Ketorolac Tromethamine Injection USP (Sterimax) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ..................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES .......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS .................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ........................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ............................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .................................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................... 7

4.1 Considérations posologiques ......................................................................................... 7 4.2 Dose recommandée et modification posologique ........................................................ 7 4.4 Administration ............................................................................................................... 8 4.5 Dose oubliée .................................................................................................................. 9

5 SURDOSAGE ................................................................................................................... 9

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE................. 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 10

7.1 Populations particulières ............................................................................................. 20 7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................................... 20

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................... 21

7.1.3 Enfants ......................................................................................................................... 21 7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................................... 21

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................... 22

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................................... 22 8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques ............................................... 22 8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ................. 23 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique , chimie clinique et autres données quantitatives............................................................................................................ 24 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ............................................... 24

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................. 26

9.1 Interactions médicamenteuses graves ........................................................................ 26 9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................... 26 9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................... 27 9.5 Interactions médicament-aliment ............................................................................... 34 9.6 Interactions médicament-plante médicinale .............................................................. 34 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................................ 34

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................................................... 34

10.1 Mode d’action .............................................................................................................. 35 10.3 Pharmacocinétique ...................................................................................................... 35

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................... 37

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ...................................................... 37

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 38

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 38

14 ESSAIS CLINIQUES ......................................................................................................... 38

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................... 38

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................ 38

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................... 47

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................... 48

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

L'injection intramusculaire de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP (kétorolac trométhamine injection) est indiquée pour :

• le traitement de courte durée (ne dépassant pas 2 jours) de la douleur aiguë modérée ou intense, y compris la douleur consécutive aux grandes interventions chirurgicales abdominales, orthopédiques et gynécologiques.

La durée totale du traitement combiné par voies intramusculaire et orale ne doit pas dépasser 5 jours.

Chez les patients à risque accru de manifestations indésirables cardiovasculaires ou gastro- intestinales, il y a lieu d’envisager en premier lieu d’autres stratégies de prise en charge SANS AINS. (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ETPRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, et 7 MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Gastrointestinal).

L’utilisation de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP doit être limitée à la dose efficace la plus faible pendant la plus courte durée possible de façon à réduire au minimum le risque potentiel de manifestations indésirables cardiovasculaires ou gastro-intestinales (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

En tant qu’AINS, KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP ne traite pas la maladie clinique et n’en empêche pas la progression.

En tant qu’AINS, KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP soulage uniquement les symptômes et réduit l’inflammation tant que le patient continue à le prendre.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans): KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est crontre-indiqué chez les patients pédiatriques. (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans): Les données des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation laissent envisager que l’utilisation chez les patients âgés est associée à des différences dans l’innocuité (voir 7.1.4 Personnes âgées et 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

2 CONTRE-INDICATIONS

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est contre-indiqué dans :

• Le cadre périopératoire d’un pontage aorto-coronarien. Bien que le kétorolac trométhamine n’ait PAS été étudié dans cette population de patients, un AINS inhibiteur sélectif de la COX-2 étudié dans un tel cadre a entraîné une augmentation de l’incidence de manifestations; cardiovasculaires / thrombo-emboliques, d’infections profondes de la plaie opératoire et de complications de la plaie sternale.
• Au troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement).
• Durant le travail et l’accouchement, en raison de l’effet inhibiteur sur la synthèse des prostaglandines, qui pourrait altérer la circulation fœtale et inhiber les muscles utérins, ce qui fait augmenter le risque d’hémorragie utérine.
• Lors de l’allaitement en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités.
• Insuffisance cardiaque grave non maîtrisée.
• Hypersensibilité connue à KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP ou à un autre AINS, y compris tout composant ou excipient (vor 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE).
• Antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique après la prise d’AAS ou d’un autre AINS (à savoir un syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS – rhinosinusite, urticaire / œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez de tels patients. Les personnes atteintes des problèmes médicaux susmentionnés sont susceptibles de présenter une réaction indésirable grave même si elles ont déjà pris sans problème des AINS par le passé. On doit aussi envisager le potentiel de réaction croisée entre les différents AINS (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire, Réactions anaphylactoïdes).
• Ulcère gastrique ou gastroduodénal évolutif ou saignements gastro-intestinaux évolutifs.
• Maladie inflammatoire de l’intestin.
• Saignements cérébrovasculaires ou autres troubles hémorragiques.
• Troubles de la coagulation, en période postopératoire chez les patients présentant des risques élevés d’hémorragie ou d’hémostase incomplète, ainsi que dans les cas d’hémorragie cérébrale soupçonnée ou confirmée.
• Immédiatement avant une chirurgie lourde et pendant une opération quand l’hémostase est critique en raison du risque accru de saignement.
• Insuffisance hépatique grave ou maladie du foie évolutive.
• Insuffisance rénale grave (créatinine sérique > 442 μmol/L ou clairance de la créatinine < 30 ml/min ou 0,5 ml/s) ou maladie rénale qui va en s’aggravant (les personnes atteintes d’insuffisance rénale moindre risquent une détérioration de leur fonction rénale avec la prise d’AINS et doivent donc être étroitement surveillées) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).
• Hyperkaliémie connue (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Équilibre hydroélectrolytique).
• Emploi conjoint d’autres AINS, vu la possibilité d’effets secondaires additifs et le manque de données démontrant des avantages synergiques et potentiel d’effets secondaires additifs (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves).
• Administration épidurale ou KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP, étant donné qu’il contient de l’alcool.
• Emploi concomitant de probénécide (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

• Emploi concomitant de pentoxifylline (également connue sous le nom d'oxpentifylline

  (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

• Enfants et adolescents de moins de 18 ans.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Risque d’événements indésirables cardiovasculaires (CV) : Cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire, insuffisance cardiaque congestive (classe II-IV de la NYHA) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaires).

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Certains AINS augmentent le risque de survenue d’événements indésirables cardiovasculaires (tels un infarctus du myocarde, un AVC ou des événements thrombotiques) pouvant être mortels. Le risque peut s’accroître avec la durée du traitement. Ce risque peut être plus élevé chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP doit être prescrit avec prudence à tout patient atteint d’une cardiopathie ischémique (y compris, mais sans s’y limiter, un infarctus aigu du myocarde, des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’angine), d’une maladie cérébrovasculaire (y compris, mais sans s’y limiter, un AVC, un accident cérébrovasculaire, des épisodes d’ischémie cérébrale transitoire ou d’amaurose fugax) ou d’une insuffisance cardiaque congestive (classe II-IV de la NYHA).

L’utilisation d’AINS tels que KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP peut, par l’intermédiaire d’un mécanisme rénal, favoriser la rétention de sodium d’une façon proportionnelle à la dose et ainsi entraîner une augmentation de la tension artérielle et/ou une exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Équilibre hydro-électrique).

Les essais cliniques à répartition aléatoire portant sur le kétorolac trométhamine n’ont pas été conçus pour déceler les différences quant aux événements cardiovasculaires lors d’un traitement à long terme. Par conséquent, KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP doit être prescrit avec prudence.

Risque d’événements indésirables gastro-intestinaux (GI) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal).

L’utilisation d’AINS tels le kétorolac trométhamine est associée à un risque accru d’événements indésirables gastro-intestinaux (p. ex., ulcération gastroduodénale, perforation, obstruction ou saignement gastro-intestinal).

Risque durant la grossesse: Il faut faire preuve de prudence lors de la prescription de Kétorolac trométhamine injectable USP au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse. L'utilisation de Kétorolac trométhamine injectable USP à environ 20 semaines de gestation ou plus tard peut provoquer un dysfonctionnement rénal fœtal conduisant à un oligohydramnios et à une insuffisance ou une insuffisance rénale néonatale. (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire Grossesse et 7.1.1 Femmes enceintes). L’utilisation de [AINS] est contre- indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

L’emploi de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP devrait être limité à la dose efficace la plus faible et pour une durée de traitement la plus courte possible (voir 1 INDICATIONS).

Passage de la voie parentérale à la voie orale

Lorsque les comprimés de kétorolac trométhamine sont utilisés à la suite d'un traitement par le kétorolac parentéral, la dose quotidienne cumulative totale du kétorolac (oral + parentéral) le jour de la substitution ne doit pas dépasser 60 mg chez le sujet âgé ou 120 mg chez l'adulte plus jeune. Par la suite, la dose orale ne doit pas dépasser la dose quotidienne maximale recommandée de 40 mg. KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP devrait être remplacé par un analgésique oral dès que possible.

La durée totale du traitement combiné par voies intramusculaire et orale ne doit pas dépasser 5 jours.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes (> 18 ans) : Il convient d'ajuster la posologie selon l'intensité de la douleur et la réponse du patient au médicament.

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP (intramusculaire) : La dose initiale habituelle recommandée est de 10 à 30 mg, selon l'intensité de la douleur. Par la suite, la posologie peut varier entre 10 et 30 mg toutes les 4 à 6 heures, pour apaiser la douleur selon les besoins. Il y a lieu d'administrer la dose efficace la plus faible possible.

L'administration de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP doit se limiter à une brève période (ne doit pas dépasser 2 jours) et la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 120 mg. Le risque de toxicité augmente lorsque la durée d'administration se prolonge ainsi qu’à des doses plus élevées que celles recommandées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L'administration prolongée de doses quotidiennes multiples d’injection de kétorolac trométhamine n'a pas été étudiée de façon exhaustive. L'expérience acquise dans l'administration par voie intramusculaire de plus de 2 jours est limitée puisque la vaste majorité des patients commencent à prendre leur médicament par voie orale ou n'ont plus besoin de traitement analgésique après cette période.

