Latanoprost-Timolol : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

Sans objet

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ............... 2

TABLE DES MATIÈRES .......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ...................... 4

• 1 INDICATIONS ........................................................................................................... 4

  • 1.1 Enfants ............................................................................................................... 4
  • 1.2 Personnes âgées ................................................................................................. 4
• 2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................. 4

• 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 4

  • 4.1 Considérations posologiques ............................................................................. 4
  • 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................ 5
  • 4.4 Administration ................................................................................................... 5
  • 4.5 Dose omise ......................................................................................................... 5
• 5 SURDOSAGE ............................................................................................................. 5
• 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ... 6

• 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 7

  • 7.1 Populations particulières .................................................................................. 11
  • 7.1.1 Femmes enceintes ..................................................................................... 11
  • 7.1.2 Femmes qui allaitent .................................................................................. 11
  • 7.1.3 Enfants ....................................................................................................... 11

• 8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................ 12

  • 8.1 Aperçu des effets indésirables ......................................................................... 11
  • 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................. 11

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................. 16

• 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 18

  9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ..................................................... 18

  • 9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................ 19
  • 9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................... 20
  • 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................... 20
  • 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire .......................................... 21

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................. 21

• 10.1 Mode d’action ............................................................................................ 21

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................... 21

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ...................................................... 23

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ................................................ 23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................... 24

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................ 24

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................. 26

• 14.1 Études cliniques par indication ................................................................... 26

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................... 29

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 29

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ........................................................... 33

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ..................................................................... 34

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

LATANOPROST-TIMOLOL (latanoprost et maléate de timolol) est indiqué pour réduire la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire qui ne répondent pas aux inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques, aux prostaglandines ou à d’autres hypotenseurs ophtalmiques de façon satisfaisante ET chez qui l’emploi de LATANOPROST-TIMOLOL (l’association médicamenteuse) est indiqué.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’utilisation de LATANOPROST-TIMOLOL pour injection chez les personnes âgées ne serait associée à aucune différence globale en matière d’innocuité ou d’efficacité.

2 CONTRE-INDICATIONS

L’association de latanoprost et de maléate de timolol est contre-indiquée en présence des troubles suivants :

• affection respiratoire réactionnelle, y compris l’asthme, des antécédents d’asthme ou une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) grave;
• bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré non maîtrisé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste ou choc cardiogène;
• hypersensibilité connue à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• L’utilisation de LATANOPROST-TIMOLOL peut être envisagée chez les patients qui doivent recevoir un traitement par le timolol et le latanoprost. On n’a pas pleinement évalué si l’administration de ce médicament 1 fois par jour est aussi efficace que celle du timolol 2 fois par jour et du latanoprost 1 fois par jour. Selon les résultats d’une étude clinique de courte durée, l’effet hypotensif consécutif à l’administration uni quotidienne de LATANOPROST-TIMOLOL pourrait être moindre que celui observé

  • après l’administration concomitante du timolol 2 fois par jour et du latanoprost 1 fois par jour. Pour obtenir les résultats détaillés de cet essai clinique, se reporter à la rubrique 14 ÉTUDES CLINIQUES.
• LATANOPROST-TIMOLOL contient du chlorure de benzalkonium, qui peut être absorbé par les verres de contact. Plusieurs solutions désinfectantes pour verres de contact contiennent du thimérosal qui peut également former un précipité en présence de chlorure de benzalkonium (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Par conséquent, les verres de contact doivent être retirés avant l’administration des gouttes ophtalmiques et peuvent être remis 15 minutes plus tard.
• LATANOPROST-TIMOLOL ne doit pas être utilisé en première intention.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée chez l’adulte (y compris le sujet âgé) est de 1 goutte de LATANOPROST-TIMOLOL dans l’œil ou les yeux atteints, 1 fois par jour.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir 7.1.3 Enfants).

4.4 Administration

Lorsqu’on fait suivre l’instillation d’une occlusion lacrymonasale ou de la fermeture des paupières pendant 2 minutes, l’absorption générale du produit est réduite. Il peut en résulter une diminution des effets indésirables généraux et une augmentation de l’activité locale.

4.5 Dose omise

Si le patient oublie une dose à l’heure habituelle, il doit attendre l’heure de la dose suivante pour poursuivre le traitement.

5 SURDOSAGE

Il n’existe aucune donnée sur le surdosage de LATANOPROST-TIMOLOL chez l’être humain.

Les symptômes du surdosage général du timolol sont la bradycardie, l’hypotension, le bronchospasme et l’arrêt cardiaque. Si de tels symptômes surviennent, le traitement doit être symptomatique et de soutien. D’après les résultats d’études, le timolol n’est pas facilement dialysable.

Hormis l’irritation oculaire et l’hyperémie conjonctivale ou épisclérale, on ne connaît pas d’autres effets oculaires liés à l’administration de fortes doses de latanoprost. La perfusion d’une dose atteignant 3 mcg/kg à des volontaires en bonne santé n’a entraîné aucun symptôme, mais celle de doses allant de 5,5 à 10 mcg/kg a causé des nausées, des douleurs abdominales, des étourdissements, de la fatigue, des bouffées de chaleur et une transpiration excessive. Ces effets indésirables étaient d’intensité faible à modérée et ont cédé sans traitement dans les 4 heures qui ont suivi la perfusion.

En cas de surdosage de LATANOPROST-TIMOLOL, le traitement doit être symptomatique.

Si LATANOPROST-TIMOLOL est ingéré par accident, les renseignements qui suivent peuvent

être utiles : un flacon contient 125 mcg de latanoprost et 12,5 mg de timolol. Le timolol et le latanoprost sont largement métabolisés dans le foie. En fait, plus de 90 % du latanoprost est métabolisé à son premier passage dans le foie.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

LATANOPROST-TIMOLOL est une solution aqueuse, stérile, isotonique, tamponnée, transparente et incolore. Une goutte contient environ 1,5 mcg de latanoprost et 150 mcg de timolol. LATANOPROST-TIMOLOL est réservé à l’administration topique oculaire.

LATANOPROST-TIMOLOL est offert dans un flacon distributeur ophtalmique en plastique de 5 mL muni d'un embout compte-gouttes et d'un bouchon à vis.

Chaque flacon contient 2,5 mL de LATANOPROST-TIMOLOL correspondant environ à 80 gouttes de solution.

LATANOPROST-TIMOLOL est offert sous forme de solution aqueuse, stérile, isotonique, tamponnée, transparente et incolore, dont le pH est d’environ 6,0 et l’osmolalité, d’environ 290 mOsmol/kg. Un millilitre contient 50 microgrammes (mcg) de latanoprost et 5 mg de timolol (6,83 mg de maléate de timolol).

