Jamp Clindamycin : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ...................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ........................................ 4

1. 1

   INDICATIONS ............................................................................................................... 4

   1. 1.1 Enfants .................................................................................................................. 4
   2. 1.2 Personnes âgées ................................................................................................... 4
2. 2 CONTRE-INDICATIONS.......................................................................................................5
3. 4

   POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..................................................................................... 5

   1. 4.1 Considérations posologiques ................................................................................ 5
   2. 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .......................................... 5
   3. 4.4 Administration ...................................................................................................... 6
   4. 4.5 Dose omise ........................................................................................................... 6
4. 5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 6
5. 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.....….6
6. 7

   MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.................................................................................. 7

   1. 7.1 Populations particulières ...................................................................................... 9
   2. 7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................ 9
   3. 7.1.2 Femmes qui allaitent ............................................................................................ 9
   4. 7.1.3 Personnes âgées ................................................................................................... 9
7. 8

   EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 10

   1. 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................... 10
   2. 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ....... 10

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................... 11

1. 9

   INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 12

   1. 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ......................................................... 12
   2. 9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................... 12
   3. 9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 13
   4. 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 13
   5. 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ............................................. 13
2. 10

   PHARMACOLOGIE CLINIQUE............................................................................................ 13

   1. 10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 13
   2. 10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................... 13
   3. 10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 13
3. 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .............................................................. 15
4. 12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ........................................................ 15

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES............................................................................. 16

1. 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 16
2. 14

   ÉTUDES CLINIQUES .......................................................................................................... 17

   1. 14.3 Études comparatives de biodisponibilité ........................................................ 18
3. 15 MICROBIOLOGIE ......................................................................................................... 17
4. 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ......................................................................................... 23
5. 17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................... 25

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT...................................................... 26

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

JAMP Clindamycin (capsules de chlorhydrate de clindamycine) est indiqué pour le traitement d’infections graves dues à des bactéries anaérobies sensibles telles que les espèces de Bacteroides, Peptostreptococcus, les streptocoques anaérobies, les espèces de Clostridium et les streptocoques microaérophiles.

JAMP Clindamycin est aussi indiqué pour le traitement d’infections graves dues à des souches sensibles de bactéries aérobies Gram⁺ (staphylocoques, y compris les staphylocoques producteurs de pénicillinase, streptocoques et pneumocoques), lorsque le patient ne tolère pas les autres antibiotiques ou que le microorganisme en cause leur est résistant.

JAMP Clindamycin est indiqué pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez les patients atteints du sida. L’administration de la clindamycine associée à la primaquine peut être utilisée chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement classique ou n’y répondent pas.

JAMP Clindamycin est indiqué en prophylaxie d’une infection par les streptocoques alpha-hémolytiques (du type viridans) avant une chirurgie dentaire, buccale ou des voies respiratoires supérieures.

1. a) Pour la prévention de l’endocardite bactérienne chez les patients allergiques à la pénicilline et présentant l’un des états suivants : malformation cardiaque congénitale, valvulopathie acquise d’origine rhumatismale ou autre, valvules prothétiques, antécédents d’endocardite bactérienne, cardiomyopathie hypertrophique, anastomoses systémo-pulmonaires chirurgicales, prolapsus valvulaire mitral avec régurgitation valvulaire ou prolapsus valvulaire mitral sans régurgitation, mais associé à un épaississement et/ou à une distension valvulaire.
2. b) Les patients prenant de la pénicilline par voie orale pour la prévention ou le traitement d’une récidive du rhumatisme articulaire aigu doivent également prendre un autre agent, comme la clindamycine, pour prévenir une endocardite bactérienne.

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes et préserver l’efficacité de JAMP Clindamycin et des autres antibiotiques, il convient d’utiliser JAMP Clindamycin seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

1.1 Enfants

Enfants (âgés de plus de 1 mois) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité des capsules de chlorhydrate de clindamycine ont été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour cette population. On ignore s’il existe des différences entre les enfants et les adultes quant à l’efficacité et à l’innocuité de la clindamycine.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Santé Canada dispose de données insuffisantes. Les études cliniques portant sur la clindamycine ne comportaient pas suffisamment de personnes âgées de 65 ans et plus pour qu’il soit possible de déterminer si elles répondent au traitement de la même façon que les patients plus jeunes.

2 CONTRE-INDICATIONS

JAMP Clindamycin (chlorhydrate de clindamycine) est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité avérée à la clindamycine, à la lincomycine ou à toute substance entrant dans la composition du produit ou du contenant.

Jusqu’à ce qu’on dispose d’une plus longue expérience clinique, il faut s’abstenir de donner JAMP Clindamycin aux nouveau-nés (nourrissons âgés de moins de 30 jours). Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Il n’est pas toujours nécessaire de modifier la posologie de JAMP Clindamycin chez les patients atteints d’une maladie rénale. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique, ni chez les sujets âgés dont la fonction hépatique et la fonction rénale (corrigée selon l’âge) sont normales.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique Adultes :

Infections légères : 150 mg toutes les 6 heures. Infections modérément sévères : 300 mg toutes les 6 heures. Infections sévères : 450 mg toutes les 6 heures.

Enfants (âgés de plus de 1 mois et capables d’avaler les capsules) :

La dose de clindamycine doit être établie à partir du poids total de l’enfant, sans égard à l’obésité.

Une des deux posologies suivantes, selon la gravité de l’infection :

1. 1. De 8 à 16 mg/kg/jour (de 4 à 8 mg/lb/jour) en 3 ou 4 doses égales.
2. 2. De 16 à 20 mg/kg/jour (de 8 à 10 mg/lb/jour) en 3 ou 4 doses égales.

