Jamp-Lisinopril : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

Aucune au moment de l’approbation.

TABLE DES MATIÈRES

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1. 1

   INDICATIONS ............................................................................................................. 4

   1. 1.1 Enfants ...................................................................................................................... 4
   2. 1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 4
2. 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 5
3. 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................... 5
4. 4

   POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................... 6

   1. 4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 6
   2. 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ................................................. 6
   3. 4.4 Administration .............................................................................................................. 8
   4. 4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 8
5. 5 SURDOSE ................................................................................................................... 9
6. 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET EMBALLAGE .............. 9
7. 7

   MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 9

   1. 7.1 Populations particulières ............................................................................................ 14
   2. 7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 14
   3. 7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 15
   4. 7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 15
   5. 7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 15
8. 8

   EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 16

   1. 8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 16
   2. 8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques .......................................... 16
   3. 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants .............. 18

JAMP-Lisinopril (comprimés de lisinopril) Page 3 de 51

1. 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologie, données chimie clinique et autres données quantitatives .............................................. 19
2. 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................... 19
3. 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 22
4. 9.1. Interactions médicamenteuses graves ..................................................................... 22
5. 9.4. Interactions médicament-médicament ..................................................................... 22
6. 9.5. Interactions médicament-aliment ............................................................................. 27
7. 9.6. Interactions médicament-plante médicinale ............................................................ 27
8. 9.7. Interactions médicament-tests de laboratoire ......................................................... 27
9. 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 28
10. 10.1. Mode d’action ......................................................................................................... 28
11. 10.2. Pharmacodynamie ................................................................................................... 29
12. 10.3. Pharmacocinétique .................................................................................................. 30
13. 11 ENTREPROSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION ............................................................ 31
14. 12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...................................................................... 32

1. 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 32
2. 14

   ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 32

   14.2 Études de biodisponibilité comparatives .......................................................... 32

3. 15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 33
4. 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 33
5. 17 MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE ............................................................................... 43

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 44

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

JAMP-Lisinopril (comprimés de lisinopril) est indiqué chez les adultes pour:

• Hypertension: dans le traitement de l’hypertension essentielle et de l’hypertension rénovasculaire, seul ou en association avec des diurétiques thiazidiques. Une grande majorité des patients (> 80 %) atteints d'hypertension grave ont besoin d'un traitement d’association.
• Insuffisance cardiaque: dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque congestive symptomatique en tant que traitement d’appoint avec des diurétiques et lorsqu’approprié, un dérivé digitalique. Le traitement avec JAMP-Lisinopril ne devrait être entrepris que sous surveillance médicale stricte, habituellement à l’hôpital. L’administration de doses élevées de JAMP-Lisinopril diminue le risque à la fois de mortalité et d’hospitalisation (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
• Infarctus du myocarde aigu: dans le traitement des patients stables sur le plan hémodynamique dès les premières 24 heures suivant un infarctus du myocarde, afin d’améliorer la survie. Les patients doivent en outre recevoir les traitements standard préconisés, tels que thrombolytiques, AAS et bêta-bloquants. Le traitement par JAMP-Lisinopril doit être réévalué après six semaines. En l’absence de dysfonctionnement du ventricule gauche, symptomatique ou asymptomatique, le traitement par JAMP-Lisinopril peut être arrêté. JAMP-Lisinopril ne doit pas être utilisé dans les cas suivants : tension artérielle systolique < 100 mm Hg, si insuffisance rénale cliniquement importante ou antécédents de sténose bilatérale des artères rénales (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Hypotension faisant suite à un infarctus du myocarde aigu, Insuffisance rénale).

1.1 Enfants

Enfants (6 à 16 ans): D’après les données soumises et examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité des comprimés de lisinopril chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans présentant un TFG > 60 mL/min/1,73 m² ont été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour cette catégorie d’âge chez les patients hypertendus (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7.1.3 Enfants).

Enfants (< 6 ans): Aucune donnée n’est disponible pour Santé Canada; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé une indication pour une utilisation pédiatrique dans ce groupe d’âge (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans): En général, la réponse tensionnelle et les effets indésirables ont été similaires chez les patients plus jeunes et plus âgés ayant reçu des doses similaires de comprimés de lisinopril (voir 7.1.4 Personnes âgées). Les études pharmacocinétiques indiquent que le taux sanguins maximum et l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) sont doublés chez les patients âgés (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2

CONTRE-INDICATIONS

JAMP-Lisinopril (comprimés de lisinopril) est contre-indiqué chez les patients qui :

• sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation. Pour obtenir une liste complète, voir la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET EMBALLAGE de la monographie de produit.
• Présentent une allergie connue aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)
• Présentent des antécédents d’œdème de Quincke héréditaire/idiopathique ou d’œdème de Quincke lié à un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire)
• Qui sont enceintent, ont l’intention de le devenir ou sont capables de procréer et qui n’utilisent pas de méthodes contraceptives adéquates (voir 7.1.1 Femmes enceintes et 8 EFFETS INDÉSIRABLES)
• Qui allaitent (voir 7.1.2 Allaitement)
• Qui prennent du sacubitril/valsartan en raison d’un risque accru d’œdème de Quincke. JAMP-Lisinopril ne doit pas être initié avant qu’au moins 36 heures ne se soient écoulées après l’arrêt du traitement par salcubitril/valsartan. Si le traitement par JAMP-Lisinopril est arrêté, le traitement par sacubitril/valsartan ne doit être débuté que 36 heures après la dernière dose de JAMP-Lisinopril.

• Qui prennent des médicaments contenant de l’aliskirène et qui présentent :

  • Un diabète (de type 1 ou de type 2)
  • Une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²)
  • Une hyperkaliémie (> 5 mmol/L) ou
  • Une insuffisance cardiaque congestive avec une hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Rénal, et 9.4 Interactions médicament-médicament)

• Qui prennent des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou d’autres inhibiteurs de l’ECA et qui présentent :

  • Un diabète (de type 1 ou de type 2) accompagné de lésions à des organes cibles
  • Une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²)
  • Une hyperkaliémie (> 5 mmol/L) ou
  • Une insuffisance cardiaque congestive avec une hypotension (voir 9.4 Interactions médicament-médicament)
• Qui ont moins de 6 ans
• Qui sont âgés entre 6 et 16 ans et atteints d’insuffisance rénale grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA pendant la grossesse peut compter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. Dès qu’une grossesse est constaté, il faut cesser la prise de JAMP-Lisinopril le plus tôt possible (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La posologie doit être ajustée à chaque cas et adaptée en fonction de l’effet du traitement sur la tension artérielle.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique Hypertension essentielle

La dose initiale recommandée chez les patients atteints d’hypertension essentielle et qui ne prennent pas de diurétique est de 10 mg une fois par jour. L’éventail posologique habituel est de 10 à 40 mg par jour en une dose quotidienne unique. L’effet antihypertensif peut s’estomper vers la fin de l’intervalle posologique peu importe la dose administrée, mais le plus souvent avec une dose de 10 mg par jour. Cet effet peut être évalué en mesurant la tension artérielle juste avant la dose pour déterminer si la tension est maîtrisée pendant 24 heures. Sinon, il faut envisager d’augmenter la dose. La dose quotidienne maximale employée au cours d’études cliniques contrôlées de longue durée a été de 80 mg par jour. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée avec JAMP-Lisinopril seul, il est possible d’ajouter une faible dose de diurétique. Il a été démontré qu’une dose de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide avait un effet additif. Après l’ajout d’un diurétique, il se peut possible de diminuer la dose de JAMP-Lisinopril.

Patients traités par un diurétique

Une hypotension symptomatique peut parfois se manifester à la suite de l’administration initiale de JAMP-Lisinopril chez les patients hypertendus déjà traités par un diurétique. Il faut interrompre le diurétique, si possible, 2 à 3 jours avant d’amorcer le traitement par JAMP-Lisinopril pour réduire le risque d’hypotension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Il faut ajuster la posologie de JAMP-Lisinopril en fonction de la réponse de la tension artérielle. Si la tension artérielle du patient n’est pas maîtrisée avec JAMP-Lisinopril seul, il faut reprendre l’administration du diurétique telle que décrit ci-dessus.

S’il n’est pas possible d’arrêter le diurétique, il faut administrer une dose initiale de 5 mg de lisinopril seul sous surveillance médicale pendant ≥ 2 heures et jusqu’à ce que la tension artérielle se soit stabilisée pendant ≥ 1 heure additionnelle (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ET 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Hypotension).

Une dose initiale plus faible s’impose en présence d’insuffisance rénale, chez les patients qui ne peuvent arrêter de prendre leur diurétique, les patients en déficit volémique et/ou sodique quelle qu’en soit la raison, et ceux qui souffrent d’hypertension rénovasculaire.

Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, la posologie devrait être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine, tel que décrit au tableau suivant :

Tableau 1: Dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale

* Ajuster la posologie et/ou la fréquence d'administration selon la réponse de la tension artérielle.

La dose peut être augmentée jusqu’à ce que la tension artérielle soit maîtrisée ou jusqu’à un maximum de 40 mg par jour.

