description des études à la section 14 ÉTUDES CLINIQUES).
• L’utilisation d’autres agents antirétroviraux actifs avec Intelence est associée à une probabilité accrue de réponse au traitement.
• Les antécédents thérapeutiques et, s’ils sont disponibles, les tests de résistance doivent guider l’utilisation d’Intelence.
• L’innocuité et l’efficacité d’Intelence n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques et adultes n’ayant jamais reçu de traitement.
• On doit toujours administrer Intelence en association avec d’autres produits antirétroviraux. • Il est recommandé de prendre Intelence après un repas. Le type d’aliments consommés n’a aucun effet sur l’exposition à l’étravirine.

• On doit indiquer au patient d’avaler les comprimés entiers avec un liquide tel que l’eau

  (voir 4.4 Administration).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

La dose orale recommandée des comprimés Intelence est de 200 mg (un comprimé de 200 mg ou deux comprimés de 100 mg) pris deux fois par jour (b.i.d.) après un repas (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Patients gériatriques

En général, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration d’Intelence aux patients âgés, pour tenir compte de la fréquence accrue de détérioration de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou de la prise d’autres traitements médicamenteux chez ces patients (voir 1 INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10.3 Pharmacocinétique).

Patients pédiatriques

Patients pédiatriques ayant déjà reçu un traitement (âgés de six à moins de 18 ans) La dose recommandée des comprimés Intelence pour les patients pédiatriques (âgés de six ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg) est de 200 mg (un comprimé de 200 mg ou deux comprimés de 100 mg) pris deux fois par jour (b.i.d.). Les comprimés Intelence doivent être pris par voie orale après un repas.

Enfants (< 6 ans)

L’innocuité et l’efficacité d’Intelence n’ont pas encore été établies chez les patients pédiatriques de moins de six ans. Le traitement par Intelence n’est pas recommandé chez les enfants de moins de six ans (voir 1 INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10.3 Pharmacocinétique).

Grossesse

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire durant la grossesse et le postpartum. En raison de l’augmentation de l’exposition à l’étravirine durant la grossesse, la prudence s’impose chez les patientes enceintes ayant besoin de médicaments concomitants ou ayant des comorbidités qui pourraient amplifier l’exposition à l’étravirine.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques d’Intelence n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

4.4 Administration

On doit indiquer aux patients d’avaler les comprimés Intelence entiers avec un liquide tel que l’eau. Les patients ayant de la difficulté à avaler les comprimés Intelence entiers peuvent les disperser dans un verre d’eau. Il faut conseiller aux patients de faire comme suit :

• Mettre le comprimé dans 5 mL (1 cuillère à thé) d’eau, ou au moins dans une quantité suffisante d’eau pour couvrir le médicament;

• Bien remuer pendant environ 1 minute jusqu’à ce que l’eau ait une apparence laiteuse; • Ajouter, si souhaité, jusqu’à 30 mL (2 cuillères à soupe) d’eau, de jus d’orange ou de lait

  (les patients ne doivent pas mettre les comprimés directement dans un verre de jus d’orange ou de lait, ils doivent d’abord verser un peu d’eau);

• Boire immédiatement;
• Rincer le verre plusieurs fois à l’eau, au jus d’orange ou au lait et boire tout le liquide de chaque rinçage afin de s’assurer que la totalité de la dose a été prise.

L’utilisation du jus de pamplemousse, de liquides chauds (> 40 °C) ou de boissons gazeuses est à proscrire.

Si on n’est pas sûr que l’enfant prenne la totalité de la dose du ou des comprimés dispersés dans l’eau, il faut envisager un traitement par un autre produit antirétroviral. Pour les enfants qui ne peuvent pas avaler le ou les comprimés entiers, la dispersion du ou des comprimés dans l’eau ne doit être envisagée que si l’enfant est susceptible de prendre la dose complète. Il faut souligner l’importance de consommer toute la dose à l’enfant et à son aidant pour éviter une exposition trop faible et un manque de réponse virologique.

Il est recommandé de prendre le ou les comprimés Intelence dispersés dans l’eau avant d’autres liquides antirétroviraux qui pourraient devoir être pris en concomitance.

4.5 Dose oubliée

Si le patient se rappelle avoir oublié de prendre une dose d’Intelence dans les six heures qui suivent l’heure d’administration habituelle, il faut indiquer au patient de prendre Intelence à la fin d’un repas le plus vite possible, puis de prendre la dose suivante d’Intelence à l’heure habituelle.

Si le patient se rappelle avoir oublié de prendre une dose d’Intelence plus de six heures après l’heure habituelle, il faut indiquer au patient de ne pas prendre la dose oubliée et de reprendre simplement le schéma posologique habituel.

5 SURDOSAGE

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage d’Intelence. L’expérience du surdosage d’Intelence chez l’être humain est limitée. Le traitement du surdosage d’Intelence consiste à prendre des mesures générales de soutien, parmi lesquelles la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient. Étant donné que l’étravirine a une forte affinité pour les protéines, il est peu probable que la dialyse puisse éliminer de manière significative la substance active.

Pour traiter une surdose présumée, contacter le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Comprimés Intelence à 100 mg

Intelence est présenté sous forme de comprimés ovales de couleur blanche à blanchâtre contenant 100 mg d’étravirine.

Chaque comprimé porte l’inscription « T125 » sur une face et « 100 » sur l’autre face. Les comprimés Intelence à 100 mg sont conditionnés en flacons présentés de la manière suivante : comprimés à 100 mg : flacons de 120 comprimés. Chaque flacon contient trois sachets déshydratants.

Comprimés Intelence à 200 mg

Intelence à 200 mg est présenté sous forme de comprimés oblongs, biconvexes de couleur blanche à blanchâtre contenant 200 mg d’étravirine.

Chaque comprimé porte l’inscription « T200 » sur une face. Les comprimés Intelence à 200 mg sont conditionnés en flacons présentés de la manière suivante : comprimés à 200 mg : flacons de 60 comprimés. Chaque flacon contient trois sachets déshydratants.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les patients ayant des troubles héréditaires d’intolérance au lactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Cancérogenèse et mutagenèse

L’étravirine a été évaluée pour déterminer son potentiel cancérogène lors d’une administration orale par gavage chez la souris et le rat sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Une augmentation statistiquement significative de l’incidence d’adénomes et carcinomes hépatocellulaires a été observée chez des souris femelles traitées. L’administration de l’étravirine n’a pas entraîné une augmentation statistiquement significative de l’incidence des tumeurs chez des rats mâles ou femelles. On ignore ce que les résultats obtenus chez la souris représentent pour l’être humain. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques à l’étravirine (basées sur l’ASC) ont été inférieures à celles observées chez l’être humain à la dose thérapeutique clinique (200 mg b.i.d.), les rapports de l’ASC chez l’animal comparativement à l’être humain étant de 0,6 (souris) et de 0,2 à 0,7 (rats) (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité et Génotoxicité).

L’étravirine a donné des résultats négatifs à l’essai in vitro de mutation inverse d’Ames, à l’essai in vitro d’aberration chromosomique des lymphocytes humains et à l’essai in vitro de clastogénicité dans des cellules de lymphome de souris avec ou sans système d’activation métabolique. L’étravirine n’a pas induit de dommages chromosomiques dans le test du micronoyau in vivo chez la souris (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité et Génotoxicité).

Système endocrinien et métabolisme

Lipides sériques et glucose sanguin

Les taux de lipides sériques et de glucose sanguin peuvent augmenter au cours d’un traitement antirétroviral. Le contrôle de la maladie et des changements de mode de vie peuvent aussi contribuer à des changements de ces valeurs. Il convient d’envisager la mesure des taux de lipides sériques et de glucose sanguin. Les troubles lipidiques et les augmentations du glucose sanguin doivent être pris en charge cliniquement de manière appropriée. Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique d’Intelence n’a pas été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Insuffisance hépatique et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été signalés (< 1 %) au cours des essais cliniques sur Intelence. Dans les essais de phase III contrôlés par placebo DUET-1 et DUET-2, le taux de pancréatite clinique était semblable chez les patients traités par Intelence (4/599; 0,7 %) et ceux qui recevaient le placebo (2/604; 0,3 %). Un cas de pancréatite a été signalé chez un volontaire sain (1/1 093; 0,09 %).