Les capsules JAMP Clindamycin ne conviennent pas aux enfants qui ne peuvent les avaler toutes entières. Comme les capsules ne permettent pas d’obtenir des doses exactes en mg/kg, il pourrait être nécessaire, dans certains cas, d’utiliser les granules de clindamycine pour solution orale.

Pneumonie à Pneumocystis jiroveci chez les patients atteints du sida

JAMP Clindamycin (chlorhydrate de clindamycine) peut être administré par voie orale à raison de 300 à 450 mg toutes les 6 heures en association avec de la primaquine administrée à raison de 15 à 30 mg pendant 21 jours. Comme solution de rechange, on peut administrer du phosphate de clindamycine à raison de 600 à 900 mg (i.v.) toutes les 6 heures ou à raison de 900 mg (i.v.) toutes les 8 heures en association avec de la primaquine à la dose quotidienne orale de 15 à 30 mg. En cas d’apparition d’effets hématologiques graves, il convient d’envisager une réduction de la posologie de la

primaquine et/ou de JAMP Clindamycin.

Pour la prévention de l’endocardite

Adultes : 300 mg par voie orale 1 heure avant l’intervention, puis 150 mg, 6 heures après la dose initiale.

Enfants : 10 mg/kg (ne pas dépasser la dose pour adultes) par voie orale 1 heure avant l’intervention, puis 5 mg/kg, 6 heures après la dose initiale.

Remarque : En présence d’une infection à streptocoques β-hémolytiques, poursuivre le traitement pendant au moins 10 jours afin de réduire le risque d’apparition subséquente de rhumatisme articulaire aigu ou de glomérulonéphrite.

4.4 Administration

Comme l’absorption de JAMP Clindamycin n’est pas modifiée sensiblement par la présence d’aliments, les capsules peuvent être prises avec les repas.

Pour éviter le risque d’irritation de l’œsophage, prendre les capsules JAMP Clindamycin avec un grand verre d’eau et éviter de s’allonger pendant au moins 30 minutes.

4.5 Dose omise

Si le patient oublie de prendre une dose à l’heure prévue, il doit la prendre dès qu’il s’aperçoit de l’oubli, à moins qu’il soit presque temps de prendre la dose suivante. Il ne doit pas doubler la dose pour compenser son oubli.

5 SURDOSAGE

L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. Un traitement de soutien général est recommandé.

Aucun cas de surdosage n’a été signalé. Toutefois, on pourrait s’attendre dans un tel cas à des manifestations digestives, en particulier des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Au cours des essais cliniques, on a administré pendant 5 jours à un enfant âgé de 3 ans une dose de 100 mg/kg de capsules de chlorhydrate de clindamycine, qui a entraîné de légères douleurs abdominales et de la diarrhée. Par contre, on n’a observé aucun effet indésirable chez un sujet de 13 ans ayant reçu une dose de 75 mg/kg pendant 5 jours. Dans les deux cas, les valeurs des analyses de laboratoire sont restées normales.

L’hémodialyse et la dialyse péritonéale sont inefficaces pour éliminer cette substance du sang. On ne connaît aucun antidote spécifique.

La demi-vie biologique moyenne de la clindamycine est de 2,4 heures.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, compositions, composition et emballage

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

150 mg : Chaque capsule en gélatine dure, blanche/blanche opaque, de taille 1, avec l’inscription « CLIN 150 » renferme une poudre cristalline blanche à blanc cassé. La clindamycine HCl est équivalente à 150 mg de clindamycine base. Disponible en bouteilles de 100 capsules.

300 mg : Chaque capsule en gélatine dure, blanche/blanche opaque, de taille 0el, avec l’inscription « CLIN 300 » renferme une poudre cristalline blanche à blanc cassé. La clindamycine HCl est équivalente à 300 mg de clindamycine base. Disponible en bouteilles de 100 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Comme la diffusion de JAMP Clindamycin dans le liquide céphalorachidien n’est pas suffisante, on ne doit pas utiliser cet antibiotique pour le traitement de la méningite.

L’administration d’antibiotiques peut parfois favoriser la prolifération de germes insensibles, dont des levures. En cas de surinfection, il faut prendre des mesures appropriées en fonction de l’état clinique.

La prudence est de mise lorsque l’on traite des patients qui prennent de nombreux médicaments (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Vu le risque d’œsophagite et d’ulcère œsophagien, il est important de suivre les consignes d’administration (voir 4.4 Administration).

Appareil digestif

JAMP Clindamycin doit être prescrit avec prudence aux personnes qui ont des antécédents de maladie digestive, et plus particulièrement de colite, de maladie inflammatoire de l’intestin (y compris la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique) ou de colite post-antibiothérapie (y compris la colite pseudomembraneuse).

Maladies associées à Clostridioides difficile (MACD)

Des cas de maladies associées à Clostridioides difficile (MACD) ont été signalés avec l’emploi de bon nombre d’antibiotiques, y compris les capsules de chlorhydrate de clindamycine. Les MACD sont de gravité variable, pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. C’est pourquoi il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de syndrome colectasique ou de perforation du côlon après avoir reçu un antibiotique. Des cas de MACD ont été signalés jusqu’à 2 mois après l’arrêt du traitement antibiotique.

Les antibiotiques peuvent altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. Clostridioides difficile produit les toxines A et B, lesquelles contribuent à la survenue de MACD. Les MACD, qui peuvent être réfractaires aux antibiotiques, sont une cause fréquente de morbidité et de mortalité.

