Pifeltro : monographie de produit

1 Indications

PIFELTRO® (doravirine) est indiqué, en association avec d’autres antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg qui ne présentent pas d’antécédents ou de signes d’une résistance virale à la doravirine.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (≥ 12 ans à < 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de PIFELTRO® ont été établies chez les enfants âgés de ≥ 12 ans et pesant au moins 35 kg recevant la doravirine à 100 mg une fois par jour (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents et 14 Études cliniques).

L’innocuité et l’efficacité de PIFELTRO® n’ont pas été établies chez les patients de moins de 12 ans et pesant moins de 35 kg.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Les données disponibles sur l’utilisation de la doravirine chez les patients âgés de 65 ans et plus sont peu nombreuses.

2 Contre-indications

PIFELTRO® est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

L’administration de PIFELTRO® est contre-indiquée avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs de l’enzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A), car une diminution importante de la concentration plasmatique de la doravirine peut survenir, ce qui peut diminuer l’efficacité de PIFELTRO® (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Ces médicaments comprennent, entre autres, les suivants :

• la carbamazépine, l’oxcarbazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (anticonvulsivants); • l’enzalutamide (inhibiteur des récepteurs des androgènes);
• la rifampine et la rifapentine¹ (antimycobactériens);
• le mitotane (agent cytotoxique);
• le millepertuis (Hypericum perforatum).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• Le comprimé PIFELTRO® contient 100 mg de doravirine.
• PIFELTRO® peut être pris avec ou sans aliments.

Comme pour tous les antirétroviraux, le traitement avec PIFELTRO® doit être amorcé par un professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie recommandée

Adultes et enfants de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg

La posologie recommandée de PIFELTRO® est de un comprimé à 100 mg à prendre par voie orale, une fois par jour.

Enfants (< 12 ans)

L’innocuité et l’efficacité de PIFELTRO® n’ont pas été établies chez les patients de moins de 12 ans et pesant moins de 35 kg.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les données disponibles sur l’utilisation de la doravirine chez les patients âgés de 65 ans et plus sont peu nombreuses. Rien n’indique que les patients âgés doivent prendre une dose différente de celle des adultes plus jeunes (voir 10.3 Pharmacocinétique). Aucun ajustement de la dose de PIFELTRO® n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Ajustement de la posologie chez les adultes

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de PIFELTRO® n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave. PIFELTRO® n’a pas été étudié de façon adéquate chez les patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal et n’a pas été étudié chez les patients sous dialyse (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de PIFELTRO® n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). PIFELTRO® n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) [voir 10.3 Pharmacocinétique].

Administration concomitante avec la rifabutine

Si PIFELTRO® est administré avec la rifabutine, prendre un comprimé de PIFELTRO® deux fois par jour (à environ 12 heures d’intervalle) [voir 9.4 Interactions médicament-médicament]. 4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie une dose de PIFELTRO®, il doit la prendre le plus tôt possible, sauf s’il est presque temps de prendre la dose suivante. Le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps et doit plutôt prendre la dose suivante à l’heure habituelle prévue.

5 Surdose

Il n’existe aucun traitement spécifique connu en cas de surdosage avec PIFELTRO®. En cas de surdosage, il faut surveiller le patient et lui administrer les mesures de soutien habituelles, au besoin.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Le comprimé pelliculé PIFELTRO® pour administration orale contient de la doravirine.

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

Le comprimé PIFELTRO® à 100 mg est blanc, de forme ovale et enrobé par film. Il porte le logo de l’entreprise et l’inscription « 700 » gravés d’un côté, et est lisse de l’autre.

PIFELTRO® est offert en flacons de 30 comprimés.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Antécédents d’échec thérapeutique et de résistance aux médicaments

PIFELTRO® n’a pas été évalué chez les patients ayant des antécédents d’échec virologique avec d’autres antirétroviraux. Chez les patients de l’étude de phase III qui n’avaient jamais reçu de traitement antirétroviral, les mutations associées aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) décelées au moment de la sélection comptaient parmi les critères d’exclusion. Peu de données concernant les patients ayant des antécédents de résistance aux INNTI ont été recueillies dans le cadre de l’étude de phase III menée chez des patients présentant une suppression virologique (voir 15 Microbiologie).

PIFELTRO® ne doit pas être administré aux patients qui ont déjà reçu un traitement antirétroviral et qui présentent des mutations du VIH-1 associées à une résistance aux INNTI pouvant conférer une résistance à la doravirine, ni aux patients qui présentent une suppression virologique et une résistance soupçonnée aux INNTI si aucun génotype n’est fourni (voir 15 Microbiologie).

Conduite et utilisation de machines

Il faut informer le patient que les effets suivants ont été rapportés au cours du traitement avec la doravirine : fatigue, étourdissements et somnolence (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Le patient doit également être avisé de ne pas faire d’activités qui puissent comporter des dangers, comme conduire une automobile ou faire fonctionner des machines, s’il présente l’un ou l’autre de ces effets.

Interactions médicamenteuses

La prudence est recommandée lorsque PIFELTRO® est prescrit avec des médicaments qui peuvent réduire l’exposition à la doravirine (voir 2 Contre-indications et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Système endocrinien et métabolisme

Lipides sériques et glycémie

Les taux sériques de lipides et la glycémie peuvent augmenter pendant un traitement antirétroviral (TAR). La maîtrise de la maladie et les modifications apportées au style de vie peuvent également se révéler des facteurs importants. Il faut envisager l’évaluation du taux de lipides sériques et de la glycémie; les anomalies lipidiques et les hausses de la glycémie devant être prises en charge lorsque cela est cliniquement justifié.