Dans les essais DUET, des augmentations asymptomatiques de grade 3 ou 4 des taux sériques d’amylase ont été observées chez un nombre semblable de patients traités par Intelence (7,5 %) et de patients recevant le placebo (7,9 %) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies de laboratoire). Des taux accrus de lipase de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 2,7 % des patients traités par Intelence comparativement à 1,7 % des patients recevant le placebo.

Système immunitaire

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire a été signalé chez des patients recevant une association d’antirétroviraux, y compris Intelence. Pendant la phase initiale du traitement, les patients répondant au traitement antirétroviral pourraient présenter une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels (tels que MAC, CMV, PCP et TB) et nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves, l’hépatite auto-immune, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont aussi été observés dans les cas de reconstitution immunitaire. Toutefois, le délai avant l’apparition de ces troubles est plus variable. Ils peuvent même survenir plusieurs mois après le début du traitement et présenter parfois une présentation atypique.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

La clairance rénale de l’étravirine étant minime (< 1,2 %), une diminution de la clairance totale est peu probable chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucune précaution spéciale ni ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. En raison de la forte affinité de l’étravirine pour les protéines plasmatiques, il est peu probable qu’elle soit éliminée en proportion importante par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale). Appareil cutané

Des réactions cutanées graves, pouvant menacer le pronostic vital ou fatales ont été signalées chez des patients prenant Intelence (étravirine). Au cours du développement clinique et de la post-commercialisation, des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et d’érythème polymorphe ont été signalés. Dans une étude épidémiologique post-commercialisation menée chez des enfants et adolescents infectés par le VIH-1 traités par Intelence et d’autres antirétroviraux, des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés à une incidence plus élevée (1 %) que lors des essais cliniques menés chez les adultes (˂ 0,1 %). Des réactions d’hypersensibilité, y compris des éruptions d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’une éosinophilie (syndrome DRESS), ont également été signalées et étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des manifestations constitutionnelles et parfois une dysfonction organique, comme l’insuffisance hépatique.

Le traitement par Intelence doit être arrêté immédiatement en présence de signes ou de symptômes de réactions cutanées graves ou de réactions d’hypersensibilité graves (liste non exhaustive : éruption cutanée sévère ou éruption accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, formation de phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie). Un suivi clinique du patient, comprenant l’évaluation des taux des transaminases hépatiques, doit être effectué et un traitement approprié doit être établi. Tout retard dans l’arrêt du traitement par Intelence après l’apparition d’une éruption cutanée sévère peut donner lieu à une réaction menaçant le pronostic vital.

Lors des essais cliniques de phase III, des éruptions cutanées de grade 3 et de grade 4 ont été observées chez 1,3 % des sujets recevant Intelence par rapport à 0,2 % des sujets recevant un placebo. Au total, 2 % des patients infectés par le VIH-1 et recevant Intelence se sont retirés des essais cliniques de phase III en raison d’éruptions cutanées. Dans la plupart des cas, les éruptions étaient de sévérité légère à modérée et se sont manifestées surtout pendant la deuxième semaine de traitement, leur apparition étant peu fréquente après la semaine 4. Pour la plupart, les éruptions étaient spontanément résolutives au bout d’une ou deux semaines sans interruption du traitement. L’incidence des éruptions étaient plus élevée chez les femmes (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’utilisation de l’étravirine chez la femme enceinte. Les études animales n’ont pas montré de toxicité développementale ni d’effet sur la fonction reproductive ou la fertilité (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Intelence (200 mg b.i.d.), a été évalué en association avec d’autres antirétroviraux dans une étude ouverte menée chez 15 femmes enceintes au cours du deuxième et troisième trimestres de grossesse et en postpartum. Des données pharmacocinétiques sont disponibles sur l’étravirine se rapportant à 13 femmes au deuxième trimestre de grossesse, 10 femmes au troisième trimestre et 10 femmes en postpartum. L’exposition à l’étravirine totale était généralement plus élevée durant la grossesse en comparaison avec la période du postpartum, et dans une moindre mesure pour l’exposition à l’étravirine non liée. En raison de l’augmentation de l’exposition à l’étravirine durant la grossesse, la prudence s’impose chez les patientes enceintes ayant besoin de médicaments concomitants ou ayant des comorbidités qui pourraient amplifier l’exposition à l’étravirine (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Femmes enceintes ou qui allaitent). Aucun résultat cliniquement pertinent n’a été observé chez les mères et les nouveau-nés dans cette étude.

Intelence ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les avantages escomptés justifient le risque possible.

Registre des grossesses sous traitement antirétroviral : Un registre appelé Antiretroviral Pregnancy Registry a été établi pour surveiller l’évolution, chez la mère et le fœtus, des grossesses chez les femmes exposées à Intelence. Nous encourageons les médecins à inscrire leurs patientes en composant le 1-800-258-4263.

7.1.2 Femmes qui allaitent

L’étravirine est excrétée dans le lait maternel humain. En raison du risque de transmission du VIH et du risque d’événements indésirables chez l’enfant nourri au sein, on doit aviser les mères de ne pas allaiter si elles reçoivent Intelence.

7.1.3 Enfants et adolescents

L’évaluation de l’innocuité chez les enfants et les adolescents s’appuie sur l’analyse effectuée à la semaine 24 dans le cadre de l’essai de phase II PIANO à volet unique mené auprès de 101 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 ayant déjà reçu des antirétroviraux. Dans le cadre de cet essai, ces patients âgés de six ans à moins de 18 ans et pesant au moins 16 kg (35,2 lb) ont reçu Intelence en association avec d’autres agents antirétroviraux (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’innocuité et l’efficacité d’Intelence n’ont pas été établies pour les patients pédiatriques de moins de six ans et les patients n’ayant jamais reçu de traitement.

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques sur Intelence ne portaient pas sur un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse de ces patients au traitement diffère de celle de sujets plus jeunes. En général, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration d’Intelence aux patients âgés, pour tenir compte de la fréquence accrue de détérioration des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou de la prise d’autres traitements médicamenteux chez ces patients.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’évaluation de l’innocuité repose sur l’ensemble des données recueillies auprès de 1 203 patients participant aux essais continus de phase III contrôlés par placebo réalisés chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et ayant déjà reçu des traitements antirétroviraux [DUET-1 (TMC125-C206) et DUET-2 (TMC125-C216)], parmi lesquels 599 recevaient Intelence (étravirine) à raison de 200 mg b.i.d. Dans ces essais réunis, l’exposition médiane des sujets du groupe Intelence et du groupe placebo a été de 52,3 et de 51,0 semaines respectivement.

Au total, 79,3 % et 73,0 % des sujets adultes ont présenté des effets indésirables médicamenteux (EIM, soit des événements indésirables considérés comme liés à Intelence) avec Intelence et le placebo, respectivement. La sévérité de la majorité des EIM signalés au cours du traitement par Intelence était de grade 1 ou 2. Des EIM de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 22,2 % et 17,2 % des sujets recevant respectivement Intelence et le placebo. Les EIM de grade 3 ou 4 signalés le plus souvent ont été l’hypertriglycéridémie (Intelence 4,2 % et placebo 2,3 %), l’hypercholestérolémie (Intelence 2,2 % et placebo 2,3 %), l’insuffisance rénale (Intelence 2,0 % et placebo 1,2 %) et l’anémie (Intelence 1,7 % et placebo 1,3 %). On a relevé des EIM signalés comme événement indésirable grave chez 6,8 % et 8,3 % des sujets traités respectivement par Intelence et par le placebo. Des EIM ont entraîné l’arrêt définitif du médicament expérimental chez 5,2 % des sujets recevant Intelence et chez 2,6 % de ceux qui recevaient le placebo. Les EIM le plus souvent signalés (de tout grade) avec Intelence dans les essais DUET regroupés étaient les éruptions cutanées (de tout type), signalées par 19,2 % des sujets traités par Intelence et 10,9 % des sujets sous placebo, la diarrhée (18,0 % et 23,5 %) et les nausées (14,9 % et 12,8 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les effets indésirables médicamenteux d’intensité modérée ou supérieure (≥ grade 2) et signalés par au moins 1 % des sujets adultes traités par Intelence (200 mg b.i.d.) dans les essais DUET-1 et DUET-2 sont présentés au Tableau 2. Les anomalies de laboratoire considérées comme des effets indésirables médicamenteux sont regroupées au Tableau 4.

