Jamp-Tobramycin : monographie de produit

INDICATIONS

La tobramycine injectable, USP, peut être indiquée pour le traitement des infections suivantes causées par des souches sensibles de microorganismes : septicémie, infections compliquées et récurrentes des voies urinaires, infections des voies respiratoires inférieures, infections graves de la peau et des tissus mous, y compris les brûlures et la péritonite, et infections du système nerveux central causées par des microorganismes résistants aux antibiotiques habituellement considérés comme efficaces dans ces infections.

La tobramycine est habituellement active in vitro et dans les infections cliniques contre la plupart des souches des microorganismes suivants :

• Pseudomonas aeruginosa
• Proteus sp. (indole-positif et indole-négatif), y compris Proteus mirabilis, Morganella

morganii, Providencia rettgeri, et Proteus vulgaris

• Escherichia coli
• Groupe Klebsiella-Enterobacter-Serratia
• Citrobacter sp.
• Providencia sp.
• Staphylococci, y compris Staphylococcus aureus (coagulase-positif et coagulase-négatif)

On peut envisager d'utiliser la tobramycine injectable, USP, dans les cas d'infections staphylococciques graves lorsque la pénicilline ou d'autres médicaments pouvant être moins toxiques sont contre-indiqués et lorsque les résultats de l'antibiogramme et l'évaluation clinique suggèrent son emploi.

On doit procéder aux études de sensibilité appropriées pour déterminer la sensibilité du microorganisme causal à la tobramycine. On peut cependant entreprendre le traitement, fondé sur l'évaluation clinique et les résultats probables des antibiogrammes, avant d'avoir obtenu ces résultats.

Remarque : Si les études de sensibilité indiquent que le microorganisme causal est résistant à la tobramycine, on doit instaurer une autre thérapie appropriée.

Afin de réduire le développement de bactéries résistantes au médicament et de maintenir l’efficacité de tobramycine injectable, USP et d’autres médicaments antibactériens, la tobramycine injectable, USP ne doit être utilisée que pour traiter les infections dont il est prouvé ou fortement soupçonné qu’elles sont causées par des bactéries sensibles. Quand des informations sur les cultures et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte pour sélectionner ou modifier le traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les profils d’épidémiologie et de sensibilité locaux pourraient contribuer à la sélection empirique d’un traitement.

CONTRE-INDICATIONS

La tobramycine injectable, USP, est contre-indiquée chez les patients qui ont manifesté une hypersensibilité à la tobramycine ou à tout autre aminoside. Une allergie croisée avec d'autres aminosides a été établie.

MISES EN GARDE

Les patients traités avec la tobramycine ou avec d'autres aminosides doivent être sous observation clinique étroite car ces antibiotiques présentent, de par leur nature, un risque d'ototoxicité et de néphrotoxicité.

La thérapie peut produire des effets de toxicité vestibulaire et auditive. Une altération de la fonction de la huitième paire de nerfs crâniens peut se manifester principalement chez les patients souffrant déjà d'une lésion rénale, surtout si le médicament est administré pendant des périodes prolongées ou à des doses plus fortes que les doses recommandées.

Les patients souffrant d'une insuffisance rénale ou chez qui l'on soupçonne une telle insuffisance doivent être sous observation clinique étroite. On doit surveiller la fonction rénale et celle de la huitième paire de nerfs pendant le traitement.

La surveillance de la fonction rénale et de la huitième paire des nerfs est également recommandée au cours du traitement de patients chez qui la fonction rénale est normale à l'origine mais chez qui une oligurie ou la preuve d'une rétention d'azote (augmentation du taux d'azote uréique du sang, du taux d'azote non protéique, ou du taux de créatinine) se manifeste au cours du traitement. La manifestation d'une altération de la fonction rénale, vestibulaire et/ou auditive nécessite une surveillance étroite des ajustements de posologie (voir Tableau 1). L'arrêt du traitement peut être indiqué.

On doit déterminer les concentrations sériques maximales et minimales des aminosides périodiquement au cours du traitement afin de maintenir des taux adéquats et d'éviter des taux potentiellement toxiques. Il faut éviter d'avoir des concentrations sériques supérieures à 12 mg/L pendant des périodes prolongées. Des taux minimums qui augmentent au-dessus de 2 mg/L peuvent indiquer une accumulation dans les tissus. Une telle accumulation, des concentrations maximales trop élevées, un âge avancé, et des doses cumulatives peuvent être des facteurs qui contribuent à l'ototoxicité et à la néphrotoxicité.

On doit surveiller de près le patient soumis à une administration concomitante et/ou consécutive d'autres agents pouvant être neurotoxiques et/ou néphrotoxiques et plus particulièrement les autres aminosides (comme l'amikacine, la streptomycine, la néomycine, la kanamycine, la gentamicine, la paromomycine), l'amphotéricine B, la céphaloridine, la viomycine, la polymyxine B, la colistine, la cisplatine et la vancomycine. L'âge avancé et la déshydratation sont d'autres facteurs pouvant augmenter les risques pour le patient.

On ne doit pas employer simultanément la tobramycine injectable, USP, et des diurétiques puissants car certains diurétiques sont eux-mêmes ototoxiques.

Le sulfate de tobramycine injectable, USP renferme du bisulfite de sodium, sulfite qui peut être à l'origine de réactions allergiques, notamment des symptômes anaphylactiques et des épisodes asthmatiques mettant la vie en danger ou moins graves, chez certaines personnes qui y sont sensibles.

