Lederle Leucovorin : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ..................2

TABLE DES MATIÈRES ...........................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.........................4

1 INDICATIONS.............................................................................................................4

1.1 Enfants ...............................................................................................................4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS...............................................................................................4

3 MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ..................................................4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..............................................................................5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique.......................................5

4.4 Administration ...................................................................................................7

5 SURDOSAGE..............................................................................................................8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS............................................................................8

7.1 Populations particulières.................................................................................10

7.1.1 Femmes enceintes...........................................................................................10

7.1.2 Femmes qui allaitent .......................................................................................11

7.1.3 Enfants .............................................................................................................11

7.1.4 Personnes âgées ..............................................................................................11

8 EFFETS INDÉSIRABLES.............................................................................................. 11

8.1 Aperçu des effets indésirables.........................................................................11

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques............................11 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation................................12

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES........................................................................ 13

9.1 Interactions médicamenteuses graves............................................................13

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.....................................................13

9.3 Interactions médicament-comportement.......................................................14

9.4 Interactions médicament-médicament...........................................................14

9.5 Interactions médicament-aliment...................................................................14

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ..................................................14

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire.........................................15

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.................................................................................... 15

10.1 Mode d’action..................................................................................................15

10.2 Pharmacodynamie...........................................................................................15

10.3 Pharmacocinétique..........................................................................................15

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT........................................................ 17

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT .................................................. 17

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 18

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 18

14 ÉTUDES CLINIQUES.................................................................................................. 18

15 MICROBIOLOGIE...................................................................................................... 18

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 18

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS....................................................................... 20 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

LEDERLE LEUCOVORIN (folinate de calcium) est indiqué pour :

• diminuer la toxicité et contrecarrer l’effet de l’élimination perturbée du méthotrexate;
• le traitement de l’anémie mégaloblastique causée par une carence en folate, comme dans la sprue, ou par une carence alimentaire et de l’anémie mégaloblastique pendant la grossesse et la petite enfance.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

Le traitement par le folinate de calcium est contre-indiqué dans les cas :

• d’hypersensibilité connue à l’ingrédient actif ou à l’un des excipients. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• d’anémie pernicieuse ou d’autres anémies mégaloblastiques par carence en vitamine B₁₂. Une rémission hématologique pourrait survenir tandis que les manifestations neurologiques continueraient de progresser.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Le folinate de calcium ne doit être administré avec le 5-fluorouracile ou le méthotrexate que sous la surveillance directe d’un clinicien expérimenté dans l’utilisation d’agents chimiothérapeutiques contre le cancer.
• Des cas, parfois mortels, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse sont survenus chez des patients traités par le folinate de calcium en association avec d’autres agents pouvant être associés à ces troubles.
• Des patients sont décédés par suite d’effets toxiques gastro-intestinaux (principalement, mucite et diarrhée) associés au folinate de calcium.
• Des patients sont décédés par suite de myélosuppression associée au folinate de calcium. • Des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques (y compris le choc) ont été signalées à la suite de l’administration de folinate de calcium.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Élimination perturbée du méthotrexate ou surdosage accidentel

L’administration de LEDERLE LEUCOVORIN comme antidote électif devrait débuter aussitôt que possible après un surdosage accidentel et dans les 24 heures suivant l’administration du méthotrexate lorsqu’il y a un retard dans l’élimination (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Plus on attend après l’administration d’antifolate avant d’administrer LEDERLE LEUCOVORIN comme antidote électif, moins ce dernier sera efficace pour contrecarrer la toxicité.

Il n’y a pas de règle fixe sur la dose de méthotrexate qui nécessite l’administration subséquente de folinate de calcium puisque la tolérance à cet antagoniste des folates dépend de plusieurs facteurs. La dose de méthotrexate varie, mais l’administration de folinate comme antidote électif est nécessaire lorsque le méthotrexate est administré à des doses supérieures à 500 mg/m² et doit être envisagée aux doses de 100 à 500 mg/m².