Ajustements posologiques dans les populations particulières

Enfants (6 à 16 ans)

Chez les patients qui peuvent avaler des comprimés, la dose doit être personnalisée selon le profil du patient et la réponse de la tension artérielle. La dose initiale recommandée est de 2,5 mg chez les patients pesant de 20 à moins de 50 kg et de 5 mg chez les patients pesant 50 kg ou plus. JAMP-Lisinopril est administré une fois par jour. La posologie doit être ajustée selon les besoins du patient jusqu’à un maximum de 20 mg par jour chez les patients pesant de 20 à moins de 50 kg et de 40 mg chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir 7.1.3 Enfants, 10.2 Pharmacodynamie et 10.3 Pharmacocinétique).

JAMP-Lisinopril n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou ceux qui présentent un TFG

< 30 mL/min/1,73 m² (voir 10.2 Pharmacodynamie et 10.3 Pharmacocinétique).

Personnes âgées (> 65 ans)

En général, la réponse de la tension artérielle et les effets indésirables ont été similaires chez les patients jeunes et plus âgés qui prenaient des doses semblables de comprimés de lisinopril. Les études pharmacocinétiques indiquent toutefois que le taux sanguin maximum et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique par rapport au temps sont doublés chez les patients plus âgés de sorte qu’il faudrait porter une attention particulière aux ajustements posologiques.

Hypertension rénovasculaire

Certains patients atteints d’hypertension rénovasculaire, surtout accompagnée de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose de l’artère d’un rein unique, peuvent présenter un risque accru d’hypotension grave et d’insuffisance rénale après la dose initiale de JAMP-Lisinopril. Chez ces patients, il est donc recommandé une dose initiale plus faible, soit de 2,5 à 5 mg, sous surveillance médicale stricte. Par la suite, la posologie peut être ajustée selon la réponse de la tension artérielle. Les doses doivent être ajustées soigneusement.

Insuffisance cardiaque congestive

JAMP-Lisinopril doit être administré en association avec un diurétique et lorsqu’approprié, un dérivé digitalique. Le traitement doit être amorcé sous surveillance médicale stricte, habituellement à l’hôpital. La tension artérielle et la fonction rénale doivent être vérifiées avant et durant le traitement avec JAMP-Lisinopril, car des cas d’hypotension grave, et plus rarement, d’insuffisance rénale subséquente ont été signalé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire et Rénal).

En début de traitement, il faut tenir compte d’un traitement diurétique récent et de la possibilité d’une déplétion sodique ou volémique grave. Si possible, il faut diminuer la dose du diurétique avant d’amorcer le traitement.

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Il faut augmenter graduellement la dose de JAMP-Lisinopril :

• Par paliers de ≤ 10 mg
• À des intervalles de ≥ 2 semaines, jusqu’à un maximum de 35 mg par jour administrés en une dose quotidienne unique. Il faut ajuster la dose en fonction de la tolérance du patient et de la réponse clinique.

Traitement faisant suite à un infarctus du myocarde aigu

Le traitement par JAMP-Lisinopril peut être institué dès les premières 24 heures après l’apparition des symptômes chez les patients stables sur le plan hémodynamique. Les patients doivent en outre recevoir les traitements standard préconisés, tels que thrombolytiques, AAS et bêta-bloquants (voir 1 INDICATIONS).

La première dose de JAMP-Lisinopril est de 5 mg par voie orale dans les premières 24 heures, suivie de 5 mg après 24 heures, de 10 mg après 48 heures et, par la suite, de 10 mg une fois par jour.

Les patients présentant une tension artérielle systolique basse (entre 100 mm Hg et 120 mm Hg) au moment de l’instauration du traitement ou dans les 3 premiers jours après l’infarctus devraient recevoir une dose moins élevée (2,5 mg par voie orale). L’administration de JAMP-Lisinopril ne doit pas être instaurée chez les patients qui présentent un risque de détérioration hémodynamique sérieuse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). Après 3 jours, en présence d’hypotension (tension artérielle systolique ≤ 100 mm Hg), il est recommandé d’administrer une dose d’entretien quotidienne de 5 mg, avec des réductions provisoires de 2,5 mg si nécessaire. En cas d’hypotension prolongée (tension artérielle systolique < 90 mm Hg pendant > 1 heure), le traitement par JAMP-Lisinopril doit être arrêté.

La fonction rénale doit être évaluée avant et durant le traitement par JAMP-Lisinopril (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

L’administration doit normalement être poursuivie pendant 6 semaines. Au bout de six semaines, les patients présentant des signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque doivent continuer le traitement par JAMP-Lisinopril (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

JAMP-Lisinopril est compatible avec la nitroglycérine transdermique ou intraveineuse.

4.4 Administration

Comme l’ingestion de nourriture n’affecte pas l’absorption de JAMP-Lisinopril (comprimés de lisinopril), les comprimés peuvent être pris avant, pendant ou après les repas. Il est recommandé de prendre JAMP-Lisinopril en une dose quotidienne unique. JAMP-Lisinopril doit être pris à la même heure, chaque jour.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie une dose au cours de la journée, il doit lui être conseillé de continuer avec la dose suivante à l’heure habituelle et de ne jamais doubler la dose.

5 SURDOSE

Parmi les symptômes du surdosage, citons l’hypotension grave, les troubles électrolytiques et l’insuffisance rénale. Les patients ayant reçu une surdose doivent faire l’objet d’une surveillance très étroite. Les mesures thérapeutiques dépendent de la nature et de la gravité des symptômes. Il faut avoir recours à des mesures permettant d’empêcher l’absorption du produit et à des méthodes visant à en accélérer l’élimination. En cas d’hypotension grave, il faut placer le patient dans la même position que s’il avait subi un choc et installer immédiatement une perfusion intraveineuse d’une solution salée. Il faut envisager l’administration de vasopresseurs, notamment des agents d’angiotensine II, si le remplacement liquidien est insuffisant ou contre-indiqué. Le lisinopril peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. Il faut éviter l’utilisation de membranes de dialyse à perméabilité élevée, comme le polyacrylonitrile (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire). Il faut enfin mesurer fréquemment le taux sérique d’électrolytes et de créatinine.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 2: Formes posologiques, teneurs et composition

Les comprimés JAMP-Lisinopril à 5 mg sont ovales, biconvexes, de couleur rose et portant l’inscription « L » trait de séparation « 5 » gravés sur un côté et « JP » sur l'autre côté. Ils sont disponibles en bouteilles de 100 comprimés.

Les comprimés JAMP-Lisinopril à 10 mg sont ovales, biconvexes, de couleur rose et portant l’inscription « L10 » gravés sur un côté et « JP » sur l'autre côté. Ils sont disponibles en bouteilles de 100 comprimés.

Les comprimés JAMP-Lisinopril à 20 mg sont ovales, biconvexes, de couleur rose et portant l’inscription « L20 » gravés sur un côté et « JP » sur l'autre côté. Ils sont disponibles en bouteilles de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez voir 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Cardiovasculaire

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

l’angiotensine (ECA), tels que comprimés de lisinopril, ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients présentant un diabète (de type 1 ou de type 2), et/ou une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²). Par conséquent, l’utilisation de JAMP-Lisinopril en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces patients (voir 2 CONTRE- INDICATIONS).

De plus, l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, y compris JAMP-Lisinopril, avec d’autres agents inhibant le SRA, tels que les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, étant donné que ce traitement a été associé à une fréquence accrue d’hypotension grave, à une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) et à une hyperkaliémie.

Il faut éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’ECA et d’ARA chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Si un traitement par double blocage est jugé nécessaire, il doit être instauré sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Hypotension

Une hypotension symptomatique est survenue après l’administration de comprimés de lisinopril, généralement après la première ou la deuxième dose, ou après une augmentation de la dose. Elle est plus susceptible de se manifester chez ceux qui présentent une hypovolémie consécutive à un traitement diurétique, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements, ou encore chez des patients atteints d’hypertension rénovasculaire liée au taux de rénine (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Dans les cas d’ICC grave, s’accompagnant ou non d’insuffisance rénale, une hypotension excessive pouvant donner lieu à une oligurie et/ou à une urémie progressive a été observée, et rarement à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort. En raison du risque de chute de la tension artérielle chez ces patients, il faut amorcer le traitement des patients qui courent un risque d’hypotension sous surveillance médicale stricte, habituellement à l’hôpital. Il faut également suivre ces patients de près pendant les 2 premières semaines de traitement, et chaque fois qu’il faut augmenter la dose de lisinopril et/ou du diurétique. Les mêmes précautions s’appliquent aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale chez qui une chute excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Si l’hypotension se manifeste, il faut coucher le patient et lui administrer une solution physiologique salée en perfusion i.v. au besoin. Une réaction d’hypotension passagère ne constitue pas en soi une contre-indication à la poursuite du traitement. Il faut généralement continuer l’administration du produit sans difficulté une fois la tension artérielle rétablie à la suite d’une expansion volémique. Il faut cependant envisager l’administration de doses plus faibles de JAMP-Lisinopril et/ou la réduction de la dose du diurétique administré en concomitance.

Si l’hypotension survient au cours d’un traitement faisant suite à un infarctus du myocarde aigu, il faut envisager d’interrompre l’administration de JAMP-Lisinopril (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez certains patients atteints d’ICC et dont la tension artérielle est normale ou basse, une baisse additionnelle de la tension artérielle générale peut survenir avec JAMP-Lisinopril. Si l’hypotension survient, une diminution de la dose ou l’arrêt de JAMP-Lisinopril pourrait se révéler nécessaire.