Insuffisance rénale

Le kétorolac trométhamine est contre-indiqué dans les cas d’insuffisance rénale modérée ou grave (créatinine sérique supérieure à 442 mcmol/L) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Il faut faire preuve de prudence quand le kétorolac trométhamine est administré aux patients ayant une insuffisance rénale moins grave (créatinine sérique entre 170 et 442 mcmol/L. Ces patients doivent recevoir une dose réduite de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP; il faut surveiller de près leur état rénal. On recommande de réduire de moitié la posologie quotidienne. La posologie quotidienne ne doit pas dépasser 60 mg. La dialyse n’élimine pas le kétorolac de la circulation sanguine de façon appréciable. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et 10.3 Pharmacocinétique, Populations spéciales et états pathologiques, Insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave ou une hépatopathie évolutive. Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP aux patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations spéciales et états pathologiques, Insuffisance hépatique.

Personnes âgées, frêles ou affaiblies

Ces patients courent un risque accru de conséquences graves des réactions indésirables.

On recommande d’administrer les doses les moins élevées de la gamme posologique. La dose initiale doit être de 10 mg. La dose quotidienne totale de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP chez le sujet âgé ne doit pas dépasser 60 mg. Voir 7.1.4 Personnes âgées.

4.4 Administration

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement avant l’utilisation pour vérifier qu’ils sont exempts de particules ou d’une décoloration.

4.5 Dose oubliée

La dose oubliée doit être prise dès que l’on réalise l’oubli. On peut ensuite continuer de prendre les autres doses selon l’horaire habituel. Ne jamais prendre deux doses de kétorolac simultanément.

5 SURDOSAGE

Signes et symptômes : Les surdosages de kétorolac trométhamine ont été associés, selon les cas, à une douleur abdominale, à des nausées, à des vomissements, à une hyperventilation, à des ulcères gastro-duodénaux ou à une gastrite érosive, à des saignements gastro-intestinaux et à une insuffisance rénale qui se sont généralement résorbés après l’arrêt du médicament. Une acidose métabolique a été signalée après un surdosage intentionnel. La prise d’un AINS peut également entraîner, quoique rarement, de l’hypertension, une insuffisance rénale aiguë, une dépression respiratoire, le coma et le décès. Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées avec la prise d’un AINS à des doses thérapeutiques, ces réactions pouvant également se produire à la suite d’un surdosage.

Au cours d'une étude gastroscopique chez des sujets en bonne santé, des doses quotidiennes de 360 mg administrées à intervalles de 8 heures pendant cinq jours consécutifs (3 fois la dose maximale recommandée) ont provoqué de la douleur et des ulcères gastro-duodénaux qui se sont résorbés après l'arrêt du médicament.

Traitement

Après la prise d’une dose excessive d’un AINS, le patient doit recevoir des soins symptomatiques et de soutien. Il n’y a pas d’antidote spécifique. La dialyse n’élimine pas nettement le kétorolac de la circulation sanguine.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP, 30 mg/mL est une solution stérile, limpide et légèrement jaunâtre, sans agent de conservation.

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP, 30 mg/mL, est disponible en fioles à usage unique de 1 mL, boîte de 10.

Les bouchons ne contiennent aucun caoutchouc naturel sec.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 « ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

L’administration prolongée de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP n’est pas recommandée puisque l’incidence de réactions indésirables augmente avec la durée du traitement (voir 1 INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les patients frêles ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets secondaires, de sorte que le traitement de cette population mérite une attention toute particulière. Pour réduire au minimum le risque qu’un événement indésirable ne survienne, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible. Comme avec les autres AINS, la prudence s’impose dans le traitement des patients âgés qui sont plus susceptibles de présenter une insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque. Chez les patients présentant un risque élevé, on doit envisager d’autres traitements ne faisant pas appel aux AINS.

L’administration de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP conjointement à tout autre AINS N’est PAS recommandée, à l’exception de l’AAS à faible dose pour la prophylaxie cardiovasculaire, vu l’absence de toute preuve d’effet synergique bénéfique et la possibilité de réactions indésirables supplémentaires (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Acide Acetylsalycilique [AAS] ou autres AINS).

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE .

Cardiovasculaire

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est un anti-inflammatoire non stéroïdien. Certains AINS augmentent le risque de survenue d’événements indésirables cardiovasculaires (tels un infarctus du myocarde, un AVC ou des événements thrombotiques) pouvant être mortels. Le risque peut s’accroître avec la durée du traitement. Ce risque peut être plus élevé chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP doit être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie cérébrovasculaire ou de maladie rénale comme les maladies suivantes (cette liste n’est PAS exhaustive) :

• Hypertension
• Dyslipidémie / hyperlipidémie
• Diabète sucré
• Insuffisance cardiaque congestive (classe I de la NYHA)
• Coronaropathie (athérosclérose)
• Artériopathies périphériques
• Tabagisme
• Clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s.

L’utilisation d’AINS tels que KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP peut entraîner l’apparition d’une hypertension ou aggraver une hypertension préexistante, ce qui peut en retour accroître le risque de survenue d’événements cardiovasculaires tels que décrits ci-dessus. Il faut donc surveiller régulièrement la tension artérielle. On doit considérer l’arrêt du traitement avec kétorolac trométhamine en cas d’apparition ou d’aggravation d’une hypertension.

L’utilisation d’AINS tels que KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP peut entraîner une rétention d’eau et un œdème, et peut exacerber l’insuffisance cardiaque congestive par l’entremise d’un mécanisme rénal (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Équilibre hydroélectrolytique).

Chez les patients à risque élevé de subir un événement indésirable cardiovasculaires, on doit d’abord envisager d’autres stratégies de traitement ne faisant PAS appel aux AINS. Afin de réduire au minimum les risques d’apparition d’événements indésirables cardiovasculaires, on doit administrer la plus faible dose efficace dans le cadre d’un traitement d’aussi courte durée que possible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Effets potentiels sur la conduite automobile et l'utilisation de machines : Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, de l'insomnie ou de la dépression avec l'utilisation de kétorolac trométhamine. Par conséquent, les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils effectuent des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent de la vigilance.

Endocrinien/métabolisme

Corticostéroïdes : KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP NE doit PAS être substitué aux corticostéroïdes. Il ne traite PAS l’insuffisance corticosurrénalienne. L’arrêt brusque des corticostéroïdes peut exacerber les manifestations d’une maladie répondant à la corticothérapie. Si l’on doit interrompre le traitement par les corticostéroïdes chez un patient qui suit un traitement de longue durée, on doit prendre soin d’en diminuer graduellement la dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Glucocorticoïdes).

Gastro-intestinal

Une grave toxicité gastro-intestinale, parfois mortelle, (ulcère gastrique, ulcère gastroduodénal, inflammation, perforation, obstruction et saignement gastro-intestinal) peut survenir en tout temps, avec ou sans symptôme, chez les patients prenant des AINS, tel KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP. Des problèmes mineurs du tractus digestif supérieur comme la dyspepsie peuvent survenir couramment à tout moment. Le professionnel de la santé doit rester attentif aux ulcérations et aux saignements chez les patients traités par kétorolac trométhamine, même en l’absence de symptômes gastro-intestinaux antérieurs. La plupart des événements gastro-intestinaux mortels signalés spontanément sont survenus chez des patients âgés ou affaiblis, de sorte que le traitement de cette population mérite une attention toute particulière. L’incidence de ces complications augmente avec les doses croissantes. Pour réduire au minimum le risque de réaction gastro-intestinale, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible. Chez les patients présentant un risque élevé, on doit envisager d’autres traitements ne faisant pas appel aux AINS (voir 7.1.4 Personnes âgées).

On doit informer les patients au sujet des signes ou des symptômes évocateurs de toxicité gastro- intestinale grave et les avertir d’arrêter l’utilisation de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP et de communiquer avec un médecin immédiatement s’ils éprouvent de tels signes ou symptômes. L’utilité d’un dépistage régulier à l’aide d’analyses de laboratoire N’a PAS été démontrée ni n’a été adéquatement évaluée. La plupart des patients qui sont victimes d’événements indésirables graves localisés dans le tractus gastro-intestinal supérieur pendant la prise d’AINS ne présentent aucun symptôme. Les ulcères gastro-intestinaux supérieurs, les saignements ou les perforations manifestes causés par les AINS semblent survenir chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois, et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Le risque subsiste au fil du temps, ce qui accroît la probabilité de survenue d’un événement gastro-intestinal grave à un moment donné au cours du traitement. Même un traitement à court terme présente des risques.

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP doit être prescrit avec prudence aux patients qui ont des antécédents d’ulcère gastro-duodénal ou de saignement gastro-intestinal, puisque ces derniers présentent un risque 10 fois supérieur de souffrir de saignements gastro-intestinaux avec la prise d’AINS par rapport aux patients ne présentant pas ces facteurs de risque.

Parmi les autres facteurs de risque d’ulcère gastro-intestinal et de saignement, on retrouve l’infection à Helicobacter pylori, l’âge avancé, un usage prolongé d’AINS, une consommation excessive d’alcool, le tabagisme, une santé généralement déficiente et un traitement conjoint à l’aide d’un des médicaments suivants :

• Anticoagulant (p. ex., warfarine)
• Agent antiplaquettaire (p. ex., AAS, clopidogrel)
• Corticostéroïde oral (p. ex., prednisone)
• Inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex., citalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

Une surveillance médicale étroite est recommandée chez les patients sujets aux irritations digestives. Dans ce cas, le médecin devra mettre en balance les avantages et les risques possibles du traitement.

Rien ne prouve de façon certaine que l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine ou d’antiacides prévienne les effets gastro-intestinaux ou permette la poursuite du traitement par kétorolac trométhamine lorsque ces effets surviennent.

Génito-urinaire

Certains AINS causent des symptômes urinaires persistants (douleur vésicale, dysurie, pollakiurie), une hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent survenir à n’importe quel moment après l’instauration du traitement par un AINS. En présence de symptômes urinaires sans autre explication, il faut arrêter immédiatement le traitement par kétorolac trométhamine pour vérifier si les symptômes disparaissent. Cet arrêt doit se faire avant d’effectuer des tests urologiques ou d’instaurer tout traitement.

