Jamp Levofloxacin : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Les comprimés JAMP Levofloxacin sont indiqués pour le traitement des adultes souffrant des infections bactériennes mentionnées ci-dessous et causées par une souche sensible des microorganismes cités.

Infections des voies respiratoires supérieures

Sinusite aiguë (légère ou modérée) causée par Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ ou

Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

Infections des voies respiratoires inférieures

Exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne (légère ou modérée) causées par Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ ou Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

Pneumonie extra-hospitalière (légère, modérée ou grave) causée par Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ (y compris les souches pénicillino-résistantes), Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ, Klebsiella pneumoniæ, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Chlamydia pneumoniæ, Legionella pneumophila ou Mycoplasma pneumoniæ (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et ESSAIS CLINIQUES).

Pneumonie nosocomiale causée par les souches sensibles à la méthicilline suivantes :

Staphylococcus aureus, Pseudomonas æruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ ou Streptococcus pneumoniæ. Un traitement adjuvant peut être administré selon le tableau clinique. On recommande l’administration d’un traitement combiné comprenant une bêtalactamine active contre Pseudomonas si l’on pense que l’infection peut être causée par Pseudomonas æruginosa, ou encore si la présence de ce microorganisme a été documentée.

Infections de la peau et des annexes cutanées

Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées (légères ou modérées) causées

Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes.

À l’exclusion des brûlures, infections compliquées de la peau et des annexes cutanées causées par Enterococcus fæcalis, Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Proteus mirabilis ou Streptococcus agalactiæ.

Infections urinaires

Infections compliquées des voies urinaires (légères ou modérées) causées par Enterococcus (Streptococcus) fæcalis, Enterobacter cloacæ, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ, Proteus mirabilis ou Pseudomonas æruginosa (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et ESSAIS CLINIQUES).

Infections non compliquées des voies urinaires (légères ou modérées) causées par Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ ou Staphylococcus saprophyticus.

Pyélonéphrite aiguë (légère ou modérée) causée par Escherichia coli (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et ESSAIS CLINIQUES).

Prostatite bactérienne chronique causée par Escherichia coli, Enterococcus fæcalis ou

Staphylococcus epidermidis.

On recommande d’effectuer une culture ainsi que des épreuves de sensibilité appropriées avant l’administration du traitement, afin d’isoler le microorganisme causal et d’en déterminer la sensibilité à la lévofloxacine. On peut toutefois commencer le traitement avant l’obtention des résultats, puis ajuster l’antibiothérapie par la suite, une fois ceux-ci connus.

Comme cela se produit avec d’autres agents de cette classe, certaines souches de Pseudomonas æruginosa peuvent acquérir une résistance assez rapidement au cours du traitement par JAMP Levofloxacin. Cultures et antibiogrammes périodiques peuvent donc être utiles non seulement pour vérifier si le traitement est efficace, mais également pour déceler l’émergence d’une souche résistante.

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes et préserver l’efficacité de JAMP Levofloxacin et des autres antibiotiques, il convient d’utiliser JAMP Levofloxacin seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit. Lorsque des cultures ou des antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l’adaptation du traitement antibiotique. À défaut de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Comme il ne semble pas que l’absorption du médicament soit affectée par le vieillissement, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en fonction de l’âge uniquement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; Populations particulières et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états particuliers).

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; Populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

JAMP Levofloxacin est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité à la lévofloxacine, aux quinolones ou à l’un des constituants de la préparation ou du contenant. Pour une liste complète, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

JAMP Levofloxacin est également contre-indiquée chez les personnes qui ont des antécédents de tendinite ou de rupture de tendon associés à l’emploi d’un antibiotique de la famille des quinolones.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’administration de lévofloxacine par voie orale et intraveineuse a augmenté l’incidence et la gravité des ostéochondroses chez le rat et le chien immatures. D’autres quinolones produisent des érosions semblables au niveau des articulations portantes et d’autres signes d’arthropathie chez

Mises en garde et précautions importantes

• La lévofloxacine prolonge l’intervalle QT chez certains patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).
• De graves cas de réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques ont été signalés chez des patients recevant des quinolones, lévofloxacine comprise (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).
• L’administration de quinolones peut entraîner des convulsions. JAMP Levofloxacin doit être utilisée avec prudence chez les patients qui souffrent ou que l’on croit souffrir d’un trouble du SNC susceptible d’entraîner des convulsions ou d’abaisser le seuil épileptogène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie).
• Les fluoroquinolones, lévofloxacine comprise, peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les personnes souffrant de myasthénie grave. On doit donc éviter d’administrer JAMP Levofloxacin aux patients qui ont des antécédents connus de myasthénie grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculosquelettiques).
• Les fluoroquinolones, y compris lévofloxacin, ont été associées à des effets invalidants et potentiellement prolongés qui, à ce jour, comprennent entre autres, c’est-à-dire sans s’y limiter, les manifestations suivantes : tendinite, rupture tendineuse, neuropathie périphérique et effets neuropsychiatriques.

des animaux immatures de diverses espèces. Par conséquent, la lévofloxacine ne doit pas être prescrite avant la puberté (voir TOXICOLOGIE).

Bien que la lévofloxacine soit soluble, il est important de s’assurer que les patients qui en reçoivent demeurent bien hydratés, afin qu’elle ne se concentre pas dans l’urine. En effet, de rares cas de cristallurie ont été observés en présence d’une urine alcaline chez des patients recevant d’autres quinolones à fortes doses. Même si aucun cas de cristallurie n’a été signalé durant les études cliniques sur la lévofloxacine, il faut recommander aux patients de boire beaucoup de liquide.

Comme dans le cas de tout autre agent antimicrobien, on recommande d’évaluer périodiquement les fonctions organiques durant un traitement prolongé, notamment les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

L’administration de JAMP Levofloxacin avec d’autres médicaments peut entraîner des interactions médicament-médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Maladies transmises sexuellement

JAMP Levofloxacin n’est pas indiquée pour le traitement de la syphilis ou de la gonorrhée. La lévofloxacine n’est pas efficace dans le traitement de la syphilis. Les antibiotiques administrés à fortes doses pendant une courte période pour traiter la gonorrhée peuvent masquer les symptômes de la syphilis durant la phase d’incubation, aussi toute personne ayant contracté une gonorrhée doit-elle subir un examen sérologique de la syphilis lors du diagnostic. Les patients qui reçoivent des antibiotiques peu actifs ou inactifs contre Treponema pallidum doivent subir un autre examen sérologique trois mois plus tard.

Appareil cardiovasculaire

Prolongation de l’intervalle QT

Certaines quinolones, dont la lévofloxacine, ont été associées à une prolongation de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme, ainsi qu’à de rares cas d’arythmies. En outre, de très rares cas de torsades de pointes ont été signalés durant la pharmacovigilance chez des patients recevant de la lévofloxacine. En règle générale, il s’agissait de patients qui souffraient d’une affection concomitante ou qui prenaient des médicaments susceptibles de contribuer à cet effet. On peut réduire le risque d’arythmie en évitant d’administrer d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle QT en concomitance avec la lévofloxacine, ce qui comprend les antibiotiques macrolides, les antipsychotiques, les antidépresseurs tricycliques, les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol) ainsi que le cisapride. Il convient également d’éviter l’utilisation de la lévofloxacine chez les patients qui souffrent d’ischémie myocardique ou de prolongation congénitale de l’intervalle QT, de même que chez ceux qui présentent des facteurs étiopathologiques de torsades de pointes tels qu’une hypokaliémie, une bradycardie importante ou une myocardiopathie (voir Partie II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie humaine, Études sur les effets de la lévofloxacine sur l’intervalle QT et l’intervalle QTc (corrigé)).

Anévrysme aortique et dissection aortique

Les études épidémiologiques signalent un risque accru d’anévrysme et de dissection aortiques après la prise de fluoroquinolones, en particulier chez les personnes âgées.

Par conséquent, avant d’utiliser une fluoroquinolone chez un patient qui a des antécédents familiaux positifs d’affection anévrysmale, un diagnostic d’anévrysme et/ou de dissection aortiques préexistants ou qui présente d’autres facteurs de risque d’anévrysme ou de dissection aortiques (p. ex. syndrome de Marfan, syndrome d’Ehlers-Danlos de type vasculaire, artérite de Takayasu, artérite à cellules géantes, maladie de Behçet, hypertension, athérosclérose), il faut en évaluer minutieusement les risques et avantages et tenir compte des autres options thérapeutiques possibles.

En cas de douleur abdominale, thoracique ou dorsale intense soudaine, le patient doit se rendre immédiatement aux urgences et consulter un médecin.

Système endocrinien et métabolisme

Perturbations de la glycémie

Des cas de perturbations de la glycémie, dont l’hyperglycémie et l’hypoglycémie symptomatiques, ont été signalés avec l’emploi de fluoroquinolones, incluant la lévofloxacine, habituellement chez des patients diabétiques recevant en concomitance un antidiabétique oral (p. ex. le glyburide) ou de l’insuline. Chez ces patients, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. DES CAS GRAVES D’HYPOGLYCÉMIE ENTRAÎNANT UN COMA ET PARFOIS LA MORT ONT ÉTÉ

SIGNALÉS. Si une réaction hypoglycémique se produit, interrompre immédiatement l’administration de JAMP Levofloxacin et administrer un traitement approprié.

Des cas de coma hypoglycémique, entraînant parfois la mort, ont été associés à l’utilisation de la lévofloxacine chez des patients diabétiques. Tous les cas de coma hypoglycémique étaient liés à de multiples facteurs de confusion; une relation temporelle avec l’emploi de lévofloxacine a été établie (dans la plupart des cas, le début de l’altération du niveau de conscience est survenu dans les 3 jours). La prudence est de mise lorsqu’on utilise JAMP Levofloxacin chez des patients diabétiques qui prennent en concomitance un agent hypoglycémiant oral et/ou de l’insuline, en particulier s’il s’agit de personnes âgées ou atteintes d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Antidiabétiques).

Appareil digestif

Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des cas de maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été signalés avec plusieurs antibactériens, dont la lévofloxacine. La gravité des MACD peut aller d’une légère diarrhée à une colite mortelle. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui ont de la diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon après l’administration d’un antibactérien, peu importe lequel. Des cas de MACD ont été signalés, survenus plus de deux mois après l’administration de l’antibiothérapie.

L’administration d’antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de microorganismes du genre Clostridium. C. difficile produit les toxines A et B, lesquelles contribuent à l’apparition de la MACD. Les MACD peuvent résister au traitement antimicrobien et causer une morbidité et une mortalité importantes.

