Isotamine B 300 : monographie de produit

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Absorption

L’isoniazide est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Lorsqu’il est administré avec des aliments, l’absorption et les concentrations plasmatiques maximales du médicament peuvent être réduites. Après l’administration du médicament par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en une à deux heures. Les concentrations plasmatiques du médicament chez les inactivateurs rapides de l’isoniazide représentent 20 à 50 % de celles des inactivateurs lents d’isoniazide.

Distribution

L’isoniazide est distribué dans tous les tissus et liquides de l’organisme (dont le liquide céphalo-rachidien, le liquide pleural et le liquide d’ascite, la peau, les expectorations, la salive, les tissus pulmonaire, musculaire et caséeux). On a constaté des concentrations du médicament dans le liquide céphalo-rachidien équivalant à 90-100 % des concentrations plasmatiques concomitantes.

L’isoniazide ne se fixe pas de manière importante aux protéines plasmatiques (0 à 10 %). Il traverse rapidement la barrière placentaire. On le retrouve dans le lait maternel à des concentrations équivalant aux concentrations sériques.

Biotransformation

La biotransformation de l’isoniazide a lieu surtout dans le foie. L’isoniazide est acétylé par la N-acétyltransférase en N-acétylisoniazide ; la biotransformation donne de l’acide isonicotinique et de la monoacétylhydrazine. Cette dernière est associée à de l’hépatotoxicité par le biais de la formation d’un métabolite intermédiaire réactif lorsqu’elle est N-hydroxylée par le système d’oxydase mixte du cytochrome P₄₅₀. La vitesse d’acétylation est génétiquement déterminée ; les acétyleurs lents se caractérisent par une lacune relative en H-acétyltransférase hépatique.

Demi-vie

Adultes, y compris les personnes âgées

Acétyleurs rapides

0,5 à 1,6 heure.

Acétyleurs lents

2 à 5 heures.

Hépatopathie aiguë et chronique

Peut se prolonger à 6,7 heures, par rapport à 3,2 heures chez les témoins.

Enfants (âgés entre 1,5 et 15 ans)

2,3 à 4,9 heures.

Nouveau-nés : 7,8 et 19,8 heures, mesurées chez deux nouveau-nés qui avaient reçu l’isoniazide par voie placentaire. La longue demi-vie peut être attribuable à la capacité d’acétylation limitée des nouveau-nés.

Concentrations sériques maximales

3 à 7 mcg/mL après une dose unique de 300 mg par voie orale.

Temps écoulé avant l’atteinte des concentrations sériques maximales 1 à 2 heures.

Élimination

La demi-vie plasmatique de l’isoniazide chez les patients aux fonctions hépatique et rénale normales varie de 1 à 4 heures selon la vitesse du métabolisme. La demi-vie plasmatique peut être prolongée chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique graves. La vitesse d’acétylation de l’isoniazide ne semble pas modifier l’efficacité du médicament lorsque celui-ci est administré quotidiennement ou deux ou trois fois par semaine ; toutefois, avec les schémas posologiques intermittents d’une fois par semaine, on a remarqué une relation entre l’inactivation rapide et une réponse thérapeutique insatisfaisante.

Chez les personnes adultes ayant une fonction rénale normale, une proportion de 75 à 96 % environ d’une dose de 5 mg/kg d’isoniazide administrée par voie orale est excrétée dans les urines en 24 heures sous forme du médicament intact et de ses métabolites. On retrouve également une petite quantité du médicament dans la salive, les expectorations et les fèces. L’isoniazide est éliminé par hémodialyse ou par dialyse péritonéale.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Traitement des infections mycobactériennes

L’isoniazide est utilisé en association à au moins un agent antituberculeux dans le traitement de la tuberculose clinique. L’isoniazide est également employé en association à d’autres agents antituberculeux dans le traitement de maladies causées par d’autres mycobactéries.