En cas de MACD présumée ou confirmée, on doit instaurer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas bénins de MACD répondent généralement bien à un simple arrêt du traitement antibiotique non dirigé contre Clostridioides difficile. Dans les cas modérés ou sévères, on doit envisager l’administration de liquides, d’électrolytes et d’un supplément protéique, ainsi qu’une antibiothérapie dont l’efficacité clinique contre Clostridioides difficile est reconnue. Selon le tableau clinique, on doit procéder à une évaluation chirurgicale, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas sévères (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Système sanguin et lymphatique

Chez les patients qui présentent un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (G6PD), la clindamycine associée à la primaquine peut provoquer des réactions hémolytiques. En cas d’association avec la primaquine, il est recommandé d’effectuer des examens hématologiques systématiques pour déceler toute toxicité hématologique. Il faut également consulter la monographie de la primaquine pour connaître les autres groupes pouvant être exposés à un risque de réactions hématologiques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

En cas d’apparition d’effets hématologiques graves, il convient d’envisager une réduction de la posologie de la primaquine et/ou de JAMP Clindamycin (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

On a observé un allongement de la demi-vie de la clindamycine chez les patients atteints d’une maladie hépatique modérée à sévère. Toutefois, d’après les résultats des études, l’administration du produit toutes les 8 heures ne devrait que rarement se traduire par l’accumulation de clindamycine dans l’organisme. Par conséquent, on considère qu’une réduction de la posologie est inutile en général en cas de maladie hépatique. Il convient d’effectuer une évaluation périodique du taux des enzymes hépatiques durant le traitement de patients atteints d’une hépatopathie sévère.

Système immunitaire

JAMP Clindamycin (chlorhydrate de clindamycine) doit être prescrit avec prudence aux personnes atopiques.

Chez des patients traités par la clindamycine, des réactions d’hypersensibilité graves ont été signalées, notamment des réactions anaphylactoïdes, des réactions cutanées sévères comme une toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux (ou syndrome d’hypersensibilité) ainsi que des réactions cutanées comprenant le syndrome de Stevens-Johnson, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et la pustulose exanthématique aiguë généralisée. Si une réaction d’hypersensibilité se produit, il faut cesser l’administration de la clindamycine et instaurer un traitement approprié (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Surveillance et épreuves de laboratoire

En cas d’association avec la primaquine, il est recommandé d’effectuer des examens hématologiques systématiques pour déceler toute toxicité hématologique.

En cas de traitement prolongé chez des patients atteints d’une hépatopathie sévère, il convient de procéder périodiquement à une exploration des fonctions hépatique et rénale et à un hémogramme.

Comme pour tout antibiotique, il convient d’effectuer des antibiogrammes au cours du traitement.

Fonction rénale

Il n’est pas toujours nécessaire de modifier la posologie de JAMP Clindamycin chez les patients atteints d’une maladie rénale. La demi-vie sérique de la clindamycine augmente légèrement chez les patients dont la fonction rénale est nettement réduite.

La clindamycine peut se révéler néphrotoxique. Des cas d’atteinte aiguë des reins, y compris d’insuffisance rénale aiguë, ont été signalés. Par conséquent, il pourrait être judicieux de surveiller la fonction rénale pendant le traitement de patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou qui prennent en concomitance des médicaments néphrotoxiques; il est par ailleurs nécessaire de la surveiller si le traitement est prolongé.

Sensibilité et résistance

Émergence de bactéries résistantes aux médicaments :

Prescrire JAMP Clindamycin à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. L’innocuité du médicament durant la grossesse n’a pas été établie.

La clindamycine ne doit pas être employée durant la grossesse, sauf si son administration est absolument nécessaire et que les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.

Chez l’humain, la clindamycine traverse la barrière placentaire. Après l’administration de doses multiples, les concentrations dans le liquide amniotique correspondent à environ 30 % des concentrations dans le sang de la mère. La clindamycine est largement distribuée dans les tissus fœtaux, la plus forte concentration se trouvant dans le foie.

Lors des études de reproduction effectuées chez le rat et la souris au moyen de doses orales et sous- cutanées de clindamycine allant de 20 à 600 mg/kg/jour, on n’a décelé ni diminution de la fertilité ni lésion fœtale dues à la clindamycine, sauf aux doses ayant causé une toxicité maternelle. On a observé des cas de fente palatine chez des fœtus d’une lignée particulière de souris, mais cette réaction n’a été observée chez aucune autre lignée de souris ni aucune autre espèce et pourrait donc constituer un effet spécifique à cette lignée. Des études de toxicité sur la fonction reproductrice effectuées chez le rat et le lapin au moyen de doses orales et sous-cutanées de clindamycine n’ont pas révélé de diminution de la fertilité ni de lésion fœtale dues à la clindamycine, sauf aux doses ayant causé une toxicité maternelle. Cependant, les études de reproduction animale ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’être humain.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On a signalé que la clindamycine était présente dans le lait maternel humain à des concentrations comprises entre < 0,5 et 3,8 mcg/mL.

La clindamycine est susceptible d’avoir des effets indésirables sur la flore gastro-intestinale du nourrisson, comme de la diarrhée ou du sang dans les selles, ou une éruption cutanée. Étant donné le risque d’effets indésirables graves chez l’enfant allaité, si la clindamycine doit être prescrite à une mère qui allaite, il n’est pas nécessaire d’interrompre l’allaitement, mais le choix d’un autre médicament pourrait être préférable. Si JAMP Clindamycin est administré à une mère qui allaite, il faut surveiller l’apparition possible de certains effets indésirables sur la flore gastro-intestinale du nourrisson, comme de la diarrhée, une candidose (muguet, érythème fessier) ou du sang dans les selles, lesquels pourraient indiquer une colite associée aux antibiotiques.