Des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises en cas de MACD présumée ou confirmée. Dans les cas bénins, il suffit généralement de cesser l’administration des agents non dirigés contre Clostridium difficile pour régler le problème. Par contre, dans les cas modérés ou graves, il faut envisager l’administration de liquides et d’électrolytes, l’apport complémentaire de protéines et l’utilisation d’un antibactérien efficace contre Clostridium difficile. Étant donné qu’une chirurgie peut être nécessaire dans certains cas graves, l’opportunité d’une telle intervention doit être évaluée si l’état clinique du patient l’exige (voir EFFETS INDÉSIRABLES)

Fonction hépatique

On a rapporté de très rares cas d’hépatotoxicité sévère (incluant l’hépatite aiguë et des cas mortels) en période de postcommercialisation chez les patients traités par la lévofloxacine. On n’a observé aucun cas d’hépatotoxicité grave associée au médicament au cours des études cliniques portant sur plus de 7000 patients. Les cas d’hépatotoxicité grave sont généralement survenus dans les 14 jours suivant l’instauration du traitement, et dans les six jours pour la plupart. La majorité d’entre eux n’étaient pas associés à une hypersensibilité. La majorité des cas d’hépatotoxicité mortelle sont survenus chez des patients de 65 ans ou plus et la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à une hypersensibilité. Si des signes et des symptômes d’hépatite apparaissent chez un patient, le traitement par JAMP Levofloxacin doit être immédiatement interrompu (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation).

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques graves et parfois mortelles ont été signalées chez des sujets qui recevaient des quinolones, y compris la lévofloxacine. Ces réactions surviennent souvent après la première dose. Certaines réactions se sont accompagnées de collapsus cardiovasculaire, d’hypotension ou de choc, de convulsions, de perte de connaissance, de fourmillements, d’œdème de Quincke (touchant la langue, le larynx, la gorge ou le visage), d’obstruction des voies aériennes (y compris bronchospasmes, essoufflement et détresse respiratoire aiguë), de dyspnée, d’urticaire, de prurit et d’autres réactions cutanées graves. L’administration de JAMP Levofloxacin doit être suspendue dès les premiers signes d’éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité. Une réaction d’hypersensibilité aiguë grave peut nécessiter l’administration d’adrénaline et d’autres mesures de réanimation (oxygène, solutés i.v., antihistaminiques, corticostéroïdes, amines pressives et rétablissement de la perméabilité des voies aériennes, selon l’état clinique) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Des réactions graves et parfois mortelles — certaines attribuables à une hypersensibilité et d’autres d’étiologie incertaine — ont été signalées chez de rares sujets ayant reçu des quinolones, lévofloxacine comprise. Ces réactions, qui peuvent être graves, se produisent généralement après l’administration de doses multiples et peuvent donner lieu à l’un ou plusieurs des symptômes cliniques suivants : fièvre, éruptions ou réactions cutanées graves (p. ex. érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson), vascularite, arthralgie, myalgie, maladie du sérum, pneumonie allergique, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, hépatite, ictère, nécrose ou insuffisance hépatique aiguës, anémie (hémolytique ou aplasique), thrombocytopénie (y compris le purpura thrombocytopénique thrombotique), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie et autres anomalies hématologiques. L’administration de JAMP Levofloxacin doit être interrompue dès les premiers signes d’éruptions cutanées ou de toute autre manifestation d’hypersensibilité et faire place à un traitement de soutien (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Effets musculosquelettiques

Tendinite

Certains patients ayant reçu des quinolones (dont la lévofloxacine) ont souffert d’une incapacité prolongée ou ont dû subir une intervention chirurgicale en raison d’une rupture du tendon de l’épaule ou de la main, ou encore d’une rupture du tendon d’Achille. En cas de douleur, d’inflammation ou de rupture d’un tendon, il faut interrompre le traitement par JAMP Levofloxacin et suggérer au patient de se reposer et de ne pas faire d’efforts jusqu’à ce que le diagnostic de tendinite ou de rupture tendineuse ait été écarté. Le risque de tendinite et de rupture tendineuse associé aux fluoroquinolones est encore plus élevé chez les patients de plus de 60 ans, chez ceux qui reçoivent des corticostéroïdes en concomitance, et enfin chez les patients qui ont subi une transplantation de rein, de cœur ou de poumon. Outre l’âge et la corticothérapie, les autres facteurs qui peuvent augmenter indépendamment le risque de rupture tendineuse comprennent l’effort physique intense, l’insuffisance rénale, ainsi que des antécédents de

troubles affectant les tendons, comme la polyarthrite rhumatoïde. Des cas de tendinite et de rupture tendineuse ont également été observés chez des patients sous fluoroquinolones qui ne présentaient pas les facteurs de risque mentionnés ci-dessus.

La rupture d’un tendon peut se produire pendant le traitement, ou une fois ce celui-ci terminé; des cas s’étant déclarés plusieurs mois après la fin du traitement ont été signalés.

L’administration de JAMP Levofloxacin doit être interrompue en cas de douleur, d’œdème, d’inflammation ou de rupture d’un tendon. Les patients doivent être avertis de se reposer dès les premiers signes d’une tendinite ou d’une rupture tendineuse, et de communiquer avec leur fournisseur de soins de santé, afin de se faire prescrire un antimicrobien n’appartenant pas à la famille des quinolones (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

JAMP Levofloxacin ne doit pas être utilisée chez les patients qui ont des antécédents de tendinopathie ou de troubles tendineux liés à l’administration antérieure de quinolones (voir CONTRE-INDICATIONS).

Myasthénie grave

Les fluoroquinolones bloquent la jonction neuromusculaire et peuvent donc exacerber la faiblesse musculaire chez les personnes qui souffrent de myasthénie grave. Des effets secondaires graves associés à l’emploi de fluoroquinolones (dont la lévofloxacine) ont été observés après la commercialisation du produit chez des personnes souffrant de myasthénie grave, certains mortels et d’autres ayant nécessité une assistance ventilatoire. Éviter l’emploi de la lévofloxacine chez les patients qui ont des antécédents connus de myasthénie grave (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation).

Neurologie

Effets sur le SNC et effets psychiatriques

Des cas de convulsions, de psychose toxique et d’hypertension intracrânienne (y compris de syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne) ont été signalés chez des patients ayant reçu

des quinolones, y compris de la lévofloxacine. Les quinolones peuvent également stimuler le système nerveux central, ce qui peut provoquer des tremblements, de l’agitation, de l’anxiété, une sensation de tête légère, des étourdissements, de la confusion et des hallucinations, une paranoïa, de la dépression, des cauchemars, de l’insomnie et, dans de rares cas, des pensées ou des gestes suicidaires. Ces réactions peuvent se manifester dès après la première dose.

L’administration de JAMP Levofloxacin doit être interrompue si une réaction de ce type se produit, et des mesures appropriées doivent être prises pour traiter le patient. Comme toutes les autres quinolones, JAMP Levofloxacin doit être utilisée avec prudence chez les patients qui souffrent ou que l’on croit souffrir d’un trouble du SNC susceptible d’entraîner des convulsions ou d’abaisser le seuil épileptogène (p. ex. artériosclérose cérébrale grave, épilepsie), ou encore qui présentent d’autres facteurs de risque pouvant avoir ces effets (p. ex. alcoolisme, insuffisance rénale, usage de certains médicaments, comme les AINS et la théophylline). JAMP Levofloxacin doit être utilisée avec prudence chez les patients qui souffrent d’un trouble psychiatrique instable (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et EFFETS INDÉSIRABLES).

Neuropathie périphérique

De rares cas de paresthésie, d’hypoesthésie, de dysesthésie et de faiblesse causées par une polynévrite sensorielle ou sensitivo-motrice touchant les axones de petite ou de grande taille ont été signalés chez des patients ayant reçu de la lévofloxacine ou un autre type de quinolones. Ces symptômes peuvent survenir peu après l’instauration du traitement et peuvent être irréversibles. Afin de prévenir le risque de complications irréversibles, l’administration de JAMP Levofloxacin doit être interrompue immédiatement chez tout patient qui présente des symptômes de neuropathie — douleur, sensation de brûlure, picotements, engourdissement ou fatigue, entre autres — ou toute autre altération des sens, comme le sens du toucher léger, le dispositif de la sensation douloureuse, la sensibilité à la température, le sens de position ou la sensibilité vibratoire.

Opthtalmologie

Troubles visuels

En présence d’un trouble de la vue lié à l’emploi de JAMP Levofloxacin, il faut consulter un spécialiste de la fonction oculaire.

Fonction rénale

L’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine n’ont pas été évaluées chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine ≤ 80 mL/min). Étant donné que la lévofloxacine est excrétée en grande partie par les reins, le risque d’intoxication peut être plus élevé chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale. Toutefois, les effets qui peuvent résulter d’une augmentation des concentrations tissulaires ou sériques chez les insuffisants rénaux, comme l’effet sur l’intervalle QTc, n’ont pas été étudiés. En raison de la diminution de la clairance, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de la lévofloxacine, afin d’éviter une accumulation de ce médicament chez les insuffisants rénaux. L’élimination de la lévofloxacine pouvant être plus faible chez ces patients, on recommande d’observer attentivement les signes cliniques du malade et d’effectuer des examens de laboratoire appropriés avant le traitement et durant le traitement. De plus, comme la fonction rénale des personnes âgées est souvent sous-optimale, il peut être utile de la surveiller, et il est certainement bien avisé de choisir la dose avec circonspection. JAMP Levofloxacin doit être administrée avec prudence chez les insuffisants rénaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustements posologiques, Dysfonction rénale et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Facteurs influençant la pharmacocinétique, Populations particulières, Insuffisance rénale).

Peau

Phototoxicité

Des cas de réactions phototoxiques modérées ou graves ont été observés chez des patients s’étant exposés directement au soleil ou à une autre source de rayonnement UV pendant un traitement par une quinolone. L’exposition prolongée au soleil ou à une autre source de rayonnement UV doit être évitée. Toutefois, au cours des études cliniques sur la lévofloxacine, l’incidence de phototoxicité observée a été inférieure à 0,1 %. Interrompre le traitement en cas de phototoxicité (p. ex. éruptions cutanées).

Sensibilité/ Résistance

Prescrire JAMP Levofloxacin à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et accroît le risque d’apparition de souches résistantes.

Populations particulières

L’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine, n’ont pas été établies chez les enfants, les adolescents (de moins de 18 ans), les femmes enceintes ou les femmes qui allaitent.

Grossesse : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’ayant été menée chez la femme enceinte, JAMP Levofloxacin ne doit être utilisée durant la grossesse que si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques pour le fœtus (voir TOXICOLOGIE).

Allaitement: On n’a pas mesuré la concentration de lévofloxacine dans le lait humain. Selon les données concernant l’ofloxacine, on peut présumer que la lévofloxacine passe dans le lait maternel. Vu le risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut soit arrêter l’allaitement soit cesser l’administration de lévofloxacine, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère (voir TOXICOLOGIE).

Pédiatrie (< 18 ans)

JAMP Levofloxacin n’est pas indiquée pour le traitement des patients de moins de 18 ans. Comme les autres quinolones, la lévofloxacine cause de l’arthropathie chez les petits de plusieurs espèces animales (voir TOXICOLOGIE). Dans une étude prospective de suivi à long terme au cours de laquelle des enfants ont été traités pendant environ 10 jours, la fréquence de troubles musculosquelettiques définis dans le protocole était plus élevée chez les sujets sous lévofloxacine que chez les patients recevant un antibiotique appartenant à une autre classe que les quinolones (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Gériatrie (≥ 65 ans)

Si l’on tient compte de la clairance de la créatinine, la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’est pas tellement différente chez les jeunes adultes et chez les personnes âgées. Toutefois, comme cet agent est excrété en grande partie par les reins, le risque d’intoxication peut être plus élevé chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale. En outre, comme la fonction rénale des personnes âgées est souvent sous-optimale, il peut être utile de la surveiller, et il est certainement bien avisé de choisir la dose avec circonspection.

Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets du médicament sur l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Les personnes âgées sont davantage exposées au risque de troubles tendineux graves, y compris la rupture d’un tendon, lorsqu’elles reçoivent de la lévofloxacine ou d’autres fluoroquinolones. Ce risque est en outre plus élevé encore en cas de corticothérapie concomitante (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculosquelettiques).

Des cas d’hépatotoxicité grave et parfois fatale associés à la lévofloxacine ont été signalés dans des comptes rendus de pharmacovigilance. La majorité des cas mortels se sont produits chez des patients de 65 ans ou plus, et la plupart n’étaient pas associés à l’hypersensibilité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique).

Effets sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines

Des effets indésirables neurologiques comme des étourdissements et une sensation de tête légère peuvent survenir. Par conséquent, les patients doivent savoir comment ils réagissent à JAMP Levofloxacin avant de conduire un véhicule, d’utiliser des machines ou de participer à d’autres activités nécessitant une vivacité mentale et de la coordination.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Au cours des essais cliniques nord-américains de phase III regroupant 7537 sujets, l’incidence d’événements indésirables survenus pendant le traitement par la lévofloxacine oral et injectable a été comparable à celle observée avec les agents de comparaison. La majorité des événements indésirables ont été considérés légers à modérés; on a jugé qu’ils étaient graves chez 5,6% des sujets. Parmi les patients qui recevaient des doses multiples de lévofloxacine, 4,2% ont abandonné le traitement à cause d’événements indésirables. L’incidence des effets indésirables liés au médicament a été de 6,7%.

Dans les études cliniques, les effets indésirables médicamenteux le plus fréquemment signalés, survenus chez > 3% de la population étudiée, ont consisté en : nausées, céphalées, diarrhée,

insomnie, étourdissements et constipation.

Des effets indésirables graves et autrement importants sont discutés plus en détail dans d’autres sections (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniquesfournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

Les données ci-dessous proviennent d’un regroupement de 29 essais cliniques de phase III dans lesquels 7537 patients ont reçu de la lévofloxacine pour le traitement de diverses infections (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). L’âge moyen des patients de ces essais était de 49,6 ans, 74,2 % d’entre eux ayant moins de 65 ans. Composée de 71,0 % de Blancs et de 18,8 % de Noirs, la population globale comprenait 50,1 % de sujets de sexe masculin. Allant généralement de 3 à 14 jours, la durée du traitement s’est chiffrée en moyenne à 9,6 jours, pour un nombre moyen de doses s’élevant à 10,2. Les doses de lévofloxacine administrées aux patients étaient de 750 mg qd, 250 mg qd et 500 mg qd ou bid. Dans l’ensemble, la fréquence des effets indésirables était semblable dans les quatre schémas posologiques, de même que le type d’effet et la répartition de ces derniers.

Le tableau 1.1 ci-dessous présente les effets indésirables médicamenteux probablement associés au traitement, observés chez ≥ 1 % des patients sous lévofloxacine.

Tableau 1.1 : Effets indésirables courants (≥ 1%) rapportés dans les essais cliniques avec la lévofloxacine

Effets indésirables moins courants déterminés au cours des essais cliniques (< 1%)

Le tableau 1.2 ci-après présente les effets indésirables moins courants, observés chez 0,1 % à< 1

% des patients sous lévofloxacine.

Tableau 1.2 : Effets indésirables moins courants (de 0,1 à 1%) rapportés dans les essais cliniques avec la lévofloxacine

^a n = 7274

Les rares (< 0,1 %) effets indésirables à avoir été observés dans les études de phase III comprennent la dyspnée et des éruptions maculopapuleuses.

Des cas de cataractes et d’opacité cristallinienne punctiforme multiple ainsi que d’autres anomalies ophtalmologiques ont été observés chez certains patients traités par d’autres quinolones au cours d’études cliniques dans lesquelles des doses multiples ont été administrées,

mais à l’heure actuelle, aucun lien n’a été établi entre le médicament et ces manifestations. Des cas de cristallurie et de cylindres urinaires ont été signalés avec d’autres quinolones. Résultats anormaux des épreuves hématologiques et biologiques

Anomalies des paramètres de laboratoire observées chez > 2% des patients recevant des doses multiples de lévofloxacine : baisse de la glycémie (2,1%).

On ne sait pas si cette anomalie a été causée par le médicament ou par la maladie sous-jacente.

Données chez l’enfant

Au sein d’un groupe de 1534 patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 16 ans) traités par la lévofloxacine pour des infections respiratoires, les enfants âgés de 6 mois à 5 ans ont reçu

10 mg/kg de la lévofloxacine deux fois par jour pendant 10 jours environ et les enfants de plus de 5 ans ont reçu 10 mg/kg pendant 10 jours environ jusqu’à un maximum de 500 mg une fois par jour. Le profil des effets indésirables a été similaire à celui observé chez les adultes. Les vomissements et les diarrhées ont été signalés plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes. Cependant, la fréquence des vomissements et des diarrhées a été similaire dans le groupe d’enfants traités par la lévofloxacine et le groupe comparatif d’enfants traités par un antibiotique autre qu’une fluoroquinolone.

Un sous-groupe comprenant 1340 de ces enfants traités par la lévofloxacine pendant 10 jours environ a été inclus dans une étude prospective de surveillance à long terme pour établir l’incidence de pathologies musculosquelettiques définies dans le protocole (arthralgies, arthrites, tendinopathies, anomalies de la marche) sur des périodes de 60 jours et d’un an suivant l’administration de la première dose de lévofloxacine.

Durant la période de 60 jours suivant la première dose, l’incidence des affections musculo- squelettiques définies dans le protocole a été plus élevée chez les enfants traités par la lévofloxacine que dans le groupe-témoin d’enfants traités par un antibiotique autre qu’une fluoroquinolone (2,1% p/r à 0,9% respectivement [p = 0,038]). Pour 22 des 28 enfants concernés (soit 78%), les troubles signalés ont été identifiés comme des arthralgies. La même observation a été faite sur la période d’un an qui a suivi, avec une incidence plus importante des affections musculosquelettiques définies par le protocole chez les enfants traités par la lévofloxacine que chez ceux traités par un antibiotique comparateur autre qu’une fluoroquinolone (3,4% p/r à 1,8% respectivement [p = 0,025]). La majorité des atteintes chez les enfants sous la lévofloxacine ont été légères et se sont résolues en moins de sept jours. Elles ont été modérées chez huit enfants et légères chez 35 (76%).

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Les effets indésirables identifiés depuis l’homologation de la lévofloxacine son énumérés au tableau 1.3. Étant donné que ces effets indésirables ont été signalés spontanément par une population de patients d’une taille imprécise, il n’est pas toujours possible d’obtenir une estimation fiable de leur fréquence ou d’établir un lien causal avec l’exposition au médicament.

Tableau 1.3 : Déclarations d’effets indésirables médicamenteux après commercialisation

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La lévofloxacine est peu métabolisée chez l’être humain et elle est éliminée principalement sous forme inchangée dans l’urine. Le cytochrome P450 n’est pas impliqué dans le métabolisme de la lévofloxacine et, par conséquent, ce dernier n’est pas affecté par la lévofloxacine. Il est peu probable que la lévofloxacine exerce un effet sur la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Une perturbation de la glycémie a été signalée chez certains patients traités en concomitance par la lévofloxacine et un agent antidiabétique. Une surveillance étroite de la glycémie est donc recommandée en cas de co-administration de ces agents et de la lévofloxacine. Comme avec toutes les autres quinolones, le fer et les antiacides réduisent fortement la biodisponibilité de la lévofloxacine.

Interactions médicament-médicament

Tableau 1.4 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : ÉC = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Interaction théorique.

Interactions médicament-aliment

On peut prendre JAMP Levofloxacin avec ou sans aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre la lévofloxacine et les herbes médicinales.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire Le dosage immunologique des opiacés urinaires à l’aide des trousses commerciales peut s’avérer faussement positif en présence de certaines quinolones, dont la lévofloxacine. Il peut donc être nécessaire d’utiliser une méthode plus spécifique pour confirmer un résultat positif.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de JAMP Levofloxacin pour les patients ayant une fonction rénale normale (ClCr

> 80 mL/min) est décrite dans le tableau ci-dessous. Pour les patients qui souffrent d’insuffisance rénale (ClCr ≤ 80 mL/min), se reporter à la sous-section Insuffisance rénale).

Posologie recommandée et modification posologique

Fonction rénale normale

† CAUSÉE PAR LES MICRO-ORGANISMES DÉSIGNÉS (voir INDICATIONS ET UTILISATION

CLINIQUE).

†† L’efficacité de ce schéma de remplacement n’a été documentée que dans le cas des infections causées par les souches pénicillino-sensibles des microorganismes suivants : Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ, Mycoplasma pneumoniæ, Chlamydia pneumoniæ et Legionella pneumophila.

††† Il a été démontré que l’efficacité du schéma posologique de 750 mg/j pendant 5 jours n’est pas inférieure au schéma posologique de 500 mg/j pendant 10 jours. Le schéma posologique de 750 mg/j pendant 5 jours n’a pas été comparé à un schéma posologique de 500 mg/j pendant 11 à 14 jours.

‡ L’efficacité de cet autre schéma thérapeutique a été documentée pour les infections causées par Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ et Proteus mirabilis, mais non pour celles causées par Enterococcus fæcalis, Enterobacter cloacæ et Pseudomonas æruginosa.

Insuffisance rénale

Étant donné la variation des paramètres pharmacocinétiques de la lévofloxacine en présence d’insuffisance rénale, on recommande d’ajuster la posologie conformément aux indications ci- dessous chez les patients qui en souffrent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale; PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Facteurs influençant la pharmacocinétique, Populations particulières, Insuffisance rénale).

Les recommandations posologiques pour les patients souffrant d’insuffisance rénale sont fondées sur les résultats d’une étude clinique sur l’innocuité et la pharmacocinétique des comprimés de 500 mg administrés par voie orale en dose unique à des insuffisants rénaux. Il n’existe pas de données cliniques concernant l’emploi des comprimés de 250 mg ou de 750 mg chez ces patients. Le schéma posologique recommandé, destiné à permettre une exposition équivalente à celle pour laquelle l’efficacité clinique a été prouvée, repose sur une modélisation pharmacocinétique. Les effets potentiels (p. ex. modification de l’intervalle QTc) résultant d’une augmentation possible des taux tissulaires ou sériques de lévofloxacine chez les insuffisants rénaux n’ont pas été étudiés.

Sinusite aiguë / exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne / pneumonie extra- hospitalière / infections de la peau et des annexes cutanées non compliquées / prostatite bactérienne chronique

Infections urinaires compliquées / pyélonéphrite aiguë

Infections de la peau et des annexes cutanées compliquées / pneumonie nosocomiale / pneumonie extra- hospitalière / exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne / sinusite aiguë / infections urinaires compliquées / pyélonéphrite aiguë

ClCr = clairance de la créatinine

DPCA = dialyse péritonéale continue ambulatoire

La formule suivante peut être utilisée pour estimer la clairance de la créatinine si on ne connaît que le taux sérique.