Système immunitaire

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Des cas de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement antirétroviral d’association. Au cours de la phase initiale du traitement antirétroviral d’association, les patients dont le système immunitaire répond à ce traitement peuvent présenter une réaction inflammatoire aux infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (telles les infections par Mycobacterium avium ou le cytomégalovirus, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii ou la tuberculose), qui pourrait nécessiter une évaluation plus approfondie et un traitement.

L’apparition de troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite, l’hépatite auto-immune et le syndrome de Guillain-Barré) a également été signalée lors de syndrome de reconstitution immunitaire; toutefois, le délai avant leur apparition varie, et il peut s’écouler des mois entre le début du traitement et la manifestation de tels troubles.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Il n’existe aucune donnée concernant l’effet de la doravirine sur la fertilité chez l’humain. Des études réalisées chez les animaux indiquent que la doravirine n’a pas d’effets nuisibles sur la fertilité à des niveaux d’exposition générale qui étaient environ sept fois plus élevés que ceux des sujets ayant reçu la dose clinique recommandée chez l’humain (voir 16 Toxicologie non clinique). Appareil cutané

Des données tirées d’études cliniques montrent que des éruptions cutanées d’origine médicamenteuse modérées ou sévères ont été observées chez 0,3 % des patients ayant participé aux études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD, respectivement.

La surveillance post-commercialisation a permis d’observer des réactions cutanées sévères, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique, avec des schémas thérapeutiques contenant de la doravirine (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation). Il faut cesser immédiatement la prise de PIFELTRO® et celle de tout autre médicament reconnu comme étant associé à des réactions cutanées sévères, si le patient présente une éruption cutanée douloureuse avec atteinte des muqueuses, une éruption cutanée sévère qui progresse ou une réaction d’hypersensibilité. L’état clinique du patient doit être surveillé de près et un traitement approprié doit être instauré.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

PIFELTRO® n’a pas été étudié chez les femmes enceintes. PIFELTRO® ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que les bienfaits escomptés justifient les risques possibles pour le fœtus.

Des études de reproduction menées chez des rates et des lapines exposées à des niveaux pouvant atteindre environ neuf fois (rates) et huit fois (lapines) le niveau d’exposition des sujets ayant reçu la dose recommandée chez l’humain indiquent que la doravirine n’a pas d’effets nuisibles sur la grossesse ou le développement de l’embryon et du fœtus.

Chez les rates et les lapines gravides, la doravirine a traversé le placenta.

Registre d’exposition à des antirétroviraux pendant la grossesse

Afin de surveiller l’issue materno-fœtale chez les patientes enceintes exposées à PIFELTRO®, un registre international d’exposition aux antirétroviraux pendant la grossesse a été établi.

Les médecins sont invités à déclarer les cas de grossesse en vue de leur ajout au registre : SM_APR@APRegistry.com (www.apregistry.com)

Téléphone : 1-800-258-4263

Télécopieur : 1-800-800-1052

7.1.2 Allaitement

Les mères infectées par le VIH-1 ne doivent pas allaiter afin de prévenir le risque de transmission du VIH à leur enfant après leur naissance. La doravirine a été excrétée dans le lait des rates.

La possibilité que la doravirine soit excrétée dans le lait maternel humain est inconnue. À cause du risque de transmission du VIH-1 et de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, il faut demander aux mères de ne pas allaiter si elles reçoivent PIFELTRO®.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (≥ 12 ans à < 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de PIFELTRO® dans le traitement de l’infection par le VIH-1 ont été établies chez les enfants de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg (voir 1.1 Pédiatrie et 14 Études cliniques).

L’utilisation de PIFELTRO® chez les enfants âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg est appuyée par des données probantes tirées d’études adéquates et bien contrôlées menées auprès d’adultes et d’une étude ouverte menée auprès d’enfants présentant une suppression virologique ou n’ayant jamais été traités. L’innocuité, l’efficacité et l’exposition à la doravirine chez ces enfants étaient similaires à celles observées chez les adultes (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Enfants et adolescents (< 12 ans) : L’innocuité et l’efficacité de PIFELTRO® n’ont pas été établies chez les patients de moins de 12 ans et pesant moins de 35 kg.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données disponibles sur l’utilisation de la doravirine chez les patients âgés de 65 ans et plus sont peu nombreuses. Rien n’indique que les patients âgés doivent prendre une dose différente de celle des adultes plus jeunes (voir 10.3 Pharmacocinétique). Aucun ajustement de la dose de PIFELTRO® n’est nécessaire chez les personnes âgées.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’évaluation de l’innocuité de PIFELTRO® chez des sujets infectés par le VIH-1 n’ayant jamais été traités avec des antirétroviraux est fondée sur l’analyse des données recueillies sur des périodes de 48 et de 96 semaines lors de deux études internationales de phase III, multicentriques, avec répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par comparateur actif (DRIVE-FORWARD [Protocole 018] et DRIVE-AHEAD [Protocole 021]).

Chez les sujets ayant reçu PIFELTRO®, des effets indésirables graves ont été rapportés à une fréquence < 1 %, soit les nausées, les vomissements, l’asthénie, l’insomnie et les cauchemars. L’effet indésirable le plus fréquemment signalé avec la doravirine était les nausées (6 %). En outre, aucun effet indésirable d’intensité modérée ou sévère dont la fréquence était supérieure ou égale à 2 % n’a été observé.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Études cliniques menées chez des adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux Lors de l’étude DRIVE-FORWARD, 766 adultes ont reçu PIFELTRO® à 100 mg (n = 383) ou le darunavir à 800 mg + le ritonavir à 100 mg (DRV + r) [n = 383] une fois par jour selon un protocole à double insu; chaque groupe de traitement a en outre reçu l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou l’association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). À la semaine 48, 1,6 % des sujets du groupe PIFELTRO® et 3,1 % des sujets du groupe DRV + r ont présenté des effets indésirables entraînant l’abandon du médicament à l’étude.