Il convient de peser les avantages de l’allaitement pour le développement et pour la santé en regard de la nécessité clinique d’administrer JAMP Clindamycin à la mère et des effets indésirables que pourrait subir le nourrisson, qu’ils soient imputables à JAMP Clindamycin ou à l’affection sous-jacente de la mère.

7.1.3 Personnes âgées

Personnes âgées (> 60 ans) : L’expérience a démontré que la colite associée aux antibiotiques peut être plus fréquente et plus grave chez les personnes âgées (de plus de 60 ans) ou affaiblies. Il faut surveiller étroitement ces patients en vue de déceler tout signe de diarrhée.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les fréquences des effets indésirables pour les 3 présentations de clindamycine (capsules de clindamycine, granules de clindamycine pour solution orale et clindamycine pour injection) proviennent des données cliniques présentées lors de la demande d’homologation originale et des données provenant de l’ensemble des patients admis aux essais cliniques (N = 1787).

Les effets indésirables du médicament pour lesquels un lien de causalité avec la clindamycine était établi et qui ont été signalés chez ≥ 1 % des patients sont présentés au tableau 2. Ils sont énumérés par systèmes et organes, selon la classification MedDRA.

Tableau 2. Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients traités par la clindamycine durant les essais cliniques initiaux

¹ Capsules de chlorhydrate de clindamycine, n = 851; granules de chlorhydrate de clindamycine pour solution orale, n = 340;

injection de chlorhydrate de clindamycine, n = 596

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables moins fréquents qui avaient un lien de causalité avec la clindamycine et qui ont été signalés chez < 1 % des patients sont énumérés ci-dessous.

Troubles sanguins et lymphatiques : Éosinophilie

Troubles digestifs : Nausées, douleur abdominale et vomissements

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Irritation, douleur, et abcès locaux après l’injection i.m.

Affections du système nerveux : Dysgueusie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Urticaire, érythème polymorphe et prurit

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Des effets indésirables additionnels dont la survenue dans le temps a été associée à la prise de préparations de clindamycine (capsules de clindamycine, granules de clindamycine pour solution orale et clindamycine pour injection) et qui ont été signalés après la mise sur le marché du produit sont énumérés ci-dessous. Comme ces réactions ont été rapportées de façon volontaire par une population de taille inconnue, on ne peut faire d’estimation de leur fréquence.

Troubles sanguins et lymphatiques : Agranulocytose, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie. Lors d’études associant la clindamycine et la primaquine, des cas de toxicité hématologique grave (neutropénie ou anémie de grade III ou IV, nombre de plaquettes < 50 x 10⁹/L ou taux de méthémoglobine de 15 % ou plus) ont été signalés.

Troubles cardiaques : Des cas d’arrêt cardiorespiratoire et d’hypotension après une administration rapide du produit par voie intraveineuse ont été signalés.

Troubles digestifs : Colite et colite pseudomembraneuse. On a observé des cas de maladies associées à Clostridioides difficile (MACD) qui peuvent se manifester par différents symptômes, allant d’une diarrhée aqueuse à une colite mortelle, et survenir pendant ou après le traitement antibiotique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des cas d’œsophagite≠ et d’ulcère œsophagien≠ associés aux présentations orales ont été signalés.

≠ Le risque d’œsophagite et d’ulcère œsophagien est accru si le médicament est pris en position couchée et/ou avec trop peu d’eau.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Irritation au point d’injection et thrombophlébite. Ces réactions peuvent être réduites au minimum par l’injection i.m. profonde et en évitant la mise en place de cathéters intraveineux à demeure.

Troubles hépatobiliaires : Jaunisse

Troubles du système immunitaire : Éruptions cutanées généralisées de type morbilliforme d’intensité légère à modérée, choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes, réactions anaphylactiques, hypersensibilité et toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux (ou syndrome d’hypersensibilité).

Infections et infestations : Colite à Clostridioides difficile

Troubles de l’appareil locomoteur : Polyarthrite

Troubles rénaux et urinaires : Dysfonctionnement rénal (mis en évidence par une azotémie, une oligurie et/ou une protéinurie). Des cas d’atteinte aiguë des reins, y compris d’insuffisance rénale aiguë, ont été signalés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, dermatite bulleuse, dermatite vésiculobulleuse, éruption morbilliforme, infection vaginale, vaginite, pustulose exanthématique aiguë généralisée, œdème angioneurotique

Troubles vasculaires : Thrombophlébite après l’administration rapide du produit par voie intraveineuse

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

La biotransformation de la clindamycine en son principal métabolite, le sulfoxyde de clindamycine, et en un métabolite de moindre importance, qui est un dérivé N-déméthylé, est catalysée principalement par la CYP3A4 et dans une moindre mesure par la CYP3A5. Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes sont susceptibles de diminuer la clairance de la clindamycine et les inducteurs, de l’augmenter. En présence d’inducteurs puissants de la CYP3A4, comme la rifampine, il faut rechercher des signes de diminution de l’efficacité.

Les études in vitro indiquent que la clindamycine n’inhibe pas la CYP1A2, la CYP2C9, la CYP2C19, la CYP2E1 ni la CYP2D6 et qu’elle n’inhibe que modérément la CYP3A4. Par conséquent, le risque d’interactions d’importance clinique associé à l’administration concomitante de clindamycine et de médicaments qui sont métabolisés par ces isoenzymes est faible.