Hématologique

Les AINS qui inhibent la biosynthèse des prostaglandines interfèrent à divers degrés avec la fonction plaquettaire. Par conséquent, lors de l’administration de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP, il faut surveiller étroitement les patients qui pourraient être sensibles à cette interférence, comme ceux qui prennent des anticoagulants ou encore ceux qui souffrent d’hémophilie ou de troubles plaquettaires.

Anticoagulants : Les résultats de nombreuses études ont révélé que l’usage concomitant d’AINS et d’anticoagulants augmentait le risque de saignements. L’administration conjointe de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP et de warfarine nécessite un suivi étroit du rapport international normalisé (RIN).

Il peut y avoir un accroissement des saignements même en présence d’un suivi du RIN..

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP à des patients qui reçoivent un traitement modifiant l’hémostase et exercer une étroite surveillance. L’usage concomitant de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP avec de la warfarine, des dextrans et de l’héparine à faible dose (2500 à 5000 unités toutes les 12 heures) à titre prophylactique peut également accroître les risques de saignements.

Chez les patients sous anticoagulants, le risque d’hématomes intramusculaires consécutifs à l’injection de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est plus élevé.

Il faut surveiller soigneusement le temps de Quick chez tous les patients qui reçoivent un traitement anticoagulant oral concurremment avec kétorolac trométhamine.

L’administration de l’injection de kétorolac trométhamine conjointement avec deux doses de 5000 U d’héparine à 11 volontaires sains a entraîné un temps de saignement moyen de 6,4 min (3,2 à 11,4 min) en comparaison d’un temps moyen de 6,0 min (3,4 à 7,5 min) pour l’héparine seule, et de 5,1 min (3,5 à 8,5 min) pour un placebo.

La liaison in vitro de la warfarine aux protéines plasmatiques n’est que légèrement diminuée par le kétorolac trométhamine (99,3 % comparativement à 99,5 %) aux concentrations plasmatiques de 5 à 10 mcg/mL.

Effets antiplaquettaires : Kétorolac trométhamine et autres Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire et peuvent prolonger le temps de saignement. Kétorolac trométhamine ne modifie pas la numération plaquettaire, le temps de Quick ni le temps de céphaline.

À la différence de l’acide acétylsalicylique (AAS), AINS effet sur la fonction plaquettaire est moins important, ou de plus courte durée, et est réversible. L’inhibition de la fonction plaquettaire par le kétorolac trométhamine est normalisée de 24 à 48 heures après l’arrêt du médicament.

Kétorolac trométhamine et les autres AINS n’ont pas prouvé leur efficacité à titre d’agents antiplaquettaires et ne doivent donc PAS être substitués à l’AAS ou à d’autres agents antiplaquettaires pour la prophylaxie des maladies thromboemboliques cardiovasculaires. Les traitements antiplaquettaires (p. ex., au moyen de l’AAS) ne doivent PAS être interrompus. Certaines données ont démontré que l’administration conjointe d’AINS et d’AAS peut atténuer de façon significative les effets cardioprotecteurs de l’AAS (voir 9.4 Interactions médicament- médicament, Acide acétylsalicylique [AAS] ou autres AINS).

L’administration concomitante de kétorolac trométhamine avec une faible dose d’AAS accroît le risque d’apparition d’ulcères gastro-intestinaux et des complications qui y sont associées.

Dyscrasies sanguines : Les dyscrasies sanguines (p. ex., neutropénie, leucopénie, thrombopénie, anémie aplasique et agranulocytose) associées à l’emploi des AINS sont rares, mais peuvent néanmoins survenir et avoir des conséquences graves.

Les AINS, y compris kétorolac trométhamine, peuvent parfois provoquer une anémie, laquelle pourrait être due à une rétention d’eau, des saignements GI ou un effet sur l’érythropoïèse qui n’a pas encore été complètement élucidé. On doit vérifier l’hémoglobinémie ou l’hématocrite des patients qui suivent un traitement avec kétorolac trométhamine, au moindre signe ou symptôme d’anémie ou de perte sanguine.

Hémorragie et utilisation périopératoire de l’injection de kétorolac trométhamine : Des hématomes postopératoires et d’autres symptômes de saignement de la plaie ont été signalés lors de l’administration périopératoire de kétorolac trométhamine par voie intramusculaire. Le médecin doit envisager le risque de saignement quand l’hémostase est critique, comme entre autres dans les cas de résection de la prostate, d’amygdalectomie ou de chirurgie esthétique. KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est contre indiqué en présence de troubles de la coagulation. On recommande une observation attentive lorsque KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP doit être administré à des patients qui reçoivent un traitement médicamenteux modifiant l’hémostase. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Comme avec les autres AINS, des hausses à la limite de la normale dans l’une ou l’autre des valeurs des tests de la fonction hépatique (AST, ALT, phosphatase alcaline) peuvent se produire chez jusqu’à 15 % des patients. Lors d’un traitement continu, ces anomalies peuvent progresser, demeurer essentiellement stables ou finir par disparaître.

Au cours d’études cliniques contrôlées, des élévations significatives (plus de 3 fois les valeurs normales) des transaminases sériques, à savoir l’alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) et l’aspartate aminotransférase (AST ou SGOT), ont été observées chez moins de 1 % des patients.

On doit évaluer tout patient présentant des symptômes ou des signes suggérant une dysfonction hépatique ou présentant des anomalies des tests de la fonction hépatique en vue de déceler la survenue de réactions hépatiques plus graves durant le traitement à l’aide de ce médicament. Des réactions hépatiques graves, comme l’ictère et des cas d’hépatite mortels, la nécrose hépatique et l’insuffisance hépatique, dont certains cas se sont révélés mortels, ont été rapportées avec des AINS.

Bien que ces réactions soient rares, il faut arrêter la prise du kétorolac trométhamine si les anomalies de la fonction hépatique persistent ou s’aggravent, si des symptômes et des signes cliniques d’une maladie hépatique surviennent (p. ex., ictère) ou si des manifestations systémiques apparaissent (p. ex., éosinophilie, éruption cutanée associée, etc.).

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisante hépatique grave ou qui présentent une affection hépatique évolutive. S’il est nécessaire de prescrire ce médicament en présence d’insuffisance hépatique, il faut exercer une surveillance étroite. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP à des patients qui présentent une dysfonction hépatique ou des antécédents d’hépatopathie. Chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique causée par une cirrhose, la clairance du kétorolac trométhamine ne subit pas de modification importante sur le plan clinique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 10.3 Pharmacocinétique).

Aucune étude n’a été effectuée chez les patients atteints d’hépatite ou de cholestase en phase évolutive.

Immunitaire

Réactions anaphylactoïdes : Comme c’est le cas pour les AINS en général, on a observé des réactions anaphylactoïdes chez des patients qui n’avaient pas au préalable été exposés au kétorolac trométhamine. Il faut être en mesure de neutraliser ces réactions lorsqu’on administre la première dose de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP. Depuis la commercialisation du produit, de rares cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes et d’angio-œdème ont été rapportés chez les patients ayant reçu kétorolac trométhamine. On ne doit pas administrer kétorolac trométhamine aux patients présentant la triade AAS. Ce syndrome se manifeste habituellement chez les patients asthmatiques qui présentent une rhinite, avec ou sans polypes nasaux, ou qui présentent un bronchospasme grave, potentiellement mortel après la prise d’AAS ou de tout autre AINS (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l’AAS : On NE doit PAS administrer kétorolac trométhamine aux patients atteints du syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS (rhinosinusite, urticaire / œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire/ œdème de Quincke, la rhinite ou toute autre manifestation allergique est induite par la prise d’AAS ou de tout autre AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez de tels patients. Les personnes atteintes des problèmes médicaux susmentionnés sont également susceptibles de présenter une réaction indésirable grave, même si elles ont déjà pris sans problème des AINS par le passé sans avoir eu une quelconque réaction indésirable (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Sensibilité croisée : Les patients sensibles à l’un des AINS peuvent également être sensibles à n’importe quel autre AINS.

Infection : Comme pour les autres AINS, kétorolac trométhamine peut masquer les signes et symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente.

Méningite aseptique : Avec certains AINS, on a, dans de rares cas, observé les symptômes de la méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées intenses, nausées et vomissements, fièvre et obscurcissement de la conscience). Les patients présentant des maladies auto-immunes (lupus érythémateux systémique, maladies du collagène mixtes, etc.) semblent plus prédisposés. C’est pourquoi, chez ces patients, le professionnel de soins de santé doit rester attentif à l’apparition de cette complication.

Surveillance et tests de laboratoire

Les tests ou la surveillance suivants sont recommandés pour diverses populations de patients prenant du kétorolac trométhamine. Ce n'est pas une liste exhaustive.

Cardiovasculaire : La tension artérielle doit être surveillée (en cas d'anti-hypertenseurs concomitants et chez les patients sensibles présentant une rétention hydrique). Voir 2 CONTRE- INDICATIONS, 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Hématologie : Un traitement concomitant avec des anticoagulants nécessite une surveillance étroite du rapport international normalisé (INR). L'hémoglobine, l'hématocrite, les globules rouges (GR), les globules blancs (GB) et les plaquettes peuvent nécessiter une surveillance. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

La concentration plasmatique de lithium (en cas de co-prescription de lithium) doit être surveillée. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Hépatique : Les transaminases et la bilirubine sériques doivent être surveillées pendant le traitement par le kétorolac trométhamine. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique.

Ophtalmologique : Un examen ophtalmologique peut être nécessaire. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique.

Grossesse : si le kétorolac trométhamine est administré entre le milieu (environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre, il est recommandé de surveiller de près le volume de liquide amniotique chez les femmes enceintes sous kétorolac trométhamine, car le kétorolac trométhamine peut entraîner une réduction du volume de liquide amniotique et même oligohydramnios. Le kétorolac trométhamine est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », 7.1.1 Femmes enceintes.