Hypotension faisant suite à un infarctus du myocarde aigu

L’administration de lisinopril ne doit pas être instaurée chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde aigu qui présentent un risque de détérioration hémodynamique sérieuse après un traitement au moyen d’un vasodilatateur.

Il s’agit notamment des patients dont la tension artérielle systolique est ≤ 100 mm Hg ou qui sont en état de choc cardiogénique.

Dans les trois premiers jours suivant l’infarctus, la dose de médicament doit être réduite si la tension artérielle systolique se situe entre 100 et 120 mm Hg (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Dans l’étude GISSI-3 portant sur des patients ayant subi un infarctus du myocarde, l’incidence d’hypotension persistante (tension artérielle systolique < 90 mm Hg pendant au moins une heure) était plus élevée chez les patients traités par comprimés de lisinopril que chez ceux recevant un placebo (9.0 % vs 3,7 %).

Sténose valvulaire, myocardiopathie hypertrophique

Certaines données théoriques font craindre que les patients atteints de sténose aortique ou de myocardiopathie hypertrophique pourraient présenter un risque particulier de diminution de la perfusion coronarienne lors d’un traitement par des vasodilatateurs.

JAMP-Lisinopril doit être administré avec prudence chez ces patients.

Conduite et utilisation de machines

Risques professionnels

Capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines : Des vertiges ou de la fatigue peuvent être ressentis durant le traitement par JAMP-Lisinopril.

Oreille/nez/gorge

Toux

La présence d’une toux sèche et persistante qui ne disparaît habituellement qu’après l’arrêt de l’administration de comprimés de lisinopril ou de la diminution de la dose a été signalé.

Une telle possibilité devrait faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

System endocrinien et métabolisme

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques recevant des antidiabétiques oraux ou de l’insuline, l’équilibre glycémique doit être étroitement surveillé durant le premier mois de traitement par JAMP-Lisinopril (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hyperkaliémie

Au cours des essais cliniques portant sur l’administration de doses quotidiennes de 2,5 à 20 mg, l’hyperkaliémie (potassium sérique > 5,7 mEq/L) s’est manifestée chez approximativement 2,2 % des patients hypertendus et 4,0 % des patients présentant une ICC. Dans la plupart des cas, il s’agissait de valeurs isolées qui sont redevenues normales malgré la poursuite du traitement. Il n’a fallu interrompre le traitement en raison d’une hyperkaliémie que chez environ 0,1 % des patients hypertendus.

Comme il a pu être constaté dans l’étude ATLAS (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE), l’administration de doses élevées (≤ 35 mg), comparativement à l’administration de doses faibles (≤ 5 mg), peut prédisposer les patients atteints d’ICC à l’hyperkaliémie (6,4 % vs 3,5 %). Ce phénomène a pu être traité et a rarement commandé l’arrêt du traitement. Le taux d’arrêt du traitement imputable à l’hyperkaliémie se chiffrait à 0,4 % et à 0,1 %, dans le cas des doses élevées comparativement aux doses faibles. Au nombre des facteurs de risque d’hyperkaliémie, citons l’insuffisance rénale, le diabète sucré et l’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique (p.ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), de suppléments de potassium, d’autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium (p. ex. héparine, co-trimoxazole) et/ou de substituts de sel contenant du potassium (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hématologie

Neutropénie/Agranulocytose

Des cas d’agranulocytose et de dépression de la moelle osseuse ont été signalés à la suite de l’administration d’inhibiteurs de l’ECA. Il s’est produit plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie dont le lien de cause à effet avec le lisinopril ne peut être exclu. L’expérience actuelle avec le médicament indique que ce problème est rare. Il faut effectuer une surveillance périodique du nombre de globules blancs, surtout en cas de connectivites et de maladie rénale.

Hépatique, biliaire et pancréatique

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Des cas d’hépatite, hépatocellulaire ou cholostatique, d’ictère et de hausses marquées d’enzymes hépatiques et/ou de bilirubine sérique sont survenus en cours de traitement par comprimés de lisinopril chez des patients avec ou sans anomalies hépatiques préexistantes (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Dans de très rares cas, il a été rapporté chez certains patients que l’apparition indésirable de l’hépatite était suivie de son évolution en insuffisance hépatique. Les patients recevant JAMP-Lisinopril et chez qui survient un ictère ou une hausse marquée d’enzymes hépatiques doivent cesser de prendre le médicament et faire l’objet d’un suivi médical approprié (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique, biliaire et pancréatique). Si un patient recevant JAMP-Lisinopril éprouve des symptômes inexpliqués, surtout au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement, il est recommandé d’effectuer une batterie complète de tests de la fonction hépatique et tout autre test jugé nécessaire. Il faut, au besoin, envisager l’arrêt du traitement par JAMP-Lisinopril.

Il n’existe pas d’études valables chez les patients atteints d’une cirrhose et/ou d’un dysfonctionnement hépatique. Il faut utiliser JAMP-Lisinopril avec prudence en présence d’anomalies hépatiques préexistantes. Il faut obtenir les valeurs initiales de la fonction hépatique de tels patients avant de prescrire le médicament et surveiller de près leur réponse et les effets métaboliques.

Immunitaire

Œdème de Quincke

Des cas peu fréquents d’œdème de Quincke ont été signalés chez des patients traités par comprimés de lisinopril, lequel peut survenir en tout temps au cours du traitement. L’œdème de Quincke peut être fatal s’il est associé à un œdème du larynx ou de la langue et/ou à un état de choc. En cas d’œdème de

Quincke, il faut interrompre immédiatement l’administration de JAMP-Lisinopril et traiter et surveiller le patient jusqu’à ce que l’œdème se résorbe. Lorsque l’œdème se limite à la langue, sans détresse respiratoire, il est possible que les patients doivent rester sous surveillance prolongée puisque le traitement avec des antihistaminiques et des corticostéroïdes pourrait ne pas être suffisant. Toutefois, lorsque l’œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx, ce qui risque de causer une obstruction des voies respiratoires, surtout dans les cas où il y a des antécédents d’interventions chirurgicales sur les voies respiratoires, il faut être prêt à administrer immédiatement un traitement d’urgence, notamment de l’adrénaline (0,5 mL, 1 :1000) par voie sous-cutanée et/ou s’assurer de la perméabilité des voies respiratoires. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite jusqu’à la disparition complète et soutenue des symptômes.

Une plus grande incidence d’œdème de Quincke a été observé durant le traitement par un inhibiteur de l’ECA chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.

Les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke sans rapport avec le traitement par un inhibiteur de l’ECA peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke au cours d’un tel traitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA et un inhibiteur de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine) (p.ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus), un inhibiteur de l’endopeptidase neutre (NEP) ou un activateur tissulaire du plasminogène peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke. La prudence s’impose lorsqu’est entrepris un traitement par un inhibiteur de l’ECA chez les patients qui prennent déjà un inhibiteur de la mTOR ou un inhibiteur du NEP, ou vice versa. Il convient de surveiller les patients en vue de l’apparition possible d’un œdème de Quincke après l’instauration d’un traitement par activateur tissulaire du plasminogène sous forme de perfusion (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les patients co-administrés un inhibiteur de l’ECA et des inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase IV (DPP- IV) (p.ex. alogliptine, linagliptine, saxagliptine et la sitagliptine) peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Réactions anaphylactoïdes durant l’exposition à une membrane

Des réactions anaphylactoïdes ont été signalé chez des sujets dialysés au moyen de membranes à perméabilité élevée (p. ex. polyacrylonitrile [PAN] et pendant l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité [LDL] avec le sulfate de dextran) et traités en concomitance avec un inhibiteur de l’ECA. Il faut cesser immédiatement la dialyse en cas de symptômes tels que nausées, crampes abdominales, sensation de brûlure, œdème de Quincke, essoufflement et hypotension grave. Les symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Chez ces patients, il faut envisager un type différent de membrane dialysante ou une classe différent d’antihypertenseur.

Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongés ont été signalé menaçant la vie du patient lors de l’administration d’un inhibiteur de l’ECA pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère (abeilles, guêpes). Ces réactions ont pu être évitées chez ces mêmes patients en interrompant momentanément l’administration de l’inhibiteur de l’ECA (pendant au moins 24 heures), mais elles sont réapparues lors d’une reprovocation accidentelle.

Réactions nitritoïdes – Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, y compris bouffées vasomotrices, nausées, étourdissements et hypotension, pouvant être très graves) après l’administration de préparations injectables contenant de l’or (p. ex. aurothiomalate sodique) ont été signalées plus fréquemment chez les patients traités par un inhibiteur de l’ECA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

Chirurgie/anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou lors d’une anesthésie avec des agents qui entraînent de l’hypotension, le lisinopril bloque la formation d’angiotensine II, à la suite de la libération compensatrice de rénine. S’il est estimé que l’hypotension résulte de ce mécanisme, il est possible de la corriger par une expansion volémique.

Rénal

Insuffisance rénale

En conséquence de l’inhibition du SRAA, des altérations de la fonction rénale ont été observées chez des individus prédisposés. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du SRAA, c.-à-d. les patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale, une sténose de l’artère rénale unilatérale au niveau d’un rein solitaire, ou une ICC grave, le traitement par des agents inhibant ce système a été associé à divers effets indésirables, dont l’oligurie, une urémie progressive et, plus rarement, une insuffisance rénale aiguë et/ou le décès. Chez les patients prédisposés, l’utilisation concomitante d’un diurétique pourrait multiplier le risque.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA, y compris JAMP-Lisinopril, ou d’ARA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament).