Hommes : ClCr (mL/mL) = Poids (kg) × (140 – âge) × 1,2

Créatinine sérique (µmol/L)

Femmes : ClCr (mL/min) = 0,85 × la valeur calculée pour les hommes.

La créatinine sérique doit représenter la fonction rénale à l’état d’équilibre.

Dose oubliée

On ne doit jamais prendre davantage de comprimés JAMP Levofloxacin que la dose prescrite, même en cas d’oubli.

Administration

Les comprimés JAMP Levofloxacin peuvent être administrés à jeun ou avec des aliments, cependant ils doivent être pris au moins deux heures avant ou deux heures après l’utilisation d’antiacides contenant du calcium, du magnésium ou de l’aluminium, ou encore au moins deux heures avant ou deux heures après l’emploi de sucralfate, d’ions métalliques tels que le fer, de préparations multivitaminiques contenant du zinc ou enfin d’autres produits contenant ces substances.

SURDOSAGE

En cas de surdosage aigu, on peut administrer du charbon activé, afin de favoriser l’élimination du médicament non absorbé. On recommande d’administrer des mesures de soutien général.

Placer le patient en observation et surveillance électrocardiographique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIQUE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Études sur les effets de la lévofloxacine sur l’intervalle QT et l’intervalle QTc (corrigé)). Le traitement doit viser à soutenir les fonctions vitales du patient. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine.

Le risque d’intoxication aiguë causée par la lévofloxacine est faible. Les signes cliniques suivants ont été observés chez des souris, des rats, des chiens et des singes ayant reçu une dose unique élevée de lévofloxacine : ataxie, ptosis, diminution de l’activité locomotrice, dyspnée,

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

prostration, tremblements et convulsions. L’administration orale de doses supérieures à 1500 mg/kg a causé une importante mortalité chez les rongeurs.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La lévofloxacine est un antibactérien de synthèse à large spectre qui s’administre par voie orale et par voie intraveineuse.

La lévofloxacine est l’isomère lévogyre du racémate ofloxacine, un antibactérien de la famille des quinolones. L’activité antibactérienne de l’ofloxacine réside principalement dans l’isomère lévogyre. La lévofloxacine et d’autres quinolones agissent en inhibant la topo-isomérase II bactérienne (ADN-gyrase) et la topo-isomérase IV bactériennes. Les topo-isomérases sont essentielles à la régulation de la topologie de l’ADN et sont vitales pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

La structure chimique et le mode d’action des fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, sont différents de ceux des autres classes d’antibiotiques telles que les bêta-lactamines, les aminoglycosides et les macrolides. Par conséquent, les micro-organismes résistant à ces classes d’antibiotiques peuvent être sensibles aux fluoroquinolones. Par exemple, la production de bêta- lactamases et la modification des protéines liant la pénicilline n’ont aucune influence sur l’activité de la lévofloxacine. Inversement, les micro-organismes résistant aux fluoroquinolones peuvent être sensibles à d’autres classes d’antibiotiques.

Pharmacodynamie

Études mesurant les effets sur l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé (QTc)

Deux études ont été menées afin d’évaluer spécifiquement l’effet de la lévofloxacine sur l’intervalle QT et l’intervalle QTc (corrigé) chez des volontaires adultes en bonne santé. Dans une étude sur l’effet de doses croissantes (n = 48) — dans laquelle on a mesuré la différence entre l’intervalle QTc initial (calculé comme étant la moyenne des intervalles mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) et l’intervalle QTc moyen après administration du médicament (calculé d’après les mesures prises toutes les demi-heures pendant 2 heures et 4, 8, 12 et 24 heures après le traitement) — l’effet de l’administration de doses uniques de 500 mg, 1000 mg et 1500 mg de lévofloxacine sur l’intervalle QTc moyen (Bazett) a été de -1,84, 1,55 et 6,40 ms respectivement. Dans une étude visant à comparer l’effet de trois agents antimicrobiens (n = 48) — dans laquelle on mesurait la différence entre l’intervalle QTc initial (calculé comme étant la moyenne des intervalles mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) et l’intervalle QTc moyen après administration du médicament (calculé d’après les mesures prises toutes les demi-heures pendant 4 heures et 8, 12 et 24 heures après le traitement) — l’effet sur l’intervalle QTc moyen correspondait à une augmentation de 3,58 ms après administration d’une dose de 1000 mg de lévofloxacine. À la Cmax, l’augmentation moyenne par rapport à l’intervalle QTc initial était, dans chacune de ces études, de 7,82 ms et de 5,82 ms après une dose unique de 1000 mg. Aucun effet par rapport au placebo n’a été décelé aux doses étudiées dans

ces études. La portée clinique des résultats de ces études n’est pas connue (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie humaine, Études sur les effets de la lévofloxacine sur l’intervalle QT et l’intervalle QTc (corrigé)).

Pharmacocinétique

Le tableau 1.5 résume les paramètres de pharmacocinétique moyens (± ÉT) de la lévofloxacine administrée en dose unique ou à l’état d’équilibre, après administration par voies orale (p.o.) ou intraveineuse (i.v.).

Tableau 1.5 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT)

^ahommes en bonne santé 18-53 ans;

^bperfusion de 60 minutes pour les doses de 250 mg et de 500 mg, perfusion de 90 minutes pour la dose de 750 mg;

^chommes en bonne santé 32-46 ans;

^cchommes en bonne santé 19-51 ans;

^dincluant 500 mg q48 h pour 8 sujets ayant une insuffisance rénale modérée (ClCr 20-50 ml/min) et une infection des voies respiratoires ou une infection cutanée;

^ehommes en bonne santé 22-75 ans;

^ffemmes en bonne santé 18-80 ans;

^gjeunes hommes et femmes en bonne santé 18-36 ans;

^hhommes et femmes âgés en bonne santé 66-80 ans;

ⁱvaleurs à doses normalisées (à 500 mg), estimées par modélisation pharmacocinétique des populations;

^jASC0-∞ à moins d’indication contraire;

^khommes et femmes 34-54 ans;

xASC0-24 h;

†Biodisponibilité absolue; F = 0,99 ± 0,08 pour un comprimé de 500 mg et F = 0,99 ± 0,06 pour un comprimé de 750 mg; ND = Non déterminé

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Absorption :

La lévofloxacine est absorbée rapidement et presque totalement après administration par voie orale. En effet, il faut généralement de 1 à 2 heures pour que les concentrations plasmatiques atteignent leur maximum et, ce qui montre bien que l’absorption est complète, la biodisponibilité absolue d’un comprimé de 500 mg ou de 750 mg est d’environ 99 % dans les deux cas. La pharmacocinétique de la lévofloxacine est linéaire et donc prévisible après administration de doses unique ou multiples par voie orale. L’état d’équilibre est atteint en moins de 48 heures après administration d’une dose de 500 mg ou de 750 mg une fois par jour. Les concentrations plasmatiques maximale et minimale obtenues après administration par voie orale de doses uniquotidiennes multiples sont d’environ 5,7 mcg/mL et 0,5 mcg/mL pour la dose de 500 mg, et de 8,6 mcg/mL et 1,1 mcg/mL pour la dose de 750 mg.

La nourriture n’a pas d’effet clinique important sur le degré d’absorption de la lévofloxacine. La prise concomitante d’aliments retarde d’environ une heure l’atteinte de la concentration plasmatique de pointe, laquelle subit une légère diminution, soit d’environ 14 %. On peut donc administrer la lévofloxacine indépendamment des repas.

Distribution :

Le volume de distribution moyen de la lévofloxacine se situe généralement entre 74 et 122 L après administration de doses unique ou multiples de 500 mg ou 750 mg, ce qui indique que le médicament se distribue abondamment dans les tissus. Les concentrations maximales observées dans la peau (11,7 mcg/g pour la dose de 750 mg) et dans le liquide des phlyctènes (4,33 mcg/g pour la dose de 500 mg) sont atteintes environ 3 à 4 heures après l’administration du médicament. Le

rapport entre l’ASC observée d’après les concentrations tissulaires cutanées et l’ASC dérivée des concentrations plasmatiques après administration orale de doses multiples de 750 mg à des sujets en bonne santé est de 2:1. Dans le cas de l’ASC dérivée de la concentration dans le liquide des phlyctènes, ce rapport est d’environ 1:1 après administration, toujours à des sujets en bonne santé, de doses orales multiples de 500 mg. La lévofloxacine pénètre également dans le tissu pulmonaire, où elle se concentre environ 2 à 5 fois plus que dans le plasma, les taux allant d’environ 2,4 à 11,3 mcg/g au cours des 24 heures suivant l’administration d’une dose unique de 500 mg par voie orale.

Indépendante de la concentration, la liaison de la lévofloxacine aux protéines sériques s’est échelonnée de 24 % à 38 % chez toutes les espèces étudiées.

Métabolisme :

La stéréochimie de la lévofloxacine est stable dans le plasma et l’urine, aussi ce médicament ne subit-il pas d’inversion de configuration en D-ofloxacine, l’énantiomère dextrogyre de ce composé. Peu métabolisée chez l’homme, la lévofloxacine est excrétée à peu près telle quelle dans l’urine, où on la retrouve à 87 % en moins de 48 heures.

Élimination :

La lévofloxacine s’élimine principalement dans l’urine sous forme inchangée chez l’être humain. La demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne de la lévofloxacine varie d’environ six à huit heures après l’administration orale ou intraveineuse de doses uniques ou multiples.

Populations et états pathologiques particuliers

Pédiatrie : La pharmacocinétique de la lévofloxacine n’a pas été étudiée chez les enfants.

Gériatrie : La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas énormément entre les sujets jeunes et les personnes âgées si l’on tient compte de la clairance de la créatinine observée chez chacune de ces populations. Il semble que le vieillissement n’ait pas d’incidence sur l’absorption du médicament, aussi n’y a-t-il pas lieu d’ajuster la posologie uniquement en fonction de l’âge.

Sexe : La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas énormément entre les hommes et les femmes si l’on tient compte de la clairance de la créatinine observée chez chacune de ces populations. Il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie en fonction du sexe seulement.

Race : D’après une analyse de covariance effectuée sur les données de 72 sujets, la race n’a pas d’incidence sur la clairance corporelle totale et le volume de distribution apparents de la lévofloxacine.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques observés après administration de doses orales ou intraveineuses de lévofloxacine chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine ≤ 80 mL/min) sont présentés dans le tableau 1.5. Chez ces patients, la clairance de la lévofloxacine est plus faible et la demi-vie d’élimination, plus longue. Il peut donc être nécessaire d’ajuster la posologie de la lévofloxacine, afin d’éviter une accumulation du médicament.

On recommande de réduire la dose en fonction du degré de l’insuffisance. Les recommandations cliniques reposent sur une modélisation pharmacocinétique de données recueillies dans le cadre d’une étude clinique sur l’innocuité et sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez des insuffisants rénaux ayant été traités par administration orale d’une dose unique de 500 mg (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement posologique, Insuffisance rénale).

Ni l’hémodialyse, ni la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ne sont efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l’organisme, ce qui indique qu’il n’est pas nécessaire d’administrer de doses supplémentaires après une hémodialyse ou une DPCA.