Il a été démontré que la clindamycine a des propriétés de blocage neuromusculaire et qu’elle pourrait inhiber les effets de l’érythromycine et des aminosides (voir tableau 3).

Dans une étude sur l’association clindamycine-primaquine, on a observé une toxicité hématologique grave; cela dit, on ignore si la clindamycine a contribué ou non à ces effets toxiques, et le cas échéant, dans quelle mesure (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les interactions décrites dans le tableau 3 sont fondées sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité de l’interaction attendue.

Tableau 3 - Interactions médicamenteuses établies ou possibles

Légende : ÉC = étude de cas; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Il faut surveiller étroitement l’efficacité de la clindamycine chez les patients qui prennent ce médicament avec du millepertuis, car ce dernier est un inducteur de la CYP3A4.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec des épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La clindamycine est un antibiotique de la classe des lincosamides. Elle inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la sous-unité ribosomale 50S, altérant ainsi l’assemblage des ribosomes et le processus de traduction. Aux doses usuelles in vitro, la clindamycine est bactériostatique.

Le mode d’action de la clindamycine administrée en association avec la primaquine pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci n’est pas connu.

10.2 Pharmacodynamie

(voir 15 MICROBIOLOGIE)

10.3 Pharmacocinétique Absorption :

Chez l’humain, la clindamycine est rapidement et presque complètement (90 %) absorbée par le tube digestif. Les concentrations sériques maximales s’observent en 45 minutes environ. La concentration sérique maximale, après administration à l’adulte d’une seule dose de 150 mg, est en moyenne de 2,74 mcg/mL. À la 6^e heure suivant une dose de 150 mg, on note des concentrations moyennes de 0,73 mcg/mL, efficaces sur le plan thérapeutique.

Les aliments n’affectent pas sensiblement l’absorption de la clindamycine. Après l’administration par voie orale d’une seule dose de 250 mg à un patient à jeun, la concentration sérique maximale constatée 45 minutes plus tard a été de 3,1 mcg/mL, tandis que la même dose, administrée avec un repas, s’est traduite par une concentration maximale de 2,4 mcg/mL. Une dose de 250 mg, administrée 1 heure après un repas, a produit une concentration maximale de 2,8 mcg/mL, mais celle-ci n’a été obtenue que 2 heures après la prise du médicament. Par contre, une même dose de 250 mg administrée à un patient à jeun et suivie d’un repas 1 heure plus tard a produit des concentrations maximales de 3,1 mcg/mL après 12 heures.

Distribution :

La clindamycine se lie principalement à l’alpha-1 glycoprotéine acide. Sa liaison aux protéines plasmatiques est fonction de sa concentration (de 60 à 94 % aux concentrations thérapeutiques).

Chez 3 patients auxquels on avait administré 1 dose de 150 mg de clindamycine, la concentration sérique a atteint 2,25 mcg/mL en 2 heures, pour tomber à 1,5 mcg/mL après 4 heures. Pendant cette période, la concentration d’antibiotique dans la synovie a été de 1 mcg/mL après 2 heures, et est demeurée inchangée pendant les 2 dernières heures d’observation.

La clindamycine se répartit largement dans les liquides et les tissus de l’organisme. Les concentrations sériques maximales sont rapidement atteintes, comme il a été mentionné plus haut. On a déterminé les concentrations de la clindamycine dans divers tissus prélevés chez des adultes subissant une intervention chirurgicale (voir tableau 4).

La clindamycine ne franchit pas la barrière hématoencéphalique, même en présence d’une inflammation des méninges.

TABLEAU 4

Métabolisme :

Selon des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques et intestinaux humains, la biotransformation de la clindamycine est catalysée principalement par la CYP3A4, et dans une moindre mesure par la CYP3A5, et aboutit à la formation du sulfoxyde de clindamycine et d’un métabolite de moindre importance, qui est un dérivé N-déméthylé.

Élimination :

La demi-vie d’élimination moyenne est de 2,4 heures. Après l’administration orale de chlorhydrate de clindamycine, elle augmente, s’établissant à 4,0 heures environ (min.-max. : 3,4-5,1 h) chez les personnes âgées et à 3,2 heures (min.-max. : 2,1 et 4,2 h) chez les jeunes adultes.

L’excrétion urinaire de la clindamycine chez l’adulte, au bout de 48 heures, après une seule dose de

150 mg, a représenté 10,9 % de la dose (extrêmes de 4,8 % à 12,8 %). Ces mesures ont été obtenues par biodosage, et tant le pourcentage de médicament récupéré que la concentration urinaire se sont révélés très variables. Après l’administration d’une seule dose de 50 mg de clindamycine, la concentration urinaire au cours des 24 premières heures a varié de 8 à 25 mcg/mL d’urine.

On a également établi l’excrétion fécale de la clindamycine. Au cours d’une étude d’une durée de 3 semaines, on a mesuré chez les sujets ayant reçu 1 g de clindamycine par jour une concentration fécale moyenne de 283 mcg/g de fèces. Chez les patients ayant reçu 2 g de lincomycine par jour, dans les mêmes conditions, on a obtenu une concentration de 3980 mcg/g de fèces. Au cours d’études portant sur une dose unique, seulement 2,7 % d’une dose de 250 mg ont été excrétés dans les fèces durant une période de 48 à 96 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées : Des études de pharmacocinétique sur la clindamycine n’ont pas révélé des différences d’importance clinique entre les sujets jeunes et les sujets plus âgés ayant une fonction hépatique et une fonction rénale normales (corrigées selon l’âge) après l’administration du produit par voie orale ou intraveineuse.