Prévention de la tuberculose

• Membres de la famille et autres personnes en contact avec des personnes ayant récemment fait l’objet d’un diagnostic de tuberculose clinique.
• Personnes ayant présenté une réaction importante à l’intradermoréaction de Mantoux standard dont les résultats de la radiographie thoracique sont en conformité avec la tuberculose non évolutive et qui n’ont pas présenté une observation bactériologique positive ni des antécédents de chimiothérapie adéquate.
• Personnes nouvellement contaminées qui ont présenté une conversion au test cutané à la tuberculine au cours des deux dernières années.
• Personnes manifestant une réaction marquée à l’intradermoréaction de Mantoux standard dans des conditions cliniques particulières, y compris les personnes qui reçoivent un traitement de longue durée par des corticostéroïdes ou un immunosuppresseur, ayant des maladies hématologiques et réticuloendothéliales, comme la leucémie ou la maladie de Hodgkin, ou atteintes de diabète sucré, d’insuffisance rénale terminale ou de silicose. Les personnes aux états cliniques liés à une perte de poids rapide et importante ou à une sous-alimentation chronique, y compris les court-circuit intestinaux dans le traitement de l’obésité, l’état postgastrectomique, l’ulcère peptique chronique ou les syndromes de malabsorption, ou des carcinomes de l’oropharynx et du tractus gastro-intestinal supérieur qui empêchent l’alimentation adéquate, devraient elles aussi recevoir un traitement préventif par l’isoniazide si elles présentent une réaction importante à l’intradermoréaction de Mantoux.
• Personnes dont l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine est connue ou soupçonnée.
• Autres personnes dont la réaction à l’intradermoréaction de Mantoux standard est importante.
• Le traitement préventif est indiqué chez les personnes de moins de 35 ans présentant une réaction importante, même en l’absence des facteurs de risque cités précédemment.

ISOTAMINE B 300 contient un agent antibactérien, l’isoniazide. Pour réduire l’émergence de bactéries résistantes aux médicaments et conserver l’efficacité de l’isoniazide, ISOTAMINE B 300 devrait être utilisées selon l’indication et usage clinique autorisée. Lorsqu’ils sont accessibles, les résultats de la culture et des épreuves de sensibilité devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les données épidémiologiques locales et le profil de sensibilité peuvent aider à la sélection empirique de la thérapie.

CONTRE-INDICATIONS

L’isoniazide est contre-indiqué chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique ou aiguë ou ayant des antécédents de lésion hépatique associée à une administration précédente d’isoniazide ; il convient de cesser l’administration si les concentrations sériques d’aminotransférase sont trois fois plus élevées que la limite supérieure normale. L’isoniazide est également contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de graves réactions indésirables y compris des réactions d’hypersensibilité ou de la fièvre, des frissons et de l’arthrite causés par le médicament.

PRÉCAUTIONS

Sensibilité et résistance

Émergence de bactéries résistantes aux médicaments

Prescrire ISOTAMINE B 300 en absence d’indication, n’entraînerait probablement pas de bienfait pour le patient et pourrait accroître le risque d’émergence de bactéries résistantes aux antibiotiques.

L’utilisation de l’isoniazide pourrait favoriser la prolifération de micro-organismes non-sensibles. Il faut prendre les mesures qui s’imposent en cas de surinfection au cours du traitement.

La résistance naturelle et acquise à l’isoniazide a été démontrée in vitro et in vivo avec des souches de M. tuberculosis. In vitro, la résistance à l’isoniazide apparaît progressivement. Le mécanisme de résistance peut être lié à l’incapacité du médicament d’entrer dans la bactérie résistante ou d’être capté par elle. Les souches résistantes de bactéries initialement sensibles surgissent rapidement lorsque l’isoniazide est utilisé seul dans le traitement de la tuberculose clinique ; toutefois, l’apparition d’une résistance ne semble pas être un problème majeur lorsque le médicament est utilisé seul dans le cadre d’un traitement préventif. L’utilisation de l’isoniazide en association à d’autres médicaments antituberculeux visant à traiter la tuberculose clinique peut retarder ou prévenir l’apparition de souches résistantes. Nous ne disposons d’aucune preuve de la résistance croisée entre l’isoniazide et les autres agents antituberculeux disponibles à l’heure actuelle.

Il convient d’effectuer régulièrement des tests de l’exploration fonctionnelle hépatique chez les patients qui reçoivent de l’isoniazide. Il convient aussi de questionner ces patients tous les mois pour déceler les signes et les symptômes de maladie hépatique et les aviser de signaler à leur médecin tout symptôme prémonitoire d’hépatite (par ex. : fatigue, faiblesse, malaise, nausée, vomissement, anorexie).