Ingrédients non médicinaux : chlorure de sodium, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydrogénophosphate disodique anhydre et eau pour injection. Le chlorure de benzalkonium à 0,02 % est ajouté à titre d’agent de conservation. Au besoin, le pH de la solution est ajusté avec de l’acide chlorhydrique et/ou de l’hydroxyde de sodium.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On a signalé des cas de kératite bactérienne associée à l’utilisation de flacons multidoses de produits ophtalmiques topiques. Ces flacons avaient été contaminés par inadvertance par des patients qui, dans la plupart des cas, présentaient une affection de la cornée ou une lésion de la surface de l’épithélium cornéen (voir RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS).

On a peu d’expérience, sinon aucune, de l’emploi du latanoprost dans le traitement du glaucome néovasculaire ou inflammatoire congénital ou à angle fermé chronique, du glaucome à angle ouvert chez les patients pseudophaques ou du glaucome pigmentaire.

Traitements concomitants : LATANOPROST-TIMOLOL peut interagir avec d’autres médicaments (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Ses effets sur la PIO ou les effets connus des inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques pour usage général peuvent s’intensifier exagérément lorsque LATANOPROST-TIMOLOL est administré aux patients qui prennent déjà un inhibiteur des récepteurs bêta-adrénergiques par voie orale. L’utilisation de deux inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques à action locale n’est pas recommandée. On a signalé des élévations paradoxales de la PIO après l’administration ophtalmique concomitante de deux analogues des prostaglandines. En conséquence, il est déconseillé d’employer simultanément deux agents ou plus de la classe des prostaglandines, des analogues des prostaglandines ou des dérivés des prostaglandines.

Effets généraux : Comme tous les agents ophtalmiques pour usage topique, LATANOPROST-TIMOLOL atteint la circulation générale. Étant donné la présence de timolol – en tant que composant bêta- adrénergique –, des effets indésirables d’ordre cardiovasculaire, pulmonaire ou autre, semblables à ceux qui sont associés aux inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques à action générale, peuvent survenir, dont l’aggravation de l’angor de Prinzmetal, l’aggravation des troubles de la circulation périphérique ou centrale, la bradycardie et l’hypotension.

Les effets indésirables généraux sont moins fréquents après l’administration topique dans l’œil qu’après l’administration par voie générale. On peut réduire l’absorption générale du médicament en pratiquant une occlusion lacrymonasale ou en fermant les paupières pendant 2 minutes (voir 4.4 Administration).

Appareil cardiovasculaire

Réactions cardiaques : On a signalé des cas de décès dus à une insuffisance cardiaque. Il faut maîtriser convenablement l’insuffisance cardiaque avant de commencer le traitement. On doit surveiller tout signe d’insuffisance cardiaque ainsi que la fréquence du pouls chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque grave. Il faut cesser d’utiliser LATANOPROST-TIMOLOL au moindre signe d’insuffisance cardiaque. Compte tenu de leur effet négatif sur le temps de conduction, les inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence aux patients qui présentent un bloc cardiaque de premier degré.

Troubles vasculaires : Il convient d’utiliser le produit avec prudence chez les patients présentant un trouble ou une perturbation marquée de la circulation périphérique (comme les formes graves du phénomène de Raynaud ou du syndrome de Raynaud).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Comme c’est le cas pour les autres préparations pour usage ophtalmique, l’instillation de gouttes ophtalmiques peut causer une vision trouble passagère.

Système endocrinien et métabolisme

Diabète : Les inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence aux patients sujets à l’hypoglycémie spontanée ou diabétiques (particulièrement en cas de diabète instable) qui reçoivent de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux. En effet, ils peuvent masquer les signes et les symptômes de l’hypoglycémie aiguë.

Thyrotoxicose : Le traitement par des inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques peut masquer certains symptômes d’hyperthyroïdie. Son arrêt brusque peut aggraver les symptômes de cette affection.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Le latanoprost et maléate de timolol n’a pas fait l’objet d’études chez des patients atteints d’insuffisance hépatique; il faut donc administrer ce produit avec prudence à ce type de patients.

Système nerveux

Faiblesse musculaire : Dans de rares cas, le traitement par des inhibiteurs des récepteurs bêta- adrénergiques a exacerbé la faiblesse musculaire de patients atteints de myasthénie grave ou présentant des symptômes de myasthénie (ex. : diplopie, ptosis, faiblesse généralisée).

Fonction visuelle

On a observé que le latanoprost rend les cils plus foncés, plus épais et plus longs qu’ils ne le sont normalement (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Parmi les cas signalés spontanément, un nombre restreint de personnes utilisant la solution ophtalmique de latanoprost ont constaté que leurs paupières s’étaient assombries (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

À cause de la présence de latanoprost (analogue d’une prostaglandine) dans le produit, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre LATANOPROST-TIMOLOL aux patients présentant des antécédents de kératite herpétique. On doit éviter son emploi chez les patients qui sont atteints de kératite herpétique et chez ceux qui ont des antécédents de kératite herpétique récurrente associée à l’administration d’analogues des prostaglandines.

Ce produit contient du chlorure de benzalkonium, un agent de conservation, qui peut être absorbé par les verres de contact souples. Les verres de contact doivent être retirés avant l’administration de LATANOPROST-TIMOLOL et peuvent être remis 15 minutes après l’instillation des gouttes oculaires.

Les inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques peuvent entraîner de la sécheresse oculaire.

Il faut donc les utiliser avec prudence en présence d’affection cornéenne.

On a signalé des cas d’œdème maculaire, incluant l’œdème maculaire kystoïde, pendant l’emploi de la solution ophtalmique de latanoprost, principalement en présence d’aphakie, de pseudophakie jumelée à une déchirure de la capsule postérieure du cristallin ou de facteurs de risque connus d’œdème maculaire. Il faut employer LATANOPROST-TIMOLOL avec prudence dans ces cas.

On a rapporté des cas de décollement choroïdien consécutif à des interventions de filtration pendant l’administration d’hypotenseurs ophtalmiques.