Enfants obèses de 2 à moins de 18 ans et adultes obèses de 18 à 20 ans : Une analyse des données pharmacocinétiques concernant des enfants obèses âgés de 2 à moins de 18 ans et des adultes obèses âgés de 18 à 20 ans a montré que les valeurs de la clairance et du volume de distribution de la clindamycine normalisées en fonction du poids corporel total sont comparables, qu’il y ait ou non présence d’obésité.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Température :

Conserver JAMP Clindamycin à une température ambiante contrôlée (15-30 °C) dans un contenant hermétiquement fermé. Protéger de l’humidité.

Autre :

Conserver en lieu sûr, hors de la portée et de la vue des enfants.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il n’y a aucune particularité de manipulation.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate de clindamycine Nom chimique :

1. 1. monochlorhydrate de (2S-trans)-7-chloro-6,7,8-tridéoxy-6-{[(1-méthyl-4- propylpyrrolidin-2- yl)carbonyl]amino}-1-thio-L-thréo-α-D-galacto-octopyranoside de méthyle
2. 2. monochlorhydrate de 7-chloro-6,7,8-tridéoxy-6-(1-méthyl-trans-4-propyl-L-pyrrolidine-2- carboxamido)-1-thio-L-thréo-α-D-galacto-octopyranoside de méthyle

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₈H₃₃C1N₂O₅S.HCl (anhydre),

461,44 g/mol (anhydre), 479,46 g/mol (monohydrate)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de clindamycine est la forme de sel de chlorhydrate de la clindamycine, une substance solide jaune, amorphe, produite par la chloration de la lincomycine. Il est soluble dans l’eau, la pyridine, l’éthanol et le N,N-diméthylformamide. Le chlorhydrate de clindamycine a un pH de 4,4, un pKa de 7,6, un coefficient de partage de 185 et un point de fusion de 141 à 143 °C.

14 ÉTUDES CLINIQUES

Les indications de la clindamycine ont été approuvées sur la base des essais cliniques qui ont été menés sur l’efficacité et l’innocuité des capsules de chlorhydrate de clindamycine.

14.3 ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Une étude comparative de biodisponibilité, randomisée, à l'aveugle, à double sens et croisée, des capsules JAMP Clindamycin 300 mg (JAMP Pharma Corporation) et des capsules DALACIN^TM C 300 mg (Pfizer Canada Inc.), administrées en une dose de 1 x 300 mg, a été menée chez 16 sujets adultes, hommes et femmes, en bonne santé et à jeun. Le résumé des résultats est présenté dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Capsules JAMP Clindamycin (clindamycine sous forme de chlorhydrate de clindamycine) à 300 mg (JAMP Pharma Corporation)

² Capsules DALACIN^MC C (clindamycine sous forme de chlorhydrate de clindamycine)) à 300 mg (Pfizer Canada Inc., Canada), achetées au Canada

³ Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

⁴ Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

15 MICROBIOLOGIE

L’efficacité est fonction du temps (T) durant lequel la concentration de l’antibiotique est supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’agent pathogène (% T/CMI).

Résistance

La résistance à la clindamycine est le plus souvent due à une modification de la cible, par mutation de l’ARNr ou méthylation de nucléotides spécifiques dans l’ARN 23S de la sous-unité ribosomale 50S. In vitro, ces altérations peuvent se traduire par une résistance croisée aux macrolides et aux streptogramines B (phénotype MLSB). La résistance est parfois imputable à une altération des protéines ribosomales. Les macrolides pourraient induire une résistance à la clindamycine au sein d’isolats bactériens résistants aux macrolides. On peut vérifier la présence de résistance inductible par la méthode des disques ou par microdilution en bouillon. La modification de l’antibiotique et l’efflux actif sont des mécanismes de résistance moins fréquents. La résistance croisée entre la clindamycine et la lincomycine est complète.

Comme c’est le cas avec bon nombre d’antibiotiques, l’incidence de résistance varie d’une espèce bactérienne et d’une région à l’autre. La résistance à la clindamycine est plus fréquente chez les isolats de staphylocoques résistants à la méthicilline et les isolats de pneumocoques résistants à la pénicilline que chez les microorganismes qui sont sensibles à ces agents.

Valeurscritiques

La prévalence des cas de résistance acquise pourrait varier selon les régions et dans le temps pour certaines espèces; par conséquent, il est souhaitable de prendre en considération les données locales sur la résistance, en particulier pour le traitement des infections sévères. Au besoin, il convient d’obtenir les conseils de spécialistes lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent pour au moins certains types d’infections est discutable.

Il est recommandé de procéder au diagnostic microbiologique et de tester la sensibilité de l’agent en cause à la clindamycine, surtout en cas d’infection sévère ou d’échec de l’antibiothérapie.

On définit habituellement la résistance à l’aide de seuils d’interprétation de la sensibilité (valeurs critiques) établis par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) ou l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour les antibiotiques à action générale.

Afin d’évaluer l’importance de l’activité antibiotique in vitro contre diverses espèces bactériennes, il faut comparer la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’organisme à des critères définis d’interprétation de la sensibilité pour l’antibiotique. Le tableau 5 présente les critères d’interprétation actuellement établis pour la clindamycine.

L’activité in vitro de la clindamycine en association avec la primaquine n’a pas été établie.

Les valeurs critiques établies par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) pour les microorganismes visés par la clindamycine figurent ci-dessous.