L'innocuité de ce produit chez la femme enceinte n'a pas été établie. Des études chez les animaux et chez l'homme ont prouvé qu'il existe un transfert de tobramycine entre la mère et le fœtus. Jusqu'à ce jour, aucun rapport n'a indiqué d'effets tératogènes chez les humains. Cependant, une étude réalisée sur des cobayes avec des posologies élevées (50 à 100 mg/kg) au cours des quatre dernières semaines de grossesse a révélé une faible incidence d'ototoxicité chez le nouveau-né (voir TÉRATOLOGIE ET REPRODUCTION).

Gastrointestinal

Maladie associée à Clostridium difficile

On a fait état de maladie associée à Clostridium difficile (MACD) par suite de l’emploi de nombreux antibactériens, y compris la tobramycine. La gravité de la MACD peut varier, allant d’une diarrhée légère à une colite fatale. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, du syndrome cholestatique ou de perforation du côlon après la prise d’un antibactérien. On a signalé la MACD plus de 2 mois après l’emploi d’antibactériens.

L’antibiothérapie peut modifier la flore normale du côlon et favoriser la prolifération de Clostridium difficile. La bactérie Clostridium difficile produit les toxines A et B, responsables de l’installation de la maladie à Clostridium difficile. Cette dernière peut entraîner une morbidité importante et une mortalité et s’avérer réfractaire au traitement antibiotique.

Si le diagnostic de MACD est soupçonné ou confirmé, on doit amorcer les mesures thérapeutiques appropriées. Les cas légers répondent habituellement à l’arrêt de la prise des antimicrobiens non dirigés contre Clostridium difficile. Dans les cas modérés ou sévères, on doit songer à prendre en charge le patient par l’administration de liquides et d’électrolytes, de suppléments de protéines, et par l’instauration d’une antibiothérapie par un médicament cliniquement efficace contre Clostridium difficile. On doit recourir à l’évaluation chirurgicale si elle est indiquée sur le plan clinique, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas sévères. Sensibilité/résistance

Développement de bactéries résistantes aux antibiotiques

Prescrire la tobramycine injectable, USP en l’absence d’infections bactériennes prouvées ou fortement soupçonnées est peu susceptible d’apporter des bienfaits au patient et expose à un risque de développement de bactéries résistantes au médicament.

PRÉCAUTIONS

On a signalé un bloc neuromusculaire et une paralysie respiratoire chez des chats auxquels on donnait des doses très élevées (40 mg/kg) de tobramycine. Le risque que ces phénomènes se produisent chez l'homme doit être envisagé si la tobramycine est administrée à des patients qui sont sous anesthésie générale et/ou auxquels on donne des agents bloquants du système neuromusculaire tels que la succinylcholine et la tubocurarine, ou à des patients atteints de la maladie de Parkinson ou de myasthénie grave.

La tobramycine doit être administrée avec prudence aux prématurés et aux nouveau-nés, en raison de leur immaturité rénale et de la prolongation de la demi-vie sérique du médicament qui en découle.

Si une prolifération des microorganismes non sensibles survient, on doit instaurer une thérapie appropriée et, au besoin, arrêter l'administration du médicament.

Bien que ce type d'injection ne soit pas indiqué, des cas de nécrose maculaire ont été signalés suite à l'injection intraoculaire et/ou sous-conjonctivale d'aminosides, y compris la tobramycine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Néphrotoxicité

Des changements dans la fonction rénale, se traduisant par une élévation du taux d'azote uréique du sang, du taux d'azote non protéique et du taux de créatinine sérique et par une oligurie ont été signalés, surtout chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance rénale qui ont été traités par des doses plus élevées que les doses recommandées ou pendant des périodes plus longues que celles recommandées.

Neurotoxicité

Des réactions indésirables à la fois sur les branches vestibulaire et auditive de la huitième paire de nerfs ont été signalées, surtout chez des patients recevant des doses élevées et/ou suivant un traitement prolongé. Les symptômes comprennent étourdissements, vertiges, acouphènes, bourdonnements d'oreilles et perte de l'audition des sons à haute fréquence.

Les autres réactions indésirables qui ont été observées et qui peuvent être associées au traitement avec la tobramycine comprennent une élévation des taux des transaminases sériques (SGOT, SGPT), une augmentation des taux de phosphatases alcalines et des taux de bilirubine dans le sérum; anémie, granulocytopénie et thrombocytopénie; fièvre, éruptions cutanées, dermatite exfoliative, démangeaisons, urticaire, nausées, vomissements, diarrhée, céphalées et léthargie. On a également signalé une réaction locale au site de l'injection.

SURDOSAGE

Signes et symptômes

La gravité des signes et symptômes du surdosage à la tobramycine dépend de la dose prise, de la fonction rénale, de l'état d'hydratation et de l'âge du patient ainsi que de l'administration concomitante d'autres médicaments ayant une toxicité semblable à celle de la tobramycine. Des effets toxiques peuvent se produire chez des patients traités avec le médicament pendant plus de 10 jours ou recevant une dose supérieure à 5 mg/kg/jour (plus de 7,5 mg/kg/jour en pédiatrie), ou encore chez des patients souffrant d'insuffisance rénale dont la posologie n'a pas été adaptée en conséquence.

La néphrotoxicité qui survient après l'administration parentérale d'un aminoside correspond le plus souvent à la surface sous la courbe concentration sérique/temps. La néphrotoxicité est plus probable si les taux sanguins minimums ne chutent pas en deçà de 2 mg/L et elle est également proportionnelle aux taux sanguins moyens. Les patients âgés, ceux souffrant d'insuffisance rénale, ceux qui reçoivent d'autres médicaments néphrotoxiques et ceux qui présentent une déplétion volumique courent un risque plus élevé de faire une nécrose tubulaire aiguë.