Lors de l’étude DRIVE-AHEAD, 728 adultes ont reçu l’association DELSTRIGO® (doravirine/lamivudine/fumarate de ténofovir disoproxil) [n = 364] ou l’association éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). À la semaine 48, 3,0 % des sujets du groupe DELSTRIGO® et 6,6 % des sujets du groupe EFV/FTC/TDF ont présenté des effets indésirables entraînant l’abandon du médicament à l’étude.

Le Tableau 2 présente les effets indésirables rapportés chez 2 % ou plus des sujets de n’importe quel groupe de traitement composé d’adultes n’ayant jamais reçu un traitement antirétroviral et ayant participé aux études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD.

Tableau 2 – Effets indésirables^Þ (tous les grades) rapportés chez ≥ 2 %^† des sujets de n’importe quel groupe de traitement composé d’adultes n’ayant jamais reçu un traitement antirétroviral et ayant participé aux études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD (semaine 48)

Dans l’ensemble, les effets indésirables cliniques observés à la semaine 96 étaient comparables à ceux observés à la semaine 48.

Études cliniques menées chez des adultes présentant une suppression virologique L’évaluation de l’innocuité de PIFELTRO®, chez des adultes présentant une suppression virologique, reposait sur des données obtenues à la semaine 48 auprès de 670 patients de l’étude DRIVE-SHIFT (voir Sujets adultes présentant une suppression virologique). Dans l’ensemble, le profil d’innocuité chez les adultes présentant une suppression virologique était comparable à celui des sujets n’ayant jamais reçu un traitement antirétroviral.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

L’innocuité de la doravirine en tant que composant de DELSTRIGO® a été évaluée auprès de 45 enfants infectés par le VIH-1 présentant une suppression virologique ou n’ayant jamais été traités âgés de 12 à moins de 18 ans durant 24 semaines dans le cadre d’une étude ouverte (IMPAACT 2014 [Protocole 027]) [voir Sujets pédiatriques]. Le profil d’innocuité chez les enfants était similaire à celui observé chez les adultes. Aucun effet indésirable grave ou de grade 3 ou 4 n’a été rapporté. Aucun sujet n’a abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

D’autres effets indésirables ont été rapportés à une fréquence < 2 % chez les patients ayant participé aux études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD durant 96 semaines et à l’étude DRIVE-SHIFT durant 48 semaines; ils sont énumérés ci-dessous.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : douleur aux ganglions lymphatiques, neutropénie.

Troubles cardiaques : palpitations.

Troubles auditifs et labyrinthiques : mal des transports, vertiges.

Troubles oculaires : vision trouble.

Troubles gastro-intestinaux : gêne abdominale, distension abdominale, douleur abdominale, selles anormales, selles inhabituelles, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie, dysphagie, malaise épigastrique, selles molles, flatulences, selles fréquentes, gastrite, trouble de la motilité gastro-intestinale, reflux gastro-œsophagien, syndrome du côlon irritable, ténesme rectal.

Troubles généraux et au site d’administration : asthénie, gêne thoracique, douleur thoracique, frissons, œdème généralisé, malaise, douleur, pyrexie, soif.

Troubles hépatobiliaires : hépatite, lésions hépatocellulaires, hyperbilirubinémie.

Troubles du système immunitaire : syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire.

Infections et infestations : sinusite aiguë, chéilite angulaire, conjonctivite, folliculite, gastro-entérite, lymphogranulomatose vénérienne, herpès buccal, rhino-pharyngite, éruption cutanée pustuleuse. Investigations : augmentation de l’alanine aminotransférase* (ALAT), augmentation du taux d’amylase, augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de la créatine-phosphokinase sanguine, élévation du taux sanguin de triglycérides, diminution de la densité osseuse, diminution du pH gastrique, diminution de l’hémoglobine, élévation du taux de lipase, diminution du nombre de neutrophiles, perte de poids, gain pondéral.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : intolérance à l’alcool, diminution de l’appétit, hypertriglycéridémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie, obésité, carence en vitamine D.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, dorsalgie, spasmes musculaires, douleur musculosquelettique, myalgie.

Troubles du système nerveux : sensation de brûlure, trouble cognitif, trouble de l’attention, dysgueusie, hyperesthésie, hypertonie, trouble de la mémoire, déficience mentale, migraine, paresthésie, piètre qualité du sommeil, présyncope.

Troubles psychiatriques : trouble d’adaptation, agressivité, anxiété, état confusionnel, humeur dépressive, dépression, trouble d’anxiété généralisée, hallucinations, irritabilité, trouble de la libido, dépression majeure, altération de l’humeur, sautes d’humeur, trouble dépressif persistant, somnambulisme, idées suicidaires.

Troubles rénaux et urinaires : atteinte rénale aiguë, lithiase urinaire, lithiase rénale, pollakiurie, polyurie, insuffisance rénale, douleur dans la région rénale, trouble rénal.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : dysfonction érectile.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux, dyspnée, hypertrophie des amygdales.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : acné, alopécie, dermatite allergique, hyperhidrose, prurit, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, rosacée, dermatite séborrhéique, lésion cutanée, urticaire.

Troubles vasculaires : hypertension.