Tableau 2 : Effets indésirables apparus en cours de traitement¹ d’intensité au moins modérée (grades 2 à 4) chez au moins 1 % des sujets adultes des groupes traités par Intelence

n = nombre total de sujets par groupe de traitement

TB = traitement de base

1. 1. Comprend les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement, probablement ou très vraisemblablement liés au médicament

Éruptions cutanées

Parmi les effets indésirables médicamenteux de sévérité au moins de grade 2 signalés au cours des essais de phase III, le plus fréquent a été l’éruption cutanée (10,0 %). Au cours du développement clinique d’Intelence, on a signalé des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de réactions d’hypersensibilité graves et d’érythème polymorphe chez < 0,1 % des sujets adultes. Au total, 2 % des patients infectés par le VIH-1 et recevant Intelence se sont retirés des essais cliniques de phase III en raison d’éruptions cutanées. En général, les éruptions cutanées ont été de sévérité légère à modérée, maculeuses, maculopapuleuses ou érythémateuses, et se sont manifestées surtout pendant la deuxième semaine de traitement, leur apparition étant peu fréquente après la semaine 4. Les éruptions cutanées se sont résolues le plus souvent au bout d’une ou deux semaines sans l’interruption du traitement. Dans le groupe Intelence des études de phase III, l’incidence d’éruptions cutanées était plus élevée chez les femmes que chez les hommes (des éruptions ont été signalées chez 9 femmes sur 60 [15 %] comparativement à 51 hommes sur 539 [9,5 %]; l’abandon du traitement en raison d’éruptions cutanées a été rapporté chez 3 femmes sur 60 [5 %] comparativement à 10 hommes sur 539 [1,9 %]). Chez les patients ayant des antécédents d’éruptions cutanées liées aux INNTI, il n’a pas semblé y avoir de risque accru d’apparition d’une éruption cutanée liée à Intelence comparativement aux patients n’ayant pas d’antécédents d’éruptions cutanées liées aux INNTI. Voir le Tableau 3 pour un résumé des manifestations de type éruption cutanée.

Tableau 3 : Éruptions cutanées (de tout type) – analyse des essais DUET à la semaine 48

n = nombre de sujets; Nob = nombre de sujets avec observations

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Expérience d’essai clinique chez les patients pédiatriques (âgés de six ans à moins de 18 ans)

L’évaluation de l’innocuité chez les enfants et les adolescents s’appuie sur l’analyse effectuée à la semaine 24 de l’essai de phase II PIANO à volet unique (TMC125-C213) mené auprès de 101 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 et ayant déjà reçu des antirétroviraux. Dans le cadre de cet essai, ces patients âgés de six ans à moins de 18 ans et pesant au moins 16 kg (35,2 lb) ont reçu Intelence en association avec d’autres agents antirétroviraux (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables médicamenteux chez les patients pédiatriques étaient comparables à ceux qui ont été observés chez les patients adultes. Parmi les effets indésirables de sévérité au moins de grade 2 et signalés chez plus de 2 % des patients pédiatriques, on compte l’éruption cutanée (14,9 %), la diarrhée (5,9 %), les vomissements (4,0 %), les céphalées (4,0 %), les bronchospasmes (3,0 %) et l’hypercholestérolémie (3,0 %). Les éruptions cutanées ont été signalées plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes (des éruptions de sévérité de grade 2 ou plus ont été signalées chez 13 femmes sur 64 [20,3 %] comparativement à 2 hommes sur 37 [5,4 %]; l’abandon du traitement en raison d’éruptions cutanées a été rapporté chez 4 femmes sur 64 [6,3 %], alors qu’en comparaison, aucun abandon n’a été rapporté chez les 37 hommes [0 %], pour la même raison). En général, les éruptions cutanées ont été de sévérité légère ou modérée et spontanément résolutives, maculeuses ou papuleuses, et se sont manifestées pendant la deuxième semaine du traitement. Les éruptions cutanées se sont résorbées le plus souvent au bout d’une semaine sans l’interruption du traitement. Les éruptions cutanées, y compris les réactions graves de grade 3 ou 4 et l’abandon du traitement, sont survenus plus souvent chez les sujets féminins que chez les sujets masculins. Le profil d’innocuité chez les sujets ayant reçu un traitement pendant 48 semaines était semblable au profil d’innocuité observé chez les sujets ayant reçu un traitement pendant 24 semaines.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables médicamenteux apparus en cours de traitement dans les essais DUET-1 et DUET-2 (n = 599) chez moins de 1 % des patients adultes recevant Intelence (200 mg b.i.d.), et d’intensité au moins modérée (≥ grade 2) sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes-organes :

Affections cardiaques : angine de poitrine, fibrillation auriculaire

Affections de l’oreille et du labyrinthe : vertige

Affections oculaires : vision trouble

Affections gastro-intestinales : distension abdominale, constipation, bouche sèche, hématémèse, pancréatite, efforts de vomissement, stomatite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : léthargie

Affections hépatobiliaires : hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatite, hépatomégalie

Affections du système immunitaire : hypersensibilité médicamenteuse, syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, dyslipidémie

Affections du système nerveux : convulsions, trouble de l’attention, hypoesthésie, syncope, amnésie, hypersomnie, paresthésie, somnolence, tremblement

Affections psychiatriques : rêves anormaux, état confusionnel, désorientation, nervosité, cauchemars, trouble du sommeil

Affections des organes de reproduction et du sein : gynécomastie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : bronchospasme, dyspnée d’effort

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : peau sèche, hyperhidrose, prurigo, œdème de la face

D’autres effets indésirables médicamenteux, observés dans d’autres essais, survenant chez moins de 1 % des patients recevant Intelence (200 mg b.i.d.) et d’intensité au moins modérée (≥ grade 2) sont énumérés ci-dessous par système organique :

Troubles du métabolisme et de la nutrition : lipodystrophie acquise

Affections du système nerveux : accident vasculaire cérébral hémorragique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : œdème angioneurotique, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Parmi les autres effets indésirables médicamenteux d’intensité au moins modérée qui ont été observés dans le cadre d’autres essais cliniques et dont chacun a été signalé par un maximum de 0,5 % des sujets, on compte les suivants : lipodystrophie acquise, œdème angioneurotique, érythème polymorphe et AVC hémorragique. De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés (< 0,1 %) pendant le développement clinique d’Intelence.

8.4 Résultats anormaux aux analyses biomédicales : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Anomalies de laboratoire

Les anomalies cliniques de laboratoire apparues en cours de traitement (grade 3 ou 4) dans la population de patients adultes et signalées chez au moins 2 % des sujets recevant Intelence sont présentées dans le tableau ci-après. Toutes les autres anomalies de laboratoire de grade 3 ou 4 ont été observées chez moins de 2 % des patients traités par Intelence.

Tableau 4 : Anomalies de laboratoire de grade 3 ou 4 apparues en cours de traitement et signalées chez au moins 2 % des sujets adultes

Cholestérol total 48 (8,1)

TB = Traitement de base

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

Selon l’analyse des données regroupées des études DUET-1 et DUET-2, le profil d’innocuité des sujets adultes co-infectés (n = 139) était généralement comparable dans le groupe Intelence et le groupe placebo. Il y avait une plus forte incidence de troubles du système hépatique et biliaire chez les sujets co-infectés traités par Intelence (12,5 % des 72 sujets) que chez les sujets co-infectés du groupe placebo (9,0 % des 67 sujets). On n’a observé aucun schéma ni type d’événement précis.

Chez les sujets co-infectés :

• Des élévations du taux d’ASAT de grade 3 ou 4 se sont produites chez 9,7 % des sujets du groupe Intelence par rapport à 6,0 % des sujets du groupe placebo;
• Des élévations du taux d’ALAT de grade 3 ou 4 se sont produites chez 11,1 % des sujets du groupe Intelence par rapport à 7,5 % des sujets du groupe placebo;

• Des élévations du taux de bilirubine de grade 3 ou 4 se sont produites chez

  5,7 % des sujets du groupe Intelence par rapport à 1,5 % des sujets du groupe placebo.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Affections du système immunitaire : syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, réactions d’hypersensibilité graves, y compris des éruptions d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’une éosinophilie (syndrome DRESS), avec cas d’insuffisance hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : nécrolyses épidermiques toxiques à issue fatale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cutané).