Infection bactérienne : La pharmacocinétique de la lévofloxacine observée chez les patients présentant une infection bactérienne extrahospitalière est semblable à celle que l’on observe chez les sujets en bonne santé.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les comprimés JAMP Levofloxacin devraient être conservés dans un contenant hermétique entre 15 °C et 30 °C. Protéger de l’humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes Posologiques

Les comprimés JAMP Levofloxacin 250 mg de forme pelliculés, contenant 250 mg de lévofloxacine (sous forme de lévofloxacine hémihydraté) sont de couleur rose, en forme de capsule, biconvexes, portant l'inscription «LF250» gravée d’un côté et «JP» de l'autre.

Les comprimés JAMP Levofloxacin 500 mg de forme pelliculés, contenant 500 mg de lévofloxacine (sous forme de lévofloxacine hémihydraté) sont de couleur pêche, en forme de capsule, biconvexes, portant l'inscription «LF500» gravée d’un côté et «JP» de l'autre.

Les comprimés JAMP Levofloxacin 750 mg de forme pelliculés, contenant 750 mg lévofloxacine (sous forme de lévofloxacine hémihydraté) sont de couleur blanche, en forme de capsule, biconvexes, portant l'inscription «LF750» gravée d’un côté et «JP» de l'autre.

Conditionnement

Les comprimés JAMP Levofloxacin 250 mg, 500 mg et 750 mg sont disponible en bouteilles de 50 et 100 comprimés.

Composition

Les comprimés pelliculés de JAMP Levofloxacin contiennent les ingrédients non médicinaux suivants: cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de titane, hypromellose, oxyde ferrique jaune (dosages à 500 mg uniquement), oxyde ferrique rouge (dosages à 250 mg et 500 mg uniquement), polyéthylène glycol, poly(sorbate) 80 et stéarate de magnésium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom commun : Lévofloxacine hémihydrate

Nom chimique : Acide (S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-10-(4-méthyl-1- pipérazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6- carboxylique semi-hydraté

Formule développée :

Masse moléculaire : 370,4 g/mol (lévofloxacine hémihydrate) Formule moléculaire : C18H20FN3O4 . ½ H2O

Propriétés physicochimiques : Poudre légèrement jaune, inodore.

Solubilité : Peu soluble dans l'eau et en méthanol.

La solubilité de la lévofloxacine dans l'eau dépend du pH (PDR): -pH 2-5, solubilité 100 mg/ml

-pH 5.8, solubilité 272 mg/ml

-pH 7.0 et plus, solubilité 30-50 mg/ml

pKa : pKa1: 6.0

pKa2: 8.2 (4, 5, 6)

Coefficient de partage : log P: - 0.4 (3)

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Une étude de bioéquivalence à double insu, équilibrée, randomisée, à deux traitements, deux séquences, à deux périodes, à dose orale unique, croisée, comparant JAMP Levofloxacin comprimés 750 mg (JAMP Pharma Corporation) et ^PrSandoz Levofloxacin comprimés 750 mg (Sandoz Canada Inc.), a été réalisée chez 24 sujets humains, adultes en bonne santé et à jeun. Un résumé des données comparatives de biodisponibilité des 23 sujets qui ont terminé l'étude est présenté dans le tableau suivant:

Tableau sommaire des données comparatives de disponibilité biologique

**_ Exprimé en moyenne géométrique des moindres carrés. * _Comprimés de JAMP Levofloxacin 750 mg (JAMP Pharma Corporation). † _Comprimés ^PrSandoz^® Lévofloxacine 750 mg (Sandoz Canada Inc.) ont été achetés au Canada. § _Exprimé comme la médiane (plage) uniquement. @ _Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

Sinusite aiguë

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.1 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur la sinusite aiguë

a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

b 780 patients adultes externes atteints de sinusite maxillaire aiguë diagnostiquée cliniquement et confirmée radiologiquement (sujets retenus au départ)

Résultats des études

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 2.2 - Résultats de l’étude CAPSS-232 sur la sinusite aiguë

a La vérification de l’efficacité du traitement se faisait les jours 17 à 22 après la première dose du médicament actif à l’étude (7 à 12 jours après l’administration de la dernière dose dans le groupe recevant 500 mg, et 12 à 17 jours après l’administration de la dernière dose dans le groupe recevant 750 mg) dans la population microbiologiquement et cliniquement évaluable (sous-groupe de 462 patients chez lesquels les échantillons ont été prélevés par ponction du sinus)

b Le succès clinique a été défini comme résolution complète (guérison) ou partielle (amélioration) des signes et symptômes de sinusite bactérienne aiguë présents avant le traitement, et ce au point où l’on jugeait que l’antibiothérapie n’était plus nécessaire

c IC bilatéral à 95% (avec correction de continuité) de part et d’autre de la différence des taux de réponse

d Population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.3 - Taux de succès cliniquea pour la population microbiologiquement évaluableb (CAPSS-232)

a Le taux d’éradication des trois agents pathogènes était égal au taux de succès clinique étant donné que le succès microbiologique était assimilé au succès clinique

b Sous-groupe de 462 patients chez lesquels les échantillons ont été prélevés par ponction du sinus

Schéma thérapeutique de 10 à 14 jours

Tableau 2.4 - Succès cliniquea dans le cadre des études de base sur la sinusite aiguë – Sujets cliniquement évaluables

a guérison et amélioration

Tableau 2.5 - Éradication microbiologique dans le cadre des études de base sur la sinusite aiguë – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.6 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (N93-006)

Pneumonie extra-hospitalière

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.7 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur la pneumonie extra-hospitalière

a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

b 528 patients adultes, externes et hospitalisés, atteints de pneumonie extra-hospitalière légère à grave, diagnostiquée cliniquement et confirmée radiologiquement

Résultats des études

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 2.8 - Résultats de l’étude CAPSS-150 sur la pneumonie extra-hospitalière

a 7 à 14 jours après la dernière dose du médicament actif à l’étude pour la population évaluable cliniquement

b Les taux de succès comprennent la guérison et l’amélioration

c IC bilatéraux à 95% (avec correction de continuité) autour de la différence des taux de réponse

d 7 à 14 jours après la dernière dose du médicament actif à l’étude pour la population microbiologiquement évaluable

Dans la population cliniquement évaluable (31 à 38 jours après l’inclusion dans l’étude), la pneumonie a été observée encore chez sept patients sur 151 dans le groupe recevant 750 mg de lévofloxacine et chez deux patients sur 147 dans le groupe recevant 500 mg de lévofloxacine. Étant donné le petit nombre de patients ayant été suivis, la signification statistique des résultats ne peut pas être déterminée.

Tableau 2.9 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (traitement de 5 jours)

Schéma thérapeutique de 7 à 14 jours

Dans trois études cliniques nord-américaines, sur les 655 patients traités par la lévofloxacine pour une pneumonie extra-hospitalière, 45 cas cliniquement et microbiologiquement évaluables ont été définis comme étant graves selon les critères de l’étude et ont répondu aux critères de l’American Thoracic Society identifiant la pneumonie extra-hospitalière grave (American Thoracic Society, 1993). Le taux de succès clinique (guérison et amélioration) chez ces 45 sujets a été de 98%. Les données sur le traitement de la pneumonie grave due aux légionelles se limitent à un seul patient.

Les données sur le traitement de la pneumonie extra-hospitalière causée par des S. pneumoniæ pénicillino-résistants sont limitées à 12 patients évaluables tirés d’une base de données d’études cliniques regroupées. Quatre de ces cas étaient considérés comme graves. Le succès clinique a été obtenu chez les 12 patients (voir MICROBIOLOGIE).

Les tableaux suivants présentent les résultats des deux essais de base sur la pneumonie extra- hospitalière (schéma thérapeutique de 7 à 14 jours).

Tableau 2.10 - Succès clinique^a dans le cadre des études de base sur la pneumonie extra-hospitalière – Sujets cliniquement évaluables

^a guérison et amélioration

Tableau 2.11 -Éradication microbiologique dans le cadre des études de base sur la pneumonie extra-hospitalière – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.12 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (K90-071)

Tableau 2.13 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (M92-075)

Exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.14 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne

^a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

b

Sujets retenus au départ. Les sujets à l’étude ont tous présenté un VEMS₁ < 50% de la valeur prévue ou un VEMS₁ se situant entre 50 et 65% de la valeur prévue, avec ≥ 4 exacerbations au cours des 12 mois précédant l’étude et/ou une comorbidité significative. Environ la moitié (48,2%) des participants étaient des fumeurs avec une consommation moyenne de

42,4 paquets-années

Résultats des études

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 2.15 -Résultats de l’étude CAPSS-197 sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne

a 17 à 26 jours après la première dose du médicament à l’étude chez les sujets cliniquement évaluables.

b Les taux de succès comprennent les catégories de réponse clinique guérison et amélioration.

c Différence obtenue entre les taux de succès

d IC à 95% bilatéraux (avec correction de continuité) pour la différence (amoxicilline/clavulanate moins lévofloxacine) entre les taux de succès clinique

e Population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.16 -Taux d’éradication microbiologique chez des sujets microbiologiquement évaluables

Schéma thérapeutique de 7 jours

Tableau 2.17 - Succès cliniquea dans le cadre d’études de base sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne – Sujets cliniquement

a

guérison et amélioration

Tableau 2.18 - Éradication microbiologique dans le cadre d’études de base sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.19 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (K90-070)

Tableau 2.20 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (M92-024)

Pneumonie nosocomiale

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.21 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur la pneumonie nosocomiale

a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Tableau 2.22 - Résultats de l’étude CAPSS-117 sur la pneumonie nosocomiale

a Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population cliniquement évaluable

b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.23 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (CAPSS-117)

Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.24 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur les infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées

a

Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement.

Résultats de l’étude

Tableau 2.25 - Succès cliniquea dans le cadre d’études de base sur les infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées – Sujets cliniquement évaluables

a

guérison et amélioration.