Rénal : La créatinine sérique, la clairance de la créatinine et l'urée sérique doivent être vérifiées chez le patient pendant le traitement par le kétorolac trométhamine. Les électrolytes, y compris le potassium sérique, doivent être surveillés. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », 4.2 Dose recommandée et modification posologique, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Neurologique

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vision brouillée, des vertiges, des acouphènes, une perte d’audition lors de l’emploi d’AINS tels que kétorolac trométhamine. Dans ce cas, ils doivent faire preuve de discernement lorsqu’ils participent à des activités qui exigent de la vigilance.

Ophtalmologique

On a signalé des cas de vision brouillée ou de baisse de l’acuité visuelle lors de l’emploi d’AINS. Si de tels symptômes se manifestent, la prise du kétorolac trométhamine doit être interrompue et un examen ophtalmologique doit être effectué. Un examen ophtalmologique doit être effectué à intervalles réguliers chez tout patient recevant des AINS pendant une longue période de temps.

Considérations périopératoires

Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique, Hémorragies et utilisation périopératoire d’injection de kétorolac trométhamine.

Psychiatrique

Certains patients peuvent souffrir de dépression et d'insomnie avec l'utilisation d'AINS, comme Kétorolac Trométhamine Injection USP.

Rénal

L’administration à long terme d’AINS à des animaux a entraîné une nécrose médullaire rénale et d’autres anomalies pathologiques rénales. Chez l’humain, on a signalé des cas d’insuffisance rénale aiguë, de néphrite interstitielle aiguë, de nécrose médullaire rénale, d’hématurie, de faible degré de protéinurie et, parfois, de syndrome néphrotique.

L’insuffisance rénale due à la prise d’AINS a été notée chez des patients présentant une affection rénale préexistante entraînant la réduction du volume sanguin ou du débit sanguin rénal, où les prostaglandines rénales jouent un rôle de soutien dans le maintien de l’irrigation sanguine rénale et du taux de filtration glomérulaire (TFG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction de la synthèse des prostaglandines qui cause une détérioration de la fonction rénale. Les patients qui risquent le plus d’éprouver ce genre de complication sont ceux qui présentent déjà une insuffisance rénale (TFG < 60 ml/min ou 1 ml/s), ceux qui sont déshydratés, ceux qui font l’objet de restrictions sodiques, ceux atteints d’insuffisance cardiaque congestive, de cirrhose, de dysfonction hépatique, ceux qui prennent des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine, des diurétiques ainsi que les patients âgés. On a rapporté des cas d’insuffisance rénale grave et potentiellement mortels chez des patients qui présentaient jusque-là une fonction rénale normale ou anormale après un traitement à court terme avec un AINS. Même les patients à risque qui tolèrent bien le traitement par les AINS dans des conditions stables peuvent se retrouver en état de crise à la suite d’un stress additionnel (p. ex., déshydratation due à une gastro-entérite). Après l’arrêt de l’AINS, on note habituellement un retour à l’état préthérapeutique.

Les AINS tels que le kétorolac trométhamine doivent être administrés avec prudence aux patients très déshydratés. On recommande de réhydrater le patient avant de commencer le traitement. On doit aussi faire preuve de circonspection chez les patients présentant une maladie rénale.

Des hausses de l’azote uréique sanguin et de la créatinine ont été signalées au cours d’essais cliniques menés avec le kétorolac trométhamine. Kétorolac trométhamine est CONTRE-INDIQUÉ en présence d’insuffisance rénale modérée ou grave.

Maladie rénale avancée : (Voir 2 CONTRE-INDICATIONS)

Équilibre hydro-électrolytique : L’utilisation d’AINS tels que le kétorolac trométhamine peut entraîner une rétention sodique proportionnelle à la dose qui peut se solder par une rétention d’eau et de l’œdème qui, à leur tour, entraînent une augmentation de la tension artérielle et une exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive. On a aussi observé une rétention de chlorure de sodium, une oligurie et des élévations de l’azote uréique sanguin et de la créatinine chez des patients traités par le kétorolac trométhamine. On doit donc prescrire avec prudence KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP aux patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, de diminution de la fonction cardiaque, d’hypertension, ou encore aux patients âgés ou ceux qui présentent d’autres états pouvant prédisposer à la rétention d’eau (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaires).

L’utilisation d’AINS tels que le kétorolac trométhamine accroît le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète sucré, les insuffisants rénaux, les personnes âgées ou les personnes qui prennent en concomitance des adrénolytiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou certains diurétiques.

Il faut périodiquement contrôler les électrolytes chez ces patients (voir 2 CONTRE- INDICATIONS).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fertilité:

L’emploi du kétorolac trométhamine, comme tout autre médicament qui inhibe la synthèse de la prostaglandine par l’intermédiaire de la cyclo-oxygénase, risque de nuire à la fertilité et n’est donc pas recommandé pour les femmes qui désirent concevoir un enfant. Chez les femmes qui ont de la difficulté à devenir enceintes ou qui se soumettent à des examens pour infertilité, on doit envisager le retrait du kétorolac trométhamine. Voir 7.1.1 Femmes Enceintes.

Respiratoire

L’asthme induit par l’AAS est peu fréquent, mais constitue une importante indication de sensibilité à l’AAS et aux AINS. Il se rencontre plus fréquemment chez les asthmatiques qui présentent des polypes nasaux.

Peau

Réactions cutanées graves: Après la commercialisation de certains AINS, comme [AINS], leur utilisation a été associée à de rares cas de réactions cutanées graves, dont certaines d’issue fatale ou pouvant nuire à la santé du patient, tel que:

• éruption cutanée d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS),
• syndrome de Stevens-Johnson,
• nécrolyse épidermique toxique (NET),
• dermatite exfoliative,
• érythème polymorphe.

Le risque de telles manifestations graves semble être plus élevé au début du traitement; dans la majorité des cas, l’apparition des symptômes s’est habituellement produite au cours du premier mois de traitement. Ces réactions peuvent être réversibles si l’administration du médicament est interrompue et si un traitement approprié est instauré. Les patients doivent être avisés de cesser de prendre leur AINS à la première apparition d’éruption cutanée, de lésions de la muqueuse ou de tout autre signe d’hypersensibilité. Les patients doivent consulter immédiatement leur médecin afin d’obtenir une évaluation de la réaction et des directives concernant les mesures à prendre, y compris les autres traitements qui devront être possibilité interrompus.

Le syndrome de DRESS se manifeste généralement, mais pas exclusivement, sous forme de fièvre, de rash, de lymphadénopathie et/ou d’oedème du visage. D’autres manifestations cliniques peuvent inclure l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite ou la myosite. Parfois, les symptômes du syndrome de DRESS peuvent ressembler à une infection virale aiguë, et de l’éosinophilie est souvent présente. Étant donné que la manifestation de ce trouble varie, d’autres organes qui ne sont pas mentionnés ici peuvent être concernés. Il est important de noter que les premières manifestations d’hypersensibilité, comme la fièvre ou la lymphadénopathie, peuvent être présentes même si les rashs ne sont pas apparents.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L'utilisation de Kétorolac trométhamine injectable USP est CONTRE-INDIQUÉE pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et du potentiel de prolongation de l'accouchement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsque KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est prescrit pendant les premiers et deuxièmes trimestres de grossesse, en particulier à partir du milieu jusqu’à la fin du deuxième trimestre (vers la 20e semaine), en raison du risque possible de dysfonctionnement rénal foetal pouvant se traduire par une réduction du volume de liquide amniotique, voire un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale.

Les études publiées et les rapports de post-commercialisation décrivent une association entre l’utilisation d’AINS par la mère à environ 20 semaines et plus de grossesse et un dysfonctionnement rénal foetal menant à un oligoamnios et, dans certains cas, à une insuffisance rénale néonatale. Il a été démontré que les AINS causent une importante réduction de la production d’urine par le foetus, phénomène qui précèderait la diminution du volume de liquide amniotique. Un nombre limité de cas a également été signalé associant l’utilisation d’AINS par la mère avec dysfonctionnement rénal néonatal et insuffisance rénale néonatale sans oligoamnios, dont certains cas étaient irréversibles, même après l’interruption du traitement.

Ces effets indésirables sont observés, en moyenne, après des jours ou des semaines de traitement, bien que les cas d’oligoamnios aient été rarement rapportés 48 heures après le début d’un traitement d’AINS. Les complications d’un oligoamnios prolongé peuvent inclure par exemple des contractions musculaires involontaires et une maturation pulmonaire retardée. Dans certains cas d’insuffisance rénale néonatale signalés après la commercialisation du produit, des procédures invasives telles que l’exsanguinotransfusion ou la dialyse ont été nécessaires.

Si, suite à l’évaluation des risques et des avantages, l’administration d’un traitement d’AINS est jugée nécessaire entre le milieu (vers environ 20 semaines) et la fin du deuxième trimestre de grossesse, l’utilisation doit être limitée à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte possible. Il est également recommandé que la surveillance échographique du liquide amniotique soit envisagée si le traitement par KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP s’étend au-delà de 48 heures et que le traitement soit interrompu en présence d’oligoamnios, et qu’un suivi médical approprié ait ensuite lieu.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet défavorable sur la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou du foetus. Les données d’études épidémiologiques semblent mettre en évidence un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse.

Chez les animaux, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été associée à une augmentation des pertes pré- et post-implantation et de la mortalité embryofoetale. En outre, une augmentation de la fréquence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été signalée chez les animaux qui ont reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant la période d’organogenèse.

KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est contre-indiqué pendant le travail et l'accouchement car, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, ils peuvent nuire à la circulation fœtale et inhiber les contractions utérines, augmentant ainsi le risque d'hémorragie utérine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.2 Allaitement

Kétorolac trométhamine injectable USP est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est contre-indiqué chez les patients pédiatriques. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées: Les patients âgés de plus de 65 ans (ci-après désignés sous le vocable de personnes âgées ou de patients âgés) et ceux qui sont frêles ou affaiblis sont plus susceptibles de présenter toute une variété de réactions indésirables lors de la prise d’AINS. L’incidence de ces réactions indésirables s’accroît avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien la présence d’ulcérations et de saignements. La plupart des événements gastro-intestinaux mortels se sont produits au sein de cette population. Les patients âgés sont également à risque de présenter des lésions dans la partie inférieure de l’œsophage, y compris des ulcérations et des saignements. On doit, chez de tels patients, envisager l’administration d’une dose initiale inférieure à celle habituellement recommandée et ajuster ensuite la posologie individuellement, au besoin et sous étroite surveillance.

L’expérience post-commercialisation acquise avec kétorolac trométhamine semble indiquer que le risque d’hémorragie, de perforation et d’ulcères gastro-intestinaux est plus élevé chez les personnes âgées, et que la plupart des manifestations gastro-intestinales mortelles signalées spontanément surviennent dans la population âgée. Ceci s’applique surtout aux patients âgés qui reçoivent une dose quotidienne moyenne supérieure à 60 mg de kétorolac trométhamine. Le kétorolac étant éliminé plus lentement chez les personnes âgées (voir 10.3 Pharmacocinétique), il faut faire preuve d’une plus grande prudence et prescrire la dose efficace la plus faible (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les réactions indésirables aux AINS les plus courantes sont des réactions gastro-intestinales, dont la plus grave est l'ulcère gastro-duodénal, avec ou sans saignement. Des décès sont parfois survenus, surtout chez des personnes âgées.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les réactions indésirables énumérées ci-après ont été signalées au cours des études d'efficacité clinique menées avec l’injection de kétorolac trométhamine. Dans ces essais, les patients (N=660) ont reçu des doses uniques de 30 mg (N=151) ou plusieurs doses de 30 mg (N=509) pendant une période de 5 jours ou moins pour le soulagement de la douleur consécutive à une intervention chirurgicale. Ces réactions indésirables ne sont pas nécessairement reliées au médicament.

Tableau 1: Réactions indésirables au médicament les plus fréquentes dans les essais cliniques (10-13%, 4-9 % et 2-3 %)

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Tableau 2 : Réactions indésirables au médicament les moins courantes observées lors des essais cliniques (≤ 1 %)

Effets indésirables

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique , chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Des hausses de l’azote uréique sanguin et de la créatinine ont été signalées au cours d’essais cliniques menés avec le kétorolac.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

D’autres manifestations indésirables ayant un lien temporel avec kétorolac trométhamine signalées au cours de la période post-commercialisation sont décrites ci-dessous. Ces manifestations étant signalées sur une base volontaire dans une population à la taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable la fréquence ou d’établir clairement une relation de cause à effet avec l’exposition au kétorolac trométhamine.

Les manifestations indésirables suivantes ont été signalées après la commercialisation du médicament chez des patients ayant reçu l’une ou l’autre préparation de kétorolac trométhamine (comprimes et injection):

Troubles du système sanguin et lymphatique : hémorragie postopératoire de la plaie, nécessitant rarement une transfusion sanguine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique), thrombocytopénie, épistaxis, leucopénie, hématomes, augmentation du temps de saignement, éosinophilie, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie et pancytopénie.

Troubles cardiaques : œdème pulmonaire, bradycardie, palpitations, insuffisance cardiaque, arythmie, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque congestive.

Troubles de l'oreille : acouphènes, vertiges, perte auditive.

Troubles oculaires : vision anormale, névrite optique.

Troubles gastro-intestinaux : hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastroduodénal, perforation gastro-intestinale, obstruction gastro-intestinale, pancréatite, méléna, œsophagite, hématémèse, vomissements, stomatite ulcéreuse, douleur/inconfort abdominal, éructation, saignement rectal, bouche sèche, plénitude, exacerbation de la colite et maladie de Crohn. été rapportés après l’administration. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Troubles généraux et affection au site d'administration : malaise et fatigue.

Troubles hépatobiliaires : jaunisse, hépatite, insuffisance hépatique, ictère cholestatique.

Troubles du système immunitaire : anaphylaxie, réactions anaphylactoïdes, bronchospasme, œdème laryngé, hypotension, bouffées vasomotrices, éruption cutanée et œdème de Quincke. De telles réactions sont survenues chez des patients sans antécédents d’hypersensibilité. Les réactions anaphylactoïdes, comme l’anaphylaxie, peuvent avoir une issue fatale.

Infections et infestations : infection, conjonctivite.

Examens : tests de la fonction hépatique anormaux, augmentation de l'urée sérique et de la créatinine.

Troubles du système nerveux : convulsions, hyperkinésie, méningite aseptique, symptômes extrapyramidaux, anomalie du goût.

Troubles psychiatriques : pensée anormale, capacité de concentration altérée, somnolence, rêves anormaux, hallucinations, réactions psychotiques.

Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale aiguë, douleur au flanc avec ou sans hématurie et/ou azotémie, néphrite, hyponatrémie, hyperkaliémie, syndrome hémolytique et urémique, rétention urinaire, néphrite interstitielle, nécrose papillaire rénale, syndrome néphrotique, hématurie. Comme avec d'autres médicaments qui inhibent la synthèse rénale des prostaglandines, des signes d'insuffisance rénale, tels que, sans toutefois s'y limiter, des augmentations de la créatinine et du potassium peuvent survenir après une dose de Kétorolac IV.

Troubles de l’appareil reproducteur et du sein : infertilité féminine.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : asthme, dépression respiratoire, pneumonie, œdème pulmonaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, éruption maculopapuleuse, urticaire, alopécie, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, ecchymoses, photosensibilité cutanée, dermatite photosensible, érythème noueux, angio-œdème, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et systémique Symptômes (TENUE).

Troubles vasculaires : hémorragie postopératoire de la plaie, hypotension, bouffées vasomotrices, vascularite. Les données des essais cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de coxibs et de certains AINS (en particulier à fortes doses) est associée à un risque accru d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

AINS : KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP est contre-indiqué chez les patients recevant actuellement de l'acide acétylsalicylique (AAS) ou des AINS en raison du risque cumulatif d'effets secondaires graves liés aux AINS. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 9.4 Interactions médicament-médicament.

Pentoxifylline : L'utilisation concomitante de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP et de Pentoxifylline est contre-indiquée en raison du risque accru de saignement. Voir 2 CONTRE- INDICATIONS, 9.4 Interactions médicament-médicament.

Probénécide : L'utilisation concomitante de KÉTOROLAC TROMÉTHAMINE INJECTABLE USP et de probénécide est contre-indiquée en raison de l'augmentation significative des taux plasmatiques de kétorolac (augmentation d'environ trois fois) et de la demi-vie terminale (augmentation d'environ deux fois). Voir 2 CONTRE- INDICATIONS, 9.4 Interactions médicament-médicament.

9.3 Interactions médicament-comportement

Effets potentiels sur la conduite et l’utilisation de machines : Certains patients pourraient présenter une somnolence, des étourdissements, des vertiges, de l’insomnie ou une dépression lors de la prise de kétorolac trométhamine. Les patients doivent donc faire preuve de prudence lorsqu’ils effectuent des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent d’être alerte. La consommation concomitante d'alcool et d'un AINS peut augmenter le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux, y compris l'ulcération et l'hémorragie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments répertoriés dans ce tableau sont basés soit sur des rapports de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions potentielles en raison de l'ampleur et de la gravité attendues de l'interaction (c'est-à-dire celles identifiées comme contre-indiquées).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n'ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec les produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec les analyses de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le soulagement de la douleur est comparable après l'administration du kétorolac par voie intramusculaire ou par voie orale. L'effet analgésique maximal survient 2 à 3 heures après l'administration sans qu'aucune différence significative sur le plan statistique n'ait été mise en évidence entre les doses recommandées. La différence la plus marquée entre les doses fortes et les doses faibles de kétorolac trométhamine administrées par l'une ou l'autre voie concerne la durée de l'analgésie.

10.1 Mode d’action

Le kétorolac trométhamine est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doté d'une activité analgésique par l'intermédiaire de ses effets périphériques. Comme c’est le cas avec d’autres AINS, le mode d’action exact du kétorolac est inconnu, mais il pourrait être lié à l’inhibition de la prostaglandine-synthétase.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique est linéaire après l'administration d'une ou de plusieurs doses. Les concentrations plasmatiques atteignent l'état stationnaire au bout d'une journée lorsque le médicament est administré à raison de 4 fois par jour.

Après l'administration intramusculaire d'une dose unique de 30 mg, les concentrations plasmatiques maximales varient entre 2,2 et 3,0 mcg/mL et sont atteintes, en moyenne, en 50 minutes. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale varie de 3,5 à 9,2 heures chez les jeunes adultes, et de 4,7 à 8,6 heures chez les personnes âgées (âge moyen : 72 ans).

En présence d'insuffisance rénale, on observe une réduction de la clairance du kétorolac trométhamine et une augmentation de sa demi-vie terminale (voir le tableau 4 ci-après).

L'hémodynamique des patients anesthésiés n'a pas été modifiée par l'administration parentérale de kétorolac trométhamine.

Absorption

Le kétorolac trométhamine a été rapidement (T_max variait de 0,25 à 1,5 heures) et complètement absorbé après des doses orales et IM chez l'homme (> 99 %).

Distribution

Le volume de distribution du kétorolac a été estimé après administration intraveineuse et chez l'homme, il était en moyenne de 0,15 L/kg.

Le kétorolac était fortement lié aux protéines chez l'humain (99,2 %). La liaison était indépendante de la concentration.

Clairance et demi-vie : pharmacocinétique du kétorolac chez l'homme après un traitement unique ou multiple. les doses intramusculaires sont linéaires. Les taux plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteints après une administration toutes les 6 heures pendant une journée. Aucun changement dans la clairance n'est survenu avec une administration chronique. Chez l'homme, la demi-vie plasmatique était en moyenne de 6,0 heures. La clairance plasmatique totale était en moyenne de 0,35 mL/min/kg chez l'homme.