Affections musculosquelettiques et systémiques : myopathie, rhabdomyolyse Études post-commercialisation chez les patients pédiatriques

Dans une étude épidémiologique de pharmacovigilance menée après la commercialisation, destinée à définir le profil d’innocuité à long terme de l’étravirine chez des enfants et adolescents infectés par le VIH-1 qui recevaient de l’étravirine et d’autres antirétroviraux contre le VIH-1 (N = 182), des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés à une incidence plus élevée (1 %) que lors des essais cliniques menés chez les adultes (˂ 0,1 %).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’étravirine est métabolisée par le cytochrome CYP3A4, le CYP2C9 et le CYP2C19 et ensuite par la glucuronidation des métabolites par l’uridine-diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT). Par conséquent, l’administration concomitante d’Intelence et de médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pourrait entraîner une perturbation des concentrations plasmatiques d’étravirine et modifier l’effet thérapeutique ou le profil d’effets indésirables d’Intelence.

L’étravirine est un inducteur du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et de la glycoprotéine P. Par conséquent, la coadministration de médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19 ou qui sont transportés par la glycoprotéine P avec Intelence pourrait entraîner une perturbation des concentrations plasmatiques du ou des médicaments administrés en concomitance et modifier leur effet thérapeutique ou leur profil d’effets indésirables.

9.4 Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante d’Intelence et de l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ou de médicaments qui contiennent du dasabuvir est contre-indiquée puisqu’une baisse de l’exposition (induction du CYP3A par l’étravirine) peut mener à une perte potentielle de l’activité thérapeutique de l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ou du dasabuvir (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les médicaments qui ne sont pas recommandés pour une administration concomitante avec Intelence sont répertoriés au Tableau 5. Ces recommandations reposent soit sur des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions prévisibles en raison de l’ampleur de l’interaction attendue et du risque d’événements graves ou de perte d’efficacité. Tableau 5 : Médicaments ne devant pas être coadministrés avec Intelence

Les médicaments présentant un potentiel établi ou présumé d’interaction importante avec Intelence sont énumérés au Tableau 6. Ces recommandations reposent soit sur des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions prévisibles en raison de l’ampleur de l’interaction attendue et du risque d’événements graves ou de perte d’efficacité. Tableau 6 : Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement importantes : Des modifications de la dose ou du schéma thérapeutique peuvent être recommandées sur la base d’études sur les interactions médicamenteuses ou d’une interaction prévisible

↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de changement

1. 1. L’interaction entre Intelence et le médicament a été évaluée dans le cadre d’un essai clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses évoquées ici sont des prédictions.
2. 2. L’augmentation prévue de l’exposition systémique à l’étravirine lorsque celle-ci est coadministrée avec soit l’association lopinavir/ritonavir en comprimé (~ 85 %), soit le fluconazole (~ 194 %) ou le voriconazole (~ 114 %), est théorique et basée sur des comparaisons entre les expositions à l’étravirine provenant des études cliniques sur les interactions médicament-médicament et des études pivots de phase III (dans lesquelles le darunavir/ritonavir a été coadministré comme traitement de base).

Des études ont été menées sur les interactions médicamenteuses avec l’étravirine et d’autres médicaments susceptibles d’être coadministrés, ainsi qu’avec certains médicaments communément utilisés pour sonder des interactions pharmacocinétiques. Les effets de la coadministration de l’étravirine sur les valeurs de C_max et C_min et de l’ASC sont résumés dans le Tableau 7 et le Tableau 8. Les différentes préparations et/ou doses utilisées ont donné des expositions similaires, et par conséquent, les données d’interaction applicables à une préparation le sont également aux autres.

Tableau 7 : Interactions médicamenteuses : paramètres pharmacocinétiques de l’étravirine en présence de médicaments coadministrés¹

IC = intervalle de confiance; n = nombre maximum de sujets présentant des données; ND = non disponible; ↑ = augmentation; ↓ = diminution; ↔ = pas de changement; die = une fois par jour; b.i.d. = deux fois par jour; t.i.d. = trois fois par jour; qm = une fois par jour le matin

1. 1. Dans les études portant sur les interactions médicament-médicament, les différentes préparations et/ou doses d’Intelence ont donné des expositions similaires, et par conséquent les données d’interaction applicables à une préparation le sont également aux autres.
2. 2. Basé sur l’analyse pharmacocinétique réalisée sur la population
3. 3. L’exposition systémique à l’étravirine lorsqu’elle est coadministrée avec l’association atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH est semblable aux expositions à l’étravirine observées dans les essais cliniques de Phase III à la suite de la coadministration d’Intelence et du darunavir/ritonavir (dans lesquels l’association darunavir/ritonavir faisait partie du traitement de base).

Tableau 8 : Interactions médicamenteuses : Paramètres pharmacocinétiques des médicaments coadministrés en présence d’étravirine¹

IC = intervalle de confiance; n = nombre de sujets avec données; ND = non disponible; ↑ = augmentation; ↓ = diminution; ↔ = pas de changement; die = une fois par jour; b.i.d. = deux fois par jour; t.i.d. = trois fois par jour; qm = une fois par jour le matin

1. 1. Dans les études portant sur les interactions médicament-médicament, les différentes préparations et/ou doses d’Intelence ont donné des expositions similaires, et par conséquent les données d’interaction applicables à une préparation le sont également aux autres.

9.5 Interactions médicament-aliment

L’exposition systémique (ASC) à l’étravirine était réduite d’environ 50 % lorsqu’Intelence était administré à jeun, comparativement à son administration après un repas. Par conséquent, Intelence doit toujours être pris à la fin d’un repas. La teneur en matières grasses et en calories d’un repas n’a aucune importance.

Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peuvent inhiber l’activité enzymatique du CYP3A et sont à éviter pendant le traitement par Intelence.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’utilisation concomitante d’Intelence et du millepertuis commun (Hypericum perforatum), ou de produits contenant du millepertuis, n’est pas recommandée. L’utilisation concomitante d’étravirine et de millepertuis peut entraîner des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de l’étravirine, ce qui peut entraîner une perte d’effet thérapeutique d’Intelence (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 5).

On n’a pas établi l’existence d’interactions avec d’autres produits à base de plantes.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’étravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. L’étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN-dépendantes de l’ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l’enzyme. L’étravirine peut se fixer selon au moins deux modes conformationnellement distincts. Pour un mode de fixation donné, la flexibilité torsionnelle de l’étravirine donne accès à de nombreuses variantes conformationnelles, tandis que sa structure compacte permet un repositionnement et une réorientation (translation et rotation) importants dans la poche du site. L’étravirine n’inhibe pas les ADN polymérases humaines α, β et γ.

Des diminutions de la charge virale plasmatique ont été généralement observées dès 1 à 2 jours après l’instauration du traitement par Intelence dans les essais sur la monothérapie.

Résistance

L’apparition d’une résistance à l’étravirine in vitro nécessitait généralement de multiples mutations associées à des résistances aux INNTI. Les mutations le plus souvent observées étaient les suivantes : L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C et M230I.

Dans le cadre des essais de phase III, DUET-1 et DUET-2, les mutations développées le plus souvent chez les sujets en échec virologique au traitement contenant Intelence étaient V179F, V179I et Y181C, leur émergence se produisant généralement dans un contexte d’autres mutations associées à la résistance aux INNTI (voir 15 MICROBIOLOGIE, Résistance chez les sujets déjà traités).

Résistance croisée

Une résistance croisée limitée entre l’étravirine et l’éfavirenz a été observée in vitro pour 3 des 65 souches mutantes de VIH-1 dirigées contre le site contenant une mutation associée à une résistance aux INNTI. La résistance croisée à la délavirdine, à l’éfavirenz et/ou à la névirapine est prévisible après un échec virologique avec un schéma à base d’étravirine pour les isolats d’échec virologique. Par conséquent, le traitement des patients par la délavirdine, l’éfavirenz ou la névirapine à la suite d’un échec virologique avec un schéma à base d’étravirine n’est pas recommandé (voir 15 MICROBIOLOGIE, Résistance croisée in vitro).

10.3 Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà traités. L’exposition à l’étravirine était légèrement plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Tableau 9 : Estimations de la pharmacocinétique de population de l’étravirine à 200 mg b.i.d. chez les sujets adultes infectés par le VIH-1¹ (données intégrées des essais de phase III DUET après 48 semaines)

1. 1.

   Les valeurs pharmacocinétiques sont environ 30 % plus élevées chez les volontaires sains.