Tableau 2.26 - Éradication microbiologique dans le cadre d’études de base sur les infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.27 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (K90-075)

Tableau 2.28 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (L91-031)

Infections compliquées de la peau et des annexes cutanées Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.29 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur les infections compliquées de la peau et des annexes cutanées

a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Tableau 2.30 - Résultats de l’étude LOFBIV-SSS-040 sur les infections compliquées de la peau et des annexes cutanées

a Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population cliniquement évaluable

b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.31 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (LOFBIV-SSS-040)

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite aiguë Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.32 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur les infections urinaires compliquées (IUc) et la pyélonéphrite aiguë (PA)

a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

b Population retenue au départ. Les patients présentant une PA compliquée par une maladie rénale sous-jacente ou par certaines situations, telles que : obstruction complète, chirurgie, greffe d’organe, infection concomitante ou malformation congénitale, ont été exclus de l’étude

Résultats de l’étude

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 2.33 - Succès cliniquea contre les infections urinaires compliquées (IUc) et la pyélonéphrite aiguë (PA) – Sujets microbiologiquement évaluables

a Le succès clinique comprend les sujets qui étaient guéris ou améliorés lors de la visite après le traitement b IC à 95% bilatéraux de part et d’autre de la différence (témoin moins lévofloxacine)

Tableau 2.34 - Résultats de l’étude CAPSS-349 sur les infections urinaires compliquées (IUc) et la pyélonéphrite aiguë (PA)

a Lors de la visite après le traitement (10 à 14 jours après l’administration de la dernière dose active de lévofloxacine et

5 à 9 jours après l’administration de la dernière dose active de ciprofloxacine)

b La population ITTm comprenait des sujets qui présentaient un diagnostic clinique de PA ou d’IUc et une culture urinaire positive (≥ 105 CFU/ml) avec un maximum de 2 agents pathogènes lors de l’inclusion

c Le groupe représenté par la population ITTm comprenait un petit nombre de sujets traités par voie intraveineuse (lévofloxacine : 8; témoin : 9), munis d’un cathéter (lévofloxacine : 4; témoin : 5) ou présentant une bactériémie (lévofloxacine : 13; témoin : 12)

d La population microbiologiquement évaluable comprenait des sujets ayant un diagnostic confirmé d’IUc ou de PA selon les critères d’inclusion précisés dans le protocole et présentant dans l’urine un pathogène connu à croissance suffisante (≥ 105 CFU/ml) qui satisfaisait aux autres critères d’évaluation microbiologique

e Le groupe représenté par la population microbiologiquement évaluable comprenait un petit nombre de sujets traités par voie intraveineuse (lévofloxacine : 4; témoin : 3), munis d’un cathéter (lévofloxacine : 3; témoin : 3) ou présentant une bactériémie (lévofloxacine : 10; témoin : 8)

f Différence obtenue entre les taux d’éradication (témoin moins lévofloxacine)

g IC à 95 % de part et d’autre de la différence (témoin moins lévofloxacine) entre les taux d’éradication microbiologique

Tableau 2.35 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène lors de la visite après le traitement

Tableau 2.36 -Taux de rechute lors de la visite après traitementa

a 33 à 40 jours après l’administration de la dernière dose active de lévofloxacine et 28 à 35 jours après l’administration de la dernière dose active de ciprofloxacine.

Schéma thérapeutique de 10 jours

Tableau 2.37 - Succès cliniquea dans le cadre d’études de base sur les infections urinaires compliquées et la pyélonéphrite aiguë – Sujets microbiologiquement évaluables

a guérison et amélioration

Tableau 2.38 - Éradication microbiologique dans le cadre d’études de base sur les infections urinaires compliquées et la pyélonéphrite aiguë – Sujets microbiologiquement évaluables

Tableau 2.39 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (L91-058)

Tableau 2.40 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (L91-059)

Infections urinaires non compliquées Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.41 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur les infections urinaires non compliquées

a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Résultats de l’étude

Tableau 2.42 -Résultats de l’étude LOFBO-UTI-060 sur les infections urinaires non compliquées

a Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population microbiologiquement évaluable b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.43 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (LOFBO-UTI-060)

Prostatite bactérienne chronique Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.44 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais cliniques sur la prostatite bactérienne chronique

a Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Résultats de l’étude

Tableau 2.45 -Résultats de l’étude CAPSS-101 sur la prostatite bactérienne chronique

a Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population ITTm

b Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.46 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population microbiologiquement évaluable (CAPSS-101)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Le tableau ci-après résume les principales manifestations observées lors d’études sur la pharmacologie de la lévofloxacine chez les animaux.

Tableau 2.47 - Résumé des principaux effets pharmacologiques non cliniques de la lévofloxacine

Chez la souris, l’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens augmente la stimulation du SNC produite par les quinolones.

Les études in vitro et in vivo chez l’animal indiquent qu’aux concentrations plasmatiques thérapeutiques obtenues chez l’homme, la lévofloxacine n’est ni un inducteur, ni un inhibiteur enzymatique. Par conséquent, il ne devrait pas y avoir d’interaction entre la lévofloxacine et le métabolisme enzymatique d’autres substances ou médicaments.

Pharmacologie humaine

Pharmacodynamie

Études sur les effets de la lévofloxacine sur l’intervalle QT et l’intervalle QTc (corrigé)

Deux études à double insu et contrôlées par placebo ont été menées afin d’évaluer les effets de la lévofloxacine sur l’intervalle QTc chez des hommes et des femmes de 18 à 84 ans en bonne santé. Dans les deux cas, il s’agissait d’études à dose unique comportant quatre traitements avec

permutation. L’une a évalué la relation entre la dose et l’effet, tandis que l’autre a comparé l’effet des doses de lévofloxacine à celui de deux autres fluoroquinolones. Dans cette étude comparative, les sujets ont reçu une dose équivalant à deux fois la dose recommandée pour le traitement de patients souffrant de pneumonie extrahospitalière, mais par ailleurs en bonne santé. Dans les deux cas, aucun effet sur l’intervalle QT n’a été observé — par rapport au placebo — aux doses de lévofloxacine étudiées (partie supérieure des figures A et B).

Étude de l’effet de l’augmentation de la dose de lévofloxacine sur l’intervalle QTc (figure A)

Dans cette étude, la variation moyenne de l’intervalle QTc moyen (calculé à partir de mesures prises toutes les demi-heures pendant deux heures puis 4, 8, 12 et 24 heures après le traitement) par rapport à la valeur initiale (calculée comme étant la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) était de -1,84 ms après une dose de 500 mg, de +1,55 ms après une dose de 1000 mg et de +6,40 ms après une dose de 1500 mg.

Après administration de 500 mg, la variation de l’intervalle QTc à la Cmax (calculé avec la formule de Bazett) n’était pas significative par rapport à celle mesurée après administration d’un placebo. Dans cette étude, la variation moyenne de l’intervalle QTc (Bazett) à la Cmax, par rapport à la valeur initiale (calculée comme étant la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) était de -3,20 ms après une dose de 500 mg, de

+7,82 ms après une dose de 1000 mg et de +10,58 ms après une dose de 1500 mg.

Étude comparative contrôlée par placebo (figure B, données intéressant uniquement la lévofloxacine et le placebo)

Dans cette étude, la variation moyenne de l’intervalle QTc moyen (calculé à partir de mesures prises toutes les demi-heures pendant quatre heures puis 8, 12 et 24 heures après le traitement) par rapport à la valeur initiale (calculée comme étant la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) était de +3,58 ms après l’administration d’une dose de 1000 mg. Dans cette étude, la variation moyenne de l’intervalle QTc (Bazett) à la Cmax, par rapport à la

valeur initiale (calculée comme étant la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures et immédiatement avant le traitement) était de +5,32 ms après une dose de 1000 mg.

Pharmacocinétique Absorption Administration orale

La lévofloxacine est absorbée rapidement et presque totalement après administration par voie orale. En effet, il faut généralement de 1 à 2 heures pour que les concentrations plasmatiques atteignent leur maximum et, ce qui montre bien que l’absorption est complète, la biodisponibilité absolue d’un comprimé de 500 mg ou de 750 mg est d’environ 99 % dans les deux cas. La pharmacocinétique de la lévofloxacine est linéaire et donc prévisible après administration de doses unique ou multiples par voie orale. Comme le montre le tableau ci- dessous, après administration de doses orales uniques de 250 et de 1000 mg à des sujets en bonne santé, l’augmentation des concentrations plasmatiques est proportionnelle à la dose (moyenne ± ÉT).

L’état d’équilibre est atteint moins de 48 heures après l’administration de 500 mg ou de 750 mg par voie orale une fois par jour. Les concentrations maximales et minimales atteintes après administration de doses orales uniquotidiennes multiples de 500 mg et de 750 mg ont été d’environ 5,7 mcg/mL et 0,5 mcg/mL dans le premier cas, et d’environ 8,6 mcg/mL et 1,1 mcg/mL dans le second.

La consommation concomitante de nourriture retarde d’environ 1 heure l’atteinte de la concentration plasmatique de pointe et en diminue l’ampleur d’environ 14 %.

Distribution

Le volume de distribution moyen de la lévofloxacine se situe généralement entre 74 et 122 L après administration de doses unique ou multiples de 500 mg ou 750 mg, ce qui indique que le médicament se distribue abondamment dans les tissus. Les concentrations maximales observées dans la peau (11,7 mcg/g pour la dose de 750 mg) et dans le liquide des phlyctènes (4,33 mcg/g pour la dose de 500 mg) sont atteintes environ 3 à 4 heures après l’administration du médicament. Le rapport entre l’ASC observée d’après les concentrations tissulaires cutanées et l’ASC dérivée des concentrations plasmatiques après administration orale de doses multiples de 500 mg à des sujets en bonne santé est de 2:1. Dans le cas de l’ASC dérivée de la concentration dans le liquide des phlyctènes, ce rapport est d’environ 1:1 après administration, toujours à des sujets en bonne santé, de doses orales multiples de 750 mg. La lévofloxacine pénètre également dans le tissu pulmonaire, où elle se concentre environ 2 à 5 fois plus que dans le plasma, les taux allant d’environ 2,4 à 11,3 mcg/g au cours des 24 heures suivant l’administration d’une dose unique de 500 mg par voie orale. La lévofloxacine pénètre également dans la spongieuse et la corticale de la tête fémorale et du fémur distal. Il faut généralement de 2 à 3 heures après l’administration d’une dose unique de 500 mg par voie orale pour que la concentration maximale soit atteinte dans ces tissus, laquelle se chiffre autour de 2,4 à 15 mcg/g.

Si l’on en juge d’après la méthode de dialyse à l’équilibre, la lévofloxacine se lie in vitro aux protéines sériques dans une proportion d’environ 24 % à 38 % chez tous les animaux étudiés, du moins à l’intérieur d’une gamme pertinente de concentrations sériques/plasmatiques (1 à 10 mcg/mL). Chez l’homme, la lévofloxacine est liée principalement à l’albumine (environ 21 % à 30 %). La liaison de la lévofloxacine aux protéines sériques est indépendante de la concentration du médicament.

Métabolisme

La stéréochimie de la lévofloxacine est stable dans le plasma et l’urine, aussi ce médicament ne subit-il pas d’inversion de configuration en D-ofloxacine, l’énantiomère dextrogyre de ce composé. Peu métabolisée chez l’homme, la lévofloxacine est excrétée à peu près telle quelle dans l’urine. En effet, environ 87 % de la dose se retrouve sous forme intacte dans les 48 heures qui

suivent l’administration par voie orale, et moins de 4 % sont présents dans les fèces après 72 heures. Dotés de peu d’activité pharmacologique pertinente, les seuls métabolites identifiés chez l’homme sont les dérivés déméthylé et N-oxydé, et ils ne constituent pas même 5 % de la dose récupérée dans l’urine.

Excrétion

La lévofloxacine est principalement éliminée par voie urinaire chez l’homme, le médicament étant par ailleurs excrété tel quel. Après administration de doses unique ou multiples par voie orale ou intraveineuse, la demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne de la lévofloxacine est d’environ 6 à 8 heures. La clairance corporelle moyenne totale apparente est de

144 à 226 mL/min et la clairance rénale, d’environ 96 à 142 mL/min. La clairance rénale dépassant le taux de filtration glomérulaire, il semble que la lévofloxacine subisse non seulement une filtration glomérulaire, mais également une sécrétion tubulaire. L’administration concomitante de cimétidine ou de probénécide entraîne une réduction d’environ 24 % et 35 % de la clairance rénale de la lévofloxacine, ce qui indique que la lévofloxacine est sécrétée dans le tube contourné proximal. Les échantillons d’urine fraîchement prélevés chez des sujets ayant reçu de la lévofloxacine étaient exempts de cristaux.