Altération des tissus pigmentés : Le latanoprost, la composante prostaglandine contenue dans LATANOPROST-TIMOLOL, peut entraîner une modification progressive de la couleur de l’œil en augmentant la quantité de pigment brun dans l’iris. Le changement de couleur est dû à la présence d’une plus grande quantité de mélanine dans les mélanocytes du stroma de l’iris plutôt qu’à une augmentation du nombre de mélanocytes. Dans les cas typiques, le pigment brun s’étend de manière concentrique du centre vers la périphérie de l’iris, mais l’iris entier ou des parties de celui-ci peuvent devenir plus bruns. La modification de la couleur de l’iris se produit lentement et peut ne devenir manifeste qu’au bout de plusieurs mois, voire de plusieurs années. On ignore actuellement les effets à long terme sur les mélanocytes et les conséquences d’éventuelles lésions des mélanocytes et/ou de l’accumulation possible de granules pigmentaires dans d’autres zones de l’œil. Il faut examiner régulièrement les patients et, suivant leur état clinique, interrompre le traitement si la pigmentation de l’iris s’accentue.

Cet effet est observé en particulier chez les patients ayant des yeux de couleur mixte (c.-à-d., bleu ou gris et brun, vert et brun, ou jaune et brun). Chez les patients aux yeux bleus, gris, verts ou bruns homogènes, on a observé de rares cas de changement de couleur au cours d’essais cliniques d’une durée de 2 ans. La modification de la couleur de l’iris se produit lentement et peut ne devenir manifeste qu’au bout de plusieurs mois, voire de plusieurs années. Il faut avertir les patients de la possibilité que l’iris change de couleur. Les patients dont on ne prévoit traiter qu’un œil doivent être avertis de la possibilité que l’œil traité devienne plus brun et, par conséquent, d’une hétérochromie permanente entre les deux yeux. L’accentuation de la pigmentation est permanente.

L’absence de mélanine des mélanocytes iridiens décelable dans le trabéculum pendant les essais cliniques appuie l’absence d’hyperpigmentation du trabéculum imputable au traitement par le latanoprost. De plus, on n’a observé aucune différence quant au taux de mélanine dans l’épithélium pigmentaire iridien entre les yeux traités par le latanoprost, dont l’iris était plus pigmenté, et les yeux non traités, lors de l’évaluation morphologique quantitative des échantillons iridiens réalisée après le changement de couleur. Du point de vue histopathologique, l’accentuation de la pigmentation iridienne se limitait à une légère augmentation de la taille des granules de mélanine dans le stroma de l’iris.

Glaucome à angle fermé : LATANOPROST-TIMOLOL ne doit pas être employé seul pour le traitement du glaucome aigu à angle fermé. En présence de glaucome à angle fermé, on doit d’abord chercher à rouvrir l’angle. Il faut pour ce faire contracter la pupille. Or, le latanoprost et le maléate de timolol n’ont que peu, voire pas, d’effet sur la pupille.

Considérations périopératoires

Il convient d’envisager le retrait graduel des inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques avant une intervention chirurgicale majeure, car ces derniers gênent la faculté du cœur de répondre à la stimulation réflexe transmise par voie adrénergique, d’où une augmentation possible des risques associés à l’anesthésie générale. On a parfois noté une hypotension prolongée marquée durant l’anesthésie, de même qu’une difficulté à rétablir et à conserver les contractions cardiaques. Durant une intervention chirurgicale, les effets des inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques peuvent être inversés par des doses suffisantes d’agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques.

Anesthésie : Les préparations ophtalmiques renfermant un inhibiteur des récepteurs bêta- adrénergiques peuvent bloquer les effets généraux des agonistes bêta-adrénergiques, p. ex., l’adrénaline. Lorsqu’un patient reçoit du timolol, l’anesthésiste doit en être informé.

Fonction rénale

Le latanoprost et maléate de timolol n’a pas fait l’objet d’études chez des patients atteints d’insuffisance rénale; il faut donc administrer ce produit avec prudence à ce type de patients.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

Dans les études menées sur les animaux, le latanoprost n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles ni des femelles. Durant les études de reproduction et de fertilité menées chez le rat, l’administration de maléate de timolol à des doses pouvant produire jusqu’à 21 000 fois l’exposition générale obtenue avec la dose ophtalmique recommandée chez l’humain n’a pas affecté la fertilité des mâles ni des femelles.

Appareil respiratoire

Réactions respiratoires : Des réactions graves touchant les voies respiratoires ont été rapportées après l’administration d’inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques, incluant la mort de patients asthmatiques imputée à un bronchospasme et, quoique rarement, la mort due à l’insuffisance cardiaque.

Troubles respiratoires : Vu la présence d’un agent à action bêta-adrénergique dans le produit (le maléate de timolol), il faut utiliser LATANOPROST-TIMOLOL avec prudence dans les cas de maladie pulmonaire obstructive chronique légère ou modérée, et seulement si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques éventuels.

Sensibilité et résistance

Réactions anaphylactiques : Les patients qui prennent des inhibiteurs des récepteurs bêta- adrénergiques et qui ont des antécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent être plus sensibles à l’exposition répétée, qu’il s’agisse d’allergènes présents dans l’environnement ou dans des produits utilisés à des fins diagnostiques ou thérapeutiques. Ces patients peuvent être réfractaires à l’administration des doses d’adrénaline utilisées habituellement pour traiter les réactions anaphylactiques.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n’a porté sur le latanoprost et maléate de timolol. On a étudié le développement embryofœtal de petits de rates et de lapines exposées au latanoprost. Le latanoprost et/ou ses métabolites traversent le placenta de la rate. Chez la lapine, l’administration intraveineuse (i.v.) de 5 mcg/kg/jour de latanoprost a causé des manifestations de toxicité embryofœtale caractérisées par une augmentation des fréquences de résorption tardive et de diminution du poids fœtal, tandis que celle de doses ≥50 mcg/kg/jour a entraîné la résorption de toute la portée. On n’a noté aucun effet embryotoxique ou fœtotoxique chez les lapines qui avaient reçu 1 mcg/kg/jour de latanoprost par voie i.v. et les rates qui avaient reçu des doses atteignant 250 mcg/kg/jour par voie i.v.

Le maléate de timolol ne s’est pas révélé tératogène chez la souris, la rate et la lapine. Durant les études sur le développement embryofœtal comportant l’administration de maléate de timolol à des souris et à des lapines, l’administration de doses orales atteignant 50 mcg/kg/jour n’a entraîné aucun signe de toxicité embryofœtale. À des doses plus élevées, on a noté une augmentation de la résorption et des anomalies fœtales (14 côtes et hypoplasie des sternèbres) chez la souris (1000 mcg/kg/jour) et une augmentation de la résorption chez la lapine (≥ 90 mcg/kg/jour). Chez la rate, l’administration d’au moins 50 mcg/kg/jour a causé chez les ratons un retard de l’ossification et celle de 500 mcg/kg/jour, une baisse du nombre de plateaux vertébraux et d’arcs neuraux dans la queue ainsi qu’une augmentation de la fréquence d’hypoplasie sternébrale.