Il faut utiliser l’isoniazide avec prudence chez les personnes qui consomment quotidiennement de l’alcool et celles qui sont atteintes d’une maladie hépatique chronique ou d’une insuffisance rénale grave. Dans ce dernier cas, il peut être nécessaire d’effectuer de légers ajustements de la posologie.

Il faut faire régulièrement des examens ophtalmologiques chez les personnes qui souffrent de symptômes visuels pendant le traitement par ce médicament.

Lorsque l’isoniazide est administré chez les patients sous-alimentés ou prédisposés à la neuropathie (par ex. : patients diabétiques ou alcooliques), il faut habituellement administrer de la pyridoxine en concomitance.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets sur le système nerveux

La névrite périphérique, habituellement précédée de paresthésie des pieds et des mains, est la réaction indésirable la plus courante de l’isoniazide et elle se produit fréquemment chez les patients sous-alimentés et ceux qui sont prédisposés à la névrite (par ex. les patients alcooliques ou diabétiques). Bien que rarement, on a pu observer également d’autres effets secondaires sur le système nerveux ; ceux-ci comprennent les crises, l’encéphalopathie toxique, les tics musculaires, l’ataxie, la stupeur, l’acouphène, l’euphorie, l’altération de la mémoire, la dissociation entre les idées et la réalité, la perte de la maîtrise de soi, l’étourdissement et la psychose toxique. On peut éviter ou alléger les effets neurotoxiques en administrant 10 à 50 mg de chlorhydrate de pyridoxine quotidiennement durant le traitement par l’isoniazide. On a de plus signalé des cas de névrite optique et d’atrophie avec l’emploi de l’isoniazide.

Effets hépatiques

Un léger dysfonctionnement hépatique (légère augmentation passagère des concentrations de transaminase glutamique oxalo-acétique sériques, de transaminase glutamique-pyruvique sériques, et de bilirubine) a été observé chez 10 à 20 % environ des patients recevant de l’isoniazide, habituellement durant les quatre à six premiers mois environ du traitement. Le plus souvent, les concentrations enzymatiques reviennent aux valeurs d’avant traitement malgré la poursuite du traitement par l’isoniazide, mais on a pu observer, bien que rarement, un dysfonctionnement hépatique progressif, la bilirubinurie, la jaunisse et une hépatite grave, souvent mortelle. Si l’on décèle des symptômes d’hépatite ou des signes indicateurs d’une lésion hépatique durant le traitement par l’isoniazide, il faut cesser immédiatement le traitement.

Réactions de sensibilité

Les réactions d’hypersensibilité comprennent la fièvre, les éruptions cutanées (morbilliformes, maculopapuleuses, purpuriques, exfoliatives), la lymphadénopathie, la vascularite et, rarement, l’hypotension, et elles se manifestent habituellement au cours des trois à sept premières semaines de traitement. Lorsque les premiers signes de telles réactions d’hypersensibilité apparaissent, il faut cesser d’administrer tout traitement. Si l’on reprend le traitement par l’isoniazide, il convient d’employer des doses faibles et croissantes après la disparition des symptômes seulement. Si les symptômes d’hypersensibilité réapparaissent, il faut cesser immédiatement l’isoniazide.

Effets hématologiques

Les effets hématologiques indésirables comprennent l’agranulocytose, l’éosinophilie, la thrombocytopénie, la méthémoglobinémie et l’anémie hémolytique, sidéroblastique ou aplasique.

Autres effets indésirables

Il s’agit de nausée, de vomissement, de détresse épigastrique, de sécheresse de la bouche, de carence en pyridoxine, de pellagre, d’hyperglycémie, d’acidose métabolique, de rétention urinaire et de gynécomastie chez l’homme. Un syndrome ressemblant à celui du lupus érythémateux disséminé et un syndrome rhumatismal avec arthralgie se sont également produits.

INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES

On a signalé les interactions médicamenteuses ou ennuis liés à des interactions médicamenteuses qui suivent :

Remarque : Les associations de n’importe lequel des médicaments suivants, selon la quantité présente, peuvent également interagir avec ce médicament.

Acétaminophène : Possibilité d’hépatotoxicité accrue et probablement de néphrotoxicité.