   Tous les sujets infectés par le VIH inscrits aux essais cliniques de phase III ont reçu un traitement de base par le darunavir/ritonavir à raison de 600/100 mg b.i.d. Par conséquent, les estimations des paramètres pharmacocinétiques tiennent compte des réductions dans les paramètres pharmacocinétiques de l’étravirine attribuables à l’administration concomitante d’Intelence et de darunavir/ritonavir.

Lorsqu’Intelence était administré pendant huit jours à des volontaires sains, l’augmentation de l’exposition à l’étravirine était généralement proportionnelle à la dose avec des doses quotidiennes totales allant de 200 à 400 mg, et l’exposition totale à l’étravirine était semblable, que la dose quotidienne totale ait été administrée une ou deux fois par jour.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales d’étravirine sont généralement atteintes dans les quatre heures suivant la prise de doses orales uniques ou multiples de 100 mg à 400 mg. Une pharmacocinétique proportionnelle à la dose a été observée avec des doses quotidiennes allant de 200 à 400 mg, et les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes en sept jours environ.

La moyenne géométrique de C_{0 h} et de l’ASC_{12 h} dérivée de la pharmacocinétique de population (ÉT) pour l’étravirine chez 574 patients infectés par le VIH-1 recevant Intelence est de 4 531,53 (± 4 543,69) ng.h/mL et de 296,74 (± 377,52) ng/mL, respectivement.

Une préparation intraveineuse de l’étravirine n’étant pas disponible, la biodisponibilité absolue d’Intelence est inconnue. Après administration orale avec des aliments, la concentration plasmatique maximale de l’étravirine est généralement obtenue en quatre heures.

Chez les sujets sains, l’absorption d’étravirine n’est pas affectée par la coadministration de ranitidine ou d’oméprazole par voie orale, médicaments connus pour augmenter le pH gastrique.

Effet des aliments sur l’absorption orale

L’exposition à l’étravirine est semblable lorsque celle-ci est prise après un repas normal à teneur calorique standard (561 kcal) ou après un repas riche en matières grasses et en calories (1 160 kcal). Comparée à l’administration de l’étravirine à la fin d’un repas normal à teneur calorique standard, l’exposition à l’étravirine était réduite de 51 % lorsqu’elle était prise à jeun. Par conséquent, pour obtenir une exposition optimale, Intelence doit être pris à la fin d’un repas. La teneur en calories et en matières grasses du repas n’a aucune importance (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES; 9.5 Interactions médicament-aliment).

Distribution

L’étravirine est liée à près de 99,9 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (99,6 %) et à l’α₁-acide glycoprotéine (94,48 % - 97,66 %) in vitro. La distribution de l’étravirine dans des compartiments autres que le plasma (p. ex., le liquide céphalorachidien, les sécrétions de l’appareil génital) n’a pas été évaluée chez l’être humain.

Chez le rat, les concentrations les plus élevées d’étravirine et de ses métabolites radiomarqués ont été mesurées dans le tractus gastro-intestinal, le foie et les glandes surrénales, tandis que les concentrations les plus basses ont été relevées dans le sang, le plasma, le cerveau, les poumons et les os. Il n’y avait aucun signe de rétention ni d’accumulation exagérée. La radioactivité avait disparu chez le rat dans les 96 heures suivant l’administration orale d’étravirine.

Chez la rate gestante, il y avait une distribution de l’étravirine et de ses métabolites radiomarqués dans le placenta, le vagin, l’utérus, les glandes mammaires et le fœtus. Les taux de radioactivité totale dans le placenta et le fœtus étaient environ le double des taux observés dans le sang maternel.

Métabolisme

Des expériences in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l’étravirine subit principalement une métabolisation oxydative par les enzymes CYP3A, CYP2C9 et CYP2C19. Les principaux métabolites, formés par méthyl-hydroxylation de la fraction diméthylbenzonitrile, étaient au moins 90 % moins actifs que l’étravirine contre le VIH de type sauvage dans les cultures cellulaires.

L’étravirine n’est pas un substrat pour la glycoprotéine P dans les études in vitro. L’étravirine est un inhibiteur de la glycoprotéine P in vitro avec une concentration inhibitrice à 50 % (CI₅₀) de 10 500 ng/mL pour la sonde paclitaxel. Cette valeur est environ 20 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximale moyenne observée chez les patients infectés par le VIH-1 et est peu susceptible d’avoir un impact pertinent sur le plan clinique. L’ampleur du métabolisme de premier passage de l’étravirine n’a pas été évaluée en raison de l’absence de préparation intraveineuse adéquate. L’étravirine n’a pas de métabolite pharmacologiquement actif en présence de souches de VIH résistantes aux INNTI. Aucun changement dépendant de la dose n’a été observé dans le métabolisme de l’étravirine avec une gamme posologique quotidienne de 200 à 400 mg.

Élimination

La demi-vie d’élimination terminale de l’étravirine était d’environ 30 à 40 heures. Après l’administration d’une dose d’étravirine radiomarquée au carbone 14, on a retrouvé 93,7 % et 1,2 % de la dose dans les selles et dans l’urine, respectivement. L’excrétion d’étravirine inchangée dans les selles représentait 81,2 à 86,4 % de la dose administrée. Aucune trace d’étravirine inchangée n’a été décelée dans l’urine.

Après l’administration d’une dose d’étravirine radiomarquée au carbone 14 à des sujets humains, on a retrouvé 93,7 % et 1,2 % de la dose dans les selles et dans l’urine, respectivement. L’excrétion d’étravirine inchangée dans les selles représentait 81,2 à 86,4 % de la dose administrée. Aucune trace d’étravirine inchangée n’a été décelée dans l’urine.

Effets sur l’électrocardiogramme

Lors d’une étude croisée, randomisée, à double insu, contrôlée par médicament actif et par placebo, 41 volontaires sains de sexe féminin et masculin ont reçu Intelence à 200 mg b.i.d., Intelence à 400 mg die, un placebo et la moxifloxacine à 400 mg. Après huit jours d’administration, l’étravirine n’avait pas prolongé l’intervalle QT. Les augmentations maximales moyennes ajustées en fonction du placebo de l’intervalle QTcF par rapport au début de l’étude après l’administration de doses d’étravirine de 200 mg b.i.d. et de 400 mg die étaient de 0,1 ms et de -0,2 ms, respectivement, et de 10,1 ms pour la moxifloxacine à 400 mg die. Aucun sujet des différents groupes n’a présenté d’augmentation de l’intervalle QTcF ≥ 60 ms. Aucun sujet n’a présenté d’intervalle dépassant le seuil potentiellement pertinent sur le plan clinique de 500 ms.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants et adolescents

Les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine chez 101 patients pédiatriques âgés de six ans à moins de 18 ans et pesant au moins 16 kg (35,2 lb), infectés par le VIH-1 et ayant déjà reçu un traitement, ont révélé que l’administration de doses proportionnelles au poids a entraîné une exposition à l’étravirine comparable à celle observée chez les adultes recevant Intelence à 200 mg deux fois par jour (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE) lorsque la dose administrée correspondait à 5,2 mg/kg deux fois par jour. Les estimations pharmacocinétiques de population d’ASC_12h et de C_0h d’étravirine sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 10 : Estimations pharmacocinétiques de population pour l’étravirine (toutes doses confondues) chez les patients pédiatriques âgés de six ans à moins de 18 ans infectés par le VIH-1 et ayant déjà reçu des traitements (étude PIANO – analyses aux semaines 24 et 48)

Les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine chez les patients pédiatriques (< 6 ans) sont à l’étude. Les données recueillies à ce jour sont insuffisantes pour recommander une dose chez les patients âgés de moins de six ans.

• Personnes âgées

L’analyse pharmacocinétique réalisée sur une population de sujets infectés par le VIH a montré que les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine ne présentent pas de variations marquées dans la tranche d’âge évaluée (18 à 77 ans) (voir 7.1.4 Personnes âgées).

• Sexe

Un nombre limité de femmes ont participé aux études. Les paramètres pharmacocinétiques de l’étravirine chez les patients infectés par le HIV-1 semblent être comparables chez les hommes et les femmes.

• Femmes enceintes ou qui allaitent

L’exposition totale à l’étravirine après la prise d’Intelence à 200 mg b.i.d. dans le cadre d’un traitement antirétroviral était généralement plus élevée durant la grossesse en comparaison avec le postpartum (voir le Tableau 11). Les différences étaient moins prononcées en ce qui concerne l’exposition à l’étravirine non liée.