L’administration de l’antidote électif doit commencer environ 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Le schéma posologique varie selon la dose de méthotrexate administrée. En général, le folinate de calcium devrait être administré à raison de 15 mg (environ 10 mg/m²) toutes les 6 heures à 10 reprises, par voie parentérale (injection intramusculaire, bolus intraveineux ou perfusion intraveineuse) ou par voie orale sous forme de comprimés de folinate de calcium.

La surveillance de la concentration sérique du méthotrexate (MTX) est essentielle pour déterminer la dose optimale et la durée du traitement. Si la créatininémie augmente après le traitement par le méthotrexate ou si la concentration plasmatique de méthotrexate dépasse un certain seuil (voir tableau 1), la dose de folinate de calcium doit être augmentée en fonction de la concentration plasmatique de méthotrexate, dès que le risque est reconnu. En présence de toxicité gastro-intestinale, de nausées ou de vomissements, le folinate de calcium doit être administré par voie parentérale. S’il est administré par voie intraveineuse, il ne faut pas en injecter plus de 160 mg par minute à cause de la teneur de la solution en calcium. De plus, l’administration orale de doses supérieures à 25 mg n’est pas recommandée parce que l’absorption digestive du folinate de calcium est saturable; de telles doses doivent être administrées par voie parentérale.

Des mesures visant à assurer l’élimination rapide du méthotrexate, telles que les suivantes, font partie intégrante du traitement par le folinate de calcium comme antidote électif :

1. a) Le maintien du débit urinaire au-dessus de 2500 mL/24 h chez l’adulte, par l’administration orale ou intraveineuse accrue de liquides pendant 12 heures avant la perfusion de méthotrexate et pendant 36 heures après la fin de la perfusion;
2. b)

   L’alcalinisation de l’urine pour que le pH urinaire dépasse 7,0 avant la perfusion de méthotrexate.

   Les aliments, les boissons et les médicaments qui augmentent l’acidité urinaire doivent être évités durant le traitement;

3. c) Le dosage du méthotrexate dans le plasma et de la créatinine dans le sérum 24, 48 et 72 heures après le début de la perfusion de méthotrexate ou plus souvent. Ces mesures doivent continuer jusqu’à ce que la concentration plasmatique de méthotrexate soit inférieure à 5 x 10^-8 M (0,05 μM).

Un retard d’élimination du méthotrexate peut se produire chez certains patients. Il peut être causé par une accumulation de liquide dans un troisième espace (ascites ou épanchement pleural par exemple), une insuffisance rénale ou une hydratation inadéquate (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). En de telles circonstances, de plus fortes doses de folinate de calcium ou une administration prolongée peuvent être indiquées. Des recommandations sur la posologie et l’administration sont données dans le tableau 1.

Tableau 1 – Recommandations sur la posologie et l’administration de folinate de calcium comme antidote électif

L’hydratation (3 L/jour) et l’alcalinisation de l’urine au moyen de NaHCO₃ devraient être utilisées de façon simultanée. La dose de bicarbonate sera ajustée afin de garder le pH urinaire supérieur ou égal à 7,0.

Anémie mégaloblastique attribuable à une carence en acide folique :

Des doses allant jusqu’à 15 mg par jour ont été suggérées.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

4.4 Administration

Les comprimés sont administrés par voie orale.

5 SURDOSAGE

L’acide folique est une vitamine hydrosoluble transformée en acide folinique (folinate de calcium) dans l’organisme par l’action de la folate-réductase, puis rapidement éliminée dans l’urine.

Le degré de toxicité aiguë et chronique de l’acide folique est faible chez l’être humain. Aucun rapport n’a fait état de séquelles survenues chez des patients ayant reçu beaucoup plus que la posologie recommandée de folinate de calcium. Des quantités excessives de folinate de calcium pourraient cependant annuler l’effet chimiothérapeutique des antagonistes de l’acide folique. Aucune réaction indésirable n’a été signalée chez les adultes à la suite de l’ingestion de 400 mg/jour pendant 5 mois ou de 10 mg/jour pendant 5 ans.