* Observée chez 2,1 % des participants de l’étude DRIVE-SHIFT.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Le Tableau 3 présente le pourcentage de sujets ayant présenté certaines anomalies dans les constantes biologiques de grades 2 à 4 (correspondant à une aggravation de l’état par rapport au grade initial) qui ont été traités avec PIFELTRO® ou l’association DRV + r lors de l’étude DRIVE-FORWARD, ou avec DELSTRIGO® ou l’association EFV/FTC/TDF lors de l’étude DRIVE-AHEAD.

Tableau 3 – Certaines des anomalies dans les constantes biologiques de grades 2 à 4 rapportées lors des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD (semaine 48)

Variations des taux lipidiques par rapport aux valeurs initiales

Le Tableau 4 présente les variations des taux de LDL-cholestérol, de cholestérol non HDL, de cholestérol total, de triglycérides et de HDL-cholestérol entre le début des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD et la semaine 48. Les variations observées entre le début de l’étude et la semaine 96 étaient comparables à celles obtenues à la semaine 48.

PIFELTRO® a un effet neutre sur les taux de LDL-cholestérol, de cholestérol non HDL, de cholestérol total et de triglycérides, comme l’indiquent les différences quant à la variation moyenne de ces valeurs entre le début de l’étude et la semaine 48. Les comparaisons portant sur le LDL-cholestérol et le cholestérol non HDL étaient prédéterminées; les différences étaient statistiquement significatives et montraient une supériorité de la doravirine quant à ces deux paramètres.

Le Tableau 4 présente les améliorations des taux de LDL-cholestérol, de cholestérol non HDL, de cholestérol total et de triglycérides observées par rapport au début de l’étude DRIVE-SHIFT chez les sujets en suppression virologique qui sont passés à DELSTRIGO® après un protocole de traitement contenant un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir.

Tableau 4 – Variation moyenne des taux lipidiques à jeun par rapport aux valeurs initiales lors des études DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD et DRIVE-SHIFT

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été mentionnés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation menée auprès des patients recevant des schémas thérapeutiques contenant de la doravirine. Comme les effets indésirables survenant après la mise en marché sont signalés spontanément par les sujets issus d’une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence de façon fiable ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : nécrolyse épidermique toxique Troubles hépatobiliaires : hépatite

Investigations : augmentation des enzymes hépatiques

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes

Étant donné que la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A, les médicaments inducteurs ou inhibiteurs de cette enzyme peuvent affecter l’élimination de la doravirine. L’administration concomitante de PIFELTRO® et de médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la doravirine et réduire son effet thérapeutique (voir 2 Contre-indications, 7 Mises en garde et précautions et 9.4 Interactions médicament-médicament). L’administration concomitante de PIFELTRO® et de médicaments qui sont des inhibiteurs du CYP3A peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de la doravirine.

9.4 Interactions médicament-médicament

À raison d’une dose de 100 mg une fois par jour, la doravirine n’est pas susceptible d’avoir un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.

Le Tableau 5 présente les interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes avec PIFELTRO®, mais il ne s’agit pas d’une liste exhaustive.

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes : une modification de la dose ou du schéma thérapeutique peut être recommandée d’après les études portant sur les interactions médicamenteuses ou les interactions prévues

Médicaments ne faisant l’objet d’aucune interaction observée ou prévue avec PIFELTRO®

Les interactions médicament-médicament entre PIFELTRO® et les médicaments suivants ont été évaluées dans le cadre d’études cliniques et aucun ajustement de la dose n’est requis pour l’un ou l’autre de ces médicaments (voir la section ci-après intitulée Études sur les interactions médicamenteuses) : hydroxyde d’aluminium/hydroxyde de magnésium/antiacide contenant de la siméthicone, pantoprazole, atorvastatine, contraceptif oral contenant de l’éthinylœstradiol et du lévonorgestrel, metformine, méthadone, midazolam, sofosbuvir/lédipasvir, elbasvir/grazoprévir, dolutégravir, lamivudine ou fumarate de ténofovir disoproxil.

Aucune interaction médicament-médicament pertinente sur le plan clinique n’est prévue lorsque PIFELTRO® est administré conjointement avec l’abacavir, l’emtricitabine, l’enfuvirtide, le raltégravir, le maraviroc, le ténofovir alafénamide, la buprénorphine, la naloxone, le daclatasvir, le siméprévir, le diltiazem, le vérapamil, la rosuvastatine, la simvastatine, la canagliflozine, le liraglutide, la sitagliptine, le lisinopril ou l’oméprazole.

Études sur les interactions médicamenteuses

Étant donné que la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A, les médicaments inducteurs ou inhibiteurs de cette enzyme peuvent affecter l’élimination de la doravirine. L’administration concomitante de la doravirine et de médicaments inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la doravirine. L’administration concomitante de la doravirine et de médicaments inhibiteurs du CYP3A peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de la doravirine.

La doravirine n’est pas susceptible d’avoir un effet cliniquement pertinent sur l’exposition à des produits médicinaux métabolisés par les enzymes du CYP. Des études sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées avec la doravirine et d’autres médicaments susceptibles d’être administrés conjointement avec elle ou couramment utilisés pour les tests d’interactions pharmacocinétiques. Le Tableau 6 présente un résumé des effets de l’administration concomitante de la doravirine et d’autres médicaments sur les valeurs de la C_max, de l’ASC et de la C_{24 h} de la doravirine. Le Tableau 7 présente un résumé des effets de l’administration concomitante de la doravirine et d’autres médicaments sur les valeurs de la C_max et de l’ASC de ces autres médicaments.