Pour obtenir des renseignements additionnels, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

LATANOPROST-TIMOLOL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques auxquels le fœtus pourrait être exposé.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne dispose que de peu de données provenant d’essais sur les animaux et d’aucune donnée clinique sur le comportement pharmacocinétique du latanoprost pendant l’allaitement. Le latanoprost et ses métabolites sont susceptibles de passer dans le lait maternel. On a décelé du maléate de timolol dans le lait humain après l’administration par voie orale ou oculaire du médicament. Étant donné le risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson exposé à LATANOPROST-TIMOLOL, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les femmes qui allaitent.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de LATANOPROST-TIMOLOL chez l’enfant n’ont pas été établies; Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables oculaires le plus fréquemment signalés au cours des essais comparatifs et pouvant être associés au traitement associant le latanoprost et le maléate de timolol étaient les suivants : irritation oculaire (12,4 %), hyperémie de l’œil (7,4 %), troubles de la vision (6,6 %), conjonctivite (3,0 %) et trouble cornéen (3,0 %) (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Les effets indésirables généraux le plus fréquemment signalés au cours des essais comparatifs et pouvant être associés au traitement associant le latanoprost et le maléate de timolol étaient les suivants : infections des voies respiratoires supérieures (6,1 %), hypertension (3,8 %), symptômes pseudo-grippaux (2,5 %) et céphalées (2,3 %) (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Le latanoprost et maléate de timolol a été généralement bien toléré. On n’a observé aucun effet indésirable spécifique du latanoprost et maléate de timolol lors des essais cliniques. Les effets indésirables se sont limités à ceux qui ont été rapportés précédemment après l’emploi de latanoprost et/ou de maléate de timolol.

L’innocuité du latanoprost et maléate de timolol a été évaluée chez 394 patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire dans le cadre de trois études cliniques de longue durée. Les effets indésirables ont entraîné l’abandon du traitement par le latanoprost et maléate de timolol chez 2 % des sujets.

Les effets indésirables survenus chez au moins 1 % des participants aux trois études comparatives (004, 005 et 053) à double insu et avec répartition aléatoire sont présentés aux tableaux 2 et 3.

Tableau 2 – Effets indésirables oculaires survenus chez au moins 1 % des patients¹, dans tous les groupes de traitement, selon le terme normalisé³

¹ Malgré le nombre peu fréquent de cas signalés, certains effets indésirables sont inclus dans la liste en raison de la survenue possible d’une affection menaçant l’acuité visuelle.

² Chaque patient n’est compté qu’une fois par terme normalisé.

³ Les études 004 et 005 comportaient une période à double insu de 6 mois et l’étude 053, une période à double insu de 12 mois.

⁴ Incluant l’assombrissement, l’épaississement et l’allongement des cils.

Tableau 3 – Effets indésirables généraux survenus chez au moins 1 % des patients*, dans tous les groupes de traitement, selon la structure organique et le terme normalisé†

¹ Chaque patient n’est compté qu’une fois par terme normalisé. Les effets indésirables survenus chez moins de 1 % des patients, mais très similaires à ceux survenus chez au moins 1 % des patients (comme « hypertension » et « aggravation de l’hypertension ») figurent dans la présente liste. De plus, les groupes d’effets indésirables mutuellement apparentés dans lesquels chaque effet indésirable est survenu chez moins de 1 % des patients, mais qui, une fois regroupés, ont touché au moins 1 % des patients (comme « aggravation du diabète » et « hyperglycémie » jumelée à « glycosurie ») ont été condensés.

² Les études 004 et 005 comportaient une période à double insu de 6 mois et l’étude 053, une période à double insu de 12 mois.

Après la prise de clichés en série, on a observé une accentuation de la pigmentation de l’iris chez 16 à 20 % des patients traités par le latanoprost et maléate de timolol pendant une période maximale de 1 an. Cet effet a été observé en particulier chez les patients exposés à un risque élevé (c.-à-d., ceux ayant des yeux de couleur mixte : vert et brun, jaune et brun, ou bleu ou gris et brun). Un tel changement de couleur a été rare chez les patients aux yeux bleus, gris, verts ou bruns homogènes. Les cils sont devenus plus foncés, plus épais et plus longs chez 37,4 % des patients.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Voici les autres effets indésirables qui ont été rapportés par suite de l’administration des gouttes ophtalmiques de latanoprost et de timolol :

Latanoprost

Maléate de timolol (préparation topique)

Des cas de calcification de la cornée ont été signalés en de très rares occasions chez des patients ayant des lésions notables de la cornée qui ont utilisé des gouttes ophtalmiques contenant du phosphate.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude sur les interactions entre le latanoprost et maléate de timolol et d’autres médicaments n’a été menée.

On doit surveiller l’effet additif de l’inhibition des récepteurs bêta-adrénergiques sur la tension artérielle et la PIO chez le patient qui reçoit LATANOPROST-TIMOLOL et un inhibiteur des récepteurs bêta- adrénergiques à prise orale. Il est déconseillé d’employer deux inhibiteurs des récepteurs bêta- adrénergiques à usage topique en concomitance.

On a signalé des élévations paradoxales de la PIO après l’administration ophtalmique concomitante de deux analogues des prostaglandines. En conséquence, il est déconseillé d’employer simultanément deux agents ou plus de la classe des prostaglandines, des analogues des prostaglandines ou des dérivés des prostaglandines.

Des effets additifs pourraient apparaître et entraîner une hypotension et/ou une bradycardie marquée lorsque les gouttes ophtalmiques de timolol sont administrées en association avec des bloqueurs des canaux calciques oraux, des médicaments provoquant une déplétion des catécholamines ou des inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques, des antiarythmiques (incluant l’amiodarone et la quinidine), des dérivés digitaliques, des agents parasympathomimétiques, des narcotiques, de la guanéthidine et des inhibiteurs de la monoamine-oxydase.

On a observé une potentialisation de l’inhibition générale des récepteurs bêta-adrénergiques (se manifestant par exemple par une diminution de la fréquence cardiaque et une dépression fonctionnelle) durant le traitement concomitant par un inhibiteur de la CYP 2D6 (comme la quinidine, la fluoxétine et la paroxétine) et le timolol.

Bien que le latanoprost et maléate de timolol administré seul n’ait que très peu d’effet, voire aucun, sur le diamètre pupillaire, on a rapporté des cas occasionnels de mydriase lorsque le timolol est administré avec de l’épinéphrine.

Les inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques peuvent potentialiser l’effet hypoglycémiant des antidiabétiques.