Adrénocorticoïdes, glucocorticoïdes : Métabolisme hépatique accru ou excrétion d’isoniazide, ou les deux, menant à des concentrations plasmatiques et à une efficacité réduite de l’isoniazide, en particulier chez les acétylateurs rapides.

Alcool : Une consommation quotidienne simultanée d’alcool peut entraîner une incidence accrue d’hépatotoxicité causée par le médicament et le métabolisme accru de l’isoniazide.

Alfentanil : L’utilisation préopératoire ou périopératoire chronique d’isoniazide, un inhibiteur d’enzymes hépatiques, peut réduire la clairance plasmatique et prolonger la durée d’action de l’alfentanil.

Antiacides : Les antiacides peuvent retarder et diminuer l’absorption et les concentrations sériques de l’isoniazide administré par voie orale.

Anticoagulants : Peuvent entraîner un effet anticoagulant accru en raison de l’inhibition du métabolisme enzymatique des anticoagulants.

Benzodiazépines : L’isoniazide peut réduire le métabolisme hépatique des benzodiazépines.

Carbamazépine : L’isoniazide peut augmenter les concentrations sériques de carbamazépine et la toxicité de celle-ci.

Fromage (suisse, Cheshire) ou poisson (thon, demi-bec blanc, sardinelle) : rougeurs ou démangeaisons de la peau, sensation de chaleur, rythme cardiaque rapide ou cœur battant très fort, transpiration, frissons ou sensation de peau moite et froide, céphalée, sensation ébrieuse, dus à l’inhibition de la monoamine-oxydase et de la diamine-oxydase plasmatiques par l’isoniazide.

Cyclosérine : Provoque une plus grande fréquence d’effets sur le système nerveux central tels que des étourdissements ou de la somnolence.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Symptômes

Les symptômes de surdosage se produisent habituellement dans les 30 minutes à trois heures suivant l’ingestion du médicament. Le surdosage par l’isoniazide a produit de la nausée, des vomissements, des étourdissements, de la dysarthrie, une vision floue et des hallucinations visuelles, y compris des couleurs vives et des motifs bizarres. Lors d’un surdosage important, il faut s’attendre à une détresse respiratoire et à une dépression du SNC, à un état passant rapidement de la stupeur au coma profond, en plus de crises réfractaires graves. L’acidose métabolique, l’acétonurie et l’hyperglycémie ont été observées. S’il n’est pas traité, ou traité adéquatement, le surdosage par l’isoniazide peut entraîner la mort. Les crises induites par l’isoniazide semblent associées à des concentrations réduites d’acide γ-aminobutyrique dans le SNC, résultant probablement de l’inhibition par l’isoniazide de l’activité du phosphate-5 de pyridoxal dans le cerveau.

Traitement

Pour traiter le surdosage par l’isoniazide, il convient de dégager les voies respiratoires et d’établir rapidement un échange respiratoire adéquat. Les crises peuvent être maîtrisées par l’administration par voie intraveineuse de diazépam ou de barbituriques d’action brève et de doses de chlorhydrate de pyridoxine égales à la quantité d’isoniazide ingérée. En général, un à quatre grammes de chlorhydrate de pyridoxine sont administrés par voie intraveineuse suivis d’un gramme par voie intramusculaire toutes les 30 minutes jusqu’à l’administration de la dose complète. Si les crises sont maîtrisées et que le surdosage est récent, dans les deux à trois dernières heures, il faut faire un lavage d’estomac et procéder aux déterminations des gaz du sang, des électrolytes sériques, du glucose et de l’azote uréique du sang. Il convient de déterminer le groupe sanguin des patients et d’étudier les compatibilités sanguines au cas où l’hémodialyse serait requise. L’administration par voie intraveineuse de bicarbonate de soude doit être envisagée pour maîtriser l’acidose métabolique et il faut répéter l’opération autant de fois que nécessaire ; la dose doit être ajustée en fonction des résultats des épreuves de laboratoire. La pyridoxine a également eu un effet positif pour remédier à l’acidose chez certains patients, probablement en maîtrisant les crises et en freinant l’acidose lactique résultante. La pyridoxine a été efficace pour traiter les crises induites par l’isoniazide ainsi que d’autres modifications de l’état mental associées au surdosage par l’isoniazide. Chez plusieurs patients demeurés comateux suivant le traitement initial des crises par le diazépam et la pyridoxine, l’administration d’une dose supplémentaire de trois à cinq grammes de chlorhydrate de pyridoxine après 36 à 42 heures de coma a entraîné le réveil complet dans l’intervalle de 30 minutes. Il ne faut pas négliger le fait que l’administration de doses élevées de pyridoxine peut entraîner des réactions neurologiques indésirables lorsque le médicament est utilisé dans le traitement des crises causées par l’isoniazide ou du coma, ou des deux à la fois. Il faut entreprendre la diurèse forcée dès que possible suivant le surdosage par l’isoniazide pour accélérer l’élimination du médicament par les reins et la poursuivre plusieurs heures après l’amélioration clinique pour assurer l’élimination complète du médicament et éviter la rechute. On doit surveiller la consommation et l’élimination des liquides. Dans les cas graves, l’hémodialyse ou, si l’hémodialyse n’est pas possible, la dialyse péritonéale devrait être utilisée en association à la diurèse forcée. De plus, il convient de prendre des mesures de protection contre l’hypoxie, l’hypotension et la pneumonie de déglutition.