Tableau 6 – Interactions médicamenteuses : variations des valeurs des paramètres pharmacocinétiques de la doravirine en présence d’un médicament administré conjointement

Tableau 7 – Interactions médicamenteuses : variations des valeurs des paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés conjointement avec la doravirine

9.5 Interactions médicament-aliment

L’administration d’un seul comprimé PIFELTRO® à 100 mg à des sujets en bonne santé, avec un repas riche en matières grasses, comparativement à des patients à jeun, a entraîné une augmentation de 16 % et de 36 % de l’ASC et de la C_{24 h} de la doravirine, respectivement, mais la C_max n’a pas été affectée de manière significative (hausse de 3 %).

PIFELTRO® peut être pris avec ou sans aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’administration concomitante de millepertuis, un inducteur puissant du CYP3A, peut diminuer de façon significative la concentration plasmatique de la doravirine, ce qui peut entraîner une perte de son effet thérapeutique et l’émergence possible d’une résistance.

L’administration concomitante de PIFELTRO® et de millepertuis est contre-indiquée.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux examens de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

PIFELTRO® contient un antiviral, la doravirine, laquelle est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1 (voir 15 Microbiologie).

10.2 Pharmacodynamie

Effets sur l’électrocardiogramme

À une dose de 1 200 mg, qui correspond environ à quatre fois la concentration maximale observée à la suite de l’administration de la dose maximale approuvée, la doravirine ne prolonge pas l’intervalle QT de façon pertinente sur le plan clinique.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des sujets en bonne santé et chez des sujets infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est comparable chez les sujets en bonne santé et chez ceux infectés par le VIH-1. L’état d’équilibre est généralement atteint le jour 2 de l’administration d’une dose monoquotidienne du médicament; les rapports d’accumulation sont de 1,2 à 1,4 pour l’ASC_{0-24 h}, la C_max et la C_{24 h}. La pharmacocinétique de la doravirine à l’état d’équilibre présentée ci-dessous, obtenue après l’administration d’une dose de 100 mg une fois par jour à des sujets infectés par le VIH-1, est fondée sur une analyse pharmacocinétique de population.

Absorption

Après l’administration par voie orale, la concentration plasmatique maximale est obtenue en l’espace de deux heures. La biodisponibilité absolue de la doravirine est d’environ 64 % du comprimé de 100 mg.

Distribution

Après l’administration d’une microdose par voie intraveineuse, le volume de distribution de la doravirine est de 60,5 L. Le pourcentage de liaison de la doravirine aux protéines plasmatiques est d’environ 76 %.

Métabolisme

D’après des données in vitro, la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.

Élimination

La demi-vie terminale (t_1/2) de la doravirine est d’environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée après une réaction métabolique oxydative. L’excrétion urinaire du médicament sous forme inchangée est mineure. L’excrétion biliaire du médicament sous forme inchangée n’est pas censée être significative.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents

  Les niveaux d’exposition moyens à la doravirine observés chez les 54 enfants âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg dans le cadre de l’étude IMPAACT 2014 (Protocole 027) étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu une seule dose de doravirine à 100 mg ou DELSTRIGO® à raison d’une fois par jour.

  Tableau 8 – Pharmacocinétique de la doravirine à l’état d’équilibre après l’administration d’une seule dose de doravirine à 100 mg ou de DELSTRIGO® à raison d’une fois par jour chez des enfants infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg

La pharmacocinétique et les recommandations posologiques de PIFELTRO® concernant les patients de moins de 12 ans et pesant moins de 35 kg n’ont pas été établies.

• Personnes âgées

  Aucune différence importante sur le plan clinique n’a été établie quant à la pharmacocinétique de la doravirine chez les sujets de 65 ans et plus, comparativement aux sujets de moins de 65 ans lors d’une étude de phase I ou d’une analyse pharmacocinétique de population.

• Sexe

  Aucune différence importante sur le plan clinique n’a été établie quant à la pharmacocinétique de la doravirine entre les hommes et les femmes.

• Origine ethnique

  Aucune différence importante sur le plan clinique n’a été établie quant à la pharmacocinétique de la doravirine selon l’origine ethnique d’après une analyse pharmacocinétique de population sur la doravirine portant sur des sujets en bonne santé et des sujets infectés par le VIH-1.

• Insuffisance hépatique

  La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. On n’a noté aucune différence importante sur le plan clinique quant à la pharmacocinétique de la doravirine lors d’une étude qui visait à comparer huit sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) avec huit sujets non atteints d’insuffisance hépatique. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. La doravirine n’a pas été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

• Insuffisance rénale

  L’excrétion rénale de la doravirine est mineure : environ 6 % de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée dans l’urine. Lors d’une étude visant à comparer huit sujets atteints d’insuffisance rénale grave avec huit sujets non atteints d’insuffisance rénale, l’exposition à une seule dose de doravirine était 43 % plus élevée chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave. D’après une analyse de la pharmacocinétique de population, la fonction rénale n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave. La doravirine n’a pas été étudiée chez des patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal, et n’a pas été étudiée chez des patients sous dialyse.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver PIFELTRO® dans le flacon d’origine. Garder le flacon hermétiquement fermé afin de protéger les comprimés de l’humidité. Ne pas retirer le dessiccant du flacon.