Métabolisme :

Le kétorolac est largement métabolisé dans le foie. La principale voie métabolique du kétorolac chez l'homme est la conjugaison de l'acide glucuronique. La P-hydroxylation est une voie mineure supplémentaire.

Des études in vitro et in vivo ont démontré que le kétorolac n'induit ni n'inhibe son propre métabolisme ni celui d'autres médicaments tels que l'aniline, l'éthylmorphine et l'hexobarbital, lors de doses multiples.

Un métabolisme de premier passage modéré (environ 20 %) a été observé chez les humains après des doses orales.

Les schémas de métabolisme et d'excrétion du kétorolac et de ses métabolites étaient similaires après une administration PO, IV et IM. Le kétorolac représentait la majeure partie de la radioactivité circulant dans le plasma et représentait en moyenne 96 % chez l'homme. Les conjugués du kétorolac n'ont pas été détectés dans le plasma en quantités appréciables. Cependant, le métabolite p-hydroxy (qui est essentiellement inactif par rapport au kétorolac) a été détecté dans le plasma humain. Le kétorolac et ses métabolites étaient excrétés principalement dans l'urine et en moyenne à 92 % chez l'homme.

Élimination

La principale voie d'excrétion du kétorolac trométhamine et de ses métabolites (conjugués et métabolite p-hydroxy) est l'urine (91,4 %), le reste (6,1 %) étant excrété dans les selles.

Populations et conditions particulières

• Gériatrie (≥ 65 ans) : La demi-vie plasmatique terminale du kétorolac est prolongée par rapport aux jeunes volontaires sains, jusqu'à une moyenne de 7 heures (allant de 4,3 à 8,6 heures). La clairance plasmatique totale peut être réduite par rapport aux jeunes volontaires sains, en moyenne à 0,019 L/h/kg.
• Grossesse et allaitement : voir 7.1.1 Femmes enceintes
• Insuffisance hépatique : les patients présentant une insuffisance hépatique ne présentent aucun changement cliniquement important dans la pharmacocinétique du kétorolac, bien qu'il existe une prolongation statistiquement significative du Tmax et de la demi-vie en phase terminale par rapport aux jeunes volontaires sains.
• Insuffisance rénale : l'élimination du kétorolac est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale, comme en témoigne une demi-vie plasmatique prolongée et une clairance plasmatique totale réduite par rapport aux jeunes sujets sains. Le taux d'élimination est réduit à peu près proportionnellement au degré d'insuffisance rénale, sauf chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, chez lesquels la clairance plasmatique du kétorolac est plus élevée que celle estimée à partir du seul degré d'insuffisance rénale.

Tableau 4 : Influence de l'âge et des fonctions hépatique et rénale sur la clairance et la demi- vie terminale de kétorolac trométhamine après administration IM¹

¹ Évaluation à partir de l'administration intramusculaire de doses uniques de 30 mg de kétorolac trométhamine

² Litres/heure/kilogramme

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la lumière.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Non applicable.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : kétorolac trométhamine

Nom chimique : (±)-5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-acide carboxylique,2-amino- 2-(hydroxyméthyl)-1,3-propanediol (1:1)

Formule développée :

Formule moléculaire et masse moléculaire: C₁₅H₁₃NO₃•C₄H₁₁NO₃; 376,41 g/mol

Propriétés physicochimiques : Le kétorolac trométhamine (pKa = 3,46) est une poudre Cristalline de couleur blanche à blanc cassé dont le point de fusion est de 165 à 170 °C avec décomposition. Il se dissout librement dans l'eau et le méthanol, est légèrement soluble dans l'éthanol et le tétrahydrofurane et pratiquement insoluble dans l'acétone, le dichlorométhane, le toluène / l’éthyle acétate, le dioxane, l’hexane, l’alcool butylique et l’acétonitrile. Le pH d'une solution de kétorolac trométhamine à 1 % (p/v) dans de l'eau distillée varie entre 5,0 et 6,5.

14 ESSAIS CLINIQUES

Cette information n'est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Études de toxicité aiguë

Remarque : * Intervalle de confiance de 95 %

+ Études réalisées avec le kétorolac trométhamine; toutes les autres ont été menées avec l'acide libre du kétorolac. Toutes les doses ont été administrées sous forme de solution.

L'administration de l'acide libre du kétorolac par voie orale à deux singes cynomolgus, un mâle et une femelle, à raison de 200 mg/kg a provoqué des vomissements chez les deux singes. D'autres changements ont été observés chez la femelle, entre autres de la diarrhée et de l'anorexie qui ont débuté cinq jours après le traitement. Le mâle a pris du poids tandis que la femelle en a perdu. On a constaté une baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite chez les deux animaux et ceux-ci ont survécu à la période de 2 semaines suivant la fin du traitement.

Dans une autre étude, une dose identique de kétorolac sous forme de sel trométhamine a provoqué des vomissements chez la femelle. Aucun autre signe clinique n'a été noté chez cet animal. Le singe mâle a semblé normal pendant toute la durée de l'étude.

Sensibilisation :

On a évalué le pouvoir de sensibilisation d'une solution de kétorolac trométhamine à 0,1 % chez des cobayes mâles. Le kétorolac trométhamine n'a entraîné aucun effet de sensibilisation lorsqu'il a été étudié dans le modèle expérimental chez le cobaye.

Irritation veineuse :

Une solution contenant du kétorolac trométhamine en concentration de 10 mg/mL a été injectée dans la veine marginale de l'oreille gauche de 6 lapins (albinos de Nouvelle-Zélande). L'oreille droite a servi de témoin fictif. Après examen macroscopique et microscopique à la recherche d'anomalies pathologiques, aucune irritation de la veine n'a pu être mise en évidence.

Une solution renfermant de l'éthanol à 10 % et du kétorolac trométhamine en concentration de 10 ou de 30 mg/mL a été injectée dans la veine marginale de l'oreille gauche de 6 lapins (albinos de Nouvelle-Zélande). Seul l'excipient a été administré dans l'oreille droite. Aucune irritation liée au médicament n'a été constatée du vivant des animaux. Une irritation minimale a été observée au microscope chez certains animaux ayant reçu l'excipient ou la préparation contenant le médicament.

Études de toxicité subchronique

Voie orale :

Le kétorolac a été administré à des groupes de souris mâles et femelles à raison de 0 (excipient témoin), 0,25, 1,0, 4,0 ou 16,0 mg/kg/jour pendant 4 semaines.

Aucun changement lié au médicament n'a été observé chez la souris recevant 0,25 mg/kg/jour. Chez les souris recevant les doses plus élevées, les changements reliés à la dose incluaient une baisse de l'activité, de la pâleur, une apparence maladive, un amaigrissement et un pelage rugueux. Des animaux sont morts (mortalité liée au traitement) (4/6 mâles et 5/6 femelles) uniquement dans le groupe recevant la dose la plus élevée (16 mg/kg/jour). L'apport alimentaire des souris femelles des groupes recevant 1,0 ou 4,0 mg/kg/jour a été sensiblement plus faible que celui des animaux témoins. Dans les groupes de mâles traités, l'apport alimentaire a été comparable aux valeurs témoins tout au long de l'étude.

Les paramètres hématologiques mesurés ont révélé une baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite chez les groupes traités par des doses de 4,0 ou de 16,0 mg/kg/jour, ainsi qu'une numération leucocytaire et un taux de polynucléaires neutrophiles élevés chez les animaux du groupe recevant la dose la plus forte. Aucun changement important sur le plan biologique n'a été observé dans les paramètres biochimiques du plasma ni dans l'examen des urines. Une inflammation gastro-intestinale, des points d'érosion ou des ulcères ont été décelés uniquement chez les animaux traités par la dose élevée. Aucun changement pathologique lié au médicament n'a été observé chez les souris des autres groupes.

L'administration quotidienne de kétorolac par voie orale à des singes à raison de 0,0 (excipient témoin), 0,5, 2, 8 ou 32 mg/kg/jour pendant 4 semaines a entraîné des signes cliniques de toxicité et des effets hématologiques et pathologiques à toutes les doses. Sur le plan clinique, quelques cas isolés d'urines de couleur foncée, de vomissements et de matières fécales de couleur foncée (sang dans les selles) ont été observés dans tous les groupes traités, mais non dans le groupe témoin. Une légère baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite a été constatée surtout chez les animaux recevant la dose élevée. D'autres paramètres, comme le poids corporel, l'ophtalmoscopie, les données biochimiques et l'examen des urines, ont été comparables aux valeurs des témoins. Des érosions de la paroi gastrique ont été observées chez quelques animaux de tous les groupes traités, tandis que l'ulcération et l'hémorragie gastriques n'ont été décelées que chez certains animaux recevant 8 ou 32 mg/kg/jour. On a constaté une colite chronique chez 3 des 4 singes traités par la dose la plus élevée.

Voie intraveineuse :

L'administration intraveineuse de kétorolac trométhamine à des lapins et à des singes à raison de 0 (excipient), 0,5, 1,25 ou 2,5 mg/kg/jour pendant 2 semaines a été bien tolérée et n'a pas causé d'effets liés au traitement ayant une importance clinique.

Voie intramusculaire :

Du kétorolac trométhamine a été administré quotidiennement par voie intramusculaire à des lapins à raison de 0 (solution salée témoin), 10 ou 15 mg pendant 29 jours consécutifs. Chaque groupe était composé de 3 mâles et de 3 femelles, et chaque animal a reçu un volume de solution injectable de 0,5 mL.

Aucun changement clinique lié au traitement ne s'est manifesté pendant l'étude. Chez certains animaux traités, des changements hématologiques minimes ou légers sont survenus. L'examen macroscopique ou microscopique des points d'injection a révélé une hémorragie focale, une dégénérescence des fibres musculaires et une infiltration de leucocytes mixtes chez tous les groupes.