Chez les femmes recevant Intelence à 200 mg b.i.d., des valeurs moyennes plus élevées de la C_max, ASC_12h et C_min ont été observées durant la grossesse en comparaison avec le postpartum. Pendant le 2^e et le 3^e trimestres de grossesse, les valeurs moyennes de ces paramètres étaient équivalentes.

Tableau 11 : Résultats des paramètres pharmacocinétiques de l’étravirine totale après l’administration de 200 mg d’étravirine b.i.d. dans le cadre d’un traitement antirétroviral pendant le 2^e trimestre de grossesse, le 3^e trimestre de grossesse et le postpartum.

1. 1. n = 9 pour l’ASC_12h

Chaque sujet a été son propre témoin, et avec une comparaison intra-individuelle, les valeurs de C_min, de C_max et d’ASC_12h totales pour l’étravirine étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2^e trimestre de grossesse en comparaison du postpartum, et respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3^e trimestre de grossesse en comparaison du postpartum.

• Origine ethnique

L’analyse pharmacocinétique de l’étravirine réalisée sur une population de sujets infectés par le VIH a montré que l’origine ethnique n’avait aucun effet apparent sur l’exposition à l’étravirine. • Insuffisance hépatique

Atteinte hépatique

L’étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant huit patients présentant une insuffisance hépatique légère à huit sujets témoins appariés et comparant huit patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à huit sujets témoins appariés, le devenir pharmacocinétique de doses multiples d’étravirine n’a pas été modifié chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Intelence n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Co-infection par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C

L’analyse pharmacocinétique réalisée sur les populations des études DUET-1 et DUET-2 a montré une clairance réduite d’Intelence chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Sur la base du profil d’innocuité, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C.

• Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’étravirine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d’une étude du bilan de masse d’étravirine radiomarquée au carbone 14 ont montré que moins de 1,2 % de la dose administrée d’étravirine était éliminée dans l’urine. Aucun médicament inchangé n’étant décelé dans l’urine, l’effet de l’insuffisance rénale sur l’élimination de l’étravirine devrait être minime. En raison de la forte affinité de l’étravirine pour les protéines plasmatiques, il est peu probable qu’elle soit éliminée de façon significative par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver les comprimés Intelence entre 15 et 30 °C. Les garder dans leur flacon d’origine. Garder le flacon bien fermé à l’abri de l’humidité. Ne pas retirer les sachets déshydratants.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

étravirine

Nom chimique :

4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cyanophényl)-amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-diméthylbenzonitrile

Formule moléculaire et masse moléculaire :

Formule moléculaire : C₂₀H₁₅BrN₆O

Masse moléculaire : 435,28

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

L’étravirine est une poudre blanche à légèrement brun jaunâtre avec une solubilité dans l’eau inférieure à 0,001 g/100 mL à 20 °C.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Patients adultes ayant déjà été traités

Essais TMC125-C206 (DUET) et TMC125-216 (DUET-2)

La démonstration de l’efficacité d’INTELENCE^® (étravirine) repose sur les analyses des données obtenues après 48 semaines de traitement lors des deux essais de phase III, DUET-1 et DUET-2, randomisés, contrôlés par placebo et à double insu. Le plan de ces études était identique et l’efficacité d’Intelence a été similaire dans les deux cas. Les résultats présentés ci-après proviennent des données regroupées des deux essais.

Les sujets inscrits étaient des patients adultes infectés par le VIH-1 déjà traités qui présentaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 supérieur à 5 000 copies/mL et au moins une mutation associée à une résistance aux INNTI au moment de la sélection ou lors d’analyses génotypiques antérieures (résistance archivée). Ces sujets présentaient également au moins trois des mutations primaires suivantes liées à la résistance aux IP : D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S ou L90M à la sélection et suivaient un schéma antirétroviral stable depuis au moins huit semaines. La randomisation a été stratifiée selon l’intention d’utiliser l’enfuvirtide dans le traitement de base (TB), l’utilisation antérieure de darunavir/ritonavir et la charge virale au moment de la sélection. Cette analyse incluait 612 sujets de l’essai DUET-1 et 591 sujets de l’essai DUET-2 qui avaient terminé un traitement de 48 semaines ou avaient abandonné le traitement plus tôt.

À 48 semaines, le taux de réponse virologique a été évalué chez les sujets recevant Intelence (200 mg b.i.d.) associé au TB par rapport aux sujets recevant un placebo avec le TB. Le traitement de base comportait du darunavir/ritonavir à 600/100 mg b.i.d. associé à au moins deux autres médicaments antirétroviraux choisis par l’investigateur (INtTI avec ou sans enfuvirtide).

La thérapie antirétrovirale de base comprenait l’enfuvirtide chez 45,6 % des sujets du groupe Intelence et 46,9 % des sujets du groupe placebo. Des sujets du groupe Intelence, 25,5 % recevaient de l’enfuvirtide pour la première fois (de novo), comparé à 26,5 % des sujets du groupe placebo. Des sujets du groupe Intelence, 20,0 % réutilisaient l’enfuvirtide contre 20,4 % des sujets du groupe placebo. La réponse virologique se définissait par l’obtention d’une charge virale confirmée qui soit inférieure au seuil de détection (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL).

Selon l’analyse des données regroupées des études DUET-1 et DUET-2, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient équilibrées entre le groupe Intelence et le groupe placebo. Le Tableau 12 présente les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie des sujets appartenant au groupe Intelence et au groupe placebo.

Tableau 12 : Caractéristiques démographiques et caractéristiques initiales de la maladie chez les sujets adultes des essais DUET-1 et DUET-2 (analyse regroupée)

FC médian du virus

pour les INNTI

suivants :

Délavirdine 26,1 27,3 32,3 27,1 23,0 27,5

MAR = mutations associées à une résistance

FC = facteur de variation (fold change) de la CE₅₀

1. 1.

   Mutations primaires associées à une résistance aux IP d’après IAS-USA (août/septembre 2007) : D30N, V32I,

   L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, 154L\M, L76V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S, L90M 2. MAR aux INNTI d’après Tibotec (juin 2008) : A98G, V901, L100I, K101E/H/P/Q, K103H/N/S/T, V106A/M/I,

   V108I, E138A/G/K/Q, V179D/E/F/G/I/T, Y181C/I/V, Y188C/H/L, V1891, G190A/C/E/Q/S, H221Y, P225H, F227C/L, M230I/L, P236L, K238N/T, Y318F

2. 3. Le PSS a été calculé pour le traitement de base (tel que déterminé au jour 7). Les pourcentages sont basés sur le nombre de sujets pour lesquels on disposait de données phénotypiques. Dans le cas des inhibiteurs de fusion (enfuvirtide), on a considéré que les sujets étaient résistants si ce médicament avait été utilisé pour un traitement avant le début de l’étude. Intelence n’a pas été inclus dans ce calcul.

Résultats des études

Le Tableau 13 qui suit présente les résultats d’efficacité à 48 semaines pour les patients adultes du groupe Intelence et ceux du groupe placebo des essais regroupés DUET-1 et DUET-2.

À la semaine 24, on a observé une interaction statistiquement significative (p = 0,0064, test de Breslow-Day) entre le traitement et l’utilisation d’enfuvirtide. Cet effet d’interaction était encore significatif à la semaine 48 (p = 0,1279). Par conséquent, l’analyse primaire a été effectuée à la semaine 48 pour chaque strate d’enfuvirtide : « Réutilisation d’enfuvirtide/non-utilisation d’enfuvirtide » [patients réutilisant l’enfuvirtide ou n’utilisant pas d’enfuvirtide] et « Utilisation de novo d’enfuvirtide ».

Tableau 13 : Résultats de traitement à la semaine 48 des essais DUET-1² et DUET-2²

(analyse regroupée)

¹ Imputations selon l’algorithme du TLOVR (délai avant la perte de réponse virologique) NS : p > 0,05, ^‡p < 0,0001; valeurs p pour Intelence par rapport au placebo

TB – traitement de base composé de DRV/rtv + minimum de 2 ARV commercialisés (INTI avec ou sans ENFUVIRTIDE)

1. 1. valeur p par rapport au placebo du test CMH déterminant l’utilisation antérieure de DRV et la charge virale au départ
2. 2. Les essais DUET 1 et 2 sont des études cliniques en cours d’une durée de 96 semaines.

À la semaine 48, des cas de maladie définissant le sida ou de décès se sont produits chez 5,8 % des patients traités avec Intelence et chez 9,8 % des patients ayant reçu un placebo.