L'atteinte des fonctions auditive et vestibulaire a été liée à un surdosage aux aminosides. Cette toxicité survient après un traitement de plus de 10 jours, chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale, chez des patients déshydratés et chez ceux recevant des médicaments qui sont également ototoxiques. Ces patients peuvent être asymptomatiques ou peuvent présenter des étourdissements, des vertiges, des acouphènes et une perte de l'acuité des sons aigus à mesure que l'ototoxicité progresse. Il est possible que ces signes et symptômes se manifestent longtemps après l'arrêt du traitement.

Un bloc neuromusculaire ou une paralysie respiratoire peuvent survenir après l'administration d'aminosides. Un bloc neuromusculaire, une paralysie respiratoire prolongée et une insuffisance respiratoire peuvent se produire plus fréquemment chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ou de myasthénie grave. Une paralysie respiratoire prolongée peut aussi se produire chez des patients recevant le décaméthonium, la tubocurarine et la succinylcholine. L'administration de sels calciques peut faire rétrocéder un bloc neuromusculaire mais une ventilation assistée pourra également être nécessaire.

L'ingestion de tobramycine est moins susceptible de causer une toxicité en raison de la faible absorption des aminosides dans un tractus gastro-intestinal intact.

Traitement

En cas de surdosage, on doit d'abord évaluer la fonction respiratoire et, si nécessaire, maintenir les voies respiratoires libres et assurer l'oxygénation et la ventilation. Il faut procéder rapidement à la réanimation advenant une paralysie respiratoire.

Un patient ayant reçu une dose excessive de tobramycine et présentant une fonction rénale normale doit être hydraté avec soin en vue de maintenir un débit urinaire de 3 à 5 mL/kg/h. On surveillera de près l'équilibre hydrique, la clairance de la créatinine et les taux plasmatiques de tobramycine Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

jusqu'à ce que le taux sérique de tobramycine soit inférieur à 2 mg/L.

Les patients chez qui la demi-vie d'élimination est de plus de 2 heures ou qui ont une fonction rénale anormale pourront nécessiter un traitement plus agressif. Pour ces patients, l'hémodialyse sera peut-être bénéfique.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La tobramycine injectable, USP, peut être administrée par injection intramusculaire ou par perfusion intraveineuse après dilution. La dose pour administration intraveineuse est la même que celle pour administration intramusculaire.

Adultes

La posologie recommandée pour les patients dont la fonction rénale est normale est de 1 mg/kg toutes les huit heures, soit au total 3 mg/kg/jour. Les infections bénignes et modérées des voies urinaires basses ont été traitées efficacement avec des doses de 2 à 3 mg/kg/jour administrées une seule fois par jour. En cas d'atteinte du tissu rénal ou d'infections graves, surtout quand il y a indication d'atteinte généralisée, on recommande d'administrer deux ou trois doses réparties également.

La posologie habituelle pour les patients pesant plus de 60 kg est de 80 mg toutes les huit heures. Pour les patients pesant 60 kg ou moins, la posologie habituelle est de 60 mg toutes les huit heures.

Lorsque l'infection présente un danger pour la vie du patient, des posologies allant jusqu'à 5 mg/kg/jour peuvent être administrées en trois ou quatre doses égales. Cette posologie doit être réduite à 3 mg/kg/jour, aussitôt que l'état du patient le permet. Pour éviter une toxicité accrue due à des taux sanguins excessifs, la posologie ne doit pas dépasser 5 mg/kg/jour si on ne surveille pas les taux sériques.

Enfants

6 à 7,5 mg/kg/jour administrés en 3 ou 4 doses égales.

Nouveau-nés (de 7 jours ou moins)

Jusqu'à 4 mg/kg/jour peuvent être administrés en deux doses réparties également toutes les douze heures (voir PRÉCAUTIONS).

Durée du traitement

La durée habituelle du traitement est de 7 à 10 jours. Un traitement plus long peut être nécessaire dans les infections compliquées. Dans ces cas, une surveillance des fonctions rénale, auditive et vestibulaire est recommandée parce qu'il y a plus de risques de neurotoxicité lorsque le traitement se prolonge au-delà de 10 jours.

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées pendant le traitement.

Après une dose d'attaque de 1 mg/kg, il faut ajuster la posologie chez ces patients soit par des doses plus faibles administrées à huit heures d'intervalle, soit par des doses normales à intervalles prolongés (voir Tableau 1). Les deux schémas posologiques doivent être fondés sur l’AUS, la créatinine sérique ou la clairance de créatinine du patient, parce qu'il y a une corrélation entre ces valeurs et la demi-vie de la tobramycine.

Dose ajustée à intervalles de huit heures (Schéma posologique I)

Une gamme posologique ajustée de façon appropriée pour tout patient dont l’AUS, la clairance de créatinine ou les taux de créatinine sérique sont connus figure au Tableau 1. Le choix de la dose dans l’intervalle indiqué doit être fondé sur la gravité de l'infection, la sensibilité de l'agent pathogène et certains facteurs spécifiques au patient, tout particulièrement sa fonction rénale.

Ajustement des intervalles entre des doses fixes (Schéma posologique II) Les intervalles recommandés entre les doses sont présentés dans le Tableau 1. En règle générale, l'intervalle en heures peut être déterminé en multipliant le taux de créatinine sérique du patient par six.