Conserver PIFELTRO® à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Aucune exigence particulière.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Nom propre : doravirine

Nom chimique : 3-chloro-5-[[1-[(4,5-dihydro-4-méthyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl)méthyl]-1,2-dihydro-2-oxo-4-(trifluorométhyl)-3-pyridinyl]oxy]benzonitrile

Formule moléculaire

et masse moléculaire : C₁₇H₁₁ClF₃N₅O₃, 425,75

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La doravirine est presque insoluble dans l’eau.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Tableau 9 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques menées auprès de sujets infectés par le VIH-1

Sujets adultes n’ayant jamais reçu un traitement antirétroviral

L’efficacité de PIFELTRO® (doravirine) repose sur des analyses de données à 48 semaines provenant de deux études de phase III multicentriques, avec répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) menées chez des sujets infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux (n = 1 494).

Lors de l’étude DRIVE-FORWARD, 766 sujets ont été répartis au hasard et ont reçu au moins une dose de PIFELTRO® une fois par jour ou de DRV + r à 800 mg/100 mg une fois par jour, en plus de l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou abacavir/lamivudine (ABC/3TC), selon le choix du chercheur. Les caractéristiques démographiques initiales étaient semblables chez les groupes de traitement.

Lors de l’étude DRIVE-AHEAD, 728 sujets ont été répartis au hasard et ont reçu au moins une dose de DELSTRIGO® ou d’EFV/FTC/TDF une fois par jour. Les caractéristiques démographiques initiales étaient semblables chez les groupes de traitement.

Le Tableau 10 résume les caractéristiques démographiques initiales des patients lors des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD.

Tableau 10 – Caractéristiques démographiques initiales d’adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu un traitement antirétroviral et ayant participé à l’étude DRIVE-FORWARD ou DRIVE-AHEAD (semaine 48)

Le Tableau 11 présente les résultats à 48 semaines des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD. Les données sont présentées côte à côte par souci de simplicité; des comparaisons directes entre différentes études ne doivent pas être faites, car la méthodologie des études diffère.

Lors de l’étude DRIVE-FORWARD, PIFELTRO® a montré, à la semaine 48, une efficacité constante quels que soient les caractéristiques démographiques et les facteurs pronostiques initiaux, y compris le sexe, la race, l’origine ethnique, le traitement de fond par des INTI, le taux d’ARN du VIH-1 au début de l’étude (≤ 100 000 ou > 100 000 copies/mL), le nombre de cellules T CD4+ et les sous-types viraux. Les nombres moyens de cellules T CD4+ dans les groupes PIFELTRO® et DRV + r ont augmenté de 193 et de 186 cellules/mm3, respectivement, par rapport au début de l’étude. À la semaine 96, d’après l’analyse sommaire de la Food and Drug Administration (FDA), l’efficacité était plus élevée dans le groupe recevant la doravirine que dans celui recevant l’association DRV + r : 73,1 % (277/379) et 66,0 % (248/376) des participants des groupes doravirine et DRV + r, respectivement, ont atteint un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL, l’écart entre les traitements étant estimé à 7,1 % (IC à 95 % : 0,5 à 13,7). Ces résultats appuient la non-infériorité de PIFELTRO® par rapport à l’association DRV + r précédemment établie à la semaine 48.

Durant l’étude DRIVE-AHEAD, DELSTRIGO® a montré, à la semaine 48, une efficacité constante quels que soient les caractéristiques démographiques et les facteurs pronostiques initiaux, y compris le sexe, la race, l’origine ethnique, le taux d’ARN du VIH-1 au début de l’étude (≤ 100 000 ou > 100 000 copies/mL), le nombre de cellules T CD4+ et les sous-types viraux. Les nombres moyens de cellules T CD4+ dans les groupes DELSTRIGO® et EFV/FTC/TDF ont augmenté de 198 et de 188 cellules/mm3, respectivement. À la semaine 96, d’après l’analyse sommaire de la FDA, l’efficacité observée dans le groupe de patients recevant DELSTRIGO® était comparable à celle constatée dans le groupe de patients recevant l’association EFV/FTC/TDF relativement à la proportion de participants ayant atteint un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL; cette observation appuie la non-infériorité de DELSTRIGO® par rapport au traitement d’association EFV/FTC/TDF précédemment établie à la semaine 48. Plus précisément, 77,5 % (282/364) et 73,6 % (268/364) des participants recevant respectivement DELSTRIGO® et l’association EFV/FTC/TDF ont atteint un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL; l’écart entre les traitements était estimé à 3,8 % (IC à 95 % : -2,4 à 10,0).

Tableau 11 – Résultats virologiques obtenus chez des adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu un traitement antirétroviral (48 semaines)

Sujets adultes présentant une suppression virologique

Le Tableau 12 résume les caractéristiques démographiques initiales des patients lors de l’étude DRIVE-SHIFT.

Tableau 12 – Caractéristiques démographiques initiales de sujets infectés par le VIH-1 présentant une suppression virologique et ayant participé à l’étude DRIVE-SHIFT

L’efficacité du passage à DELSTRIGO® après un traitement initial composé de deux INTI, administré en association avec un IP potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat, l’elvitégravir potentialisé par le cobicistat, ou un INNTI, a été évaluée lors d’une étude ouverte (DRIVE-SHIFT) menée avec répartition aléatoire chez des adultes infectés par le VIH-1 présentant une suppression virologique. Les patients devaient présenter une suppression (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins six mois grâce à leur traitement initial avant leur inclusion dans l’étude, et n’avoir aucun antécédent d’échec virologique. Les patients ont été répartis au hasard, soit pour passer à DELSTRIGO® dès le début de l’étude (n = 447, GSI), soit pour poursuivre leur traitement antirétroviral initial jusqu’à la semaine 24, puis passer à DELSTRIGO® (n = 223, GSR).