Tableau 5. Critères d’interprétation de la sensibilité à la clindamycine (CLSI)

S = sensible; I = intermédiaire; R = résistant; s.o. = sans objet

^a Disque contenant 2 microgrammes de clindamycine

^b Les CMI des bactéries anaérobies ont été obtenues par la technique de dilution en gélose.

Un cas dit « sensible » (S) indique que l’agent pathogène est susceptible d’être inhibé si l’antimicrobien atteint les concentrations habituellement obtenues dans le sang. Un rapport de souche de « sensibilité intermédiaire » (I) indique que le résultat doit être considéré comme équivoque et qu’il faudra refaire le test si le microorganisme n’est pas parfaitement sensible à d’autres médicaments appropriés du point de vue clinique. Cette catégorie laisse supposer que l’usage clinique de l’antibiotique est limité aux infections confinées dans les régions de l’organisme où l’antibiotique atteint des concentrations élevées ou quand des doses élevées du médicament peuvent être administrées. Cette catégorie fournit également une zone tampon qui empêche des facteurs techniques incontrôlés mineurs d’entraîner des erreurs d’interprétation majeures. Un cas dit « résistant » (R) indique que l’agent pathogène n’est pas susceptible d’être inhibé si l’antimicrobien atteint les concentrations habituellement obtenues dans le sang; on doit alors choisir un autre traitement.

On a utilisé la CMI₉₀ rapportée pour la clindamycine (c’est-à-dire la concentration de clindamycine inhibant 90 % des isolats examinés) comme la mesure la plus descriptive de l’activité de la clindamycine. Lorsque les données de plusieurs études sont résumées, on a calculé la valeur moyenne pondérée de la CMI₉₀ pour tenir compte des différences dans le nombre de souches dans chaque étude.

Les résultats des épreuves de sensibilité normalisées doivent être validés à l’aide de souches de référence pour s’assurer de l’exactitude et de la précision du matériel et des réactifs employés durant l’évaluation, ainsi que de la qualité des techniques utilisées pour l’analyse. La poudre de clindamycine de référence doit donner les valeurs de CMI énumérées dans le tableau 6. Pour la technique de diffusion avec un disque imprégné de 2 mcg de clindamycine, les laboratoires doivent se servir des critères précisés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Valeurs acceptables (CLSI) du point de vue du contrôle de la qualité pour la clindamycine devant servir à la validation des résultats de tests de sensibilité

s.o. : sans objet

ATCC est une marque déposée de l’American Type Culture Collection.

^a Les CMI des bactéries anaérobies ont été obtenues par la technique de dilution en gélose.

Les valeurs critiques établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

Tableau 7 : Critères d’interprétation (EUCAST) de la sensibilité à la clindamycine

Les valeurs critiques (CMI et zone de diffusion sur le disque) établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) du point de vue du contrôle de la qualité sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 8 : Valeurs acceptables (EUCAST) du point de vue du contrôle de la qualité pour la clindamycine devant servir à la validation des résultats de tests de sensibilité

ATCC est une marque déposée de l’American Type Culture Collection.

La sensibilité in vitro des isolats cliniques à la clindamycine est présentée dans les tableaux suivants : le tableau 9 pour les bactéries aérobies Gram+, le tableau 10 pour les bactéries aérobies Gram-, le tableau 11 pour les bactéries anaérobies Gram+, le tableau 12 pour les bactéries anaérobies Gram- et le tableau 13 pour les espèces de Chlamydia et de Mycoplasma.

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^b N = nombre total d’isolats

^c Valeurs de CMI₉₀ signalées, min. - max.

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

^aL’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^bN = nombre total d’isolats

^cValeurs de CMI₉₀ signalées, min. - max.

^dCMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^b N = nombre total d’isolats

^c Valeurs de CMI₉₀ signalées, min. - max.

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^b N = nombre total d’isolats

^c Valeurs de CMI₉₀ signalées, min. - max.

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

La clindamycine s’est montrée active in vitro contre Chlamydia trachomatis et les espèces Mycoplasma (voir tableau 13). Pour Chlamydia trachomatis, la CMI₉₀ de la clindamycine est atteinte à 2,3 µg/mL; on a aussi montré l’existence d’une synergie in vitro avec la gentamicine.

^a L’efficacité clinique n’a pas été établie pour certaines de ces espèces.

^b N = nombre total d’isolats

^c Valeurs de CMI₉₀ signalées, min. - max.

^d CMI₉₀ pour une seule étude ou CMI₉₀ moyenne pondérée pour au moins 2 études

L’apparition d’une résistance à la clindamycine chez les staphylocoques est lente, par degrés, plutôt que rapide et semblable à la résistance à la streptomycine. La clindamycine, comme la lincomycine, participe au phénomène de résistance croisée dissociée avec l’érythromycine. La clindamycine ne s’accompagne d’aucune résistance croisée avec la pénicilline, l’ampicilline, la tétracycline ou la streptomycine. Elle produit cependant une résistance croisée avec la lincomycine.

L’apparition d’une résistance à la clindamycine peut faire intervenir plusieurs mécanismes. La résistance ne semble pas causée par une diminution du captage du médicament, mais plutôt, en général, par des altérations au site bactérien cible (sous-unité 50S des ribosomes) du médicament. La résistance peut résulter soit d’altérations dans une protéine ribosomale au site récepteur, soit d’un changement dans l’ARN ribosomal 23S par méthylation de l’adénine. De rares isolats de staphylocoques et certains isolats vétérinaires de streptocoques peuvent produire une inactivation enzymatique de la clindamycine par adénylation. On a signalé, en 1979, une résistance transférable à médiation plasmidique à la clindamycine (et à l’érythromycine) chez B. fragilis. Malgré les multiples mécanismes de production de résistance qui existent, la fréquence de résistance à la clindamycine est demeurée relativement faible dans le groupe B. fragilis (moyenne de 5,3 % de 1970 à 1987 chez plus de 7600 isolats). La sensibilité des isolats à la clindamycine doit être évaluée par des déterminations individuelles de la CMI.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Chez l’animal

Le tableau 14 donne les résultats des études de toxicité aiguë.