Le pourcentage de répondeurs virologiques (charge virale < 50 copies d’ARN du VIH-1/mL) selon le score de sensibilité phénotypique (PSS) du traitement de base, y compris l’enfuvirtide, sont présentés au Tableau 14.

Tableau 14 : Réponse virologique (charge virale < 50 copies d’ARN du VIH-1/mL) selon le score de sensibilité phénotypique (PSS) dans la population excluant les échecs non viraux des essais TMC125-C206 et TMC-C216 à la semaine 48 (analyse regroupée)

1. 1.

   Dans le calcul du PPS, le darunavir a été considéré comme un antirétroviral sensible en cas de FC ≤ 10;

   l’enfuvirtide a été considéré comme un antirétroviral sensible s’il n’avait pas été utilisé antérieurement; Intelence n’a pas été inclus dans ce calcul.

Essai TMC125-C227

L’essai TMC125-C227 était une étude de phase IIb, randomisée, exploratoire, contrôlée par médicament actif et ouverte. Les sujets adultes admissibles étaient des patients infectés par le VIH-1 ayant déjà été traités, n’ayant jamais reçu d’IP et présentant des signes génotypiques de résistance aux INNTI à la sélection ou lors d’une analyse génotypique antérieure. La réponse virologique a été évaluée chez 116 sujets qui ont été répartis aléatoirement pour recevoir Intelence (n = 59) ou un IP choisi par l’investigateur (n = 57), chacun administré avec deux INtTI choisis par l’investigateur. Comparativement aux sujets témoins traités par IP, les sujets traités par Intelence affichaient des réponses antivirales inférieures, associées à une sensibilité réduite aux INtTI et à Intelence.

Patients pédiatriques ayant déjà reçu un traitement

(Âgés de six ans à moins de 18 ans)

L’essai PIANO (TMC-125-C213) était un essai de phase II à volet unique évaluant la pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité d’Intelence. Cet essai a été mené auprès de 101 patients pédiatriques âgés de six ans à moins de 18 ans et pesant au moins 16 kg (35,2 lb). Ces patients étaient infectés par le VIH-1 et avaient déjà tous reçu des traitements antirétroviraux. Les participants à cet essai suivaient un schéma thérapeutique antirétroviral stable mais en voie d’échec virologique avec une charge virale plasmatique confirmée d’ARN du VIH-1 ≥ 500 copies/mL. La sensibilité du virus à Intelence était un critère requis au moment de la sélection.

La médiane initiale du taux plasmatique d’ARN du VIH-1 était de 3,9 log₁₀ copies/mL, et la numération médiane initiale de cellules CD4 était de 385 × 10⁶ cellules/litre.

Le taux de réponse virologique a été évalué chez les patients pédiatriques recevant Intelence en association avec d’autres agents antirétroviraux (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour connaître les recommandations posologiques en fonction du poids corporel). La réponse virologique était définie par le pourcentage de patients dont la charge virale plasmatique était < 50 VIH-1 copies/mL à 24 ou 48 semaines, selon l’algorithme du délai avant la perte de réponse virologique (TLOVR).

À 24 semaines, la charge virale chez 51,5 % de tous les patients pédiatriques était inférieure au seuil de détection (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL). La proportion de patients pédiatriques présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/mL était de 65,3 %. La variation moyenne du taux plasmatique d’ARN du VIH-1 entre le début de l’étude et la semaine 24 s’élevait à -1,51 log₁₀ copies/mL et l’augmentation moyenne de la numération de cellules CD4 par rapport au départ était de 112 × 10⁶ cellules/litre.

À la semaine 48, 53,5 % de tous les patients pédiatriques présentaient une charge virale confirmée inférieure au seuil de détection (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL). La proportion de patients pédiatriques présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/mL était de 63,4 %. La variation moyenne du taux plasmatique d’ARN du VIH-1 entre le début de l’étude et la semaine 48 était de -1,53 log₁₀ copies/mL et l’augmentation moyenne de la numération de cellules CD4 par rapport au début de l’étude était de 156 × 10⁶ cellules/litre.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Étude comparative pivot sur la biodisponibilité

Dans le cadre d’une étude de biodisponibilité de phase I, ouverte, randomisée et avec 4 permutations, la biodisponibilité relative de l’étravirine administrée par voie orale après un repas (21 g de gras; 533 kcal), sous forme soit de deux comprimés Intelence à 100 mg non enrobés (Traitement A; F060), soit de deux comprimés d’étravirine à 100 mg enrobés (Traitement B; F069), soit d’un comprimé d’étravirine à 200 mg non enrobé (Traitement C; F068), soit d’un comprimé d’étravirine à 200 mg enrobé (Traitement D; F070), a été évaluée chez 24 sujets adultes sains des deux sexes.

Un résumé des résultats obtenus pour la comparaison des comprimés Intelence à 100 mg non enrobés actuellement commercialisés (F060; Traitement A [n = 24]) et des comprimés d’étravirine à 200 mg non enrobés, préparation proposée pour la commercialisation (F068; Traitement C [n = 23]), est présenté au Tableau 15.

Tableau 15 : Résumé des données comparatives sur la biodisponibilité après un repas

1. 1. En raison du plan de l’étude, certains paramètres (ASC_I et T_1/2) n’ont pu être évalués avec précision. 2. Comprimés d’étravirine à 200 mg non enrobés (F068) (Janssen Inc.)
2. 3. Comprimés Intelence (étravirine) à 100 mg non enrobés (F060) (Janssen Inc.)
3. 4. Exprimé sous forme de médiane (fourchette) uniquement

15 MICROBIOLOGIE

Activité antivirale in vitro

L’étravirine est active contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques du VIH-1 de type sauvage dans les lignées lymphocytaires T, les cellules sanguines mononucléaires périphériques humaines et les monocytes/macrophages humains présentant une infection aiguë et avec une valeur médiane des CE₅₀ comprise entre 0,9 et 5,5 nM (soit 0,4 à 2,4 ng/mL).

L’étravirine a montré une activité antivirale dans les cultures cellulaires contre une large gamme d’isolats du groupe M (sous-types A, B, C, D, E, F, G) du VIH-1, avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,29 et 1,65 nM, et d’isolats primaires du groupe O, avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 11,5 et 21,7 nM. Ces valeurs de CE₅₀ sont nettement inférieures à l’intervalle des concentrations cellulaires toxiques à 50 %, lequel s’étend de 15 à > 100 µM.

La valeur de la CE₅₀ de l’étravirine pour le VIH-1 augmente d’un facteur médian de 5,8 en présence de sérum humain.

Aucun antagonisme n’est observé entre l’étravirine et les antirétroviraux étudiés. L’étravirine montre une activité antivirale additive en association avec les IP amprénavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir et saquinavir; avec les INtTI zalcitabine, didanosine, stavudine, abacavir et ténofovir; avec les INNTI éfavirenz, délavirdine et névirapine; avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide; avec l’inhibiteur de l’intégrase raltégravir; ainsi qu’avec l’antagoniste du CCR5 maraviroc. L’étravirine montre une activité antivirale additive à synergique en association avec les INTI emtricitabine, lamivudine et zidovudine.

Résistance in vitro

Sur un tableau de 65 souches de VIH-1 ne comprenant qu’une seule substitution d’acide aminé aux positions de la TI associées à une résistance aux INNTI, l’étravirine montre une activité antivirale contre 55 de ces souches, y compris K103N. Les substitutions d’acides aminés qui ont entraîné la résistance la plus forte à l’étravirine en culture cellulaire sont Y181I (facteur de variation [FC] de la valeur de CE₅₀ = 13) et Y181V (facteur de variation de la valeur de CE₅₀ = 17). L’activité antivirale de l’étravirine en culture cellulaire contre 24 souches du VIH-1 avec plusieurs substitutions d’acides aminés associées à la résistance aux INtTI et/ou aux IP est comparable à celle observée contre le VIH-1 de type sauvage.

La sélection in vitro de souches résistantes à l’étravirine provenant de VIH-1 de type sauvage de différentes origines et différents sous-types ainsi que de souches VIH-1 résistantes aux INNTI a été effectuée à inoculums de virus faibles et élevés. À inoculum élevé, l’émergence de souches résistantes provenant du VIH-1 de type sauvage était retardée ou empêchée à des concentrations de 40 nM ou de 200 nM. Indépendamment du protocole expérimental et de la souche de VIH-1 d’origine, le développement de la résistance à l’étravirine a généralement nécessité plusieurs mutations de la transcriptase inverse, parmi lesquelles les suivantes étaient le plus fréquemment observées : L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C et M230I.