Dans le cadre de l’étude DRIVE-SHIFT, un passage immédiat à DELSTRIGO® s’est révélé non inférieur, à la semaine 48, comparativement à la poursuite du traitement initial à la semaine 24, d’après la proportion de participants ayant atteint un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL. Les résultats étaient sensiblement les mêmes dans chacun des groupes de traitement, à la semaine 24 de l’étude. Les résultats thérapeutiques observés chez les participants sont présentés au Tableau 13.

Tableau 13 – Résultats virologiques obtenus chez des sujets infectés par le VIH-1 qui présentaient une suppression virologique et qui sont passés à DELSTRIGO® dans le cadre de l’étude DRIVE-SHIFT

Sujets pédiatriques

Tableau 14 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les études cliniques menées auprès d’enfants de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg infectés par le VIH-1

L’efficacité de DELSTRIGO® (DOR/3TC/TDF) a été évaluée auprès de la cohorte 2 d’une étude ouverte à un seul groupe de 2 cohortes composées d’enfants infectés par le VIH-1, âgés de 12 à moins de 18 ans (étude IMPAACT 2014 [Protocole 027]). Dans la cohorte 1, les sujets présentant une suppression virologique (n = 9) ont reçu une seule dose de PIFELTRO® à 100 mg, puis ils ont fait l’objet d’une évaluation approfondie des paramètres pharmacocinétiques. Dans la cohorte 2, les sujets présentant une suppression virologique (n = 43) sont passés à DELSTRIGO® et un traitement au moyen de DELSTRIGO® a été instauré chez les sujets n’ayant jamais été traités (n = 2).

Dans la cohorte 2, l’âge médian des sujets au début de l’étude était de 15 ans (tranche de 12 à 17 ans) et le poids médian était de 52 kg (intervalle : de 45 à 80 kg). Parmi ces sujets, 58 % étaient des femmes, 78 % étaient asiatiques, 22 % étaient de race noire, et le nombre médian de T CD4+ était de 713 cellules par mm³ (intervalle : de 84 à 1 397 cellules par mm³). Après être passés à DELSTRIGO®, 95 % (41/43) des sujets présentant une suppression virologique étaient toujours virologiquement supprimés (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 24. L’un des deux sujets n’ayant jamais été traités a atteint un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 24. L’autre sujet n’ayant jamais été traité répondait au critère d’échec virologique défini par le protocole (défini comme deux mesures consécutives d’un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥ 200 copies/mL à la semaine 24 ou après) et a été évalué pour le développement d’une résistance; aucune émergence de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine n’a été détectée (voir 15 Microbiologie).

Tableau 15 – Résultats virologiques obtenus dans l’étude IMPAACT 2014 auprès d’enfants infectés par le VIH-1 à la semaine 24 (cohorte 2)

15 Microbiologie

Mode d’action

La doravirine est un INNTI du VIH-1 dérivé de la pyridinone; elle bloque la réplication du VIH-1 par l’inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du virus. Lors d’une épreuve biochimique, la concentration inhibitrice 50 % (CI₅₀) de la doravirine pour la polymérisation de l’ADN dépendante de la transcription inverse de l’ARN du VIH-1 recombinant de type sauvage était de 12,2 ± 1,2 nM (n = 3). La doravirine n’inhibe pas les polymérases α et β de l’ADN cellulaire humain, ni la polymérase γ de l’ADN mitochondrial.

Activité antivirale dans les cultures cellulaires

La CE₅₀ de la doravirine contre les souches sauvages du VIH-1 utilisées en laboratoire était de 12,0 ± 4,4 nM lors des tests effectués en présence de sérum humain normal (SHN) à 100 % avec des cellules rapporteuses MT4-GFP. La doravirine a montré une activité antivirale contre une vaste gamme d’isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des CE₅₀ allant de 1,2 nM à 10,0 nM.

Activité antivirale en association avec d’autres agents anti-VIH

L’activité antivirale de la doravirine n’était pas antagoniste lorsqu’elle était associée à des INNTI (delavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine), à des INTI (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, fumarate de ténofovir disoproxil ou zidovudine), à des IP (darunavir ou indinavir¹), à un inhibiteur de la fusion (enfuvirtide), à un antagoniste du corécepteur CCR5 (maraviroc) ou au raltégravir, un inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase.

¹ Non commercialisé au Canada.

Résistance

En culture cellulaire

Des souches virales résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire, en commençant par le VIH-1 de type sauvage d’origines et de sous-types variés, et le VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d’acides aminés émergentes observées dans la transcriptase inverse comprenaient : V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L et Y318F. Les substitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné une réduction de 3,4 à 70 fois de la sensibilité à la doravirine. La substitution Y318F, en association avec les substitutions V106A, V106M, V108I et F227C, a entraîné une réduction supérieure de la sensibilité à la doravirine par rapport à la substitution Y318F seule, laquelle a entraîné une réduction de 10 fois de la sensibilité à la doravirine.

Dans les études cliniques

Chez des adultes n’ayant jamais reçu un traitement antirétroviral

Dans les groupes traités avec la doravirine lors des études menées durant 48 semaines chez des sujets n’ayant jamais été traités (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD, n = 747), des substitutions émergentes conférant une résistance à la doravirine ont été observées chez 7 des 30 sujets du sous-groupe d’analyse de la résistance (sujets dont le taux d’ARN du VIH-1 était supérieur à 400 copies/mL au moment de l’échec virologique ou de l’abandon précoce de l’étude, et pour lesquels des données sur la résistance étaient disponibles). Dans le groupe DRV + r de l’étude DRIVE-FORWARD (n = 383), aucune substitution émergente conférant une résistance au darunavir n’a été observée chez les 11 sujets du sous-groupe d’analyse de la résistance. Dans le groupe EFV/FTC/TDF de l’étude DRIVE-AHEAD (n = 364), des substitutions émergentes conférant une résistance à l’éfavirenz ont été observées chez 12 des 24 sujets du sous-groupe d’analyse de la résistance.