D’après les résultats d’études in vitro, le fait de mélanger des gouttes ophtalmiques contenant du thimérosal avec du chlorure de benzalkonium, un agent de conservation présent dans la solution LATANOPROST-TIMOLOL, entraîne une précipitation. Si le patient doit utiliser ces deux types de médicaments, il doit laisser s’écouler au moins 5 minutes entre chaque application. De même, plusieurs solutions désinfectantes pour verres de contact contiennent du thimérosal (voir 4.4 Administration).

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; PIO = pression intra-oculaire; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

• 10.1 Mode d’action

LATANOPROST-TIMOLOL se compose de deux agents : le latanoprost et le maléate de timolol. Chaque millilitre (mL) de LATANOPROST-TIMOLOL contient 50 mcg de latanoprost et 6,8 mg de maléate de timolol correspondant à 5 mg de timolol. Ces deux constituants abaissent la pression intraoculaire (PIO) grâce à des modes d’action différents.

Le latanoprost est un agoniste sélectif des récepteurs prostanoïdes FP qui réduit la PIO en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Le principal mode d’action de cet agent est l’accroissement de l’écoulement uvéoscléral. En outre, une certaine augmentation de la circulation de l’humeur aqueuse (diminution de la résistance du trabéculum à l’écoulement) a été observée chez l’être humain. Le maléate de timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta1 et bêta2 adrénergiques à peu près dépourvu d’activité sympathomimétique intrinsèque, d’action dépressive directe sur le myocarde ou d’action anesthésique locale (activité stabilisatrice de la membrane). Le timolol abaisse la PIO en diminuant la production d’humeur aqueuse dans l’épithélium ciliaire. On n’a pas encore réussi à établir clairement le mode d’action de cet agent. L’effet conjugué de ces deux agents administrés 1 fois par jour sous l’appellation le latanoprost et timolol maléate entraîne une réduction de la PIO plus importante que la réduction observée avec l’un ou l’autre de ces agents administrés seuls. Pour obtenir les résultats détaillés des essais cliniques sur le latanoprost et timolol maléate, se reporter à la rubrique 14 ÉTUDES CLINIQUES.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du latanoprost dans l’humeur aqueuse chez l’adulte

Tableau 6 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du latanoprost dans le plasma chez l’adulte

Tableau 7 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du timolol dans l’humeur aqueuse chez l’adulte

Tableau 8 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du timolol dans le plasma chez l’adulte

Latanoprost

Absorption : Le latanoprost est un bioprécurseur, sous forme d’ester d’isopropyle, qui est inactif, mais qui devient biologiquement actif après avoir été hydrolysé en acide de latanoprost. Le bioprécurseur est bien absorbé par la cornée, et tout médicament qui pénètre dans l’humeur aqueuse est hydrolysé par les estérases quand il traverse la cornée. D’après les résultats d’études, le latanoprost atteint sa concentration maximale dans l’humeur aqueuse, soit approximativement 30 ng/mL, environ 2 heures après avoir été administré seul par voie topique. La biodisponibilité générale de l’acide de latanoprost administré par voie topique oculaire est de 45 %. L’acide de latanoprost se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 87 %.

Distribution : L’acide de latanoprost a un faible volume de distribution de 0,16 L/kg.

Métabolisme : Le latanoprost est un bioprécurseur, sous forme d’ester d’isopropyle, qui est inactif, mais qui devient biologiquement actif après avoir été hydrolysé en acide de latanoprost. La biotransformation se produit principalement dans le foie. L’acide de latanoprost n’est pratiquement pas métabolisé dans l’œil. Les principaux métabolites étaient le 1,2-dinor et le 1, 2, 3, 4-tétranor, qui ont une activité biologique faible, voire nulle.

Élimination : L’acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 L/h/kg et une courte demi-vie plasmatique (17 minutes). Au cours des études sur l’animal, les principaux métabolites étaient le 1,2-dinor et le 1, 2, 3, 4-tétranor, qui ont une activité biologique faible, voire nulle, et qui sont excrétés principalement dans l’urine.

Latanoprost et timolol maléate

Absorption : Le timolol atteint sa concentration maximale dans l’humeur aqueuse environ 1 heure après son administration par voie topique oculaire. Une fraction de la dose passe dans la circulation générale, pour atteindre une concentration plasmatique maximale de 1 ng/mL dans les 10 à 20 minutes qui suivent l’instillation de 1 goutte dans chaque œil, 1 fois par jour (300 mcg/jour).

Métabolisme : Le timolol est largement métabolisé dans le foie.

Élimination : La demi-vie plasmatique du timolol est d’environ 6 heures. Les métabolites et le timolol inchangé sont excrétés dans l’urine.

Latanoprost et timolol maléate

Aucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timolol n’a été observée, même si le taux d’acide de latanoprost dans l’humeur aqueuse tendait à être plus élevé de 1 à 4 heures après l’administration de l’association médicamenteuse qu’après celle du latanoprost ou du timolol seuls.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : Les différences pharmacocinétiques de LATANOPROST-TIMOLOL chez cette population de patients n’ont pas été évaluées.

Personnes âgées : Les différences pharmacocinétiques de LATANOPROST-TIMOLOL chez cette population de patients n’ont pas été évaluées.

Sexe : Les différences pharmacocinétiques de LATANOPROST-TIMOLOL en fonction du sexe n’ont pas été évaluées.

Origine ethnique : Les différences pharmacocinétiques de LATANOPROST-TIMOLOL en fonction de l’origine ethnique n’ont pas été évaluées.

Insuffisance hépatique : Aucun essai n’a été effectué pour évaluer l’influence des caractéristiques démographiques sur la pharmacocinétique de LATANOPROST-TIMOLOL, en raison des difficultés propres à la mesure des concentrations du médicament après l’administration topique oculaire.

Insuffisance rénale : Aucun essai n’a été effectué pour évaluer l’influence des caractéristiques démographiques sur la pharmacocinétique du latanoprost et timolol maléate, en raison des difficultés propres à la mesure des concentrations du médicament après l’administration topique oculaire.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver le flacon non entamé au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C), à l’abri de la lumière. Une fois ouvert, le flacon de 5 mL peut être conservé à une température ambiante maximale de 25 °C pendant 10 semaines, à l’abri de la lumière.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

LATANOPROST-TIMOLOL contient du latanoprost et du maléate de timolol.

Latanoprost :

Dénomination commune : latanoprost

Noms chimiques : 1) (Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5 phénylpentyl]cyclopentyl}heptén-5-oate d’isopropyle

1. 2) Acide 7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy- 5-phényl)cyclopentyl]-1-méthyléthyl ester, [1R-[1α(Z),2β(R*),3α,5α]]]

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₆H₄₀O₅ et 432,59 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Présentation physique : Liquide clair, incolore ou jaune, visqueux et huileux.