Facteurs influençant la pharmacocinétique

Populations particulières

Gériatrie

La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas énormément entre les sujets jeunes et les personnes âgées si l’on tient compte de la clairance de la créatinine observée chez chacune de ces populations. En effet, d’environ 6 heures chez les jeunes sujets, la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de la lévofloxacine est passée à environ 7,6 heures chez des personnes âgées (de 66 à 80 ans) en bonne santé ayant reçu une dose orale de 500 mg. Cette différence a été attribuée à la différence de l’état de la fonction rénale entre ces deux populations et n’a pas été jugée cliniquement significative. Il semble donc que le vieillissement n’ait pas d’incidence sur l’absorption du médicament, c’est pourquoi il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie uniquement en fonction de l’âge.

Pédiatrie

La pharmacocinétique de la lévofloxacine n’a pas été étudiée chez les enfants.

Sexe

La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas énormément entre les hommes et les femmes si l’on tient compte de la clairance de la créatinine observée chez chacune de ces populations. En effet, après administration d’une dose de 500 mg par voie orale à des sujets en bonne santé, la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de la lévofloxacine est d’environ 7,5 heures chez l’homme, et d’environ 6,1 heures chez la femme. Cette différence a été attribuée à la différence de l’état de la fonction rénale entre l’homme et la femme et n’a pas été jugée cliniquement significative. Il semble donc que le sexe n’ait pas d’incidence sur l’absorption du médicament, c’est pourquoi il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie uniquement en fonction du sexe.

Race

Une analyse de covariance portant sur 72 sujets, soit 48 de race blanche et 24 non caucasiens, a été utilisée pour vérifier si la race a une incidence sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Le résultat indique que la clairance corporelle totale et le volume de distribution apparent de la lévofloxacine ne sont pas influencés par la race.

Insuffisance rénale

La clairance de la lévofloxacine est plus faible chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 80 mL/min) et la demi-vie d’élimination plasmatique, plus longue. Il peut donc être nécessaire d’ajuster la posologie de la lévofloxacine chez ces patients, afin d’éviter une accumulation du médicament. Ni l’hémodialyse, ni la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ne sont efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l’organisme, ce qui indique qu’il n’est pas nécessaire d’administrer de doses supplémentaires après une hémodialyse ou une DPCA (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Rapport des concentrations plasmatiques

Comparaison entre l’ASCa à l’état d’équilibre prévue chez des insuffisants rénaux et l’ASC chez des sujets jouissant d’une fonction rénale normale.

a Les valeurs ont été extrapolées à partir de la courbe de la concentration plasmatique moyenne de lévofloxacine en fonction du temps chez des sujets ayant une fonction rénale normale (n = 23) et des sujets ayant une dysfonction rénale (n = 3 pour ClCr 50 à 80 ml/min, n = 8 pour ClCr 20 à 49 ml/min et n = 6 pour ClCr < 20 ml/min).

Concentrations urinaires

Concentrations urinaires moyennes ± ÉT (mcg/mL) de lévofloxacine après administration d’une dose orale de 500 mg chez des sujets souffrant d’insuffisance rénalea.

a limite de la détermination quantitative = 25 mcg/ml

b n = nombre de sujets

Concentrations urinaires de lévofloxacine (mcg/ml) à l’état d’équilibre prévues chez des insuffisants rénaux avec le schéma posologique ajusté tel que recommandé dans le traitement des infections urinaires compliquées et de la pyélonéphrite aiguëa :

a Les valeurs ont été extrapolées à partir du profil pharmacocinétique moyen de sujets présentant une dysfonction rénale (n = 12 pour ClCr 50 à 80 ml/min, n = 8 pour ClCr 20 à 49 ml/min et n = 6 pour ClCr < 20 ml/min).

Insuffisance hépatique

Aucune étude sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’a été menée chez les insuffisants hépatiques. Toutefois, comme la lévofloxacine est peu métabolisée, l’insuffisance hépatique ne devrait pas en modifier la pharmacocinétique.

Infections bactériennes

La pharmacocinétique de la lévofloxacine observée chez les patients présentant une infection bactérienne extrahospitalière grave est semblable à celle que l’on observe chez les sujets en bonne santé.

Infection par le VIH

La pharmacocinétique de la lévofloxacine chez les sujets séropositifs au VIH (nombre de CD4 entre 17 et 772) est semblable à celle que l’on observe chez les sujets non infectés.

Interactions médicament-médicament

On a étudié le risque d’interactions médicamenteuses entre la lévofloxacine et les agents suivants : théophylline, warfarine, cyclosporine, digoxine, probénécide, cimétidine, sucralfate, zidovudine et antiacides (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MICROBIOLOGIE

La lévofloxacine est l’isomère lévogyre de l’ofloxacine, quinolone antibactérienne racémique.

L’activité antibactérienne de l’ofloxacine réside principalement dans l’isomère lévogyre. La lévofloxacine et les autres quinolones antibactériennes agissent en inhibant la topoisomérase II (ADN gyrase) et la topoisomérase IV bactériennes, enzymes essentielles pour la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de cet acide nucléique. À cet égard, l’isomère lévogyre forme davantage de liaisons hydrogène avec l’ADN gyrase que l’isomère dextrogyre, aussi le complexe qui en résulte est-il plus stable. Sur le plan microbiologique, cela signifie que l’activité antibactérienne de l’isomère lévogyre de la lévofloxacine est de 25 à 40 fois plus élevée que celle de l’isomère dextrogyre. Les quinolones produisent une inhibition spécifique et rapide de la synthèse de l’ADN bactérien.

La lévofloxacine est active in vitro contre une large gamme de bactéries aérobies ou anaérobies, à Gram positif ou négatif. Souvent, elle est bactéricide en concentrations égales ou supérieures à la CMI (concentration minimale inhibitrice). L’activité in vitro de la lévofloxacine contre certains isolats cliniques est résumée dans le tableau 2.48.

Tableau 2.48 - Activité in vitro de la lévofloxacine contre des isolats cliniques

† Comme avec d’autres médicaments de cette classe, certaines souches de Pseudomonas æruginosa peuvent acquérir assez rapidement une résistance à la lévofloxacine

†† Les données obtenues pour des isolats issues d’études cliniques sur les infections compliquées de la peau et des annexes cutanées, et de la littérature, indiquent que la valeur de la CMI a augmenté pour le SAMR (voir sous INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE les micro-organismes approuvés).

‡ Selon la classification du NCCLS.

La lévofloxacine n’est pas active contre Treponema pallidum (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Maladies transmises sexuellement).

Résistance

La résistance à la lévofloxacine due à une mutation spontanée in vitro est rare (10-9 à 10-10). Bien qu’une résistance croisée ait été observée entre la lévofloxacine et d’autres fluoroquinolones, il est possible que certaines bactéries résistant à d’autres quinolones, dont l’ofloxacine, soient sensibles à la lévofloxacine.

Épreuves de sensibilité

Les épreuves de sensibilité étant le moyen le plus sûr de prédire l’efficacité de la lévofloxacine, on recommande d’y recourir avant de prescrire cet agent.

Méthodes de dilution

La détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) repose sur l’utilisation d’une méthode quantitative. La valeur ainsi obtenue renseigne sur la sensibilité des bactéries aux antibiotiques. La CMI doit être déterminée à l’aide d’une technique standardisée, p. ex. une méthode de dilution*1 (ou une méthode équivalente) en milieu liquide ou sur gélose, à partir de concentrations standardisées d’un inoculum et de poudre de lévofloxacine. Les valeurs obtenues doivent être interprétées selon les critères suivants :

Pour les microorganismes aérobies autres que Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ et Streptococcus pneumoniæ :

CMI (mcg/ml) Interprétation

≤ 2 Sensible (S)

4 Intermédiaire (I)

≥ 8 Résistant (R)

Pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæa :

CMI (mcg/ml) Interprétation

≤ 2 Sensible (S)

a

Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux études de sensibilité pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ par la méthode de microdilution en milieu liquide utilisant un milieu- test HTM‡1.

Vu l’absence de données concernant les souches résistantes, on ne peut définir qu’une seule catégorie, soit : « sensible ». Si, pour une souche donnée, on obtient un résultat évoquant une absence de sensibilité, on enverra ladite souche dans un laboratoire de référence, qui pourra effectuer des épreuves plus poussées.

Pour Streptococcus pneumoniæb :

CMI (mcg/ml) Interprétation

≤ 2 Sensible (S)

4 Intermédiaire (I)

≥ 8 Résistant (R)

b

Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux études de sensibilité par la méthode de microdilution en milieu liquide, utilisant le milieu de Mueller-Hinton ajusté en cations avec 2 à 5% de sang de cheval hémolysé.

Si le résultat indique que la souche est sensible, cela signifie qu’il y a de fortes chances que le microorganisme soit inhibé aux concentrations normalement obtenues dans le sang. Un résultat indiquant une sensibilité « intermédiaire » doit être jugé équivoque et commande la reprise de l’épreuve si le microorganisme n’est pas entièrement sensible à un autre antibiotique utilisable en clinique. L’obtention d’un tel résultat signifie que l’antibiotique peut être employé s’il est possible d’administrer de fortes doses ou encore s’il s’agit de traiter une région de l’organisme où le médicament se concentre. La catégorie « intermédiaire » constitue également une zone tampon qui empêche certains facteurs techniques mineurs non contrôlables de donner lieu à de graves erreurs d’interprétation. Si le résultat indique que la souche est résistante, cela signifie qu’il y a peu de chances que le microorganisme soit inhibé aux concentrations normalement obtenues dans le sang. Il faut alors considérer le recours à un autre traitement.

Les méthodes standardisées de détermination de la sensibilité des microorganismes requièrent l’utilisation de souches-tests pour contrôler les aspects techniques des procédés de laboratoire. La poudre standard de lévofloxacine devrait donner les CMI suivantes :

Micro-organisme CMI (mcg/ml)

Enterococcus fæcalis ATCC 29212 0,25 à 2

Escherichia coli ATCC 25922 0,008 à 0,06

Escherichia coli ATCC 35218 0,015 à 0,06

Pseudomonas æruginosa ATCC 27853 0,5 à 4

Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,06 à 0,5

Hæmophilus influenzæ Streptococcus pneumoniæ

ATCC 49247c ATCC 49619d

0,008 à 0,03

0,5 à 2

c Cet intervalle de référence s’applique uniquement à H. influenzæ ATCC 49247 soumis à une technique de microdilution en milieu liquide à l’aide du milieu HTM‡1.

d Cet intervalle de référence s’applique uniquement à S. pneumoniæ ATCC 49619 soumis à une technique de microdilution en milieu liquide à l’aide du milieu Mueller-Hinton ajusté en cations avec 2 à 5% de sang de cheval hémolysé.