Les substitutions émergentes de la transcriptase inverse qui confèrent une résistance à la doravirine comprenaient au moins l’une des suivantes : A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.

Dans le groupe traité avec la doravirine lors de l’étude DRIVE-FORWARD, entre les semaines 48 et 96, un sujet a acquis les substitutions V106A et P225H dans la transcriptase inverse qui confèrent une résistance à la doravirine. Ces substitutions émergentes de la transcriptase inverse conférant une résistance, V106A et P225H, ont entraîné une réduction de plus de 95 fois de la sensibilité à la doravirine. Dans le cadre de l’étude DRIVE-FORWARD, entre les semaines 48 et 96, aucun sujet n’a présenté de substitution émergente conférant une résistance au darunavir. Lors de l’étude DRIVE-AHEAD, entre les semaines 48 et 96, des substitutions émergentes conférant une résistance à l’éfavirenz ont été observées chez trois sujets du groupe recevant l’association EFV/FTC/TDF.

Chez des adultes présentant une suppression virologique

Dans l’étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun sujet du GSI (n = 447) ou du GSR (n = 209) n’a acquis une résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, à la lamivudine ou au TDF durant le traitement avec DELSTRIGO®. Un sujet a acquis la mutation M184M/I dans la transcriptase inverse ainsi qu’une résistance phénotypique à la lamivudine et à l’emtricitabine avec son traitement initial. Aucun des 24 sujets (11 dans le GSI [jour 1], 13 dans le GSR [semaine 24]) présentant des mutations initiales associées aux INNTI (substitutions K103N, G190A ou Y181C dans la transcriptase inverse) n’a connu d’échec virologique jusqu’à la semaine 48 ou jusqu’au moment de l’abandon du médicament à l’étude. Chez des enfants

Dans le cadre de l’étude IMPAACT 2014 (Protocole 027), aucun des sujets présentant une suppression virologique au début de l’étude ne répondait au critère d’analyse de la résistance. Un sujet n’ayant jamais été traité, qui répondait au critère d’échec virologique défini par le protocole (défini comme deux mesures consécutives d’un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥ 200 copies/mL à la semaine 24 ou après), a été évalué pour le développement d’une résistance; aucune émergence de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine n’a été détectée (voir Sujets pédiatriques).

Résistance croisée

Les souches du VIH-1 utilisées en laboratoire qui renferment les mutations souvent associées aux INNTI (substitutions K103N, Y181C ou K103N/Y181C dans la transcriptase inverse) affichent une sensibilité de moins de trois fois inférieure à la doravirine par rapport au virus de type sauvage évalué en présence de SHN à 100 %. À des concentrations pertinentes sur le plan clinique, la doravirine a pu supprimer la réplication des mutants portant les substitutions K103N, Y181C, G190A et E138K associées à une résistance aux INNTI.

Un groupe de 96 isolats cliniques divers renfermant les substitutions associées aux INNTI a été soumis à un test de sensibilité à la doravirine. Les isolats ayant montré une sensibilité inférieure (plus de 100 fois moins élevée) à la doravirine potentiellement significative sur le plan clinique renfermaient les substitutions suivantes : Y188L, seule ou associée aux substitutions K103N ou V106I; V106A associée aux substitutions G190A et F227L; et E138K, associée aux substitutions Y181C et M230L.

Au cours d’études de phase III, les substitutions d’acides aminés suivantes ont été observées dans les isolats cliniques obtenus de patients ayant connu un échec thérapeutique et pour lesquels nous disposions de données relatives à une résistance génotypique et phénotypique : Y188L seule, F227C en association avec A98G, A98G/V106I/H221Y, V106I, V106I/H221Y ou V106M; et V106A en association avec P225H et Y318F. Les isolats cliniques renfermant ces substitutions ont montré une sensibilité plus de 100 fois inférieure à la doravirine.

Les substitutions conférant une résistance à la doravirine apparues en cours de traitement peuvent entraîner une résistance croisée à l’éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l’étravirine. Parmi les huit sujets ayant connu un échec virologique et qui ont acquis une résistance phénotypique à la doravirine, tous avaient une résistance phénotypique à la névirapine, six avaient une résistance phénotypique à l’éfavirenz, quatre avaient une résistance phénotypique à la rilpivirine et quatre avaient une résistance partielle à l’étravirine d’après l’épreuve PhenoSense® de Monogram Biosciences.

16 Toxicologie non clinique

Cancérogénicité : Des études de cancérogénicité portant sur l’administration de la doravirine par voie orale à long terme ont été menées chez des souris transgéniques rasH2 (6 mois, six fois le niveau d’exposition des sujets ayant reçu la dose recommandée chez l’humain) et des rats (2 ans, sept fois le niveau d’exposition des sujets ayant reçu la dose recommandée chez l’humain); elles n’ont montré aucun signe de pouvoir carcinogène.

Génotoxicité : La doravirine ne s’est pas révélée génotoxique lors d’une batterie d’épreuves in vitro ou in vivo, y compris les épreuves de la mutagenèse microbienne, de l’aberration chromosomique dans des cellules d’ovaires de hamsters chinois, et le test du micronoyau in vivo chez le rat. Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Reproduction

La doravirine n’a eu aucun effet sur la fertilité, la capacité d’accouplement ou le développement embryonnaire précoce à des taux d’exposition générale qui étaient environ sept fois plus élevés que le niveau d’exposition à la dose recommandée chez l’humain.