Cinq groupes de singes cynomolgus, composés chacun de 3 mâles et de 3 femelles, ont reçu des injections intramusculaires de solution salée, d'excipient ou de kétorolac trométhamine à raison de 4,5, de 9,0 ou de 13,5 mg/kg/jour pendant trois mois. Les injections étaient administrées trois fois par jour et le volume de la dose était de 0,15, 0,15, 0,05, 0,10 ou 0,15 mL/kg/dose, respectivement, pour les groupes recevant la solution salée, l'excipient et les doses faible, moyenne et forte. Les points d'injection du premier et des 7 derniers jours ont été pris en note à des fins d'examen histologique.

Aucun signe clinique de toxicité généralisée liée au médicament n'a été observé. La fréquence et la gravité des lacérations et des ulcères des extrémités (membres et queue) ont toutefois augmenté dans les groupes traités comparativement aux animaux témoins. Ces lésions résultaient probablement de morsures, et l'effet analgésique du médicament peut avoir atténué le comportement normal d'évitement face à un stimulus douloureux.

Aucun changement lié au médicament dans le gain de poids corporel, la morphologie de l'œil ou les résultats de pathologie clinique n'a été noté, à l'exception d'une légère augmentation de l'azote uréique du sang chez les femelles recevant les doses élevée et moyenne.

Une irritation locale au point d'injection a été observée chez les animaux de tous les groupes traités. En conclusion, les doses de 4,5, 9,0 et 13,5 mg/kg de kétorolac trométhamine administrées trois fois par jour à des singes par voie intramusculaire pendant 3 mois n'ont essentiellement donné lieu à aucune toxicité généralisée liée au médicament.

Études de toxicité chronique

Des groupes de souris, composés de 30 mâles et de 30 femelles chacun, ont reçu pendant 6 mois soit un régime alimentaire placebo, soit un mélange de nourriture et de médicament équivalent à une dose quotidienne de 0 (placebo), 3,3, 10 ou 30 mg/kg de kétorolac trométhamine.

Des changements cliniques liés au traitement ont été observés chez les animaux des groupes recevant les doses moyenne et élevée; ils comprenaient pâleur, pelage rugueux, apparence maladive, amaigrissement, grossissement de l'abdomen, diminution de l'activité, respiration difficile et baisse de la température corporelle. On a remarqué, en général, que les mâles et les femelles traitées avaient tendance à avoir un poids légèrement moindre et à consommer moins de nourriture que les animaux témoins. Aucune lésion oculaire liée au traitement n'a été observée chez ces animaux.

Avant la fin de l'étude, 3 des 6 animaux traités par la dose faible, 9 des 60 recevant la dose moyenne et 52 des 60 traités par la dose élevée sont morts ou ont dû être sacrifiés en raison de leur état clinique lamentable. La cause de l'affaiblissement ou de la mort de la plupart des animaux des groupes recevant les doses moyenne et élevée était liée à des érosions ou à l'ulcération de la paroi de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin. Beaucoup de ces animaux étaient anémiques. À toutes les doses administrées, on a observé des lésions inflammatoires au niveau des reins, en particulier chez les femelles. Une interruption apparente de l'activité du cycle ovarien a été constatée sur le plan histologique. On a signalé que les inhibiteurs de la prostaglandine-synthétase bloquent l'ovulation par leur activité centrale.

Des groupes de singes cynomolgus, composés de 4 mâles et de 4 femelles chacun, ont reçu du kétorolac trométhamine par voie orale deux fois par jour pendant six mois à raison de 0 (excipient témoin), 0,75, 2,95 ou 11,75 mg/kg/jour.

Aucun changement clinique lié au traitement ni aucun résultat anormal des épreuves de laboratoire n'ont été notés, à l'exception d'une légère élévation des taux d'azote uréique chez les animaux traités par le kétorolac. Les principaux résultats de l'examen macroscopique à la recherche d'anomalies pathologiques ont été la pâleur des papilles rénales et du cortex rénal chez les animaux, mâles et femelles, qui ont reçu le produit à l'étude. Ces changements macroscopiques étaient en corrélation avec l'observation sur le plan microscopique d'une augmentation minimale à légère de la matrice interstitielle dans les papilles rénales uniquement chez les animaux ayant reçu les doses moyenne et élevée. L'examen microscopique n'a révélé aucun changement particulier dans le cortex rénal qui aurait pu expliquer la pâleur de la substance corticale.

Deux groupes de singes cynomolgus, composés de 5 mâles et de 5 femelles chacun, ont reçu 0,75 ou 2,62 mg/kg de kétorolac trométhamine une fois par jour pendant 12 mois. Deux autres groupes, composés de 8 mâles et de 8 femelles chacun, n'ont reçu que l'excipient ou 9 mg/kg de kétorolac trométhamine pendant 12 mois. Tous les groupes ont reçu 1,5 mL/kg/jour de solution administrée dans l'estomac par sonde nasale. Trois mâles et trois femelles du groupe recevant la dose élevée et du groupe témoin ont eu une période de rétablissement de plusieurs mois sans traitement, puis ont été soumis à des analyses biologiques et à une autopsie complète après les 12 mois de traitement.

Deux femelles (l'une témoin et l'autre du groupe recevant la dose moyenne, chez lesquelles ont avait diagnostiqué, respectivement, une gastro-entéropathie et une entéropathie) ont été sacrifiées dans un état moribond à la 11e semaine, tandis qu'une autre femelle chez laquelle un diagnostic de pneumonie avait été posé a dû être sacrifiée à la 31e semaine de l'étude. Les causes de cette mortalité étaient variées et jugées non reliées au produit à l'étude.

Aucune différence liée au médicament n'a été notée dans l'état clinique des animaux survivants. On a observé chez les mâles une baisse, liée à la dose, de la numération érythrocytaire, de l'hémoglobine, de l'hématocrite, de la teneur globulaire moyenne en hémoglobine et de la concentration en hémoglobine. Les femelles n'ont pas été aussi gravement atteintes que les mâles, mais elles ont présenté une baisse marginale de quelques paramètres à certains intervalles (surtout dans le groupe recevant la dose la plus élevée). Ces résultats d'analyses se sont normalisés chez les animaux après une période de rétablissement de 2 mois sans traitement. Les mâles ont présenté une hausse significative de l'azote uréique du sang, dont l'ampleur augmentait selon la dose et la durée d'exposition au produit. Les femelles n'ont présenté aucun changement de l'azote uréique du sang, mais on a constaté une augmentation significative de la créatinine sérique aux intervalles de 9 et de 12 mois chez les femelles du groupe recevant la dose élevée.

L'administration de 9 mg/kg de kétorolac trométhamine par voie orale pendant 12 mois a entraîné des changements pathologiques minimes au niveau des reins, observables au microscope, qui incluaient une augmentation de la matrice intertubulaire dans les papilles et une minéralisation intratubulaire dans les zones corticale, médullaire et papillaire. Aucune lésion morphologique n'a été décelée chez les animaux auxquels on avait accordé une période de rétablissement de deux mois sans traitement.

Ces observations suggèrent que l'administration de doses élevées de kétorolac trométhamine n'a entraîné, après un an de traitement, que des perturbations rénales bénignes et réversibles. Cette conclusion est corroborée par les effets histopathologiques minimes observés et l'absence d'effets du médicament après la période de rétablissement.

Génotoxicité :

In vitro mutagenic studies were performed with ketorolac, ketorolac tromethamine and tromethamine using 5 strains of bacteria and one of yeast.

Tests were carried out with and without mammalian microsomal activation. None of the compounds tested were mutagenic in any of these test systems. Ketorolac tromethamine was also negative in the in vivo mouse micronucleus test.

Cancérogénicité

Le pouvoir cancérogène du kétorolac trométhamine ajouté à la nourriture a été évalué au cours d'une étude de 18 mois. Cinquante souris Swiss-Webster albinos ont été réparties au hasard pour recevoir 0,5, 1,0 ou 2,0 mg/kg/jour de kétorolac trométhamine dans leur régime alimentaire. Un groupe témoin composé de 100 animaux de chaque sexe a reçu le même régime, mais sans kétorolac. L'étude a duré 78 semaines. Pendant les trois dernières semaines de l'étude, cependant, les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée ont reçu le même régime alimentaire que les animaux témoins en raison du taux de mortalité élevé que présentait ce groupe par rapport aux témoins. La survie des femelles n'a pas été touchée. Tous les animaux ont subi une autopsie complète.

Le poids corporel moyen des mâles qui recevaient la dose élevée était en général plus faible que celui des témoins pendant la seconde moitié de l'étude. Cet effet ne s'est pas manifesté chez les mâles des groupes traités à plus faibles doses ni chez les femelles. Comme l'apport alimentaire moyen a été similaire tout au long de l'étude dans tous les groupes traités, cette différence de poids corporel ne peut s'expliquer par une diminution de l'apport alimentaire.

Les examens histopathologiques n'ont révélé aucune augmentation de l'incidence de tumeur, de quelque type que ce soit, liée au traitement. L'entérite, la gastro-entéropathie et la péritonite ont été observées surtout chez les sujets du groupe traité à dose élevée et ont été considérées comme des séquelles à prévoir à la suite de doses élevées d'AINS.

En conclusion, on n'a décelé aucune preuve d'un effet cancérogène du kétorolac trométhamine chez la souris.

Une étude de 24 mois a été menée chez le rat pour évaluer le pouvoir cancérogène du kétorolac trométhamine ajouté à la nourriture. Cinquante rats Sprague-Dawley des deux sexes ont reçu dans leur régime alimentaire 0,8, 2,0 ou 5,0 mg de kétorolac par kg de poids corporel. Un groupe témoin de 100 animaux a reçu le même régime, mais sans le médicament.

Aucun changement lié au traitement n'a été noté dans l'état clinique de ces animaux, à l'exception d'une coloration rougeâtre anormale des urines plus fréquente chez les mâles traités que chez les témoins. La durée de vie a été sensiblement plus courte chez les mâles traités à forte dose et chez les femelles traitées à doses moyenne et élevée que chez les témoins.