Résistance chez les sujets déjà traités

Dans le cadre des essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations développées le plus souvent chez les sujets en échec virologique au traitement contenant Intelence étaient V179F, V179I et Y181C, dont l’émergence se produisait généralement dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à la résistance (MAR) aux INNTI. Dans tous les essais menés sur Intelence chez des sujets infectés par le VIH-1, les mutations qui ont émergé le plus souvent étaient les suivantes : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.

Résistance croisée in vitro

Les substitutions d’un seul acide aminé associées à une réduction de la sensibilité de l’étravirine par un facteur supérieur à 3 étaient K101A, K101P, K101Q, E138G, E138Q, Y181C, Y181I, Y181T, Y181V et M230L, et sur celles-ci, les plus importantes réductions étaient associées à Y181I (variation des valeurs de CE₅₀ par un facteur de 13) et Y181V (variation des valeurs de CE₅₀ par un facteur de 17). Les souches mutantes contenant une seule substitution associée à une résistance aux INNTI (K101P, K101Q, E138Q ou M230L) étaient associées à une résistance croisée entre l’étravirine et l’éfavirenz. La majorité (39 des 61; 64 %) des virus mutants résistants au INNTI ayant deux ou trois substitutions d’un acide aminé associées à une résistance aux INNTI avaient une sensibilité réduite à l’étravirine (variation par un facteur > 3). Les taux de résistance à l’étravirine les plus élevés ont été observés pour le VIH-1, avec une variété de combinaisons de substitutions V179F + Y181C (variation par un facteur de 181), V179 + Y181I (variation par un facteur de 123), ou V179F + Y181C + F227C (variation par un facteur de 888). L’étravirine conserve une valeur de CE₅₀ < 10 nM contre 83 % des 6 171 isolats cliniques résistants à la délavirdine, à l’éfavirenz et/ou à la névirapine. Le traitement de patients par la délavirdine, l’éfavirenz ou la névirapine après l’échec virologique d’un traitement contenant de l’étravirine n’est pas recommandé.

Génotypes et phénotypes de départ et analyses de l’évolution virologique

Dans les études DUET-1 et DUET-2, la présence au départ d’au moins trois des mutations suivantes était associée à une diminution de la réponse virologique à Intelence (voir le Tableau 16) : V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (MAR à Intelence). Ces mutations individuelles sont survenues essentiellement en présence d’autres MAR aux INNTI. La présence de V179F était toujours associée à Y181C.

K103N, mutation INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 au départ, n’a pas été identifiée comme mutation associée à une résistance à Intelence. La présence de cette mutation n’a pas affecté la réponse dans le groupe Intelence.

Tableau 16 : Proportion de sujets présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 par nombre initial de mutations associées à la résistance à TMC125 dans la population excluant les échecs non viraux des études DUET regroupées

1. 1. MAR à TMC125 = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Les conclusions relatives à la pertinence de mutations particulières ou de schémas mutationnels sont sujettes à des données supplémentaires en attente.

Le Tableau 17 présente les taux de réponse en fonction du phénotype vis-à-vis de l’étravirine au départ. Ces groupes phénotypiques de départ reposent sur la population de sujets sélectionnés dans les études DUET-1 et DUET-2 et ne prétendent pas représenter des seuils déterminants de sensibilité clinique pour Intelence. Les données ont pour but de donner aux cliniciens des informations sur la probabilité de succès virologique en fonction de la sensibilité à l’étravirine avant traitement chez des patients déjà traités.

Tableau 17 : Proportion de sujets présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 par rapport au phénotype initial et à l’utilisation de l’enfuvirtide dans les études DUET regroupées¹

1. 1. Population excluant les échecs non viraux.

Pour choisir un nouveau schéma pour les patients ayant subi un échec à un traitement antirétroviral, il faut porter une attention particulière aux antécédents de traitement et aux résultats des tests de la résistance, lorsque ceux-ci sont disponibles.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Aucun effet jugé pertinent n’a été noté à la suite de l’administration orale ou sous-cutanée d’étravirine chez la souris et le rat à des doses atteignant respectivement 1 000 et 320 mg/kg. De même, aucun effet lié à l’étravirine n’a été relevé chez le chien après une administration orale de doses atteignant 160 mg/kg.

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique à doses répétées ont été menées sur l’étravirine chez la souris (durée de 3 mois), le rat (durée de 6 mois) et le chien (durée de 12 mois). Chez la souris, les organes clés visés étaient le foie et le système de coagulation. La cardiomyopathie hémorragique n’a été observée que chez des souris mâles et a été considérée comme consécutive à une coagulopathie sévère médiée par la voie de la vitamine K. Ces résultats ne sont pas jugés pertinents pour l’être humain. Chez le rat, les organes clés visés étaient le foie, la thyroïde et le système de coagulation. L’exposition chez la souris était équivalente à l’exposition humaine tandis que chez le rat elle était inférieure à l’exposition clinique correspondant à la dose recommandée (200 mg b.i.d.).

Chez le chien, des modifications ont été observées au niveau du foie et de la vésicule biliaire à des expositions environ huit fois plus élevées que l’exposition humaine observée à la dose recommandée (200 mg b.i.d.).

Cancérogénicité : L’étravirine a été évaluée pour déterminer son potentiel cancérogène lors d’une administration orale par gavage chez la souris et le rat sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Une augmentation statistiquement significative de l’incidence d’adénomes et carcinomes hépatocellulaires a été observée chez des souris femelles traitées. L’administration de l’étravirine n’a pas entraîné une augmentation statistiquement significative de l’incidence des tumeurs chez des rats mâles ou femelles. On ignore ce que les résultats obtenus chez la souris représentent pour l’être humain. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques à l’étravirine (basées sur l’ASC) ont été inférieures à celles observées chez l’être humain à la dose thérapeutique clinique (200 mg b.i.d.), les rapports de l’ASC chez l’animal comparativement à l’être humain étant de 0,6 (souris) et de 0,2 à 0,7 (rats).

Génotoxicité : Dans une série d’études sur la mutagénicité, l’étravirine a donné un résultat négatif dans l’essai in vitro de mutation inverse d’Ames et dans l’essai in vitro d’aberration chromosomique des lymphocytes humains et n’a pas induit d’effet clastogène dans l’essai in vitro mené sur des cellules de lymphome de souris, les essais ayant été menés avec et sans système d’activation métabolique. L’étravirine n’a pas induit de dommages chromosomiques dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Une étude menée sur le rat n’a révélé aucun effet sur l’accouplement et la fertilité lors d’un traitement par l’étravirine allant jusqu’à 500 mg/kg/jour et présentant les niveaux d’exposition équivalents à ceux observés chez les humains à la dose clinique recommandée.

On n’a observé aucune tératogénicité due à l’étravirine chez le rat (1 000 mg/kg) ni chez le lapin (375 mg/kg) à des expositions équivalentes à celles observées chez l’être humain à la dose clinique recommandée. Dans une évaluation du développement prénatal et postnatal chez le rat, l’étravirine n’a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant l’allaitement ou après le sevrage lorsque la mère recevait des doses atteignant 500 mg/kg et produisant des expositions équivalentes à celles observées à la dose clinique recommandée

Tolérance locale : L’étravirine a été classifiée comme « non sensibilisante » sur la base d’une étude de sensibilisation cutanée de cobayes in vivo, et il a aussi été montré qu’elle serait peu susceptible de provoquer une sensibilisation cutanée dans un essai mené sur des ganglions lymphatiques locaux de souris. Une étude sur l’irritation cutanée menée in vivo chez des lapins a aussi permis de classifier l’étravirine comme « non irritante ». Dans un essai in vitro sur l’irritation oculaire, l’étravirine a été considérée comme un irritant oculaire « léger ». Aucun effet n’a été observé lors d’une étude in vitro sur la phototoxicité.

Immunotoxicité : L’immunotoxicité a été évaluée chez le rat. L’étravirine était administrée à une dose de 600 mg/kg/jour pendant quatre semaines, et les effets sur les organes lymphoïdes (ganglions lymphatiques, rate et thymus) ont été évalués. Il n’y avait pas d’effet pertinent du traitement par l’étravirine, et la réponse immunitaire, telle que mesurée par la production d’IgM, n’était pas modifiée par le traitement.