Dans les cas d’infarctus du myocarde aigu, le lisinopril ne doit pas être administré aux patients présentant un dysfonctionnement rénal (taux sérique de créatinine > 177 mcmol/L et/ou protéinurie > 500 mg/24 h). En cas d’apparition d’un dysfonctionnement rénal pendant le traitement par JAMP-Lisinopril (taux sérique de créatinine > 265 mcmol/L ou le double de la valeur mesurée avant le traitement), le médecin doit envisager l’arrêt du traitement.

L’utilisation de JAMP-Lisinopril (comprimés de lisinopril) doit s’accompagner d’une évaluation appropriée de la fonction rénale.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’emploi d’inhibiteurs de l’ECA est contre-indiqué durant la grossesse parce que ces agents peuvent être cause de morbidité et mortalité fœtales et néonatales lorsqu’ils sont administré à des femmes enceintes. Dès qu’une grossesse est constaté, il faut cesser le plus tôt possible le traitement par JAMP-Lisinopril.

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA durant les deuxièmes et troisièmes trimestres de la grossesse s’est accompagnée de problèmes fœtaux et néonatals dont l’hypotension, l’hypoplasie crânienne néonatale, l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible et le décès. Il a été également signalé la présence d’oligoamnios, probablement consécutif au déclin de la fonction rénale du fœtus;

l’oligoamnios dans ce contexte s’accompagnait de contractures des membres du fœtus, d’une déformation craniofaciale et d’une hypoplasie pulmonaire.

Il y a aussi eu signalement de cas de naissances prématurées, de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurales, ainsi que de malformations neurologiques à la suite d’une exposition durant le premier trimestre de la grossesse.

Les nourrissons ayant été exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA doivent être surveillés étroitement pour dépister la présence d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. Si l’oligurie se manifeste, il faut se préoccuper de maintenir la tension artérielle et la perfusion rénale. Une transfusion d’échange ou une dialyse peut être nécessaire pour corriger l’hypotension et/ou se substituer à la fonction rénale altérée, mais l’expérience limitée de ces méthodes ne s’est pas accompagnée d’avantages cliniques significatifs.

Le lisinopril a été retiré de la circulation néonatale par dialyse péritonéale.

7.1.2 Allaitement

La présence d’inhibiteurs de l’ECA dans le lait humain a été signalé. L’emploi d’inhibiteurs de l’ECA durant l’allaitement est contre-indiqué.

7.1.3 Enfants

Enfants (6 à 16 ans): D’après les données soumises et examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité des comprimés de lisinopril chez les patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 avec un TFG > 60 mL/min/1,73 m² ont été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour ce groupe d’âge pédiatrique. (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 10.2 Pharmacodynamie et 10.3 Pharmacocinétique)

Enfants (< 6 ans): Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé une indication pour ce groupe d’âge pédiatrique.

L’innocuité et l’efficacité de comprimés de lisinopril chez les patients pédiatriques n’ont pas été déterminées en cas d’insuffisance cardiaque ou d’infarctus aigu du myocarde.

7.1.4 Personnes âgées

En général, la réponse de la tension artérielle et les effets indésirables ont été similaires chez les patients plus jeunes et plus âgés ayant reçu des doses similaires de comprimés de lisinopril. Les études pharmacocinétiques indiquent cependant que les taux sanguins maximaux et l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) sont doublés chez les patients âgés, de sorte que les ajustements posologiques doivent être effectués avec une prudence particulière.

Origine ethnique Race

Une incidence supérieure d’œdème de Quincke chez les patients de race noire a été observée durant le traitement par un inhibiteur de l’ECA comparativement aux patients des autres races.

L’effet antihypertensif des inhibiteurs de l’ECA est généralement plus faible chez les patients de race noire (une population présentant généralement une hypertension à faible taux de rénine) que chez les patients des autres races.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets cliniques indésirables les plus fréquents ont été les suivants: étourdissements (4,4 %), céphalées (5,6 %), asthénie/fatigue (2,7 %), diarrhée (1,8 %) et toux (3.0 %). Il a été nécessaire d’arrêter le traitement chez 5,9 % des patients.

Les données d’incidence comparatives sur les effets indésirables survenus chez les hypertendus et les patients atteints d’ICC traités par comprimés de lisinopril au cours d’études cliniques contrôlées sont répertoriées dans la section 8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques.

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés dans les études cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne devrait pas être comparée à la fréquence déclarée dans les études cliniques d’un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables issues des essais cliniques peuvent être utiles pour identifier et estimer les taux d’effets indésirables des médicaments dans le cadre d’une utilisation réelle.

Tableau 3 : Incidence des effets indésirables chez les patients traités par comprimés de lisinopril au cours d’études cliniques contrôlées

Hypertension n = 2633

(%)

Insuffisance cardiaque congestive n = 636 (%)

Cardiovasculaires

Hypotension

0,8

5,2

Effets orthostatiques

0,9

1,3

Douleur thoracique

1,1

7,4

Angine de poitrine

0,3

3,8

Œdème

0,6

2,5

Palpitations

0,8

1,9

Dysrythmies

0,5

0,6

Gastro-intestinaux

Diarrhée

1,8

6,1

Nausées

1,9

4,9

Vomissements

1,1

2,4

Dyspepsie

0,5

1,9

Anorexie

0,4

1,4

Constipation

0,2

0,8

Flatulence

0,3

0,5

Système nerveux

Étourdissements

4,4

14,2

Céphalées

5,6

4,6

Paresthésie

0,5

2,8

Hypertension n = 2633

(%)

Insuffisance cardiaque congestive n = 636 (%)

Dépression

0,7

1,1

Somnolence

0,8

0,6

Insomnie

0,3

2,4

Vertiges

0,2

0,2

Respiratoires

Toux

3,0

6,4

Dyspnée

0,4

7,4

Orthopnée

0,1

0,9

Dermatologiques

Éruptions cutanées

1,0

5,0

Prurit

0,5

1,4

Musculo-squelettiques

Crampes musculaires

0,5

2,2

Lombalgies

0,5

1,7

Douleur aux jambes

0,1

1,3

Douleur aux épaules

0,2

0,8

Autres

Asthénie/fatigue

2,7

7,1

Vue brouillée

0,3

1,1

Fièvre

0,3

1,1

Bouffées de chaleur

0,3

0,3

Goutte

0,2

1,7

Baisse de la libido

0,2

0,2

Malaise

0,3

1,1

Œdème de Quincke

Des cas d’œdème de Quincke ont été rapporté chez des patients traités par comprimés de lisinopril (0,1 %). Dans de très rares cas, un œdème intestinal a été rapporté (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

Hypotension

Chez les hypertendus, une hypotension est survenue dans 0,8 % des cas et une syncope dans 0,2 % des cas. L’hypotension ou la syncope a entraîné l’interruption du traitement chez 0,3 % des hypertendus (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Chez des patients atteints d’ICC, une hypotension est survenue dans 5,2 % des cas et une syncope dans 1,7 % des cas. L’hypotension et les étourdissements ont entraîné l’arrêt du traitement chez 1,7 % de ces patients.

Comme il a pu être constaté au cours de l’étude ATLAS (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE), l’administration de doses élevées (≤ 35 mg), comparativement à l’administration de doses faibles (≤ 5 mg), risque de prédisposer les patients à l’apparition de symptômes liés à l’hypotension, notamment les étourdissements (18,9 % vs 12,1 %), la syncope (7,0 % vs 5,1 %) et l’hypotension (10,8 % vs 6,7 %). Ces manifestations ont pu être traitées et ont rarement commandé l’arrêt du traitement. Le taux d’arrêt du traitement consécutif à l’administration de doses élevées et faibles se chiffrait, respectivement, à 0,3 % et à 0 % (étourdissements), à 0,8 % et à 0,6 % (hypotension) et à 0,3 % et à 0,3

% (syncope).

Traitement faisant suite à un infarctus du myocarde aigu

Dans le cadre d’une étude ouverte et contrôlée regroupant 19 394 patients ayant subi un infarctus du myocarde aigu (étude GISSI-3) comparant le lisinopril seul, la nitroglycérine transdermique, le lisinopril et la nitroglycérine transdermique, ou un témoin (aucun traitement), les manifestations indésirables les plus fréquemment signalées à l’hôpital ont été les suivantes :

Tableau 4: Incidence des effets indésirables chez les patients traités par comprimés de lisinopril au cours d’études cliniques contrôlées

Témoin

Lisinopril

Lisinopril + nitroglycérine

Nitroglycérine seule

Manifestation indésirable

n = 4729

n = 4713

n = 4722

n = 4731

Hypertension persistante

3,6

8,8

9,3

3,9

Choc

2,5

2,8

2,2

1,9

Dysfonction rénale

1,1

2,4

2,4

1,1

Accident vasculaire cérébral

0,6

0,6

0,9

0,8

Nouvel infarctus

2,2

2,2

2,2

1,9

Hémorragies

1,2

1,3

1,1

0,9

Angor faisant suite à l’infarctus

13,2

13,9

12,3

11,8

Fibrillation ventriculaire

3,1

2,5

2,4

2,2

Tachycardie ventriculaire persistante

2,5

2,1

1,8

2,3

Flutter ou fibrillation auriculaire

6,4

6,3

5,3

5,7

Bloc auriculo-ventriculaire complet

2,4

2,9

2,5

2,1

Asystole

1,2

1,2

1,3

1,2

Perforation du septum interventriculaire

0,3

0,4

0,2

0,2

Déchirure du muscle papillaire

0,3

0,4

0,5

0,4

Insuffisance cardiaque congestive tardive (> 4 jours)

4,5

4,5

4,2

4,2

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants

Enfants (6 à 16 ans): Le profil d’effets indésirables chez les patients pédiatriques semble être comparable à celui qui est observé chez les adultes.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologie, données chimie clinique et autres données quantitatives

Électrolytes sériques

Hyperkaliémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Créatinine, azote uréique sanguin

Une légère hausse des taux d’azote uréique sanguin (AUS) et de créatinine sérique a été noté, habituellement réversible après l’arrêt du traitement, dans 1,1 % et 1,6 % respectivement des cas d’hypertension essentielle traités par comprimés de lisinopril seul. Les augmentations étaient plus fréquentes avec l’administration concomitante d’un diurétique et dans les cas de sténose artérielle rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Un accroissement réversible des taux d’AUS (14,5 %) et de créatinine sérique (11,2 %) a été noté chez environ 12,0 % des patients atteints d’ICC prenant de 2,5 à 20 mg de lisinopril et soumis à un traitement diurétique concomitant. Souvent, ces problèmes se sont réglés dès la diminution de la dose du diurétique.