Le poids corporel des femelles du groupe recevant la dose élevée a été approximativement de 10 % inférieur à celui des témoins au cours des six derniers mois de l'étude bien qu'aucune différence dans l'apport alimentaire n'ait été observée parmi les divers groupes. Chez les mâles recevant la dose élevée, on a observé une baisse des paramètres érythrocytaires, une hausse de la numération plaquettaire et une incidence plus grande de sang dans les échantillons d'urine. Les mâles et les femelles recevant la dose élevée ont présenté une hausse de l'azote uréique du sang, une augmentation du nombre de polynucléaires neutrophiles et une baisse de la numération des lymphocytes. Chez les femelles auxquelles on a administré les doses moyenne et élevée, on a observé une densité urinaire plus faible que chez les femelles témoins.

Aucune preuve d'un pouvoir cancérogène du kétorolac trométhamine chez le rat n'a été mise en évidence.

Toxicologie de la reproduction et du développement :

Fécondité et reproduction

Rats femelles :

Une étude a porté sur deux générations de rats femelles dans le but d'y évaluer les effets du kétorolac trométhamine sur la fécondité et la reproduction. Des groupes de 40 rates ont reçu un mélange de nourriture et de médicament fournissant des doses de 0 (placebo témoin), 1, 4 ou 16 mg/kg/jour. Les rates (P1) ont été traitées à partir du 14e jour avant l'accouplement jusqu'au 13e jour de la gestation ou jusqu'à ce que les petits (F1) aient été sevrés, soit 21 jours après la mise bas. La capacité des petits de se reproduire a également été étudiée chez leur progéniture (F2).

Aucun effet lié au médicament n'a été observé sur l'état de la reproduction au 13e jour de la gestation. Quelques femelles traitées sont mortes pendant l'étude; on a considéré que les causes de mortalité étaient une gastro-entéropathie, une néphropathie ou la dystocie.

La durée de la gestation a été augmentée significativement dans le groupe recevant la dose élevée (femelles P1), soit une médiane de 25 jours comparativement à 22 jours chez les témoins. On a observé une légère augmentation de la durée de la gestation (médiane de 22,5 jours) dans le groupe traité à dose moyenne par rapport au groupe témoin. Une baisse du nombre de nouveau- nés vivants et une baisse de l'indice de survie ont été constatées dans le groupe traité à dose élevée comparativement au groupe témoin. Aucun petit né du groupe recevant la dose élevée n'a survécu au quatrième jour de vie. On a observé une baisse des indices de survie (jusqu'à 7 jours) dans le groupe recevant la dose moyenne comparativement au groupe témoin. Les données recueillies sur les soins maternels et la lactation ont été comparables dans le groupe témoin et les groupes traités à dose faible et à dose moyenne. L'état clinique et le poids corporel des petits de la première génération (F1) qui ont survécu ont été comparables dans tous les groupes.

L'évaluation du comportement et du développement postnatals des petits F1 n'a indiqué aucun effet lié au traitement. La capacité de reproduction des petits F1 et la survie de leur progéniture (petits F2) après la naissance ont été comparables dans tous les groupes.

En conclusion, l'administration du kétorolac trométhamine dans la nourriture à des rates avant et pendant l'accouplement, la gestation, la mise bas et la lactation a entraîné une augmentation du taux de mortalité parmi les femelles F0 et une réduction de la taille de la portée F1 lorsque la dose était de 16 mg/kg/jour, de même qu'une prolongation de la période de gestation et une réduction de la survie néonatale lorsque les doses étaient de 4 et de 16 mg/kg/jour.

Rats mâles :

Quatre groupes de 25 rats mâles chacun ont reçu du kétorolac trométhamine par gavage une fois par jour à raison de 0, 3,0, 6,0 ou 9,0 mg/kg. Les mâles ont été traités pendant 104 jours avant de cohabiter avec des femelles non traitées et ont continué à recevoir le médicament pendant la période d'accouplement de 14 jours. Les unités d'accouplement étaient composées d'un mâle traité et de deux femelles non traitées. Environ la moitié des femelles montrant des signes évidents d'accouplement ont été sacrifiées au milieu de la gestation, tandis qu'on a laissé l'autre moitié mettre bas et élever ses petits jusqu'au 21e jour du post-partum.

On n'a constaté aucun changement lié au médicament dans l'état clinique des mâles. Le poids corporel et l'apport alimentaire n'ont pas été modifiés par le traitement médicamenteux. Aucune différence attribuable au médicament n'a été notée dans le nombre de mâles ayant laissé des preuves de leur activité d'accouplement, dans l'intervalle avant le coït ni dans le nombre de femelles fécondées.

Les femelles accouplées à des mâles ayant reçu la dose élevée de médicament et sacrifiées au milieu de la période de gestation ont présenté un taux d'échec important d'implantation de l'œuf donnant lieu à des portées moins nombreuses. On n'a toutefois constaté aucune augmentation du nombre de résorptions (perte de l'œuf après son implantation) ni aucune diminution de la taille

des portées des femelles qui ont mené leur gestation à terme. C'est pourquoi la réduction du nombre d'implantations chez les femelles du groupe de la dose élevée n'a pas été considérée comme un effet du médicament.

Aucune différence n'a été observée entre les groupes traités et le groupe témoin en ce qui concerne le poids corporel, la durée de la gestation, l'indice de gestation, l'indice de lactation, le nombre de nouveau-nés vivants et les indices de survie. Par conséquent, l'administration du kétorolac trométhamine par gavage à des rats mâles avant et pendant la période d'accouplement n'a entraîné aucun effet sur leur capacité de reproduction ni sur leur progéniture.

Étude sur la reproduction pendant les périodes périnatale et postnatale

Quatre groupes, composés chacun de 25 rates montrant des signes probants d'accouplement, ont reçu du kétorolac trométhamine par gavage une fois par jour à raison de 0, 1,8, 4,8 ou 9,0 mg/kg/jour à partir du 15e jour de la gestation jusqu'au 21e jour du post-partum ou jusqu'à la mort de tous les petits. Les femelles n'ayant pas eu de portée ont été traitées jusqu'au 25e jour environ après le dernier jour de l'accouplement, puis sacrifiées pour déterminer s'il y avait eu gestation.

Les petits trouvés morts dans les quatre premiers jours après la mise bas ont été soumis à un examen externe et à un examen du squelette, si possible.

Le kétorolac trométhamine administré à raison de 9,0 mg/kg/jour a augmenté la durée de la gestation, le nombre de femelles trouvées mortes ou sacrifiées à cause d'une dystocie, le nombre de petits trouvés morts lors de la première observation et le nombre de petits mourant dans les sept premiers jours du post-partum. Le poids des petits, mâles et femelles, était moindre au quatrième et au septième jour du post-partum comparativement à celui des petits du groupe témoin.

Le kétorolac trométhamine administré à raison de 4,8 mg/kg/jour n'a pas modifié la durée de la gestation des femelles dont la mise base s'est faite normalement, mais a augmenté le nombre de femelles trouvées mortes ou sacrifiées pour cause de dystocie. Les effets maternels observés chez les animaux ayant reçu les deux doses les plus élevées étaient parmi ceux qu'on pouvait escompter pour un médicament de cette classe.

La dose de 1,8 mg/kg/jour de kétorolac trométhamine n'a pas modifié la durée de la gestation, la nature de la parturition, la survie des petits, ni aucun autre aspect de la fonction reproductrice.

Tératologie :

Des études ont été menées chez le rat et le lapin. Des rates (25 par groupe) ont reçu du kétorolac trométhamine par gavage une fois par jour du 6e au 15e jour de la gestation à raison de 0 (excipient témoin), 0,1, 0,5 ou 3,6 mg/kg/jour.

À de telles doses, on n'a observé aucun signe de toxicité maternelle ni aucune anomalie anatomique chez les fœtus qui puissent être liés à l'administration du kétorolac trométhamine.

Dans une seconde étude, des rates auxquelles on avait administré du kétorolac trométhamine par gavage une fois par jour à raison de 10 mg/kg ont montré de la pâleur, un pelage rugueux et un gain pondéral inférieur à celui des femelles témoins. Une femelle est morte le 15e jour de la gestation; on a constaté une ulcération duodénale et une péritonite que l'on a jugées reliées au

traitement. On n'a observé aucun effet toxique ni létal chez les embryons. L'examen externe et l'examen du squelette ou des viscères des fœtus n'a révélé aucun changement tératogène attribuable au composé à l'étude.

L'administration du kétorolac trométhamine par gavage à des lapines pendant l'organogenèse (du 6e au 18e jour de la gestation) à raison de 0,1, 0,6 ou 3,6 mg/kg/jour une fois par jour n'a pas exercé d'effet tératogène.

Aucun changement clinique lié au traitement n'a été observé au cours de l'étude. Une femelle traitée par la dose moyenne est morte le 18e jour de la gestation, pour une raison indéterminée. Tous les autres animaux ont survécu jusqu'à la fin de l'étude. On a noté une légère perte pondérale chez les animaux traités par la dose la plus élevée, ainsi qu'une légère baisse de la consommation de nourriture, liée à la dose, entre les 6e et 11e jours de la gestation.

On n'a décelé aucune différence significative sur le plan statistique ou biologique dans le nombre de portées présentant des malformations chez l'un ou l'autre des groupes traités comparativement au groupe témoin. Les variations dans le développement et les caractères génétiques des fœtus ont été comparables dans tous les groupes

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   ^PrKetorolac Tromethamine Injection USP (ketorolac tromethamine injection 30 mg/mL)

   Numéro de contrôle : 276270, Monographie de Produit, Sandoz Canada Inc., (octobre 23, 2023).

2. 2.

   ^Pr Toradol (ketorolac tromethamine injection 10mg/mL) Numéro de contrôle :

   267937,Monographie de Produit, Atnahs Pharma UK Limited, (AVR 3, 2023)