Dans les cas de surdosage du 5-fluorouracile et du folinate de calcium en association, on doit suivre les directives sur le surdosage du 5-fluorouracile.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Présentation :

Flacons de 24 comprimés

Flacons de 100 comprimés

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Puisque le folinate de calcium peut favoriser la toxicité du fluorouracile, l’association folinate de calcium-fluorouracile pour le traitement du cancer colorectal avancé devrait être administrée sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la pratique de la chimiothérapie antimétabolite. Il faut apporter un soin particulier aux patients âgés ou affaiblis traités pour un cancer colorectal (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 7.1.4 Personnes âgées).

Le folinate de calcium ne doit être administré avec le 5-fluorouracile ou le méthotrexate que sous la surveillance directe d’un clinicien expérimenté dans l’utilisation d’agents chimiothérapeutiques contre le cancer.

Des décès liés au traitement ont été signalés de façon sporadique lors de traitements d’association par LEDERLE LEUCOVORIN conjointement avec le fluorouracile. En général, une diarrhée, une stomatite ou une mucite sont les premiers signes d’un risque de toxicité sévère pouvant menacer le pronostic vital. Il convient de suivre de près les patients manifestant ces symptômes pendant tout traitement associant LEDERLE LEUCOVORIN et le fluorouracile, et il y a lieu d’interrompre le traitement jusqu’à la résolution des symptômes.

Appareil digestif

Les toxicités gastro-intestinales (en particulier la stomatite et la diarrhée) sont plus fréquentes et peuvent se révéler plus sévères avec le traitement d’association par LEDERLE LEUCOVORIN et le fluorouracile (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

Il ne faut pas amorcer ni poursuivre un traitement par l’association LEDERLE LEUCOVORIN-fluorouracile en présence de symptômes de toxicité gastro-intestinale, peu importe l’intensité, et ce, jusqu’à la résolution des symptômes. Les patients atteints de diarrhée doivent être surveillés avec une attention particulière jusqu’à ce que la diarrhée ait complètement disparu, car une détérioration clinique rapide entraînant le décès peut survenir. Les patients âgés ou affaiblis présentent un risque plus élevé de toxicité sévère avec ce traitement.

Système sanguin et lymphatique

Le traitement par LEDERLE LEUCOVORIN (folinate de calcium) pourrait masquer une anémie pernicieuse et d’autres types d’anémie mégaloblastique par carence en vitamine B₁₂.

LEDERLE LEUCOVORIN ne doit pas être utilisé pour le traitement de la macrocytose causée par des inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d’ADN tels que l’hydroxycarbamide, la cytarabine, la mercaptopurine et la thioguanine.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Des conseils généraux sur la surveillance des patients sont fournis ci-dessous, mais les recommandations peuvent varier en fonction des habitudes locales de surveillance médicale.

Traitement par le 5-fluorouracile et le folinate de calcium

Formule sanguine complète comprenant formule leucocytaire et plaquettes : avant chaque traitement, une fois par semaine durant les deux premiers traitements ainsi qu’au moment prévu du nadir des leucocytes pour tous les traitements subséquents.

Électrolytes et bilan fonctionnel hépatique : avant chaque traitement pour les trois premiers traitements et avant tous les deux traitements par la suite.

Traitement par le méthotrexate et le folinate de calcium

Dosage de la créatinine et du méthotrexate dans le sérum : au moins une fois par jour. pH urinaire : dans les cas de surdosage de méthotrexate ou de retard d’élimination, surveiller le pH urinaire à la fréquence nécessaire pour s’assurer que le pH reste ≥ 7,0.

Système nerveux

Des convulsions ou une syncope ont été signalées en de rares occasions chez des patients cancéreux recevant du folinate de calcium, généralement en association avec l’administration de fluoropyrimidine ou d’antiépileptiques tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et les succinimides (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone ou un succinimide, il y a un risque que la fréquence des crises d’épilepsie augmente à cause d’une diminution de la concentration plasmatique de l’antiépileptique. Durant un traitement par le folinate de calcium et après son arrêt, il est recommandé de surveiller l’état clinique du patient et, peut-être, la concentration plasmatique de l’antiépileptique, et d’ajuster la dose de ce dernier au besoin.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Fertilité

LEDERLE LEUCOVORIN (folinate de calcium) est un produit intermédiaire du métabolisme de l’acide folique et se trouve à l’état naturel dans l’organisme. Aucune étude n’a été menée sur les effets du folinate de calcium sur la fertilité chez l’animal.