Tableau 1 : Deux schémas posologiques d'entretien fondés sur la fonction rénale et le poids corporel après une dose d'attaque de 1 mg/kg*

Schéma posologique I ou Schéma posologique II

* Pour les infections qui menacent la vie du patient, on peut utiliser des posologies supérieures de 50 % aux posologies recommandées. Dès qu'une amélioration a été remarquée, les posologies doivent être diminuées.

+ Si elles sont utilisées pour déterminer le degré d'insuffisance rénale, les concentrations de créatinine sérique doivent refléter un état stable d'azotémie rénale.

++ Lorsqu'on ne fait pas de dialyse.

Ces deux schémas posologiques sont proposés à titre indicatif. Ils pourront être utilisés lorsque les taux sériques de tobramycine ne peuvent pas être mesurés directement. La posologie appropriée, établie selon l'un ou l'autre de ces schémas posologiques, doit être administrée en conjonction avec des observations cliniques et de laboratoire minutieuses, et elle doit être modifiée en conséquence.

Posologie en cas d'obésité modérée ou marquée

La posologie sera calculée en mg/kg d'après une estimation de la masse corporelle maigre plus 40 % du poids en excès.

Administration intraveineuse

Cette voie d'administration est recommandée lorsqu'il n'est pas possible d'administrer le médicament par voie intramusculaire, par exemple en présence d'un choc, de troubles hématologiques, de brûlures graves ou d'une masse musculaire réduite.

Normalement, la concentration de tobramycine en solution ne doit pas dépasser 1 mg/mL pour les adultes ou les enfants. La solution doit être perfusée pendant une période de 20 à 60 minutes. S'il est nécessaire de restreindre le volume de la solution à perfuser, une solution plus concentrée peut être

Fonction rénale ⁺

Créatinine sérique mcmol/L Clairance

≤115

125-170 1,15-0,67 175-290 0,65-0,33 300-470 0,32-0,17 475-660 0,15-0,08

≥670

utilisée; toutefois, il est important que le temps de perfusion dépasse 5 minutes afin d'éviter des concentrations sériques excessivement élevées. Un système à contrôle de volume est recommandé dans ce cas.

Remarque : La tobramycine injectable, USP, ne doit pas être mélangée physiquement à d'autres médicaments avant son emploi, mais elle doit être administrée séparément, selon les voies d'administration et les posologies recommandées.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Nom propre : Tobramycine

Nom chimique : O-3-Amino-3-déoxy-α-D-glucopyranosyl-(1→6)-O-[2,6-diamino-

2,3,6-tridéoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)]-2-déoxy-D- streptamine.

Formule développée :

Formule moléculaire : C18H37N5O9

Masse moléculaire : 467,54 g/mol

Description : La tobramycine est une poudre cristalline blanche à blanc cassé.

pH : Entre 9,0 et 11,0.

COMPOSITION

Tobramycine injectable, USP, à 40 mg/mL, en fioles de 2 mL et 30 mL : Chaque mL contient 40 mg de tobramycine, 0,1 mg d’édétate disodique, 3,2 mg de sodium bisulphite, 5 mg de phénol (en tant qu’agent de conservation), de l’acide sulfurique et de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH, et de l’eau pour injection.

Solutions pour perfusion IV

Lorsque la tobramycine injectable, USP, est diluée avec le dextrose injectable à 5 % ou le chlorure de sodium injectable à 0,9 %, à des concentrations variant entre 0,2 mg/mL et 1 mg/mL, et qu’elle est entreposée à la température de la pièce, on doit s’en servir dans les 24 heures. Tableau 2 : Dilutions recommandées pour perfusion intraveineuse

Comme pour tous les médicaments parentéraux, les mélanges intraveineux doivent être inspectés visuellement pour en vérifier la clarté et déceler toute matière particulaire, précipitation, décoloration et fuite avant l’administration chaque fois que la solution et le contenant le permettent.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15°C et 30°C [voir Température ambiante contrôlée selon l’USP].

Tobramycine injectable, USP, à 40 mg/mL en fiole multidose : jeter toute portion inutilisée 28 jours après la ponction initiale.

DISPONIBILITÉ DES FORMES POSOLOGIQUES

La préparation multidoses de tobramycine injectable, USP, à 40 mg/mL est offerte en fioles de verre de 2 mL, en boîtes de 10, et en fioles de verre de 30 mL, en boîtes individuelles.

MICROBIOLOGIE

Des tests in vitro montrent que la tobramycine est bactéricide et qu'elle agit en inhibant la synthèse protéinique dans les cellules bactériennes.

La tobramycine est active contre la plupart des souches des microorganismes suivants :

• Pseudomonas aeruginosa
• Proteus sp. (indole-positif et indole-négatif), y compris Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, et Proteus vulgaris
• Escherichia coli
• Klebsiella-Enterobacter-Serratia sp.
• Citrobacter sp.
• Providencia sp.
• Staphylococci, y compris Staphylococcus aureus (coagulase-positif et coagulase-négatif)

Bien que la plupart des souches d'entérocoques indiquent une résistance in vitro, certaines sont sensibles. Les études in vitro ont démontré qu'un aminoside associé à un antibiotique qui interfère dans la synthèse de la paroi cellulaire agit de façon synergique sur certaines souches d'entérocoques. L'association de la pénicilline G et de la tobramycine entraîne un effet bactéricide synergique in vitro contre certaines souches d'Enterococcus faecalis (autrefois appelés Streptococcus faecalis). Mais cette association n'est pas synergique contre d'autres microorganismes apparentés comme Enterococcus faecium (autrefois appelés Streptococcus faecium). L'appartenance des entérocoques ne peut donc pas être utilisée pour prédire la sensibilité de la souche en cause. Les tests de sensibilité et de synergie antibiotique sont donc requis.