Comme il a été constaté au cours de l’étude ATLAS (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE), l’administration de doses élevées (≤ 35 mg), comparativement à l’administration de doses faibles (≤ 5 mg), risque de prédisposer les patients à une augmentation du taux sérique de créatinine (9,9 % vs 7,0

%). Cette manifestation a pu être traitée et a rarement commandé l’arrêt du traitement. Le taux d’arrêt du traitement imputable à une augmentation du taux sérique de créatinine se chiffrait, respectivement, à 0,3 % et à 0,4 %, dans le cas des doses élevées comparativement aux doses faibles.

Hématologie

Une réduction de l’hémoglobine et de l’hématocrite (réduction moyenne d’environ 0,9 % en grammes et 0,6 % du volume, respectivement) a fréquemment été observé chez des patients traités avec les comprimés de lisinopril, mais rarement d’importance clinique en l’absence d’autres causes d’anémie. De rares cas d’anémie hémolytique ont été signalés.

Des cas d’agranulocytose et de dépression de la moelle osseuse, prenant la forme d’une anémie, d’une cytopénie ou d’une leucopénie, ont été signalés à la suite de l’administration d’inhibiteurs de l’ECA, y compris le lisinopril. Il s’est produit plusieurs cas d’agranulocytose et de neutropénie dont le lien de cause à effet avec le lisinopril ne peut être exclu (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).

Troubles hépatiques

Des hausses des enzymes hépatiques et/ou des taux sériques de bilirubine sont survenues (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique, biliaire et pancréatique).

Arrêts du traitement

Au total, 1,0 % des patients ont dû mettre fin au traitement en raison d’anomalies des résultats des épreuves de laboratoire, surtout des hausses des taux d’AUS (0,8 %), de créatinine sérique (0,1 %) et de potassium sérique (0,1 %).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement par comprimés de lisinopril aux fréquences suivantes: très fréquents (≥ 10 %), fréquents (≥ 1 % à < 10 %), peu fréquents (≥ 0,1 % à < 1

%), rares (≥ 0,01 à < 0,1 %), très rares (< 0,01 %) y compris les rapports isolés.

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Très rares : agranulocytose, anémie, anémie hémolytique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie), dépression médullaire, leucopénie, thrombocytopénie

Troubles cardiaques et vasculaires

Fréquents : Effets orthostatiques (y compris hypotension) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire), syncope (la fréquence se rapporte à la population de patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, la survenue chez les patients hypertendus est «peu fréquente»).

Peu fréquents : Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (tous deux peut-être secondaires à une hypotension excessive chez les patients à haut risque, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire) palpitations, tachycardie

Troubles endocriniens

Rares : sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : diarrhée, vomissements

Peu fréquents : douleur abdominale, nausées, troubles digestifs Rares : sécheresse buccale

Très rares : angio-œdème intestinal (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire et 8 EFFETS INDÉSIRABLES), pancréatite

Troubles généraux et anomalies au point d’injection Peu fréquents : asthénie, fatigue

Troubles hépato-biliaires

Très rares : hépatite – hépatocellulaire ou cholostatique, ictère et insuffisance hépatique. Dans de très rares cas, il a été rapporté chez certains patients que l’apparition indésirable de l’hépatite était suivie de son évolution en insuffisance hépatique. Les patients prenant JAMP-Lisinopril et chez qui survient un ictère ou une hausse marquée d’enzymes hépatiques doivent cesser de prendre le médicament et doivent faire l’objet d’un suivi médical approprié (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique, biliaire et pancréatique).

Troubles du système immunitaire

Fréquence inconnue : Réaction anaphylactique/anaphylactoïde

Résultats des analyses

Peu fréquents : Hausse du taux sérique de créatinine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), hausse de l’urée sanguine, hausse du taux d’enzymes hépatiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique, biliaire et pancréatique).

Rares : Baisse de l’hémoglobine, baisse de l’hématocrite, hausse de la bilirubine sérique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique, biliaire et pancréatique).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquents : hyperkaliémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien et métabolisme)

Rares : Hyponatrémie

Très rares : Hypoglycémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien et métabolisme).

Troubles nerveux et psychiatriques

Fréquents : Céphalées, étourdissements

Peu fréquents : Altérations de l’humeur, hallucinations (y compris des symptômes dépressifs), paresthésie, perturbation du goût, perturbation du sommeil, vertige

Rares : Confusion mentale, troubles olfactifs

Troubles rénaux et urinaires

Fréquents : Dysfonctionnement rénal

Rares : Insuffisance rénale aiguë, urémie

Très rares : Oligurie/anurie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal)

Trouble de la reproduction et des seins Peu fréquents : Impuissance

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Fréquents : Toux

Peu fréquents : Rhinite

Très rares : Bronchospasme, sinusite

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés

Peu fréquents : Éruptions cutanées, prurit, hypersensibilité/œdème de Quincke : œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

Rares : Alopécie, psoriasis, urticaire

Très rares : Diaphorèse, érythème polymorphe, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, pemphigus, pseudolymphome cutané, syndrome de Stevens-Johnson

Un complexe de symptômes a été signalé pouvant comprendre : fièvre, vasculite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs (AAN), vitesse de sédimentation globulaire élevée (VS), éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, de la photosensibilité, ou d’autres manifestations dermatologiques peuvent aussi se produire.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1. Interactions médicamenteuses graves

9.4. Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 5 : Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Interactions médicamenteuses graves

• Association avec sacubitril/valsartan; voir 2

CONTRE-INDICATIONS

• Association avec des médicaments contenant de l’aliskirène; voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament
• Association avec des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou d’autres inhibiteurs de l’ECA; voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament

Légende : É = étude de cas; EC = étude clinique; T = théorique

9.5. Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7. Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec les tests de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1. Mode d’action

JAMP-Lisinopril (comprimés de lisinopril) est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) utilisé dans le traitement de l’hypertension, de l’insuffisance cardiaque congestive et à la suite d’un infarctus du myocarde chez les patients stables sur le plan hémodynamique.

L’ECA est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, une substance vasoconstrictrice. L’inhibition de l’ECA entraîne une réduction de la concentration plasmatique d’angiotensine II, ce qui mène à une intensification de l’activité de la rénine plasmatique (en raison de la perte du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Bien que faible, cette diminution entraîne une légère hausse du taux sérique de potassium. Chez les patients traités par comprimés de lisinopril et un diurétique thiazidique, aucune modification des taux sériques de potassium n’a été observé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’ECA est identique à la kininase II. Par conséquent, les comprimés de lisinopril peuvent également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant vasodilatateur peptidique. Toutefois, l’importance de ce rôle sur les effets thérapeutiques des comprimés de lisinopril est encore inconnu.

Bien que le mécanisme par lequel les comprimés de lisinopril abaissent la tension artérielle semble surtout reposer sur l’inhibition de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), les comprimés de lisinopril abaissent également la tension artérielle des patients atteints d’hypertension à faible taux de rénine.

Tableau 6 : Mode d’action

Étude

Espèce/Souche

Nombre d'animaux par groupe

Voie

Dose

Résultats

Activité inhibitrice in vitro

de l'ECA*

Plasma de porc

in vitro

CI₅₀ = ± 0,5 nM

Augmentation de la réponse contractile à la bradykinine

Iléon de cobaye

7 segments

in vitro

CA₅₀ = 1,6 nM

Inhibition in vivo de l'ECA chez le rat**

Rat mâle Sprague/Dawley

8

i.v.

DI₅₀ = 2,3

(1,7-3,1) mcg/kg

Durée de l'activité inhibitrice du lisinopril sur l'ECA chez le rat**

Rat mâle Sprague/Dawley

4

i.v.

3 et 10 mcg/kg

Durée approx. 110 minutes

Activité inhibitrice in vivo du lisinopril sur l'ECA chez le rat conscient**

Rat Sprague/Dawley

3 – 5

p.o.

0,03-3,0 mg/kg (dose unique)

Durée d'au moins 360 minutes

Inhibition in vivo de l'ECA chez le chien anesthésié**

Chien bâtard

6

i.v.

1-30 mcg/kg

DI₅₀ = 6,5 mcg/kg

Étude

Espèce/Souche

Nombre d'animaux par groupe

Voie

Dose

Résultats

Activité inhibitrice in vivo du lisinopril sur l'ECA chez le chien conscient**

Chien bâtard

3

p.o.

0,05-1,0 mg/kg (dose unique)

Durée d'action de 6 à 24 heures

* Inhibition de l'activité enzymatique de l'ECA du plasma de porc avec des substrats marqués au ¹⁴C.

**Blocage de la réponse fonctionnelle (constrictrice) à la provocation avec l'A1.

10.2. Pharmacodynamie Hypertension

Adultes

L’administration de comprimés de lisinopril à des patients hypertendus entraîne une baisse de la tension artérielle en position debout et couchée. On n’a pas observé de hausse rapide de la tension artérielle lors de l’interruption brusque du traitement par comprimés de lisinopril. Chez la plupart des patients à l’étude, après l’administration orale d’une dose unique de lisinopril, l’effet antihypertensif se sentir en 1 heure et la réduction maximale de la tension artérielle se manifeste en 6 heure. Bien qu’il fut démontré qu’après l’administration des doses quotidiennes uniques recommandées, l’effet antihypertensif persistait pendant au moins 24 heures, l’effet était plus constant et que l’effet moyen était considérablement plus prononcé dans certaines études avec des doses de ≥ 20 mg qu’avec des doses plus faibles.

Toutefois, à toutes les doses étudiées, l’effet antihypertensif moyen était beaucoup plus faible 24 heures après la dose que 6 heures après la dose. Dans certains cas, de 2 à 4 semaines de traitement sont nécessaires pour obtenir une réduction optimale de la tension artérielle.

Au cours d’études hémodynamiques auprès de patients atteints d’hypertension essentielle, la baisse de la tension artérielle s’est accompagnée d’une baisse de la résistance artérielle périphérique avec peu ou pas de changement dans le débit et la fréquence cardiaques. Dans une étude où les comprimés de lisinopril ont été administrés à 9 patients hypertendus, une augmentation non significative du débit sanguin rénal moyen a été observé. Les données provenant de plusieurs petites études ne sont pas constantes quant à l’effet de comprimés de lisinopril sur le taux de filtration glomérulaire des hypertendus dont la fonction rénale est normale, mais portent à croire que les modifications, le cas échéant, sont de peu d’importance.

Lorsque les comprimés de lisinopril sont administrés avec des diurétiques thiazidiques, son effet antihypertensif est plus ou moins additif.

Insuffisance cardiaque congestive

Administré à des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, les comprimés de lisinopril allègent la précharge et la postcharge cardiaques, ce qui a pour effet d’accélérer le débit cardiaque sans provoquer de tachycardie réflexe. La tolérance à l’effort augmente.

Au cours de l’étude ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival Study), l’administration de doses plus élevées de comprimés de lisinopril (≤ 35 mg une fois par jour) a réduit le risque de mortalité et d’hospitalisation (paramètre combiné) chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) chronique. L’étude ATLAS était un essai clinique multicentrique, à double insu et avec groupes parallèles, d’envergure internationale qui a évalué les effets de doses faibles, soit de 2,5 à 5,0 mg de comprimés de lisinopril, comparativement à ceux de doses élevées, soit de 32,5 à 35,0 mg de comprimés de lisinopril, sur les taux de mortalité et de morbidité chez des patients atteints d’ICC chronique. Au total, 1596 patients ont fait partie des groupes à faibles doses, et 1568 patients, des groupes à doses élevées, après répartition aléatoire. Les patients admis à l’étude ATLAS souffraient d’une insuffisance cardiaque de classe II, III, ou IV selon la NYHA, avaient reçu des diurétiques pendant au moins 60 jours avant le début de l’étude et présentaient une fraction d’éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≤ 30 %. Les patients atteints d’une insuffisance cardiaque de classe II n’étaient admissibles à l’étude que s’ils avaient été hospitalisés ou avaient reçu un traitement à l’urgence au cours des 6 mois précédents. Un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA et la digoxine était permis, et les traitements standards, autres que par un inhibiteur de l’ECA, étaient autorisés pendant toute la durée de l’étude. Le suivi médian a été de 46 mois. Le protocole excluait les patients ayant subi une intervention cardiaque récente ou présentant une coronaropathie instable, des arythmies ventriculaires instables, une insuffisance cardiaque congestive instable ou un trouble autre que l’insuffisance cardiaque congestive qui risquait de limiter la survie en cours d’étude. Dans l’ensemble, 77 % des patients étaient atteints d’une insuffisance cardiaque de classe III selon la NYHA, et 89 % des sujets avaient déjà reçu un inhibiteur de l’ECA. En ce qui a trait au paramètre secondaire principal (mortalité toutes causes et hospitalisation toutes causes), l’administration de comprimés de lisinopril à doses élevée a été associée à une réduction de 11,6 % (p = 0,002) du risque comparativement à l’administration de faibles doses (2,5 et 5 mg). L’administration de comprimés de lisinopril à doses élevées a également été associée à une réduction de 8,4 % du risque de mortalité toutes causes et d’hospitalisation en raison d’un trouble cardiovasculaire (p = 0,036). Le nombre total d’hospitalisations imputables à l’insuffisance cardiaque par patient a été réduit de 23,2 % (p = 0,002).

Enfants (6 à 16 ans)

Dans une étude clinique portant sur 115 enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients pesant < 50 kg ont reçu du lisinopril à 0,625 mg, à 2,5 mg ou à 20 mg par jour, tandis que ceux qui pesaient ≥ 50 kg ont reçu du lisinopril à 1,25 mg, à 5 mg ou à 40 mg par jour. Après deux semaines, le lisinopril administré une fois par jour avait abaissé la tension artérielle lors du creux plasmatique d’une façon dépendante de la dose, un effet antihypertensif constant étant démontré aux doses supérieures à 1,25 mg (0,02 mg/kg). Cet effet a été confirmé lors d’une phase de sevrage, au cours de laquelle une augmentation additionnelle de la tension diastolique d’environ 9 mm Hg a été observée chez les patients randomisés pour recevoir un placebo comparativement aux patients affectés à la poursuite du traitement par une dose moyenne ou élevée de lisinopril. L’effet antihypertensif dépendant de la dose du lisinopril a été constant dans plusieurs sous-groupes démographiques classés selon l’âge, le stade de Tanner, le sexe ou la race. Dans cette étude, le lisinopril a été généralement bien toléré.

10.3. Pharmacocinétique Absorption :

Les taux sériques maximums de lisinopril sont atteints environ 7 heures après l’administration orale de comprimés de lisinopril, intervalle qui peut atteindre de 8 à 10 heures environ chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde récent. Les taux sériques décroissants présentent une phase finale prolongée qui ne contribue pas à l’accumulation du médicament. Cette phase terminale représente probablement la liaison saturable du lisinopril à l’ECA, et ce n’est pas proportionnelle à la dose.

Selon la récupération urinaire, le taux d’absorption du lisinopril est d’environ 25 %, avec une grande variabilité entre les sujets (6 à 60 %) à toutes les doses étudiées (5 à 80 mg).

L’absorption du lisinopril n’est pas influencée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

Distribution :

Le lisinopril ne se lie pas à des protéines sériques autres que l’ECA.

Les études sur les rats indiquent que le lisinopril traverse mal la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme :

Le lisinopril ne subit aucun métabolisme et est entièrement excrété inchangé dans l’urine.

Élimination :

Le lisinopril peut être éliminé par dialyse.

Suite à l’administration de doses multiples, il a été déterminé que la demi-vie effective d’accumulation du lisinopril est de 12 heures.

Populations et pathologiques particuliers

• Enfants (6 à 16 ans) : Les caractéristiques pharmacocinétiques du lisinopril ont été étudiées chez 29 enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans qui présentaient un TFG > 30 mL/min/1,73 m². Après l’administration de doses de 0,1 à 0,2 mg/kg, les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre de lisinopril ont été atteintes en 6 heures et le degré d’absorption était d’environ 28 % selon les quantités récupérées dans l’urine. Ces valeurs sont semblables à celles obtenues antérieurement chez les adultes. La valeur typique de la clairance orale du lisinopril (clairance systémique/biodisponibilité absolue) chez un enfant de 30 kg est de 10 L/h, et elle augmente en proportion de la fonction rénale.
• Personnes âgées (≥ 65 ans) : Lors d’une étude effectuée auprès de sujets sains âgés (≥ 65 ans), une dose unique de 20 mg de lisinopril a entraîné des taux sériques ainsi que des valeurs de l’aire sous la courbe (ASC) plasmatique plus élevés que ceux observés chez des adultes sains plus jeunes ayant pris une dose identique. Dans une autre étude, des doses quotidiennes uniques de 5 mg de lisinopril pendant 7 jours consécutifs ont été donnés à des volontaires sains, jeunes et âgés, et à des patients âgés atteints d’ICC. Les taux sériques maximums de lisinopril au jour 7 étaient supérieurs chez les sujets âgés sains par rapport aux sujets jeunes, et encore plus élevées chez les sujets âgés atteints d’ICC. La clairance rénale du lisinopril était plus basse chez les sujets âgés, surtout en présence d’ICC.
• Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale ralentit l’élimination du lisinopril. Ce ralentissement devient important sur le plan clinique lorsque le taux de filtration glomérulaire (TFG) est < 30 mL/min (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénale et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11 ENTREPROSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver à la température ambiante entre 15-30 °C. Garder le récipient hermétiquement fermé.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