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives basées sur la mesure du diamètre d’une zone d’inhibition fournissent elles aussi une estimation reproductible de la sensibilité des microorganismes aux antimicrobiens. L’une de ces techniques standardisées*2 requiert l’emploi d’un inoculum standardisé et de disques de papier imprégnés de 5 mcg de lévofloxacine, afin de vérifier la sensibilité des microorganismes. Les résultats d’un antibiogramme standard à disque unique de 5 mcg doivent être interprétés selon les normes suivantes :

Pour les microorganismes aérobies autres que Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ, Streptococcus pneumoniæ et Neisseria gonorrhœæ :

Diamètre de la zone (mm) Interprétation

≥ 17 Sensible (S)

14 à 16 Intermédiaire (I)

≤ 13 Résistant (R)

Pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæe :

Diamètre de la zone (mm) Interprétation

≥ 17 Sensible (S)

e Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux études de sensibilité en présence de Hæmophilus influenzæ et de Hæmophilus parainfluenzæ par la méthode des disques utilisant le milieu HTM2.

Vu l’absence de données concernant les souches résistantes, on ne peut définir qu’une seule catégorie, soit : « sensible ». Si, pour une souche donnée, on obtient une zone d’inhibition évoquant une absence de sensibilité, on enverra ladite souche dans un laboratoire de référence, qui pourra effectuer des épreuves plus poussées.

Pour Streptococcus pneumoniæf :

Diamètre de la zone (mm) Interprétation

≥ 17 Sensible (S)

14 à 16 Intermédiaire (I)

≤ 13 Résistant (R)

f Ces normes d’interprétation s’appliquent uniquement aux épreuves de sensibilité pour Streptococcus pneumoniæ par la méthode de diffusion sur gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5 % de sang de mouton et incubée sous atmosphère contenant 5 % de CO2.

Le principe d’interprétation des résultats fournis par la méthode des disques est le même que pour la méthode de dilution. Pour interpréter les résultats, une corrélation doit être établie entre le diamètre de la zone d’inhibition et la CMI pour la lévofloxacine.

Comme dans le cas des méthodes de dilution standardisées, une souche témoin est également nécessaire pour contrôler les aspects techniques de la méthode des disques. Avec cette méthode, le diamètre de la zone d’inhibition produite par un disque de 5 mcg de lévofloxacine devrait correspondre aux valeurs indiquées dans le tableau ci-après pour chaque souche témoin.

g Cet intervalle de référence s’applique uniquement à Hæmophilus influenzæ ATCC 49247 soumis à la méthode des disques utilisant le milieu HTM*2.

h Cet intervalle de référence ne s’applique qu’à S. pneumoniæ ATCC 49619 soumis à la méthode des disques utilisant la gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5% de sang de mouton et incubée à 5% de CO2.

‡ RÉFÉRENCES

1. 1. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically, Fourth Edition, 1997.
2. 2. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests, Sixth Edition, 1997.

TOXICOLOGIE

La toxicité potentielle de la lévofloxacine a été évaluée au cours d’études sur la toxicité aiguë, la toxicité subchronique, sur le pouvoir carcinogène, le pouvoir mutagène, la reproduction et la tératologie, ainsi qu’au cours d’études spéciales sur la toxicité.

Toxicité aiguë

Tableau 2.49 - Sommaire des études de toxicité aiguë :

Les signes de toxicité aiguë des métabolites (lévofloxacine déméthylée et N-oxydée) ont été semblables à ceux de la lévofloxacine et se sont manifestés à des doses de loin plus élevées que les doses thérapeutiques.

Toxicité subchronique

Tableau 2.50 - Résumé des études de toxicité subchronique

Posologie = mg/kg/j; Micro = observations macroscopiques et microscopiques; NOAEL = niveau sans effet nocif observé; IT = indice thérapeutique : rapport entre la dose toxique et la dose thérapeutique projetée chez l’être humain (calculé d’après la dose journalière maximum de 500 mg et un poids de 70 kg);

ALT = alanine-aminotransférase; PAL = phosphatase alcaline; AST = aspartate-aminotransférase; A/G = rapport albumine/globuline;

CA = consommation alimentaire; CE = consommation d’eau; PC = poids corporel; M:E = myéloïdes:érythroïdes; K+ = potassium; Cl- = chlore; P = phosphore; Fe = fer.

Pouvoir carcinogène

La lévofloxacine n’a pas affiché de potentiel carcinogène ou tumorigène après l’administration de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour dans la ration de rats pendant deux ans dans une étude de carcinogénicité. La dose la plus élevée correspondait à 1,4 ou 6,7 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain (750 mg) d’après la surface corporelle ou le poids corporel respectivement. La concentration plasmatique moyenne de lévofloxacine au cours de l’étude de deux ans chez le rat (à 100 mg/kg/jour) équivalait à 34% de la concentration à l’état d’équilibre chez l’être humain après l’administration de 500 mg deux fois par jour. Dans un modèle de carcinogenèse multiviscérale à deux stades chez le rat, la lévofloxacine, mélangée à la ration à raison d’environ 668 mg/kg/jour pendant 16 semaines, n’a pas favorisé le développement de lésions prénéoplasiques ou néoplasiques après un prétraitement à l’aide de plusieurs produits carcinogènes à large spectre.

Pouvoir mutagène

La lévofloxacine ne s’est pas révélée mutagène dans les tests suivants : test de Ames(S. typhimurium et E. coli), test de mutation directe au locus de la HGPRT dans des cellules ovariennes du hamster chinois, test du micronoyau chez la souris, test de mutations létales dominantes chez la souris, test de synthèse non programmée d’ADN chez le rat et test d’échange de chromatides sœur chez la souris. Les résultats ont été positifs dans le test in vitro d’aberrations chromosomiques (lignée cellulaire CHL) et le test in vitro d’échange de chromatides sœurs (lignée cellulaire CHL/IU).

Reproduction et tératologie

Tableau 2.51 - Segment I : Études de fertilité et de capacité reproductrice

CE = consommation d’eau; PC = poids corporel; CA = consommation alimentaire; NOAEL = niveau sans effet nocif observé

a Dans les deux études, les mâles (âgés de 8 semaines) ont reçu de la lévofloxacine tous les jours pendant 9 semaines avant l’accouplement, durant toute la période d’accouplement et jusqu’au moment de l’autopsie. Les femelles (âgées de 11-12 semaines) ont été traitées tous les jours pendant 2 semaines avant l’accouplement, durant toute la période d’accouplement et les 7 jours suivant la copulation.

Tableau 2.52 -Segment Il : Études de tératogénicité

PC = poids corporel; CE = consommation d’eau; CA = consommation alimentaire; NOAEL = niveau sans effet nocif observé

a Dans les deux études, les rates ont été traitées du jour 7 au jour 17 de la gestation.

Tableau 2.53 - Segment III : Études périnatales et postnatales

CA = consommation alimentaire; CE = consommation d’eau; NOAEL = niveau sans effet nocif observé

Études spéciales

Potentiel arthropathique

Chez la plupart des espèces étudiées, la lévofloxacine et d’autres quinolones ont causé de l’arthropathie chez des animaux n’ayant pas encore atteint leur plein développement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les jeunes rats, l’administration de

300 mg/kg/j de lévofloxacine par voie orale pendant 7 jours a causé la formation de vésicules et de cavités dans le cartilage articulaire. Chez les chiots (4 mois), l’administration de 10 mg/kg/j de lévofloxacine par voie orale pendant 7 jours a causé la formation de vésicules et de cavités, ainsi qu’une augmentation du liquide synovial dans les diarthroses. La formation de vésicules et de cavités dans les articulations arthritiques a été observée chez le tiers des jeunes chiens à maturité incomplète (13 mois) ayant reçu 40 mg/kg/j de lévofloxacine par voie orale pendant 7 jours.

Une arthropathie a été observée après l’administration de 800 mg/kg/j de lévofloxacine par voie orale pendant 4 semaines au cours d’études prolongées portant sur l’administration de doses multiples, de même qu’après l’administration intraveineuse de 60 mg/kg/j et de 90 mg/kg/j pendant 4 et 13 semaines respectivement. Des lésions arthropathiques ont été observées chez des chiens de 4 mois à la suite de l’administration de 4 mg/kg/j par voie intraveineuse pendant 2 semaines et chez des chiens de 7 à 8 mois après l’administration i.v. de 10 mg/kg/j pendant 4 semaines. Aucun cas d’arthropathie n’a été observé chez de jeunes chiens adultes (18 mois) ayant reçu des doses intraveineuses allant jusqu’à 30 mg/kg/j pendant 2 semaines.

Des signes cliniques de troubles musculosquelettiques ont été observés après l’administration de la dernière dose à la posologie de ≥ 2,5 mg/kg (environ 0,2 fois la dose pour les enfants, d’après une comparaison des ASC) chez des beagles de trois mois ayant reçu des doses orales de lévofloxacine allant jusqu’à 40 mg/kg/j pendant 8 ou 9 jours consécutifs, suivis d’une période de rétablissement de 18 semaines. Des cas de synovite et de lésions du cartilage articulaire ont été observés aux doses de 10 et 40 mg/kg (équivalant respectivement à 1 et 3 fois la dose thérapeutique potentielle). Tous les signes cliniques de troubles musculosquelettiques avaient disparu au bout de la cinquième semaine de récupération; les cas de synovite s’étaient résorbés au bout de la 18e semaine de rétablissement, mais l’érosion du cartilage articulaire et la chondropathie ont persisté.

Phototoxicité

Dans une étude sur la tuméfaction de l’oreille de souris, la lévofloxacine a exercé des effets phototoxiques de gravité semblable à ceux de l’ofloxacine mais moins marqués que ceux de certaines autres quinolones étudiées. L’administration orale d’une dose unique de 800 mg/kg de lévofloxacine suivie d’une exposition aux rayons UVA a provoqué une rougeur et une tuméfaction des oreilles.

Cristallurie

Une cristallurie a été observée au cours de certaines études chez le rat où l’on a administré des doses de 20, 60, 120 ou 180 mg/kg de lévofloxacine par voie intraveineuse. Les cristaux ne se forment pas dans la vessie, n’étant présents qu’après la miction, et ne sont associés à aucun effet néphrotoxique.

Effets cardiaques

Chez l’homme, la lévofloxacine présente une faible interaction avec le canal HERG. La CI50 de la lévofloxacine relativement à l’inhibition du canal potassique HERG humain est de 915 µM. Aux doses thérapeutiques de 250, 500 et 750 mg, la concentration plasmatique maximale de lévofloxacine libre va de 6 µM pour une seule dose orale de 250 mg, à 12 µM et à 15 µM pour des doses respectives de 500 et 750 mg.

Des études sur les fibres de Purkinje du lapin et sur le myocarde du ventricule droit du cobaye indiquent que jusqu’à concurrence de 100 µM, la lévofloxacine ne produit aucun effet sur la durée du potentiel d’action.

Le potentiel d’induction de torsades de pointes a été examiné dans un modèle canin de bloc auriculo- ventriculaire chronique de haut degré. L’administration par voie orale de 6 et 60 mg/kg de lévofloxacine n’a induit aucune arythmie ventriculaire. L’administration de lévofloxacine à raison de 0,3 et 3,0 mg/kg i.v. n’a pas eu d’incidence considérable sur la durée du potentiel d’action monophasique (MAP90).

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