Solubilité : Très soluble dans l’acétonitrile, librement soluble dans l’éthanol anhydre, et pratiquement insoluble dans l’eau.

Maléate de timolol :

Dénomination commune : maléate de timolol

Nom chimique : (2S)-1-[(1,1-dimethylethyl)amino]-3-[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5- thiadiazol-3-yl]oxy]propan-2-ol (Z)-butenedioate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₇H₂₈N₄O₇S et 432,5 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Présentation physique : Poudre cristalline blanche ou blanc cassé

Solubilité : Soluble dans l’eau et l’alcool, et pratiquement insoluble dans l’éther.

pH : de 3,8 à 4,3 (en solution aqueuse à 2 %)

pKa : 9,2

Point de fusion : de 200 à 202 °C avec décomposition

14 ÉTUDES CLINIQUES

• 14.1 Études cliniques par indication

Réduire la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire qui ne répondent pas aux inhibiteurs des récepteurs bêta- adrénergiques, aux prostaglandines ou à d’autres hypotenseurs ophtalmiques de façon satisfaisante.

On a mené deux études cliniques multicentriques, à double insu et avec répartition aléatoire, d’une durée de 6 mois, afin de comparer l’effet hypotensif lié à l’administration du latanoprost et maléate de timolol, 1 fois par jour, de 50 mcg/mL de latanoprost, 1 fois par jour, et de 5 mg/mL de timolol, 2 fois par jour.

Les critères d’admissibilité aux deux études étaient les suivants : adultes chez qui on avait diagnostiqué un glaucome primaire à angle ouvert (72 %), une hypertension oculaire (20 %), un glaucome pigmentaire (2 %), un glaucome exfoliatif (4 %) et d’autres affections (2 %). Les patients admis pouvaient avoir déjà reçu un traitement (88 %) ou non (12 %), et leur PIO devait être ≥ 25 mmHg ou ≥ 30 mmHg selon qu’ils recevaient ou non un traitement au moment de leur admission. Aucune restriction n’était imposée quant au nombre ou au type de médicaments antiglaucomateux pris avant la phase d’admission. Au moment de l’admission, les patients qui prenaient un médicament antiglaucomateux et ceux qui n’en prenaient pas ont été répartis également dans chacun des trois groupes de traitement. Environ 70 % des patients recevaient du timolol avant d’être admis à l’étude. Durant ces études, la visite initiale était précédée d’une phase de prétraitement de 2 à 4 semaines au cours de laquelle les patients ont reçu 5 mg/mL de timolol 2 fois par jour.

Les tableaux 10 et 11 illustrent la réduction moyenne de la PIO diurne à la fin du traitement par le latanoprost et maléate de timolol (AF) et les agents employés seuls pour l’ensemble des patients. Toutes les valeurs sont statistiquement significatives.

Tableau 9 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques ayant évalué la réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire qui ne répondent pas aux inhibiteurs des récepteurs bêta- adrénergiques, aux prostaglandines ou à d’autres hypotenseurs ophtalmiques de façon satisfaisante

Tableau 10 – Résultats de l’étude 004 quant à la réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire qui ne répondent pas aux inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques, aux prostaglandines ou à d’autres hypotenseurs ophtalmiques de façon satisfaisante

Tableau 11 – Résultats de l’étude 005 quant à la réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire qui ne répondent pas aux inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques, aux prostaglandines ou à d’autres hypotenseurs ophtalmiques de façon satisfaisante

Les participants à l’étude pouvaient avoir déjà reçu un traitement (88 %) ou non (12 %). Selon l’analyse des paramètres d’efficacité principaux considérés durant les études 004 et 005, les critères d’admissibilité ou d’exclusion des patients qui ne prenaient aucun médicament avant leur admission à l’étude (12 %) n’ont influé aucunement sur les résultats statistiques relatifs à l’efficacité obtenus durant ces études.

En pratique clinique, la PIO cible (une valeur définissant le succès clinique) est établie par le médecin pour chaque patient. Des données issues d’une étude menée récemment, intitulée Advanced Glaucoma Intervention Study, révèlent qu’il existe une corrélation entre l’obtention d’une PIO ≤ 18 mmHg et le ralentissement de l’évolution de la perte du champ visuel associée au glaucome. Les résultats de l’analyse du taux de réponse au traitement réalisée dans le cadre des deux études appuient l’utilisation du latanoprost et maléate de timolol par rapport à l’emploi de ses constituants seuls, comme l’illustre le tableau 12.

Tableau 12 – Taux de réponse* par groupe traité pour chaque valeur-seuil déterminée

* Définition de réponse aux fins de cette analyse : valeurs de la PIO pour un patient donné inférieures ou égales à la valeur seuil déterminée à toutes les mesures. Toutes les valeurs sont statistiquement significatives.

On a mené une étude de courte durée, comparative, à double insu et avec permutation (n = 190), en vue de comparer le latanoprost et maléate de timolol (AF) et l’emploi associé de chacun de ses constituants (association libre [AL] : latanoprost administré 1 fois par jour et timolol administré séparément à raison de 5 mg/mL 2 fois par jour) dans la préservation de la PIO chez des patients dont la PIO était bien maîtrisée grâce à l’administration concomitante de ces deux agents. Durant cette étude, les patients ont reçu les deux traitements successivement pendant 6 semaines, mais l’ordre d’administration des agents a fait l’objet d’une répartition aléatoire (AF, puis AL ou AL, puis AF). La PIO moyenne de départ dans les groupes recevant dans l’ordre les traitements AF-AL et AL-AF était de 17,2 et 17,1 mm Hg respectivement. D’après les résultats de cette étude de courte durée avec permutation, le latanoprost et maléate de timolol a permis de préserver la PIO de départ, alors que l’association libre des deux agents a entraîné une réduction de la PIO. Dans l’ensemble, la PIO moyenne après le traitement par l’association fixe (AF) et par l’association libre (AL) s’élevait respectivement à 17,0 et 15,9 mmHg. L’intervalle de confiance à 95 % relatif à la différence de PIO diurne observée entre les deux options thérapeutiques au bout de 6 semaines de traitement variait entre 0,8 et 1,4 mmHg.

Ces études ont été suivies d’une phase de prolongation sans insu allant jusqu’à 6 mois. L’effet hypotensif de l’administration du latanoprost et maléate de timolol a persisté durant cette période.

La dose optimale de latanoprost et de timolol pris en association n’a pas été établie.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Latanoprost et maléate de timolol

Une dose unique de 20 mL/kg administrée par voie sous-cutanée et correspondant à 1 mg/kg de latanoprost et à 100 mg/kg de timolol a été bien tolérée par les rats; seule une réaction locale a été observée au point d’injection (épaississement de la peau).

Latanoprost

Une dose orale unique de 50 mg/kg et une dose de 2 mg/kg administrée par voie i.v. ont été bien tolérées par les souris et les rats. Chez les chiens mâles qui ont reçu du latanoprost par perfusion, la dose létale minimale était supérieure à 680 mcg/kg.

Timolol

La DL₅₀ après l’administration par voie orale s’élevait à 1190 et 900 mg/kg respectivement chez la souris et le rat. Après l’administration par voie parentérale, elle s’élevait respectivement à 225 mg/kg (voie i.v.) et 383 mg/kg (voie i.p.). Les ratons étaient plus sensibles que les animaux adultes. Chez le lapin, les doses maximales non létales administrées par voie orale et i.v. étaient de 485 et 34 mg/kg respectivement, et la DL₅₀ s’élevait à 347 et 16 mg/kg respectivement.

Toxicité de doses multiples Latanoprost et maléate de timolol

On a étudié la toxicité locale du produit appliqué par voie topique 2 fois par jour pendant

4 semaines chez des lapins pigmentés. Les doses quotidiennes de latanoprost et de timolol s’établissaient à 3 et 300 mcg/œil respectivement. On n’a observé aucun cas d’irritation ni d’altération oculaire locale à l’examen ophtalmologique. On n’a relevé aucune altération macroscopique ou microscopique.

On a également évalué la toxicité chronique locale et générale du produit chez des lapins pigmentés. L’instillation d’une goutte oculaire 1 fois par jour, correspondant à 1,5 mcg/œil/jour de latanoprost et à 150 mcg/œil/jour de timolol, n’a entraîné aucun signe d’irritation locale ni de toxicité oculaire ou générale, comme l’ont confirmé les résultats des examens ophtalmoscopique, tonométrique et pachymétrique ainsi que de l’analyse biochimique et des examens macroscopique et microscopique complets. En conclusion, l’application de la solution ophtalmique associant le latanoprost au timolol pendant 52 semaines a été bien tolérée chez le lapin.

Latanoprost

On a évalué la toxicité oculaire et générale du latanoprost chez plusieurs espèces d’animaux. Des doses multiples allant jusqu’à 340 mcg/kg/jour et administrées par voie i.v. pendant 4 semaines ont été bien tolérées par les rats, alors que chez le chien, l’administration par voie i.v. de doses d’au moins 100 mcg/kg/jour a causé une sialorrhée et un myosis pendant la perfusion, puis des vomissements et, dans certains cas, l’émission de selles liquides après la perfusion.

Le latanoprost a été bien toléré et n’a produit aucun signe de toxicité oculaire ou générale lorsqu’il a été administré à des lapins et à des macaques de Buffon à des doses allant jusqu’à 100 mcg/œil/jour pendant 52 semaines, et à des singes rhésus à des doses allant jusqu’à 20 mcg/œil pendant une période maximale de 104 semaines. Toutefois, chez les macaques de Buffon et les singes rhésus, l’administration d’à peine 2 mcg/jour de latanoprost s’est révélée causer une accentuation de la pigmentation de l’iris en fonction de la dose dès le début. On a par ailleurs observé un élargissement de la fente palpébrale à partir de la dose de 6 mcg/œil/jour lors des études sur la toxicité oculaire chronique chez le singe. Ce phénomène pourrait s’expliquer par une modification des tissus de soutien entourant les paupières. Sur le plan histologique, les paupières affectées n’ont subi aucune modification. Cet effet est réversible et survient à des doses dépassant de loin les doses administrées à l’être humain.

Pigmentation de l’iris

L’accentuation de la pigmentation de l’iris observée chez le singe et l’être humain pendant le traitement oculaire de longue durée par le latanoprost est considérée comme étant un effet de classe des prostaglandines. Il est intéressant de noter que les prostaglandines naturelles, telles que la PGF_2α et la PGE₂, accentuent également la pigmentation de l’iris chez le macaque de Buffon. Il convient aussi de rappeler que les mélanocytes iridiens de l’être humain et du macaque de Buffon expriment le récepteur FP à la surface de leur membrane, et comme le latanoprost est un agoniste très sélectif des récepteurs FP, on peut supposer que son effet repose sur l’intervention des récepteurs FP mélanocytaires. Il a été démontré que le latanoprost ne se lie pas spécifiquement aux tissus de l’œil riches en mélanine.

D’après les résultats d’études portant sur les mélanocytes du singe et de l’être humain, le latanoprost n’a pas d’effet prolifératif sur les mélanocytes oculaires. Chez des lapins ayant subi une sympathectomie bilatérale, dont on avait traité un seul œil par le latanoprost et dont la pigmentation iridienne s’était légèrement accentuée dans l’œil traité, on n’a constaté aucune différence quant au nombre de mélanocytes dans les coupes d’iris provenant d’yeux traités et plus pigmentés et d’yeux témoins. Cette observation vient étayer les résultats des études menées in vivo et in vitro sur des primates, indiquant que le latanoprost n’a aucun effet prolifératif sur les mélanocytes oculaires.

Durant une étude de toxicité oculaire de 104 semaines portant sur le singe rhésus, les cellules pigmentées du stroma iridien se sont révélées plus pigmentées dans tous les groupes de traitement, mais étaient demeurées normales sur le plan morphologique à la fin du traitement et pendant les périodes de rétablissement. Une analyse morphométrique quantitative a mis en évidence une hausse plus importante du nombre de mélanosomes dans les mélanocytes iridiens, et une plus grande augmentation de la zone cellulaire et du rapport zone granulaire et zone cellulaire dans les yeux traités que dans les yeux témoins. Cependant, chez les animaux traités pendant 52 semaines après une période de rétablissement de 104 semaines, on n’a observé aucune différence significative entre les yeux traités et les yeux témoins au terme de la période de rétablissement. Ces données portent à croire que le nombre et la taille des mélanosomes ont été légèrement modifiés par le traitement et que ces effets tendent à être réversibles après une longue période de rétablissement.