N’est pas applicable.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Lisinopril dihydraté

Nom chimique : Acide (2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(1S)-1-carboxy-3- phénylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylique dihydraté

Formule moléculaire et la masse moléculaire : C₂₁H₃₁N₃0₅·2H₂O, 441,5 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le lisinopril est une poudre cristalline blanche ou presque blanche. Il est soluble dans l’eau, pratiquement insoluble dans l’éthanol anhydre et dans l'heptane.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les donnes des essais cliniques sur lesquels l’indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de bioéquivalence randomisée, à double insu, à deux périodes, à deux traitements, à deux séquences, croisée, équilibrée, à dose unique par voie orale de JAMP-Lisinopril (comprimés de lisinopril, USP), comprimés à 20 mg (JAMP Pharma Corporation) et ZESTRIL (comprimés de lisinopril, USP), comprimés à 20 mg (Searchlight Pharma Inc.) chez des sujets humains, masculins, adultes en bonne santé et à jeun. Un résumé des données de biodisponibilité des 36 sujets est présenté dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

¹ JAMP-Lisinopril (comprimés de lisinopril, USP), 20 mg (JAMP Pharma Corporation)

² ZESTRIL (comprimés de lisinopril, USP), 20 mg (Searchlight Pharma Inc., Canada)

³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Signes de toxicité : L’administration orale à des souris a entraîné une baisse d’activité et la mort d’un mâle (1/10). Aucun signe toxicologique n’est apparu chez les rats après l’administration orale. Les chiens ayant reçu 6 g/kg ont présenté une diarrhée passagère et une hausse de l’azote uréique sérique. L’administration intraveineuse à des souris a provoqué bradypnée, ataxie, convulsions cloniques, exophtalmie et tremblements. L’administration intrapéritonéale à des rats a entraîné de l’ataxie et la mort d’une femelle (1/10). Aucun signe toxicologique ni mortalité ne sont survenus chez les mâles.

Tableau 7 : Toxicologie subaiguë ou chronique

Espèce

Durée

Nombre d’animaux par groupe

Voie

Dose mg/kg/jour

Effets

Rat

2 semaines

10 F + 10 M

orale

3, 10, 30

À toutes les doses, baisses de 2 à 16 % du gain pondéral et de 12 à 14 % de la masse cardiaque chez les rates.

Rat

3 mois avec

intervalle de 1 mois

25 F + 25 M

orale

3, 10, 30

À toutes les doses, hausse d'azote uréique sérique (jusqu'à près de 2 fois) et diminution de la masse cardiaque (7 à 10 %) chez les rates. À 10 et 30 mg respectivement, baisse du gain pondéral de 11 à 14 % chez les mâles. Il a été noté aussi : hausse de l'incidence d'érosion focale de la muqueuse gastrique et de basophilie tubulaire rénale focale.

Rat

1 an avec

intervalle de 6 mois

25 F + 25 M

orale

2, 5, 10, 30,

90^a

À toutes les doses, baisse du gain pondéral (jusqu'à 16 %). Hausse d'azote uréique sérique jusqu'à 4 fois; baisse du sodium sérique (diminution moyenne à 3 mEq/L) et hausse du potassium sérique (augmentation moyenne à 0,5 mEq/L). À 2, 5, 10 et 30 mg, baisse de la masse cardiaque; à 5, 10 et 30 mg, hausse de la masse rénale; et à 5, 10, 30 et 90 mg, hausse de la basophilie tubulaire rénale. À 10, 30 et 90 mg, hausse de la néphrite interstitielle focale.

Rat

3 mois avec

intervalle de 1 mois et 1 mois de

rétablissement

30 F + 30 M

orale

3, 30, 300,

3000

À toutes les doses, baisse du gain pondéral de 5 à 11 %, hausse de l'azote uréique sérique (jusqu'à près de 3 fois) et du potassium sérique (augmentation moyenne à 0,4 mEq/L). À 30, 300 et 3000 mg, une hausse d'incidence de basophilie tubulaire rénale a persisté chez des rats ayant reçu 300 ou 3000 mg/kg/jour.

Espèce

Durée

Nombre d’animaux par groupe

Voie

Dose mg/kg/jour

Effets

Rat

1 mois

15 F + 15 M

orale

30, 60

30, 60

(avec solution salée)

L’apport de sel a empêché une diminution du gain pondéral et une hausse de l'azote uréique sérique à 30 et 60 mg. Baisse de la masse cardiaque à 30 et 60 mg supprimée par apport de sel seulement chez les mâles à 30 mg. À 30 et 60 mg, changements rénaux causés par régime hyposodé (dégénérescence tubulaire rénale et basophilie tubulaire rénale) empêchés par l’apport de sel. Érosions gastriques légères ou changements nécrotiques observés chez 1 ou 2 des 30 rats ayant reçu 30 ou 60 mg.

Changements non observés chez des rats ayant reçu un apport de sel à ces doses; toutefois, le lien entre l’amélioration et l’apport de sel est incertain en raison de la faible incidence de ce changement, que l'on peut aussi voir chez des animaux non traités.

Rat

5 jours et 6 jours de rétablissement

8 M

orale

5, 300

Hausse de consommation de solution salée à 2 % pendant le traitement à 5 mg et aux jours 2 à 4 après le traitement à 300 mg.

Chien

2 semaines

3 F + 3 M

orale

3, 10, 30

À 30 mg, légère minéralisation du muscle papillaire cardiaque chez 1 des 6 chiens.

Chien

3 mois avec

intervalle de 1 mois

5 F + 5 M

orale

3, 10, 30

À 10 mg, baisse du taux d'hémoglobine, de l’hématocrite, de la numération érythrocytaire chez 2 chiens. Hausse marquée d'azote uréique et de créatinine sériques chez 2 des 10 chiens. Un de ces chiens avait subi une dégénérescence tubulaire rénale marquée et des ulcères de la langue, des gencives et de la muqueuse pylorique gastrique, le tout relié à une urémie. À 30 mg, hausse d'azote uréique sérique (environ 2 fois), et baisse de sodium (à 4 mEq/L) et du chlorure sériques (à 3 mEq/mL). À 10 et 30 mg, baisse de la masse cardiaque moyenne (13 à 15

%).

Chien

1 an avec

intervalle de 6 mois

5 F + 5 M

orale

3, 5, 15

À 15 mg, hausse de l'azote uréique sérique (moins de 2 fois). À toutes les doses, baisse du sodium sérique (en moyenne à 2 mEq/mL) et augmentation du potassium sérique (en moyenne à 0,5 mEq/mL).

Espèce

Durée

Nombre d’animaux par groupe

Voie

Dose mg/kg/jour

Effets

Chien

18 jours

3 F + 3 M

orale

60/90 avec et sans solution salée

L’apport de sel a empêché une hausse d'azote uréique sérique chez des chiens ayant reçu 60 mg pendant 8 jours suivis de 90 mg pendant 8 ou 9 jours.

Chien

7 jours

4 F + 4 M

i.v.

60, 90

Baisse de tension artérielle et hausse de l'azote uréique sérique chez des chiens ayant reçu 60 ou 90 mg/kg/jour. L’apport de sérum physiologique (25 mL/kg 1 heure avant la dose et 4 heures après) a empêché ces changements. On a observé une hausse du potassium sérique (en moyenne à 0,6 mEq/mL) et une baisse du chlorure sérique (en moyenne à 0,4 mEq/mL) chez tous les animaux ayant reçu un apport de sel ou non.

Chien

1 mois

2 F + 2 M

orale

3, 30, 300

and 1000

À 30 mg ou plus, hausse de l’azote uréique sanguin, baisse de la densité de l'urine. Hyperplasie des cellules épithéliales des tubules rénaux et mortalité. Les chiens qui sont morts présentaient une dilatation des tubes rénaux distaux et une dégénérescence graisseuse de l'épithélium tubulaire rénal. Aucun effet relié au médicament à 3 mg.

Espèce

Durée

Nombre d’animaux par groupe

Voie

Dose mg/kg/jour

Effets

Chien

3 mois avec 1 mois de rétablissement (dose élevée)

Témoin 5 M + 5 F

3, 10 et 30

mg/kg/jour 3 M + 3 F

100

mg/kg/jour 8 M + 8 F

Rétablissement témoin

2 M + 2 F

100

mg/kg/jour 5 M + 5 F

orale

3, 10, 30

and 100

Huit des 16 chiens ayant reçu 100 mg sont morts ou ont été sacrifiés en raison d'un mauvais état général. Un des 6 chiens ayant reçu 30 mg a été sacrifié en raison d'un mauvais état général. À 10 mg ou plus, on a observé une hausse de l’azote uréique sanguin et une dilatation des tubules rénaux. Une dégénérescence graisseuse de l'épithélium tubulaire rénal est survenue aux 2 niveaux posologiques les plus élevés. Les changements sont réversibles, car seule une légère dilatation des tubules rénaux était présente chez certains animaux ayant reçu 100 mg après 4 semaines de rétablissement.