POSOLOGIE ET MODE D’EMPLOI

L’isoniazide est habituellement administré par voie orale. Le médicament peut être administré par voie intramusculaire lorsque le traitement par voie orale est impossible. Les doses d’isoniazide à administrer par voies orale et intramusculaire sont identiques.

Traitement de la tuberculose

Dans le traitement de la tuberculose clinique et d’autres maladies mycobactériennes, l’isoniazide ne doit pas être administré seul, et le traitement doit durer suffisamment longtemps pour éviter la rechute.

Chez l’adulte, la posologie habituelle de l’isoniazide dans le traitement de la tuberculose est de 5 à 10 mg/kg de poids corporel une fois par jour jusqu’à une dose maximale de 300 mg par jour.

Les enfants et les nourrissons tolèrent des doses d’isoniazide plus élevées que les adultes et on peut leur administrer 10 à 20 mg/kg de poids corporel une fois par jour, selon la gravité de la maladie. La dose maximale pour les enfants est de 300 à 500 mg par jour.

Lorsque l’isoniazide est utilisé en association à la rifampine chez les enfants, le fait de limiter la dose d’isoniazide à 10 mg/kg et la dose de rifampine à 15 mg/kg par jour peut réduire au maximum le risque d’hépatotoxicité. Lorsque l’isoniazide est utilisé en association à d’autres médicaments antituberculeux et que ces médicaments sont administrés deux fois par semaine, la posologie habituelle chez l’adulte est 15 mg/kg (jusqu’à 900 mg) deux fois par semaine et la posologie habituelle chez l’enfant est 20 à 40 mg/kg (jusqu’à 900 mg) deux fois par semaine.

Prévention de la tuberculose

Dans le traitement préventif de la tuberculose, l’isoniazide est habituellement administré seul. Le traitement préventif doit habituellement se poursuivre pendant six à 12 mois. Chez l’adulte, la posologie habituelle de l’isoniazide dans le traitement préventif est de 300 mg une fois par jour.

Les enfants et les nourrissons reçoivent en tant que traitement préventif 10 à 15 mg/kg d’isoniazide (jusqu’à 300 mg) une fois par jour.

RENSEIGNEMENTS D’ORDRE PHARMACEUTIQUE

Substance du médicament

Isoniazide, USP

1. 1) acide 4-pyridinecarboxylique
2. 2) isonicotinyl hydrazide

Formule empirique : C₆H₇N₃0

Formule développée :

Poids moléculaire : 137,14 g/mol

Propriétés physicochimiques

Description : L’isoniazide est un agent antituberculeux dérivé de l’acide isonicotinique. Ce médicament se présente sous forme de cristaux incolores ou blancs, ou de poudre cristalline blanche.

Solubilité : Solubilité dans l’eau est environ de 125 mg/mL et de

20 mg/mL dans l’alcool à 25 ºC.

Stabilité

Les préparations d’isoniazide doivent être protégées contre la lumière, l’air et la chaleur excessive. Les comprimés d’isoniazide doivent être conservés dans des contenants hermétiquement fermés et opaques, à température ambiante contrôlée (15 à 30 ºC).