TABLEAU 14

On a pratiqué chez l’animal les études suivantes de toxicité subaiguë et chronique :

Tolérance orale chez le rat (5 jours)

On a administré à des rats une dose de 500 mg/kg, sans noter de réaction toxique attribuable au médicament, sauf une diarrhée chez tous les animaux.

Tolérance orale chez le chien (5 jours)

On a administré à des chiens des doses de 113 mg/kg et de 500 mg/kg. Les animaux ont vomi la dose forte dans un délai de 1 à 2 heures, mais à part cet incident, aucune anomalie attribuable au médicament n’a été notée.

Toxicité orale subaiguë chez le rat (6 mois)

On a administré à des groupes de 20 rats des doses quotidiennes de 30, 100 et 300 mg/kg de clindamycine, pendant 6 mois. Les résultats obtenus après 1 mois ont été normaux, et ceux qui ont été observés à la fin des 6 mois n’ont révélé aucun effet pouvant être attribué au médicament. Une dose de 600 mg/kg a été administrée à un quatrième groupe (20 rats), pendant 3 mois. Le médicament a été bien toléré, tant par les rates que les rats, et aucun effet attribuable à la clindamycine n’a été noté.

Toxicité orale subaiguë chez le chien (1 mois)

Des doses de 30, 100 et 300 mg/kg de clindamycine ont été administrées à 3 groupes de 6 chiens, un groupe comparable de 6 chiens ayant servi de témoin. Tous les animaux étaient en bonne santé et chacune des doses a été bien tolérée.

Après 2 semaines, des fluctuations de l’ALAT ont été notées chez les animaux ayant reçu la dose de 300 mg/kg; les fluctuations de l’ASAT ont été moindres, et les autres épreuves de la fonction hépatique n’ont pas révélé le changement métabolique d’adaptation que ces valeurs élevées étaient censées signifier. Deux chiens de chaque groupe ont été sacrifiés, et aucune lésion pouvant résulter du médicament n’a été observée à l’autopsie complète et à l’examen microscopique.

Toxicité orale chronique chez le rat (1 an)

On a administré à des rats des doses quotidiennes de 0, 30, 100 et 300 mg/kg pendant 1 an, et des doses de 600 mg/kg pendant 6 mois. Comme prévu, on a enregistré des morts causées par des maladies concomitantes, la dose de 600 mg/kg étant associée au taux de mortalité le plus élevé. On n’a cependant relevé aucune anomalie précise pouvant avoir un lien quelconque avec le médicament.

Toxicité orale chronique chez le chien (1 an)

On a administré à des chiens des doses de clindamycine de 0, 30, 100 et 300 mg/kg pendant 1 an. Au cours de la période allant du 7^e au 9^e mois de l’étude, on a noté des augmentations de l’ALAT, mais des examens périodiques de biopsies hépatiques, effectués au microscope optique et au microscope électronique, n’ont révélé aucune lésion des cellules du foie. Aucun autre examen n’a révélé d’anomalie attribuable au médicament.

Cancérogénicité : Aucune étude de longue durée visant à évaluer le pouvoir carcinogène de la clindamycine n’a été effectuée chez l’animal.

Génotoxicité : Les épreuves de génotoxicité comprenaient le test du micronoyau chez le rat et le test d’Ames de réversion de mutation chez Salmonella. Les résultats de ces 2 épreuves ont été négatifs.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Reproduction et tératologie chez le rat et le lapin

L’examen du fœtus de 20 jours n’a permis de mettre en évidence aucun effet tératogène du produit chez le rat. Les rates traitées ont eu des portées normales. On n’a recueilli aucune preuve que la clindamycine ait affecté la fécondité de la femelle ou le développement de sa progéniture. Des études de toxicité sur la fonction reproductrice effectuées chez le rat et le lapin au moyen de doses orales et sous-cutanées de clindamycine n’ont pas révélé de diminution de la fertilité ni de lésion fœtale dues à la clindamycine, sauf aux doses ayant causé une toxicité maternelle.

Au cours des études sur le développement, effectuées chez le rat (voie orale) et chez le rat et le lapin (voie sous-cutanée), des effets toxiques sur le développement embryofœtal ont été observés uniquement aux doses ayant causé une toxicité maternelle.

Reproduction et tératologie chez la souris

Des doses de 20, 50 et 200 mg/kg de clindamycine ont été administrées à des souris gravides, du 6^e au 15^e jour de leur gestation. Tel que prévu, une toxicité marquée ainsi qu’un taux de mortalité de 40 % ont été notés chez les souris ayant reçu la dose de 200 mg/kg. De même, cette dose toxique a produit des pertes fœtales accrues. La taille et le poids de la portée ainsi que le poids moyen des souriceaux ont été grandement réduits. À la dose de 200 mg/kg, on a constaté une plus grande fréquence de malformations majeures, résultant probablement du fait que la mère souffrait de sous-alimentation, causée par cette dose toxique du médicament.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. DALACIN^MD C (Capsules, 150 mg et 300 mg), numéro de soumission 282148, Monographie de produit, Pfizer Canada ULC. (18 avril 2024)