Appareil cutané

Des cas, parfois mortels, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse sont survenus chez des patients traités par le folinate de calcium en association avec d’autres agents pouvant être associés à ces troubles. Un rôle contributif de la leucovorine dans la survenue de ces troubles ne peut pas être exclu (voir 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes ou qui allaitent. Les études menées chez l’animal n’ont pas montré d’effets nocifs sur la reproduction (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Rien n’indique que l’acide folique provoque des effets nocifs s’il est administré pendant la grossesse. Durant la grossesse, le 5-flurouracile et le méthotrexate ne doivent être administrés que s’ils sont formellement indiqués et que si les avantages de ces médicaments pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Si un traitement par un antagoniste des folates comme le méthotrexate est administré pendant la grossesse ou l’allaitement, rien ne limite l’utilisation de LEDERLE LEUCOVORIN (folinate de calcium) pour diminuer la toxicité ou contrecarrer les effets de l’antifolate.

Le 5-fluorouracile est généralement contre-indiqué durant la grossesse ou l’allaitement; tel est aussi le cas pour l’association de LEDERLE LEUCOVORIN (folinate de calcium) et de 5-fluorouracile.

Voir également les renseignements pour le professionnel de la santé sur les médicaments qui contiennent du méthotrexate, un autre antagoniste des folates ou le 5-fluorouracile. 7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne sait pas si LEDERLE LEUCOVORIN est excrété dans le lait maternel, mais comme un grand nombre de médicaments le sont, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre cet agent à une mère qui allaite.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées : Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités). Des décès des suites d’entérocolite, de diarrhée et de déshydratation sévères ont été signalés chez des personnes âgées traitées par l’association folinate de calcium-fluorouracile. On a observé la présence concomitante de granulopénie et de fièvre chez certains patients seulement.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des réactions allergiques, dont des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques (y compris le choc) et de l’urticaire, ont été signalées à la suite de l’administration de LEDERLE LEUCOVORIN.

Tableau 3 – Effets indésirables associés à LEDERLE LEUCOVORIN

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

LEDERLE LEUCOVORIN en association avec le 5-fluorouracile (5-FU)

La toxicité du 5-fluorouracile est favorisée par LEDERLE LEUCOVORIN administré en association. Les manifestations toxiques les plus fréquentes, qui sont la mucite, la stomatite, la leucopénie et la diarrhée, peuvent limiter la dose. Lors des essais cliniques sur ce traitement d’association, ces effets toxiques ont régressé après une modification appropriée de l’administration du 5-fluorouracile.

En général, le profil d’innocuité dépend du traitement par le 5-fluorouracile, dont il favorise les effets toxiques. Autres effets indésirables du folinate de calcium quand il est associé au 5-fluorouracile :

Tableau 4 – Effets indésirables associés à l’utilisation de LEDERLE LEUCOVORIN avec le 5-fluorouracile

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Des cas, parfois mortels, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse sont survenus chez des patients traités par le folinate de calcium en association avec d’autres agents qui ont été associés à ces troubles. Un rôle contributif de la leucovorine dans la survenue de ces troubles ne peut pas être exclu.