Composition

Les comprimés d’ISOTAMINE B 300 contiennent :

• Isoniazide, USP
• Chlorhydrate de pyridoxine
• Acide stéarique
• Amidon
• Stéarate de magnésium, NF
• Dioxyde de silice colloïdal, NF

• Talc

  PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

Comprimés d’ISOTAMINE B 300 : Chaque comprimé jaune sécable contient : 300 mg d’isoniazide, USP et 15 mg de chlorhydrate de pyridoxine (imprimé ICN). Flacons de 100 et 1000.

MICROBIOLOGIE

Activité in vitro

L’isoniazide est à la fois tuberculostatique et tuberculocide in vitro ; la limite tuberculostatique minimale est de 0,025 à 0,05 mcg/mL. Le médicament ne produit pas immédiatement l’inhibition de la croissance de M. tuberculosis, quelle que soit la concentration à laquelle les micro-organismes sont exposés ; la bactérie subit une ou deux divisions avant que l’inhibition de sa multiplication ait lieu. Les effets bactéricides de l’isoniazide ne s’exercent que contre les bacilles tuberculeux sensibles en croissance rapide. Les micro-organismes au repos se remettent à se multiplier lorsqu’ils ne sont plus en contact avec le médicament. L’isoniazide pénètre promptement dans les cellules et il est efficace contre les bacilles situés à l’intérieur des cellules et dans des milieux de culture. L’isoniazide n’est pas efficace contre la mycobactérie atypique.

Résistance in vitro

Les cultures statiques ou proliférantes de M. tuberculosis contiennent environ 60 % de micro-organismes sensibles à l’isoniazide et 40 % de micro-organismes résistant à l’isoniazide à un moment donné. À mesure que la multiplication se poursuit, et si le temps de culture est de 24 heures, presque toutes les cellules deviennent sensibles au médicament au cours de cette période. En l’absence de croissance, la prédominance des micro-organismes sensibles n’a pas lieu.

Des subcultures répétées de bacilles tuberculeux exposés à des concentrations croissantes d’isoniazide donnent lieu à des souches qui résistent à des concentrations élevées d’isoniazide. Il ne se produit pas de résistance croisée entre l’isoniazide et l’acide aminosalicylique ni la streptomycine.

Activité in vivo

L’isoniazide est efficace dans le traitement de la tuberculose expérimentale chez les animaux. L’infection induite chez les cobayes est maîtrisée par des doses aussi faibles que 1 mg par jour. Les animaux traités ne présentent pas de signes macroscopiques de la maladie, seulement des signes microscopiques minimaux. Les infections produites par le bacille tuberculeux résistant à l’acide aminosalicylique et à la streptomycine sont efficacement maîtrisées par l’isoniazide.

Résistance in vivo

Le traitement par l’isoniazide entraîne une grande production de populations de cellules résistantes qui sont peu nombreuses au début dans les lésions des patients atteints de tuberculose. Toutefois, le moment de leur apparition varie beaucoup d’un sujet à l’autre. Les souches de M. tuberculosis qui deviennent résistantes de cette manière chez l’Homme ne sont pas pathogènes, ou bien possèdent une moins grande capacité d’envahissement chez les cobayes que les bactéries sensibles mères. Toutefois, elles demeurent pathogènes chez l’Homme. Les bacilles tuberculeux non sensibles à l’isoniazide isolés chez des patients atteints d’une infection active qui n’ont jamais reçu ce médicament sont très pathogènes chez les cobayes, et la réponse au traitement par l’isoniazide est considérablement réduite.

PHARMACOLOGIE

L’isoniazide administré par voie orale ou parentérale est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes une à deux heures après l’ingestion et elles diminuent de moitié ou moins en six heures. L’administration de 8 mg/kg à des enfants produit des concentrations plasmatiques d’au moins 1,6 mg/mL (0,2 à 3,2 mg/mL) chez 97 % des enfants six heures après le début du traitement. Chez certaines personnes, les niveaux tuberculostatiques sont encore décelables dans le sang 24 heures après l’administration d’une dose unique de 3 mg/kg par voie orale ; toutefois, chez de nombreux patients, la quantité de médicament dans le sang est bien inférieure à celle qui est requise pour inhiber les micro-organismes. La pyridoxine n’abaisse pas les concentrations plasmatiques d’isoniazide. L’administration simultanée d’acide aminosalicylique produit des concentrations plus élevées d’isoniazide actif libre dans le sang en réduisant le degré d’acétylation.