Lapin

2 semaines

6 F

orale

15 (1,6 et

13 doses) avec et sans solution salée

Basophilie tubulaire rénale et dilatation tubulaire rénale (considérées comme séquelles de la nécrose) après 6 et 13 doses chez des lapins n'ayant pas reçu d'apport de sel. Deux lapins ayant reçu une solution salée (6 doses) présentaient la même lésion rénale. Un lapin n'a bu que très peu de solution salée et présentait une hausse de l’azote uréique sanguin, de la créatinine et du potassium. Hausse de ces paramètres observée chez des animaux n'ayant pas reçu d'apport de sel après 1, 6 et 13 doses.

^a Médicament arrêté à la semaine 11; rats sacrifiés à la semaine 27.

Tableau 8 : Études de cancérogénicité

Espèce

Durée

Nombre d’animaux / groupe

Voie

Dose mg/kg/jour

Résultats

Souris Cri:CD-1 (ICR) BR

92 semaines

50 F et 50 M

orale

15, 45, 135

mg/kg/jour

Pas de preuve d'effet cancérigène. Baisse du gain pondéral (7 à 15 %) des femelles à 135 mg. Il y a aussi été observé une incidence et une gravité plus importantes de néphrite chronique chez les femelles et les mâles prenant 45 et 135 mg.

Rats Cri:CD (SD) BR

105

semaines

50 F et 50 M

orale

10, 30, 90

mg/kg/jour

Pas de preuve d'effet cancérigène. Baisse du gain pondéral (5 à 14 %) des mâles traités pendant les 67 premières semaines de l'étude. Sacculations focales des vaisseaux rétiniens plus fréquentes chez les rats prenant 30 ou 90 mg que chez les témoins à la semaine 100 du traitement médicamenteux.

Hausse de la fréquence d'hypertrophie tubulaire rénale chez les mâles traités observée à la fin de l'étude (1 mg est la dose considérée sans effet par rapport à cette manifestation chez les mâles, selon une étude additionnelle de 105 semaines à 1, 3 et 10 mg/kg/jour). Hausse de la fréquence de néphrite chronique chez les femelles traitées (10 mg est la dose considérée sans effet, selon une étude additionnelle de 105 semaines à 1, 3 et 10 mg/kg/jour).

Tableau 9 : Études de génotoxicité

Étude

Système d’épreuve

Dose

Résultats

Mutagenèse

Mutagène microbien avec et sans activation métabolique

Salmonella typhimurium TA1535, TA1537, TA98, TA100

Escherichia coli

WP2, WP2 uvrA

≤ 2000 mcg/plaque

≤ 10 mg/plaque

Potentiel mutagène: négatif

V-79 de mammifère in vitro avec et sans activation métabolique

Cellules pulmonaires du hamster chinois

≤ 10 mM

(4,42 mg/mL)

Potentiel mutagène : négatif

Altération de l’ADN Étude alkaline in vitro

Hépatocyte de rat

≤ 30 mM

(13,25 mg/mL)

Induction de bris de l’ADN simple brin : négatif

Évaluation chromosomique

Épreuve d’aberration chromosomique in vitro avec et sans activation métabolique

Ovaire d’hamster chinois

≤ 30 mM

(13,25 mg/mL)

Induction d'aberration chromosomique : négatif

Épreuve d’aberration chromosomique in vivo

Cellules de moelle osseuse de souris mâles

≤ 5000 mg/kg

Augmentation des aberrations chromosomiques : négatif

Toxicologie - reproduction et développement :

Le lisinopril ne s'est pas révélé tératogène chez des souris traitées aux jours 6 à 15 de la gestation avec des doses ≤ 1000 mg/kg/jour (625 fois la dose maximale recommandée chez les humains). Une recrudescence des résorptions fœtales a été noté à des doses de ≥ 100 mg/kg; à des doses de 1000 mg/kg, il fut possible de les prévenir par l'administration de solution salée. Aucune fœtotoxicité ni tératogénicité n’a été noté chez des rates traitées avec ≤ 300 mg/kg/jour (188 fois la dose maximale recommandée) de lisinopril aux jours 6 à 17 de la gestation. Chez les rates recevant le lisinopril à compter du jour 15 de la gestation jusqu'au jour 21 du postpartum, une multiplication des mortalités des petits a été noté aux jours 2 à 7 du postpartum et un poids moyen plus faible des petits au jour 21 du postpartum, ce qui ne s’est pas produit quand les mères avaient reçu un supplément de solution salée.

Le lisinopril, à des doses ≤ 1 mg/kg/jour, n'a pas été tératogène lorsqu’il a été administré pendant toute la période organogène à des lapines recevant un supplément de solution salée. Le supplément de solution salée (solution physiologique salée au lieu de l'eau du robinet) a été utilisé pour éliminer les effets maternotoxiques et permettre l'évaluation du potentiel tératogène au niveau posologique le plus élevé possible.

La fœtotoxicité chez les lapines fut démontré par une recrudescence de l'incidence de résorptions fœtales à une dose orale de lisinopril de 1 mg/kg/jour et par une augmentation de l'incidence d'ossification incomplète à la plus faible dose testée (0,1 mg/kg/jour). Une dose i.v. unique de 15 mg/kg de lisinopril administrée à des lapines gravides aux jours 16, 21 ou 26 de la gestation a entraîné un taux de mortalité fœtale de 88 à 100 %.

Par autoradiographie du corps entier, de la radioactivité fut décelé dans le placenta suite à l'administration de lisinopril marqué à des rates gravides, mais non dans les fœtus.

Tableau 10 : Études tératologiques

Espèce

Nombre d’animaux par groupe

Dose mg/kg/jour

Voie

Durée du traitement

Résultats

Souris

25

100, 300,

1000, 1000

avec solution salée

orale

Jour 6 au jour 15 de la gestation

Aucun effet tératogène observé. Hausse du taux de résorption chez tous les groupes sans apport de sel (pas d'augmentation de l'azote uréique sérique).

Espèce

Nombre d’animaux par groupe

Dose mg/kg/jour

Voie

Durée du traitement

Résultats

Rat

35

30, 100,

300,

300 avec solution salée

orale

Jour 6 au jour 17 de la gestation

Aucun effet tératogène observé. Effets observés chez la mère : légère baisse du gain pondéral maternel dans tous les groupes sans apport de sel; hausse de l'activité à champ ouvert (mesure de l'activité spontanée) à la semaine 5 chez les femelles F1 postpartum à 300 mg avec ou sans apport de sel, mais seulement à 300 mg avec apport de sel chez les femelles à la semaine 6. Lorsque le test à champ ouvert a été répété chez les mâles et les femelles recevant 300 mg avec et sans apport de sel à la semaine 11, aucun effet n'a été noté.

Lapin (Nouvelle- Zélande)

18

0,1, 0,3, 1,0

tous les groups avec solution salée

orale

Jour 6 au jour 18 de la gestation

Aucun effet tératogène observé. À toutes les doses, hausse de l'incidence d'ossification incomplète (sternèbres, métacarpiens, phalanges des pattes de devant, os pelviens, astragale et/ou calcanéum) considérée comme un effet fœtotoxique. À 1 mg, une lapine a présenté une forte incidence de résorptions.

Lapin (Nouvelle- Zélande)

18

0,031,

0,125, 0,5

orale

Jour 6 au jour 18 de la gestation

Aucune fœtotoxicité ni embryotoxicité observée à des doses maternotoxiques. À 0,125 mg et 0,5 mg, on a observé une mortalité maternelle, une diminution du gain pondéral maternel et de la consommation de nourriture, de même qu'une augmentation de l’azote uréique sanguin, de la créatinine et du potassium. De plus, des doses de 0,5 mg ont entraîné des diminutions du sodium et du chlorure sériques et une distension diffuse des tubes contournés distaux ainsi qu'une dégénérescence tubulaire rénale.

Tableau 11 : Études de fécondité, de gestation tardive et de lactation, avec évaluation postnatale

Espèce

Nombre d’animaux par groupe

Voie

Dose mg/kg/jour

Durée du traitement

Résultats

Rat

24 F et 24 M

orale

30, 100,

300

300 avec solution salée

Mâles, 78 jours avant l’accouplement et femelles, 15 jours avant l’accouplement jusqu’au sacrifice au jour 20 de la gestation

Baisse du gain pondéral chez les mâles sans apport de sel à toutes les doses, et chez les femelles sans apport de sel pendant la gestation. Aucun effet sur la fécondité et aucun signe tératogène observé. Hausse du taux de mortalité des ratons F1 (3 à 8 % vs témoins 1 %) aux jours 1 à 7 postpartum dans les groupes à 100 et 300 mg (avec et sans solution salée). Baisse de la masse corporelle des ratons F1 (3 à 7 % de moins que témoins) au jour 0 postpartum chez tous les groupes sans apport de sel.

Rat

20 F

orale

30, 100,

300

300 avec solution salée

Du jour 15 de la gestation jusqu’au jour 21 postpartum

Hausse du taux de mortalité des ratons (8 à 10 % vs témoins 0 %) aux jours 2 à 7 postpartum. Baisse de la masse corporelle des ratons (8 % de moins que témoins) au jour 21 postpartum chez les groupes à 100 et 300 mg sans apport de sel. Pas d'effet sur le groupe avec apport de sel. Aucun effet sur la croissance des ratons.

17 MONOGRAPHIE DE RÉFÉRENCE

1. 1. ^PrZESTRIL® (Comprimés, 5 mg, 10 mg and 20 mg), numéro de contrôle de la présentation 268405, Monographie de produit, Searchlight Pharma Inc, (23 novembre 2023).