L’étude morphologique de trois échantillons prélevés chez des patients par iridectomie indique que le changement de couleur des yeux après le traitement topique de longue durée par le latanoprost est plus vraisemblablement causé par l’augmentation de la densité de la mélanine dans chaque mélanocyte ou par le mouvement et la réorganisation des cellules dans le tissu que par la prolifération des mélanocytes. Par conséquent, rien n’indique que le latanoprost ait eu un effet toxique sur les cellules pigmentaires de l’iris. De plus, les résultats ont indiqué que l’accentuation de la pigmentation iridienne est due à l’accélération de la synthèse ou du renouvellement de la mélanine dans les mélanocytes iridiens, et qu’aucun changement prolifératif ne se produit durant la pigmentation.

Timolol

Chez le rat, l’administration orale de timolol pendant 8 semaines a été associée à une augmentation du poids de la rate et à une congestion de la rate à partir de la dose de 400 mg/kg/jour, ainsi qu’à une réduction du gain pondéral et de la mortalité à la dose de 800 mg/kg/jour. On n’a constaté aucune variation à ces doses après 7 semaines de traitement. Durant des études de toxicité subchronique chez le chien, l’administration de timolol par voie orale a causé des vomissements et des manifestations de toxicité rénale à partir de la dose de 100 mg/kg/jour, et des cas de mortalité sont survenus à la dose de 200 mg/kg/jour. Le timolol a été bien toléré chez les chiens après l’administration répétée de doses orales allant jusqu’à 25 mg/kg/jour durant 54 semaines. Les seules observations liées au traitement consistaient en des effets pharmacologiques, dont une diminution de la fréquence cardiaque et une légère augmentation des intervalles PR et QT, à partir de la dose de 5 mg/kg/jour.

Administré au lapin par voie topique en doses multiples allant jusqu’à 6 mg/œil/jour pendant 52 semaines, ou 3 fois par jour au chien en doses allant jusqu’à 1,5 mg/œil/jour, 5 jours par semaine, pendant 104 semaines, le timolol n’a causé aucun effet indésirable oculaire.

Carcinogénicité

Latanoprost

Aucun pouvoir carcinogène n’a été observé chez des rongeurs après l’administration de doses orales allant jusqu’à 200 mcg/kg/jour. À cette dose, les concentrations plasmatiques maximales de l’acide de latanoprost chez la souris et le rat étaient au moins 50 et 13 fois plus élevées respectivement que chez l’être humain après l’administration d’une dose de latanoprost dans les deux yeux.

Timolol

On n’a observé aucun signe de carcinogénicité après l’administration de doses orales allant jusqu’à 100 mg/kg/jour à des rats et 50 mg/kg/jour à des souris, correspondant à une exposition générale environ 7000 à 14 000 fois plus élevée que chez l’être humain après l’administration de la dose maximale recommandée de timolol dans les yeux. Cependant, on a constaté une augmentation significative de la fréquence de phéochromocytome surrénalien chez les rats mâles qui avaient reçu une dose de 300 mg/kg/jour. Chez les souris femelles qui avaient reçu 500 mg/kg/jour, on a observé une augmentation significative de la fréquence de tumeurs pulmonaires bénignes et malignes, de polypes utérins bénins et d’adénomes mammaires. La hausse de fréquence des tumeurs mammaires a été considérée comme étant liée à une élévation de la prolactine sérique spécifique d’espèce.

Toxicologie pour la reproduction et le développement Latanoprost

Le latanoprost n’a eu aucun effet sur la fertilité et la performance de reproduction générale des rats mâles et femelles, ni aucun pouvoir tératogène chez le rat ou le lapin. Aucune manifestation d’embryotoxicité n’a été observée chez le rat après l’administration de doses allant jusqu’à 250 mcg/kg/jour par voie i.v. Toutefois, l’administration par voie i.v. de doses de latanoprost d’au moins 5 mcg/kg/jour à des lapines a causé des manifestations de toxicité embryofœtale caractérisées par une augmentation des fréquences de résorption tardive et d’avortement spontané, et une baisse du poids fœtal, tandis que celle de 1 mcg/kg/jour n’a eu aucun effet. Les effets du latanoprost sur le développement fœtal sont probablement dus à une activité lutéolytique prononcée chez la lapine, activité considérée comme un effet de classe de la prostaglandine F_2α et de ses analogues. Cet effet est cependant minime chez l’être humain.

Timolol

Durant les études de reproduction et de fertilité menées chez le rat, l’administration par voie orale de 300 et 450 mg/kg/jour de timolol à des mâles et des femelles n’a pas affecté la fertilité. On n’a constaté aucun effet tératogène ni manifestation de toxicité embryofœtale chez la souris, le rat ou le lapin après l’administration de doses orales allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (correspondant à environ 7000 fois l’exposition générale consécutive à l’emploi de la dose thérapeutique maximale de solution ophtalmique de timolol chez l’être humain). Le timolol n’a pas causé d’effet indésirable sur le développement périnatal et postnatal des petits de souris et des rates qui avaient reçu des doses orales allant jusqu’à 1000 et 500 mg/kg/jour, respectivement.

Mutagénicité Latanoprost

Le latanoprost s’est révélé dépourvu de pouvoir mutagène pendant les tests de mutation inverse sur bactéries, de mutation génique sur cellules de lymphome de souris et le test du micronoyau de souris. On a observé des aberrations chromosomiques dans des lymphocytes humains exposés in vitro à des concentrations cytotoxiques. Des effets semblables ont été signalés avec la prostaglandine naturelle F_2α; il s’agit donc d’un effet de classe de ce type de prostaglandine. Dans le cadre d’autres études de mutagénicité, le test de synthèse d’ADN non programmée mené in vitro ou in vivo sur le rat a donné un résultat négatif, et on a conclu que le latanoprost n’a aucun pouvoir mutagène.

Timolol

Le timolol n’a pas eu d’effet mutagène in vivo dans le cadre du test du micronoyau de souris et du test cytogénétique, ni in vitro lors d’un test de transformation néoplasique. Le test d’Ames a permis de constater une augmentation statistiquement significative des révertants dans la souche test TA 100 mise en présence des concentrations les plus élevées (5000 ou 10 000 mcg par boîte), mais pas pour les trois autres souches. Toutefois, les résultats du test microbien in vitro n’ont pas été considérés comme positifs, car on n’a jamais atteint le rapport de 2 entre les révertants des souches tests et ceux des souches témoins.

Toxicologie particulière

Tolérance locale – Aucune manifestation d’irritation ou de toxicité locale n’a été observée après l’application topique de la solution ophtalmique de latanoprost et de timolol 2 fois par jour pendant 4 semaines ou 1 fois par jour pendant 52 semaines dans l’œil du lapin.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. XALACOM® (solution ophtalmique, latanoprost 50 mcg/mL et timolol 5 mg/mL), contrôle de soumission 277053, Monographie de produit, BGP Pharma ULC. (21 JUILLET 2023)