L’isoniazide diffuse rapidement dans tous les liquides et cellules de l’organisme et on le trouve, à diverses concentrations, dans tous les organes du corps humain. On peut déceler une quantité importante du médicament dans le liquide pleural et le liquide ascitique, dans la salive et les fèces. D’importantes concentrations sont présentes dans le liquide céphalo-rachidien des personnes aux méninges normales et chez celles souffrant de méningite tuberculeuse. L’isoniazide pénètre bien dans le tissu caséeux. La concentration de l’agent est au début plus élevée dans le plasma et les muscles que dans les tissus infectés, mais ces derniers retiennent le médicament longtemps en quantité bien supérieure à celle qui est requise pour la bactériostase. La peau renferme une grande quantité d’isoniazide et elle agit comme lieu d’entreposage.

Une proportion de 50 à 79 % d’une dose d’isoniazide est excrétée dans les urines en 24 heures. On retrouve une partie du médicament intact dans les urines, le pourcentage variant d’un patient à un autre. Bien que les principaux produits d’excrétion chez l’Homme soient l’acétylisoniazide et l’acide isonicotinique, on peut également déceler dans les urines une petite quantité d’un conjugué d’acide isonicotinique, probablement la glycine isonicotinyle, un ou plusieurs hydrazones isonicotinyles ainsi qu’une quantité infime de N-méthylisoniazide. On peut diviser les patients en deux groupes distincts en se fondant sur la manière dont ils métabolisent l’isoniazide. Dans un groupe, le médicament au complet est présent dans les urines sous forme d’isoniazide libre et de ses hydrazones, d’acétylisoniazide et d’acide isonicotinique ; dans l’autre, ces composés représentent 38 à 84 % d’une dose de l’agent, et la quantité d’isoniazide libre est supérieure et celle de l’acétylisoniazide est inférieure à celles retrouvées dans le premier groupe. Les patients ont tendance à maintenir un même mode de métabolisme de l’isoniazide et cette tendance n’est pas liée à la dose administrée. L’incidence de névrite périphérique semble être supérieure chez les patients présentant de faibles concentrations urinaires d’acétylisoniazide et chez ceux présentant une concentration élevée d’isoniazide libre. Bien que le dérivé acétyle de l’isoniazide soit dix fois moins toxique environ, il est cent fois moins tuberculostatique que le composé mère.

La vitesse d’acétylation de l’isoniazide semble être déterminée génétiquement. L’acétylation se produit à deux vitesses, « lente » et « rapide ». Les concentrations plasmatiques du médicament dans un grand groupe de patients six heures après l’administration d’une dose par voie orale indiquent une courbe de distribution bimodale. La vitesse d’acétylation n’est pas influencée par le sexe ni par l’âge, mais elle semble être conditionnée par la race ; elle a tendance à être plus lente chez les personnes de race noire et celles de race blanche, plus rapide chez les Inuits et moyenne chez les Orientaux. L’incidence « d’inactivateurs lents » chez les Américains est de 44 à 54 %, alors qu’elle est de 7 à 27 % chez les races plus nordiques.

Six heures après l’administration par voie orale de 4 mg/kg d’isoniazide aux patients inactivateurs lents, les concentrations plasmatiques sont supérieures à 0,8 mcg/mL, alors que chez les inactivateurs rapides elles sont de 0,2 mcg/mL ou moins. Les concentrations sanguines du dernier groupe après six heures sont d’environ 50 % des valeurs maximales. En général, la concentration d’isoniazide actif dans le sang des acétyleurs rapides est environ le cinquième à la moitié de celle qui est présente chez les acétyleurs lents. Ces derniers ont tendance à contracter plus souvent des polynévrites et des infections et à connaître un renversement de l’infection plus rapide que les acétyleurs rapides. Il ne semble pas exister de relation entre l’acquisition d’une résistance à l’isoniazide chez les bacilles tuberculeux et le phénotype inactivateur.

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