Des patients sont décédés par suite d’effets toxiques gastro-intestinaux (principalement, mucite et diarrhée) et de myélosuppression. Une diarrhée peut causer une détérioration clinique rapide entraînant le décès.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Des décès liés au traitement ont été signalés de façon sporadique lors de traitements d’association par LEDERLE LEUCOVORIN conjointement avec le fluorouracile. En général, une diarrhée, une stomatite ou une mucite sont les premiers signes d’un risque de toxicité sévère pouvant menacer le pronostic vital. Il convient de suivre de près les patients manifestant ces symptômes pendant tout traitement associant LEDERLE LEUCOVORIN et le fluorouracile, et il y a lieu d’interrompre le traitement jusqu’à la résolution des symptômes (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le folinate de calcium risque de diminuer l’effet d’antiépileptiques (phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides) et d’augmenter la fréquence des crises d’épilepsie (une réduction des taux plasmatiques des anticonvulsivants de type inducteurs enzymatiques peut être observée parce que leur métabolisme hépatique est augmenté par les folates, qui sont un des cofacteurs). Des convulsions ou une syncope ont été signalées en de rares occasions chez des patients cancéreux recevant de la leucovorine, généralement en association avec l’administration de fluoropyrimidine, et plus particulièrement chez ceux présentant des métastases du système nerveux central ou d’autres facteurs prédisposants; aucune relation causale n’a toutefois été établie.

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone ou un succinimide, il y a un risque que la fréquence des crises d’épilepsie augmente à cause d’une diminution de la concentration plasmatique de l’antiépileptique. Durant un traitement par le folinate de calcium et après son arrêt, il est recommandé de surveiller l’état clinique du patient et, peut-être, la concentration plasmatique de l’antiépileptique, et d’ajuster la dose de ce dernier au besoin.

Quand le folinate de calcium est administré avec un antagoniste de l’acide folique (comme le cotrimoxazole, la pyriméthamine, le méthotrexate ou les antibiotiques ayant un effet antifolique), l’effet de l’antagoniste peut être réduit ou complètement neutralisé.

Des études préliminaires chez l’animal et l’humain ont démontré que de petites quantités de LEDERLE LEUCOVORIN administrées par voie générale pénètrent dans le liquide céphalorachidien, principalement sous forme de 5-méthyltétrahydrofolate, et, chez l’humain, demeurent inférieures de 1 à 3 ordres de grandeur aux concentrations habituelles de méthotrexate après administration intrathécale. Des doses élevées de LEDERLE LEUCOVORIN peuvent cependant réduire l’efficacité de l’administration intrathécale du méthotrexate.

LEDERLE LEUCOVORIN peut favoriser la toxicité du fluorouracile (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Lorsque ces médicaments sont administrés simultanément dans le traitement palliatif du cancer colorectal avancé, la dose de fluorouracile doit être réduite. Bien que les toxicités observées lors d’un traitement associant LEDERLE LEUCOVORIN et le fluorouracile soient qualitativement semblables à celles observées chez les patients traités par le fluorouracile seul, les toxicités gastro-intestinales (en particulier la stomatite et la diarrhée) sont plus fréquentes et peuvent se révéler plus sévères avec le traitement d’association (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions avec le comportement n’ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 5 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = étude clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies. 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le folinate de calcium, le sel calcique de l’acide folinique (facteur citrovorum), est un mélange des diastéréo-isomères du dérivé 5-formyle de l’acide tétrahydrofolique. Le composant biologiquement actif du mélange est le (-)-L-isomère. Il s’agit d’un métabolite de l’acide folique et d’un coenzyme essentiel à la synthèse des acides nucléiques, qui est utilisé pour le traitement cytotoxique.

10.2 Pharmacodynamie

Le folinate de calcium est une forme réduite de l’acide folique qui est facilement transformée en d’autres dérivés réduits de l’acide folique (p. ex., en tétrahydrofolate).

Puisque le folinate de calcium ne requiert pas de réduction par la dihydrofolate-réductase comme c’est le cas pour l’acide folique, il n’est pas modifié par le blocage de cette enzyme par les antagonistes de l’acide folique (inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase). Cela permet donc la synthèse de la thymidine et de la purine, et, de là, celle de l’ADN, de l’ARN et des protéines. Le folinate de calcium peut limiter l’action du méthotrexate sur les cellules normales en entrant en compétition avec lui pour les mêmes processus de transport à l’intérieur de la cellule. Le folinate de calcium protège les cellules gastro-intestinales et celles de la moelle osseuse contre l’action du méthotrexate, mais n’a aucun effet apparent sur la néphrotoxicité préexistante du méthotrexate.