Antibiogrammes sur plaques

Si on utilise la méthode avec disques de Bauer-Kirby-Sherris-Turck pour déterminer la sensibilité des microorganismes, un disque contenant 10 mcg de tobramycine devrait produire une zone d'inhibition d'au moins 15 mm en présence d'une souche bactérienne sensible à la tobramycine, une zone d'inhibition de 13 à 14 mm contre les souches ayant une sensibilité moyenne et une zone d'inhibition de 12 mm ou moins contre les pathogènes résistants. Des concentrations minimales inhibitrices ≤ 4 mg/L et ≥ 8 mg/L correspondent respectivement à la sensibilité et à la résistance des souches bactériennes.

Tableau 3 : Sensibilité in vitro des microorganismes à la tobramycine (pourcentage cumulatif de souches inhibées en bouillon ou sur gélose*)

* L'inoculum ne dépassait pas 105 microorganismes par mL de bouillon.

PHARMACOLOGIE

Pharmacologie humaine

Les concentrations sériques maximales de tobramycine sont obtenues entre 30 et 130 minutes après l'administration intramusculaire.

Tableau 4 : Concentrations sériques après des doses intramusculaires uniques.

Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la tobramycine administrée toutes les huit heures ne s'accumule pas dans le sérum. On a signalé une demi-vie sérique d'environ deux heures chez des patients dont la fonction rénale était normale, tandis que chez des patients dont la fonction rénale était altérée, la demi-vie sérique du médicament variait de 5 à 47 heures. Chez ces patients, la posologie doit être ajustée en conséquence (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Après l'administration intraveineuse, les concentrations sériques sont semblables à celles qui suivent une injection intramusculaire et sont proportionnelles aux doses.

Tableau 5 : Dose intraveineuse perfusée pendant 30 à 45 minutes

Les études pédiatriques indiquent que même si l'on a observé chez les nouveau-nés une demi-vie sérique deux ou trois fois plus longue que chez les adultes, aucune accumulation de tobramycine n'a été relevée après des doses multiples de 4 mg/kg/jour.

La tobramycine est éliminée presque exclusivement par filtration glomérulaire; le taux de clairance rénale est semblable à celui de la créatinine endogène. Des études d'ultrafiltration démontrent que pratiquement aucune liaison protéinique ne se produit dans le sérum. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, jusqu'à 84 % de la dose sont recouvrables dans l'urine dans les huit heures et jusqu'à 93 % dans les vingt-quatre heures.

On a observé des concentrations de pointe dans l'urine allant jusqu'à 100 mg/L après l'injection intramusculaire d'une dose unique de 1 mg/kg. Après plusieurs jours de traitement, la quantité de tobramycine éliminée dans l'urine se rapproche de la dose administrée quotidiennement.

La demi-vie et la clairance de la créatinine sont inversement proportionnelles et il faut ajuster la posologie quotidienne selon le degré de l'atteinte rénale. Chez les patients subissant une hémodialyse, de 25 à 70 % de la dose administrée peuvent ainsi être éliminés; le pourcentage est fonction de la durée de l'hémodialyse. La dialyse péritonéale est considérée comme moins efficace.

La tobramycine est retrouvée dans les tissus et les liquides de l'organisme après l'administration parentérale. Les concentrations dans la bile ont généralement été faibles, ce qui laisse croire à une excrétion biliaire minimale. On a observé des concentrations faibles et imprévisibles de tobramycine dans le liquide céphalo-rachidien à la suite de l'administration parentérale; ces dernières seraient inadéquates contre de nombreux microorganismes gram-négatifs causant une méningite. On a également retrouvé de la tobramycine dans les expectorations et dans les liquides d'abcès, possiblement à des concentrations non thérapeutiques. La tobramycine traverse les membranes du placenta et ainsi, une étude a révélé une demi-vie sérique fœtale de 3,2 heures et une concentration sérique maximale de 1,2 mg/mL.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de la tobramycine administrée par voie parentérale était reliée à des effets immédiats sur le SNC. Le décès est souvent survenu en quelques minutes après une dose intraveineuse et entre 15 minutes à 2 heures après l'administration sous-cutanée. Chez quelques rats et chez un cobaye, le retard des décès fut attribué à une lésion rénale.

Les DL50 intraveineuses variaient de 53 à 107 mg/kg pour les souris et de 131 à 134 mg/kg pour les rats, alors que les DL50 sous-cutanés étaient de 416 à 484 mg/kg pour les souris et de 928 à 1028 mg/kg pour les rats.

La tobramycine n'était pas plus toxique chez les rats nouveau-nés que chez les rats de 5 à 6 semaines, mais elle était légèrement plus toxique chez les animaux de 3 mois.

Deux chiens furent traités avec des doses sous-cutanées de 100 et de 200 mg/kg. Aucun effet ne fut observé avec la dose de 100 mg. Un haut-le-coeur et des tremblements se produisirent après l'administration d'une dose de 200 mg. Les animaux semblaient normaux après 3 heures. Deux chiens ont toléré des doses intraveineuses uniques de 100 mg/kg, des vomissements étant le seul signe de toxicité observé.

Deux chats ont reçu des doses sous-cutanées de 200 mg/kg de tobramycine qui produisirent des effets marqués sur le SNC persistant pendant plus de 5 heures. Les deux animaux semblaient normaux le lendemain. Une dose intraveineuse de 50 mg/kg produisit chez trois chats une ataxie momentanée. Une dose de 100 mg/kg entraîna des convulsions et la mort.