Avant son absorption, le folinate de calcium est largement transformé en 5-méthyltétrahydrofolate dans l’intestin. Sous cette forme, il constitue un des éléments principaux de tout le folate sérique actif chez l’être humain. L’absorption orale peut être saturée aux doses supérieures à 25 mg.

Le folinate de calcium favorise la cytotoxicité des fluoropyrimidines, telles que le 5-fluorouracile (5-FU), imputable à leurs métabolites, le tétrahydrofolate de méthylène et le monophosphate de fluoro-désoxyuridine, qui forment un complexe ternaire stable avec la thymidylate synthétase et diminuent ainsi les taux intracellulaires de cette enzyme et du produit thymidylate. La cellule meurt alors par suite d’une carence en thymine.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique suivant l’administration intraveineuse, intramusculaire ou orale d’une dose de 25 mg de folinate de calcium a été étudiée chez des volontaires de sexe masculin.

À la suite de l’administration intraveineuse, tous les folates réduits dans le sérum (mesurés par l’épreuve à Lactobacillus casei) ont atteint une valeur maximale moyenne de 1259 ng/mL (fourchette de 897 à 1625). Le délai moyen pour atteindre cette valeur a été de 10 minutes. L’augmentation initiale de tous les folates réduits a été principalement causée par la molécule mère 5-formyl-THF (mesurée par l’épreuve à Streptococcus faecalis) qui a atteint 1206 ng/mL après 10 minutes. Une baisse marquée de la molécule mère a suivi et a coïncidé avec l’apparition du métabolite (également actif) 5-méthyl-THF, qui est devenu la forme prédominante du médicament dans la circulation. La valeur maximale moyenne du 5-méthyl-THF a été de 258 ng/mL, valeur atteinte après 1,3 heure. La demi-vie terminale pour tous les folates réduits a été de 6,2 heures.

À la suite de l’administration intramusculaire, la valeur maximale moyenne de tous les folates réduits dans le sérum a été de 436 ng/mL (fourchette de 240 à 725), valeur atteinte après 52 minutes. À l’instar de l’administration intraveineuse, l’augmentation initiale marquée était principalement causée par la molécule mère. La valeur maximale moyenne du 5-formyl-THF était de 360 ng/mL et est survenue après 28 minutes. La concentration du métabolite 5-méthyl-THF a augmenté subséquemment avec le temps jusqu’à représenter, après 1,5 heure, 50 % de tous les folates réduits dans la circulation. La valeur maximale moyenne de 5-méthyl-THF a été de 226 ng/mL à 2,8 heures. La demi-vie terminale de tous les folates réduits a été de 6,2 heures. On n’a observé aucune différence statistiquement significative entre l’administration intraveineuse et intramusculaire concernant l’aire sous la courbe (ASC) de tous les folates réduits, 5-formyle-THF ou 5-méthyl-THF.

Après l’administration orale de folinate de calcium reconstitué avec l’élixir aromatique, la concentration maximale moyenne de tous les folates réduits dans le sérum a été de 393 ng/mL (fourchette de 160 à 550). Le délai moyen pour atteindre la valeur maximale a été de 2,3 heures, et la demi-vie terminale, de 5,7 heures. Le principal composant était le métabolite 5-méthyltétrahydrofolate, produit de la transformation partielle du folinate de calcium dans la muqueuse intestinale. La valeur maximale moyenne du 5-méthyl-THF a été de 367 ng/mL après 2,4 heures. La concentration maximale de la molécule mère a été de 51 ng/mL après 1,2 heure. L’ASC de tous les folates réduits suivant l’administration orale de la dose de 25 mg a correspondu à 92 % de l’ASC observée après l’administration intraveineuse.

À la suite de l’administration orale, le folinate de calcium est rapidement absorbé et entre dans la masse commune des folates réduits dans l’organisme. Les folates se concentrent dans le foie et le liquide céphalorachidien, même s’ils se répartissent dans tous les tissus. Les folates sont éliminés principalement dans les urines et un peu dans les fèces. L’administration parentérale de folinate de calcium produit des taux plasmatiques plus élevés que ceux de l’administration orale, mais la quantité totale de folates, c’est-à-dire d’acide folinique et de son métabolite (le 5-méthyltétrahydrofolate), dans le plasma reste inchangée. L’absorption orale du folinate de calcium est saturable aux doses supérieures à 25 mg³⁶. La biodisponibilité apparente du folinate de calcium a été de 97 % après une dose de 25 mg, de 75 % après une dose de 50 mg et de 37 % après une dose de 100 mg.