Toxicité subaiguë

Rats : Dans une étude utilisant un groupe de 10 animaux de chaque sexe pour chaque dose, des rats auxquels on avait donné 30 doses quotidiennes sous-cutanées de 30, 60 ou 120 mg/kg de tobramycine survécurent, à l'exception de 1 rat parmi les 20 recevant la posologie de 120 mg/kg. Il n'y avait pas de changement important dans leur aspect, ni leur comportement. Le régime de 120 mg/kg a causé un léger retard de croissance chez les femelles.

Une toxicité rénale légère fut signalée avec toutes les doses en raison des augmentations de SGOT, de l'augmentation du poids des reins, et des constatations histologiques révélant une régénérescence légère à modérée de l'épithélium tubulaire du cortex rénal. Ces effets étaient proportionnels aux doses.

Dans une étude semblable, des rats ont toléré 14 doses intraveineuses quotidiennes de 20 à 80 mg/kg de tobramycine sans effets indésirables autres que ceux qui étaient associés aux effets sur le SNC après une injection rapide. Six des 10 animaux du groupe recevant la dose de 80 mg/kg moururent peu après l'administration de tobramycine. Les valeurs hématologiques et de chimie sanguine des animaux survivants n'étaient pas altérées. Les poids rénaux relatifs des animaux recevant de la tobramycine étaient beaucoup plus élevés que ceux des animaux de contrôle et cet effet était proportionnel à la dose administrée.

Aucune lésion tissulaire en rapport avec le médicament ne fut notée chez les rats du groupe recevant 20 mg/kg. Une régénérescence légère de l'épithélium tubulaire du cortex rénal fut signalée chez 1 des 20 animaux recevant 40 mg/kg et chez la plupart de ceux recevant 80 mg/kg. On conclut que le seul risque de l'administration de tobramycine par voie intraveineuse plutôt que par voie sous-cutanée est qu'une injection intraveineuse trop rapide risque de causer des convulsions et la mort.

Chiens : Une étude réalisée chez 4 chiens pour chaque dose intramusculaire quotidienne fut menée pendant 28 jours. Leur apparence, comportement, valeurs hématologiques et de chimie sanguine n'étaient pas modifiés par des doses allant de 3,75 à 15 mg/kg. L'examen histologique des tissus révéla qu'une légère lésion rénale, mise en évidence par la présence d'une légère régénérescence de l'épithélium tubulaire du cortex rénal, s'était produite avec la dose élevée.

Dans une autre étude menée sur 4 chiens, une dose quotidienne de 30 mg/kg fut tolérée pendant 2 semaines sans effets néfastes apparents; mais par la suite, on remarqua anorexie, perte de poids, hypoactivité et dépression générale du SNC. Deux animaux furent sacrifiés au cours de la quatrième semaine à cause de la morbidité de leur état. Une nécrose tubulaire rénale accompagnée d'une régénérescence de l'épithélium tubulaire fut observée chez tous les animaux du groupe recevant 30 mg/kg.

Les chiens démontraient une tolérance réduite aux régimes de tobramycine de longue durée. Dans une étude menée pendant 90 jours sur deux chiens de chaque sexe pour chaque dose, une dose intramusculaire quotidienne de 3,75 ou de 7,5 mg/kg de tobramycine n'a provoqué aucun changement d'apparence, comportement ou poids corporel, mais 2 des 4 chiens recevant la dose de 7,5 mg/kg présentèrent une légère régénérescence de l'épithélium tubulaire du cortex rénal ou une légère néphrose réparatrice.

Une dose quotidienne de tobramycine de 15 mg/kg fut bien tolérée par 2 des 4 chiens. Les 2 autres chiens de ce groupe présentèrent une perte d'appétit marquée, une perte de poids et une élévation marquée des AUS et SGOT. L'un de ces chiens devint sourd au jour 49. Ce chien présenta également une accumulation de tobramycine. Une néphrose réparatrice légère à modérée et des réactions inflammatoires aux points d'injection constituaient la seule preuve histologique de lésions dues à la tobramycine.

L'administration intraveineuse quotidienne de 7,5, 15 ou 30 mg/kg de tobramycine à deux chiens de chaque sexe pendant 14 jours ne causa aucun changement dans l'apparence ni le comportement des animaux, sauf un seul épisode de vomissements chez un chien du groupe recevant 30 mg/kg. Les concentrations sériques de tobramycine une heure après l'injection intraveineuse étaient semblables à celles obtenues une heure après l'administration intramusculaire. Les paramètres hématologiques et de chimie sanguine n'étaient pas altérés de façon importante. Une protéinurie légère à modérée fut signalée chez un ou deux chiens de chaque régime, et une légère glycosurie apparut chez un animal du groupe recevant 15 mg/kg. Aucune preuve histologique de lésion tissulaire ne fut obtenue. Il semble probable cependant, d'après les résultats de l'administration intramusculaire de doses semblables, qu'une lésion rénale se produirait à l'administration prolongée de doses intraveineuses.

Chats : Dans une étude menée sur 2 animaux de chaque sexe pour chaque dose, on donna à des chats des doses quotidiennes sous-cutanées de 25 ou 50 mg/kg. La dose de 25 mg/kg a été tolérée par 4 chats pour 65 doses sans atteinte vestibulaire apparente. Une cystite hémorragique et un blocage des voies urinaires dûs à une urolithiase chez un mâle ne furent pas considérés comme un effet du médicament, mais une nécrose tubulaire coexistante du cortex rénal avec régénérescence de l'épithélium chez le même chat était sans doute un effet du médicament. Un autre chat présenta une légère régénérescence de l'épithélium tubulaire du cortex rénal. La posologie de 50 mg/kg/jour fut mal tolérée par les 4 autres chats. Un chat fut sacrifié après 25 doses, un autre après 40 doses, en raison de leur mauvais état physique. L'administration de tobramycine fut interrompue pour les deux autres chats de ce groupe au jour 40. Les 4 animaux présentaient une grave lésion vestibulaire. Les deux chats sacrifiés au cours du traitement présentaient une nécrose tubulaire modérée des reins. Le manque de preuves histologiques de lésion rénale chez les deux chats qui furent sacrifiés 34 jours après un traitement de 40 doses, en plus de la régénérescence de l'épithélium tubulaire du cortex chez les animaux tués au cours du traitement ont suggéré qu'une lésion rénale bénigne, résultant de l'administration de tobramycine, peut être réversible.

Dans une deuxième étude, on donna de la tobramycine à 6 chats à raison de 35 mg/kg/jour ce qui produisit une diminution marquée des temps de PRN chez les 6 chats dans les 20 à 47 jours.

Cobayes : Dans une étude menée sur des cobayes, une dose quotidienne de 50 mg/kg de tobramycine n'eut pas d'effet sur la croissance ni sur la fonction auditive au cours d'une période de 4 semaines. Une dose de 100 mg/kg causa un retard de 25 % de la croissance par rapport à la croissance des animaux témoins. Aucune atteinte auditive ne se produisit au bout de 2 semaines, mais une certaine perte de l'audition fut remarquée au bout de 4 semaines.

Dans une étude subséquente, des doses quotidiennes de 150 à 200 mg/kg diminuèrent de façon importante la croissance et furent létales pour 40 % des animaux dans les 6 semaines. Une lésion cochléaire qui se produisit chez 40 % des animaux survivants fut vérifiée par des méthodes électrophysiologiques et histopathologiques.

TÉRATOLOGIE ET REPRODUCTION

L'administration sous-cutanée quotidienne de tobramycine en doses de 50 et 100 mg/kg à des rats (30 animaux de chaque sexe pour chaque dose) pendant toutes les phases du cycle reproducteur n'eut pas d'effet contraire sur la fertilité, ni sur la reproduction ou la progéniture.

Dans une étude subséquente, on donna à des rates gravides des doses sous-cutanées de 50 et 100 mg/kg de tobramycine depuis le 14^e jour de la gestation jusqu'au 20^e. Une néphrose réparatrice fut détectée à la nécropsie chez 6 rates des 25 du groupe recevant la posologie de 50 mg/kg et chez 22 rates des 25 du groupe recevant la posologie de 100 mg/kg. Il n'y eut pas d'effet indésirable sur les indices de reproduction ni sur la croissance de la progéniture.

Des doses sous-cutanées quotidiennes de 20 ou 40 mg/kg de tobramycine furent données à des lapines gravides (15 animaux par dose) au cours de l'organogénèse et au début du développement fœtal (du 6^e au 18^e jour de la gestation).

Une anorexie et une perte de poids marquées se produisirent chez plusieurs animaux. Trois membres du groupe recevant 20 mg/kg et 13 membres du groupe recevant 40 mg/kg moururent ou avortèrent avant le 28^e jour de gestation. Une lésion rénale provoquée par le médicament fut observée chez la plupart des animaux qui reçurent l'antibiotique. Le développement fœtal sembla normal chez toutes les mères, y compris celles qui moururent ou avortèrent. Aucune anomalie liée au médicament ne fut détectée chez la progéniture. On conclut que des doses sous-cutanées quotidiennes allant jusqu'à 40 mg/kg n'étaient pas tératogènes chez le lapin en dépit d'une toxicité marquée chez la mère.

Une dose quotidienne de 25 à 200 mg/kg de tobramycine administrée à des souris pendant la période d'organogénèse ne produisit pas d'effet létal chez l'embryon, ni d'effet tératogène.

Des posologies quotidiennes de 100 mg/kg de tobramycine administrées à des cobayes gravides en début de gestation (du début de la deuxième semaine jusqu'à la fin de la cinquième semaine) ont entraîné une perte de l'audition et des lésions histologiques chez les six femelles. La progéniture de ces mères n'accusait toutefois aucune perte auditive ni atteinte de l'oreille interne. Par contre, l'administration de 50 ou 100 mg/kg par jour de tobramycine à des femelles, au cours des quatre dernières semaines de gestation a entraîné la perte du réflexe de Preyer à 20 000 Hz chez un nouveau-né sur dix-huit, et la perte unilatérale et incomplète des cellules ciliées externes à l'extrémité basale de la cochlée, chez quatre nouveau-nés sur trente-huit.

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       ^Pr JAMP-TOBRAMYCIN Tobramycin Injection, USP

       40 mg de tobramycine/mL

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre tobramycine injectable, USP et lors de chaque renouvellement de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout ce qui a trait à ce médicament. Parlez de votre état médical et de votre traitement à votre professionnel de la santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet de tobramycine injectable, USP.

Pourquoi tobramycine injectable, USP est-il utilisé?

, USP est utilisée pour combattre les infections suivantes causées par les bactéries :

• de la poitrine et des poumons;
• du sang;
• des reins et de la vessie;
• du cerveau, de la moelle épinière et des nerfs;
• de la peau et des muscles.

Les médicaments antibactériens tels que la tobramycine injectable, USP ne traitent seulement que les infections bactériennes. Ils ne traitent nullement les infections virales comme le rhume banal. Même si vous vous sentez mieux au tout début du traitement, la tobramycine injectable, USP doit être administrée exactement selon les directives. Une mauvaise utilisation ou une sur utilisation de la tobramycine injectable, USP peut entraîner la croissance de bactéries que la tobramycine injectable, USP ne pourra pas détruire (résistance), ce qui signifie que la tobramycine injectable, USP pourrait ne plus fonctionner pour vous à l’avenir.

Comment tobramycine injectable, USP agit-il?

Tobramycine injectable, USP est un antibiotique. Elle agit en détruisant ou en ralentissant la croissance de certains types de bactéries.

Quels sont les ingrédients de tobramycine injectable, USP?

Ingrédients médicinaux: tobramycine

Ingrédients non médicinaux: édétate disodique, sodium bisulphite, phénol et eau pour injection. De l'acide sulfurique et/ou de l'hydroxyde de sodium sont parfois ajoutés pendant la fabrication pour rectifier le pH.

Tobramycine injectable, USP est offert sous les formes posologiques qui suivent : Solution, en 40 mg/mL.

Ne prenez pas tobramycine injectable, USP si :

• Vous êtes allergique (hypersensible) à la tobramycine ou aux ingrédients non médicinaux dans tobramycine injectable, USP (voir Quels sont les ingrédients de tobramycine injectable, USP?)
• Vous êtes allergique à d’autres aminoglucosides.

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre tobramycine injectable, USP, afin de réduire la possibilité d’effets secondaires et pour assurer la bonne utilisation du médicament. Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé, notamment :

• Des troubles rénaux.
• Des troubles d’audition ou d’équilibre.
• Des allergies aux médicaments.
• La myasthénie (un trouble musculaire).
• La maladie de Parkinson.
• Si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de devenir enceinte.
• Si vous allaitez ou prévoyez allaiter.

Autres mises en garde à connaître :

Tobramycine injectable, USP et d’autres aminoglucosides semblables peuvent causer des problèmes d’ouïe et d’équilibre ainsi que des troubles rénaux. Votre médecin vous gardera sous surveillance étroite afin de détecter tout signe avant-coureur de ces événements après vous avoir administré tobramycine injectable, USP.

Votre médecin peut contrôler le niveau de tobramycine injectable, USP dans votre sang par l'entremise de tests sanguins, particulièrement si vous prenez ou avez pris récemment des médicaments qui peuvent interagir avec la tobramycine.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez ou avez pris récemment, y compris les médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou les produits de médecine alternative.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec tobramycine injectable, USP :

• aminoglucosides (p.ex. amikacine, streptomycine, néomycine, kanamycine, gentamycine, paromomycine)
• diurétiques (spécifiquement les diurétiques puissants)
• amphotéricine B
• céphaloridine
• viomycine
• polymyxine B
• colistine
• cisplatine
• vancomycine
• succinylcholine
• tubocurarine
• décamethonium

Comment prendre tobramycine injectable, USP :

Tobramycine injectable, USP est destiné à l’injection intramusculaire ou à l’infusion

intraveineuse après dilution seulement. La durée habituelle de l’infusion intraveineuse est de 20 à 60 minutes.

Tobramycine injectable, USP est généralement administrée en injection dans un hôpital ou une clinique.

Dose habituelle :

Votre professionel de la santé décidera de la dose de tobramycine appropriée en fonction de votre âge, votre poids, le type d'infection dont vous souffrez, et tout antécédent d'affection.

Vous pouvez recevoir tobramycine injectable, USP plusieurs fois par jour, pendant une période de 7 à 10 jours. Votre médecin pourrait décider de vous le prescrire pour une plus longue durée dépendamment du type et de la sévérité de votre infection bactérienne.

Surdosage :

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à tobramycine injectable, USP?

En prenant tobramycine injectable, USP, vous pourriez ressentir des effets secondaires autres que ceux qui figurent dans cette liste. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Cessez la prise de tobramycine injectable, USP et communiquez avec votre professionnel de la santé si:

1. a)

   vous avez une réaction allergique accompagnée de symptômes comme:

   • éruptions cutanées, urticaire, démangeaisons ou irritations de la peau
   • réaction au niveau du site d’injection
2. b)

   vous avez une diarrhée (liquide ou contenant du sang) violente ou persistante, associée ou non à:

   • de la fièvre
   • des douleurs abdominales

Vous pourriez être atteint d’une colite à Clostridium difficile (inflammation du gros intestin). Communiquez immédiatement avec votre médecin.

D’autres effets secondaires incluent:

• diarrhée
• fièvre
• maux de tête
• nausées
• fatigue
• vomissements

Si vous croyez avoir pris trop de tobramycine injectable, USP, communiquez immédiatement avec votre professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre centre antipoison régional, même si vous ne présentez pas de symptômes.

En cas de symptôme ou de malaise non mentionné dans le présent document ou d’aggravation d’un symptôme ou d’un malaise vous empêchant de vaquer à vos occupations quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Entreposage :

Conserver entre 15°C et 30°C.

Garder hors de la portée de et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet de tobramycine injectable, USP, vous pouvez :

• Communiquer avec votre professionnel de la santé
• Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé, qui renferme également les renseignements pour les patients sur les médicaments. Ce document est publié sur le site Web de Santé Canada, ou en téléphonant le 1-844-596- 9526

Le présent dépliant a été rédigé par Jamp Pharma Corporation

1310 rue Nobel, Boucherville

Québec, J4B 5H3, Canada

Dernière révision: 1 août 2019

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Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être associé avec l’utilisation d’un produit de santé par :

• Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

  (https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet- canada.html) pour vous informer sur comment faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par télécopieur ; ou

• Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.