Le folinate de calcium est le sel calcique de l’acide 5-formyl tétrahydrofolique. Il s’agit d’un métabolite actif de l’acide folique et d’une coenzyme essentielle à la synthèse des acides nucléiques dans le traitement cytotoxique. Le folinate de calcium est fréquemment employé pour diminuer la toxicité et contrer l’action des antagonistes des folates comme le méthotrexate. Le folinate de calcium et les antagonistes des folates utilisent le même transporteur membranaire et sont en compétition pour le transport vers l’intérieur des cellules, stimulant la sortie des antagonistes des folates. Le folinate de calcium protège également les cellules de l’effet des antagonistes des folates en restaurant le pool de folates réduits. Il sert de source préréduite de THF : il peut donc court-circuiter le blocage exercé par les antagonistes des folates et constituer une source pour les diverses formes de coenzyme de l’acide folique. Le folinate de calcium est aussi utilisé fréquemment dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour potentialiser son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthétase (TS), une enzyme clé dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calcium potentialise l’inhibition de la TS en augmentant le pool intracellulaire de folates, ce qui stabilise le complexe 5-FU-TS et accroît son activité. Une carence en acide folique survient durant un traitement par les antagonistes de l’acide folique, l’aminoptérine et l’améthoptérine (méthotrexate), utilisés comme agents antinéoplasiques et avec l’agent chimiothérapeutique pyriméthamine. Ces agents inhibent la transformation de l’acide folique en acide folinique de façon compétitive. Leur affinité pour la folate réductase surpasse tellement celle de l’acide folique que même de fortes doses d’acide folique ne peuvent compenser la carence provoquée par le médicament. En cas de réaction toxique sévère, on peut administrer la forme déjà réduite, l’acide folinique, puisqu’elle peut être utilisée directement pour former un nouveau coenzyme.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Comprimés de LEDERLE LEUCOVORIN à 5 mg :

Les comprimés doivent être conservés entre 15 et 30 °C, à l’abri de la lumière.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : La leucovorine calcique (dérivé d’acide folique) est aussi connue sous le nom de folinate de calcium, de facteur citrovorum ou de sel calcique de

l’acide 5-formyl-5,6,7,8-tétrahydrofolique.

Nom chimique : acide L-glutamique, N-[4 [ [(2-amino-5-formyl-1-4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-4-oxo-6-ptéridinyle) méthyl] amino] benzoyle]-, sel calcique (1:1).

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₂₁CaN₇O₇, 511,51

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La leucovorine calcique est une poudre inodore, de blanc jaunâtre à jaune, très hydrosoluble, mais pratiquement insoluble dans l’alcool. Elle se décompose au-dessus de 250 °C. Chaque comprimé LEDERLE LEUCOVORIN contient 0,004 mEq de calcium par mg de leucovorine.

14 ÉTUDES CLINIQUES

Les données d’études cliniques sur lesquelles repose l’approbation de l’indication originale ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Aucune étude n’a été menée sur les effets du folinate de calcium sur la fertilité, et aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n’a été réalisée.

Des études sur la toxicité embryofœtale ont été effectuées sur des rates et des lapines. Les rates ont reçu des doses allant jusqu’à 1800 mg/m² (soit 9 fois la dose maximale recommandée chez l’humain), tandis que les lapines ont reçu des doses allant jusqu’à 3300 mg/m² (soit 16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Aucune toxicité embryofœtale n’a été constatée chez les lapines. Chez les rates, après l’administration des doses maximales, on a observé une légère augmentation des résorptions embryonnaires en début de gestation, mais aucun autre effet indésirable sur le développement embryofœtal n’a été constaté. Aucun cas de résorption n’a été signalé dans les groupes qui ont reçu 5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain.