Monographie de produit - Leucovorine Calcique Injectable, USP
1 INDICATIONS
La Leucovorine calcique injectable, USP (leucovorine calcique) est indiquée :
- Pour réduire la toxicité et contrecarrer l’effet d’une élimination déficiente du méthotrexate ou d’un surdosage accidentel d’un antagoniste de l’acide folique.
- Pour traiter les anémies mégaloblastiques dues à une carence en folates, comme en présence de sprue et d’autres carences nutritionnelles, ainsi que les anémies mégaloblastiques de la grossesse et de l’enfance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
- En prétraitement, suivi du fluorouracile, pour prolonger la survie des patients atteints d’un cancer colorectal avancé, soumis à un traitement palliatif.
1.1 Pédiatrie
Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas approuvé d’indication pour cette population (voir 7.1.3 Enfants et adolescents).
1.2 Gériatrie
Personnes âgées : Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, et 7.1.4 Personnes âgées).
2 CONTRE-INDICATIONS
La Leucovorine calcique injectable, USP est contre-indiquée dans les cas suivants :
- Traitement de l’anémie pernicieuse ou d’autres anémies mégaloblastiques consécutives à une carence en vitamine B12. Son utilisation peut apporter une réponse apparente du système hématopoïétique, mais des lésions neurologiques peuvent se produire ou évoluer, si elles sont déjà présentes.
- Hypersensibilité connue au médicament ou à l’un des composants de la préparation ou du contenant (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
- Administration par voie intrathécale.
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ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES
Mises en garde et précautions importantes
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4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
En raison de la teneur en calcium de la solution de leucovorine, on ne doit pas injecter plus de 160 mg de leucovorine par minute par voie intraveineuse.
Élimination déficiente du méthotrexate ou surdosage accidentel
Dans les cas de surdosage accidentel d’antagoniste de l’acide folique, la quantité administrée est généralement égale à la quantité d’antagoniste employé.
Le traitement de secours par la Leucovorine calcique injectable, USP doit commencer dès que possible après un surdosage accidentel ou dans des 24 à 36 heures suivant l’administration du méthotrexate en cas d’excrétion retardée. La Leucovorine calcique injectable, USP doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire, à raison de 10 mg/m2 toutes les 6 heures jusqu’à ce que les taux sériques de méthotrexate soient inférieurs à 5 x 10-8 M.
La Leucovorine calcique injectable, USP devrait être administrée en présence de toxicité gastro-intestinale, de nausées ou de vomissements causés par le méthotrexate. L’absorption étant saturable, les doses supérieures à 25 mg doivent être administrées par voie intraveineuse.
Les taux de créatinine et de méthotrexate sériques devraient être mesurés à intervalles de 24 heures. Si le taux sérique de créatinine à 24 heures a augmenté de 50 % par rapport à sa valeur initiale, ou si le taux de méthotrexate sérique à respectivement 24 ou 48 heures est supérieur à 5 x 10-6 M ou 9 x 10-7 M, la dose de leucovorine calcique injectable devrait être portée à 100 mg/m2 IV toutes les 3 heures, jusqu’à ce que le taux de méthotrexate soit en deçà de 5 x 10-8 M.
Ce traitement doit être accompagné simultanément d’une hydratation (3 L/jour) et de l’alcalinisation des urines avec du NaHCO3. La dose de bicarbonate doit être ajustée de telle sorte que le pH urinaire se maintienne à une valeur supérieure ou égale à 7,0.
Traitement de l’anémie mégaloblastique
La dose employée dans le traitement de l’anémie mégaloblastique par carence en folates ne doit pas dépasser 1 mg par jour. Il n’existe aucune preuve qui indique que l’administration d’une dose supérieure à 1 mg soit plus efficace que l’utilisation d’une dose de 1 mg. L’excrétion urinaire des folates devient à peu près logarithmique passé la dose de 1 mg.
Traitement du cancer colorectal avancé
Administrer la leucovorine pendant 5 jours consécutifs par injection intraveineuse lente, à raison de 200 mg/m2 tout juste avant l’injection lente de 370 mg/m2 de fluorouracile.
On peut répéter ce traitement de 5 jours, à des intervalles de quatre semaines (28 jours), si le patient est totalement rétabli des effets toxiques du cycle de traitement précédent.
Lors des cycles de traitement ultérieurs, on devra ajuster la dose de fluorouracile selon la tolérance du patient au cycle de traitement précédent. On devra réduire la dose quotidienne de fluorouracile de 20 % chez les patients qui ont manifesté des réactions toxiques gastro-intestinales ou hématologiques d’intensité modérée lors du cycle de traitement précédent, et de 30 %, chez ceux qui ont présenté des réactions toxiques sévères. Chez les patients n’ayant manifesté aucune réaction toxique lors du cycle de traitement précédent, la dose de fluorouracile peut être augmentée de 10 %. Les doses de leucovorine ne doivent pas être adaptées en fonction de ces réactions toxiques.
4.3 Reconstitution
Produits parentéraux :
Dilution pour perfusion intraveineuse : La Leucovorine calcique injectable, USP, à 10 mg/mL peut être diluée de nouveau avec l’une des solutions suivantes pour la préparation de solutions pour perfusion intraveineuse de 0,060 mg/mL à 1,0 mg/mL :
Dextrose à 5 % dans l’eau
Dextrose à 10 % dans l’eau
Dextrose à 10 % dans du soluté physiologique salin
Solution de Ringer injectable
Lactate de Ringer injectable
Soluté physiologique salin
Les solutions diluées avec de la solution de Ringer injectable, du lactate de Ringer injectable ou du soluté physiologique salin sont stables pendant 24 heures à la température ambiante. Les solutions diluées avec du dextrose à 5 % ou à 10 % dans l’eau sont stables pendant 12 heures à la température ambiante. Les solutions diluées avec du dextrose à 10 % dans du soluté physiologique salin sont stables pendant 6 heures à la température ambiante. Étant donné le risque de contamination microbienne, les solutions inutilisées devront être mises au rebut après ce laps de temps.
4.4 Administration
La Leucovorine calcique injectable, USP, peut être administrée sous forme d’injection intramusculaire ou intraveineuse, ou être diluée en vue d’une perfusion intraveineuse (voir 4.3 Reconstitution, Dilution pour perfusion intraveineuse).
Mise en garde :
Comme dans le cas de tous les médicaments administrés par voie parentérale, il faut, si la nature de la solution et du contenant le permet, examiner les solutions intraveineuses avant l’administration afin de s’assurer de leur transparence et de déceler tout changement de couleur ou la présence de particules, de fuites ou d’un précipité. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble, ou en présence de particules, de fuites, d’un précipité ou d’un changement de couleur.
5 SURDOSE
La toxicité aiguë et chronique de la leucovorine est faible chez l’être humain. Aucun effet secondaire n’a été signalé chez des adultes ayant ingéré 400 mg/jour pendant 5 mois ou 10 mg/jour pendant 5 ans.
| Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669). |
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6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
| Voie d’administration | Forme pharmaceutique / teneur / composition | Ingrédients non médicinaux |
Injection intramusculaire Injection intraveineuse Perfusion intraveineuse | La Leucovorine calcique injectable, USP, est une solution stérile de leucovorine (sous forme de sel calcique), à 10 mg/mL, dans de l’eau pour préparations injectables, avec du | |
Chlorure de sodium et eau pour injection. De l’hydroxyde de sodium ou de l’acide chlorhydrique peut avoir été ajouté pour l’ajustement du pH. Sans agents de conservation. | ||
La Leucovorine calcique injectable, USP est présentée sous forme de solution aqueuse jaunâtre clair, sans agent de conservation, essentiellement exempte de particules visibles à une concentration de 10 mg/mL de leucovorine, dans des fioles de verre ambré à usage unique de 10 mL, munies d’un bouchon de caoutchouc gris et d’un sceau amovible en aluminium.
La Leucovorine calcique injectable, USP est présentée sous forme de solution aqueuse jaunâtre clair, sans agent de conservation, essentiellement exempte de particules visibles, à une concentration de 10 mg/mL de leucovorine, dans des fioles de verre ambré de 50 mL, munis d’un bouchon de caoutchouc gris et d’un sceau amovible en aluminium.
Le bouchon de la fiole n’est pas fait de latex de caoutchouc naturel.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
Étant donné que la leucovorine peut augmenter la toxicité du fluorouracile, l’administration concomitante de leucovorine et de fluorouracile dans le traitement du cancer colorectal avancé devrait s’effectuer sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la chimiothérapie anticancéreuse par des antimétabolites. La prudence est de mise chez les patients âgés ou débilités traités en raison d’un cancer colorectal, car ces patients pourraient être exposés à un risque accru de toxicité sévère. En effet, des cas de décès par suite d’une entérocolite, d’une diarrhée et d’une déshydratation sévères ont été signalés chez des personnes âgées ayant reçu de la leucovorine et du fluorouracile en concomitance. Granulocytopénie et fièvre concomitantes étaient présentes chez certains d’entre eux, mais non chez tous.
En cas de surdosage d’antagonistes de l’acide folique, il est essentiel d’administrer la leucovorine calcique rapidement, car plus l’intervalle entre l’administration de l’antifolate [p. ex. méthotrexate (MTX)] et celle de la Leucovorine calcique injectable, USP augmente, plus l’action antitoxique de la leucovorine diminue.
Pour déterminer la dose optimale de leucovorine et la durée du traitement, la surveillance de la concentration sérique du méthotrexate est essentielle. L’excrétion retardée du méthotrexate peut être due à une accumulation de liquides dans un troisième compartiment (p. ex. épanchement pleural, ascite), à une insuffisance rénale, à un faible pH urinaire ou à une hydratation insuffisante. En de telles circonstances, de plus fortes doses de leucovorine ou une administration prolongée peuvent être indiquées. La leucovorine n’a pas d’effet apparent sur la néphrotoxicité préexistante induite par le méthotrexate.
L’administration de doses excessives de leucovorine doit être évitée, car elle pourrait réduire l’activité antitumorale du méthotrexate. Ce risque est particulièrement élevé en cas de tumeur du SNC, où la leucovorine s’accumule après plusieurs cycles de traitement.
| Forme pharmaceutique / teneur / composition | Voie d’administration | Ingrédients non médicinaux | ||
| chlorure de sodium à 8,0 mg/mL, ajouté pour maintenir l’isotonicité. | ||||
Une résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique également une résistance au traitement de sauvetage par l’acide folinique, car les deux médicaments utilisent le même système de transport.
En cas d’administration concomitante de leucovorine et de fluorouracile, la diarrhée et/ou la stomatite ou l’inflammation de la muqueuse peuvent être les premiers signes de toxicité sévère pouvant mettre en jeu le pronostic vital. On devrait suivre de près les patients manifestant ces symptômes qui reçoivent un traitement d’association contenant de la leucovorine et du fluorouracile. Le traitement doit être suspendu jusqu’à la disparition des symptômes. On a signalé quelques cas de décès chez des patients traités par l’association leucovorine et fluorouracile.
La leucovorine augmente la toxicité du fluorouracile. Lorsque ces médicaments sont administrés simultanément dans le traitement palliatif du cancer colorectal avancé, la dose de fluorouracile doit être réduite. Bien que les toxicités observées chez des patients traités par l’association de leucovorine et de fluorouracile soient qualitativement similaires à celles observées chez les patients traités par le fluorouracile seul, les toxicités gastro-intestinales (particulièrement la stomatite et la diarrhée) sont plus courantes et peuvent s’avérer plus sévères chez les patients recevant le traitement d’association.
La leucovorine doit être utilisée avec prudence après une chimiothérapie par le méthotrexate, en présence des problèmes médicaux suivants :
- Acidurie (pH urinaire inférieur à 7);
- Ascite;
- Déshydratation (Remarque : une hydratation insuffisante, dont celle causée par des vomissements, peut également accroître la toxicité du méthotrexate);
- Occlusion gastro-intestinale;
- Épanchement pleural ou péritonéal;
- Insuffisance rénale (Remarque : la toxicité du méthotrexate peut augmenter, car son élimination risque d’être entravée, ce qui entraîne son accumulation; même de faibles doses de méthotrexate peuvent provoquer une myélodépression sévère ainsi qu’une inflammation des muqueuses; il peut être nécessaire d’augmenter les doses de leucovorine, de prolonger le traitement, ou les deux).
On recommande de surveiller les patients lorsque la leucovorine est administrée dans le cadre d’un programme de chimiothérapie au méthotrexate. La surveillance peut comprendre notamment la mesure de la clairance de la créatinine avant le traitement, le dosage plasmatique ou sérique du méthotrexate pour dépister la survenue d’une insuffisance rénale (une augmentation supérieure à 50 % en 24 heures est généralement associée à une toxicité rénale sévère); la mesure du pH urinaire (recommandée toutes les 6 heures pour s’assurer que le pH se maintient au-dessus de 7,0, afin de réduire le risque de néphropathie due au méthotrexate). La leucovorine n’a pas d’effet apparent sur la néphrotoxicité préexistante induite par le méthotrexate.
Appareil digestif
On ne doit pas commencer ou continuer un traitement par l’association leucovorine/fluorouracile chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale de quelque gravité que ce soit, jusqu’à leur résolution. On doit surveiller étroitement les patients souffrant de diarrhée jusqu’à sa résolution, en raison du risque de détérioration clinique rapide conduisant à la mort. Les patients âgés ou débilités sont exposés à un risque plus élevé de toxicité sévère avec ce traitement. Chez les personnes âgées, il est recommandé d’amorcer l’administration de fluorouracile à dose réduite.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Chez les patients qui reçoivent un traitement associant la leucovorine et le 5-fluorouracile, il faut surveiller la calcémie et, si celle-ci est basse, fournir un apport complémentaire en calcium. Le suivi doit également comprendre une formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire – avant chaque cycle de traitement, toutes les semaines durant les deux premiers cycles, puis au moment prévu du nadir leucocytaire lors de tous les cycles subséquents – ainsi que le dosage des électrolytes et des épreuves de la fonction hépatique – avant chaque cycle de traitement lors des trois premiers cycles, puis tous les deux cycles par la suite.
Neurologie
De rares cas de crises épileptiques et/ou de syncope ont été signalés chez des cancéreux qui recevaient de la leucovorine, administrée habituellement en association avec une fluoropyrimidine. Il s’agissait la plupart du temps de patients qui présentaient des métastases dans le SNC ou d’autres facteurs de prédisposition, mais aucune relation causale n’a été établie.
Santé reproductive :
- Fertilité :
Le folinate de calcium est un produit intermédiaire du métabolisme de l’acide folique et se trouve à l’état naturel dans l’organisme. Aucune étude n’a été menée sur les effets du folinate de calcium sur la fertilité chez l’animal.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Grossesse
La leucovorine, produit intermédiaire du métabolisme de l’acide folique, existe naturellement dans l’organisme.
Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes ou qui allaitent.
7.1.2 Allaitement
La leucovorine doit être administrée avec prudence chez les femmes qui allaitent, car des données indiquent que l’acide folinique est excrété dans le lait maternel humain. L’administration de folinate de calcium en association avec du 5-fluorouracile n’est pas recommandée chez les femmes qui allaitent.
7.1.3 Enfants et adolescents
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population. La leucovorine peut augmenter la fréquence des convulsions chez les enfants à risque.
7.1.4 Personnes âgées
On ne dispose d’aucune donnée en ce qui concerne l’emploi de la leucovorine chez les personnes âgées. Les patients âgés sont exposés à un risque accru de manifester des réactions toxiques sévères lorsqu’on leur administre l’association de leucovorine et fluorouracile en traitement palliatif du cancer colorectal.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Tableau 2 – Effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine calcique en monothérapie
| Système, appareil ou organe | Effet indésirable |
|---|---|
| Troubles généraux et anomalies au point d’administration | Pyrexie |
| Troubles du système immunitaire | Hypersensibilité |
| Réaction anaphylactique | |
| Choc anaphylactique | |
| Troubles du système nerveux | Convulsions |
| Syncope | |
| Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | Urticaire Syndrome de Stevens-Johnson Érythrodermie bulleuse avec épidermolyse |
En général, la marge d’innocuité de la leucovorine dépend du traitement par le 5-fluorouracile, dont elle favorise les effets toxiques. Le tableau 3 rend compte d’autres effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine en association avec le 5-fluorouracile.
Tableau 3 – Effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine calcique en association avec le 5-fluorouracile
| Système, appareil ou organe | Effet indésirable |
|---|---|
| Troubles sanguins et lymphatiques | Anémie |
| Neutropénie | |
| Leucopénie | |
| Thrombocytopénie | |
| Troubles gastro-intestinaux | Diarrhée |
| Nausées | |
| Vomissements | |
| Stomatite | |
| Troubles généraux et anomalies au point | Inflammation des muqueuses |
| Système, appareil ou organe | Effet indésirable |
| d’administration | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hyperammoniémie |
| Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | Érythrodysesthésie palmoplantaire (syndrome mains-pieds) |
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.
Les réactions allergiques, la respiration sifflante, les éruptions cutanées, l’urticaire ou les démangeaisons sont rares. En traitement d’association, l’effet toxique du fluorouracile est accru par la leucovorine. Les manifestations les plus courantes sont les suivantes : mucite, stomatite, leucopénie et/ou diarrhée, lesquelles peuvent dicter la diminution de la dose. Lors des essais cliniques menés avec cette association, on a pu maîtriser ces toxicités en réduisant adéquatement la dose de fluorouracile.
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Des cas, parfois mortels, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse sont survenus chez des patients traités par la leucovorine conjointement avec d’autres agents qui ont été associés à ces troubles. Un rôle contributif de la leucovorine dans la survenue de ces troubles ne peut pas être exclu.
Des patients sont décédés par suite d’effets toxiques gastro-intestinaux (principalement, mucite et diarrhée) et de myélosuppression. Une diarrhée peut causer une détérioration clinique rapide entraînant le décès.
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.1 Interactions médicamenteuses graves
Interactions médicamenteuses graves
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9.4 Interactions médicament-médicament
Les médicaments et associations renfermant les médicaments qui suivent peuvent interagir avec la leucovorine de manière cliniquement significative.
- Anticonvulsivants, barbituriques
- Anticonvulsivants, hydantoïne
- Primidone
Des doses élevées de leucovorine peuvent contrecarrer les effets anticonvulsivants de ces médicaments.
La leucovorine, administrée en concomitance avec la pyriméthamine, n’entrave pas l’effet antipaludéen de cette dernière.
Tableau 4 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles
| Leucovorine calcique | Source de preuve | Effet | Commentaire clinique |
| Antiépileptiques tels le phénobarbital, la primidone et la phénytoïne | Inconnue | Diminué | La leucovorine risque de diminuer l’effet d’antiépileptiques tels le phénobarbital, la primidone et la phénytoïne. Chez les patients épileptiques traités par ces agents, l’administration de leucovorine peut accroître la fréquence des crises d’épilepsie (une diminution des taux plasmatiques d’anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observée du fait de l’augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un des cofacteurs). Pendant l’administration de leucovorine et après l’arrêt de celle-ci, il est recommandé d’exercer une surveillance clinique comprenant s’il y a lieu le dosage des concentrations plasmatiques et, au besoin, l’ajustement de la dose de l’antiépileptique. |
| Antagoniste de l’acide folique (p. ex., cotrimoxazole, pyriméthamine, méthotrexate ou antibiotique ayant un effet antifolique) | Inconnue | Réduit ou neutralisé | Quand la leucovorine est administrée en association avec un antagoniste de l’acide folique (p. ex., cotrimoxazole, pyriméthamine, méthotrexate ou antibiotique ayant un effet antifolique), l’efficacité de l’antagoniste de l’acide folique peut être réduite ou complètement neutralisée. |
| Di-aminopyrimidines (p. ex., triméthoprime ou cotrimoxazole) | Inconnue | Inhibition de l’effet antibiotique | Di-aminopyrimidines (selon certaines données probantes, l’administration concomitante de leucovorine et de triméthoprime [ou de cotrimoxazole] peut inhiber l’effet antibiotique du triméthoprime). |
| Leucovorine calcique | Source de preuve | Effet | Commentaire clinique |
| Méthotrexate | Inconnue | Annulation de l’effet antitumoral | L’administration concomitante de leucovorine et de méthotrexate peut annuler l’effet chimiothérapeutique antitumoral de ce dernier (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). |
Méthotrexate (intrathécal) | Inconnue | Réduction de l’effet | L’administration de fortes doses de leucovorine peut réduire l’efficacité du méthotrexate administré par voie intrathécale. |
| Fluorouracile | Inconnue | Accroissement de la cytotoxicité | La leucovorine accroît la cytotoxicité et la toxicité du fluorouracile. Ces deux agents ne doivent pas être administrés ensemble lors d’une seule et même injection ou perfusion intraveineuse. |
9.5 Interactions médicament-aliment
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire
Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
La leucovorine est une forme réduite de l’acide folique, facilement transformée en d’autres dérivés de l’acide folique (p. ex., en tétrahydrofolate). Comme la leucovorine, contrairement à l’acide folique, ne doit pas être réduite par la dihydrofolate-réductase, elle n’est pas affectée par le blocage de cette enzyme par les antagonistes de l’acide folique (inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase). C’est ce qui permet la synthèse de la purine et de la thymidine, et par voie de conséquence de l’ADN, de l’ARN et des protéines. Dans les cellules normales, la leucovorine peut limiter l’action du méthotrexate en entrant en compétition avec ce dernier pour les mêmes processus de transport intracellulaires.
La leucovorine favorise la cytotoxicité des fluoropyrimidines, comme le fluorouracile, imputable à leurs métabolites, le tétrahydrofolate de méthylène et le monophosphate de fluorodésoxyuridine, qui forment un complexe ternaire stable avec la thymidylate-synthase et, par conséquent, diminuant les taux intracellulaires de cette enzyme et du produit thymidylate. La mort de la cellule survient par carence en thymine.
10.2 Pharmacodynamie
Une carence en acide folique survient durant un traitement par les antagonistes de l’acide folique, l’aminoptérine et l’améthoptérine (méthotrexate), utilisés comme agents antinéoplasiques et avec l’agent chimiothérapeutique pyriméthamine. Ces agents inhibent la transformation de l’acide folique en acide folinique de façon compétitive. Leur affinité pour la folate-réductase surpasse tellement celle de l’acide folique, que même de fortes doses d’acide folique ne peuvent compenser la carence provoquée par le médicament. En cas de réaction toxique sévère, on peut administrer la forme déjà réduite, l’acide folinique, puisqu’elle peut être utilisée directement pour former un nouveau coenzyme.
10.3 Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de la leucovorine a été évaluée dans une étude à répartition aléatoire croisée au cours de laquelle des sujets de sexe masculin en bonne santé ont reçu des doses de leucovorine calcique de 25 mg par voies intraveineuse, intramusculaire et orale.
Les concentrations sériques de folates réduits totaux (mesurés par dosage avec Lactobacillus casei) observés 10 minutes après l’administration intraveineuse et 52 minutes après l’administration intramusculaire ont atteint une valeur maximale moyenne de respectivement 1259 ng (plage : ? – 1625) et 436 ng/mL (plage : 240 – 725). Cette hausse initiale en folates réduits totaux était due principalement au composé parent, le 5-formyltétrahydrofolate (mesuré par dosage avec Streptococcus fæcalis), dont la concentration s’est élevée à 1206 ng/mL 10 minutes après l’administration intraveineuse et à 360 ng/mL 28 minutes après l’administration intramusculaire. La concentration du composé parent a ensuite chuté abruptement, coïncidant avec l’apparition de 5-méthyltétrahydrofolate, métabolite également actif qui est alors devenu la principale forme circulante du médicament (administration intraveineuse). La concentration de pointe moyenne du 5-méthyltétrahydrofolate, atteinte à 1,3 heure, s’est chiffrée à 258 ng/mL. La concentration du 5-méthyltétrahydrofolate a ensuite augmenté au fil du temps, si bien qu’à 1,5 heure, ce métabolite représentait 50 % des folates totaux circulants (administration intramusculaire). La demi-vie terminale des folates réduits totaux observée avec l’administration parentérale a été de 6,2 heures. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre l’administration intramusculaire et l’administration intraveineuse relativement à l’ASC des folates réduits totaux, du 5-formyltétrahydrofolate et du 5-méthyltétrahydrofolate.
La leucovorine se distribue dans tous les tissus, traverse rapidement la barrière hématoencéphalique et se concentre activement dans le liquide céphalorachidien. La leucovorine (5-formyltétrahydrofolate) subit plusieurs réactions métaboliques, qui la transforment rapidement en d’autres tétrahydrofolates divers, le principal étant le 5-méthyltétrahydrofolate. Environ 80 % à 90 % de la dose est excrétée dans l’urine. La demi-vie d’élimination du composé parent et celle du métabolite actif sont de 32 et 227 minutes respectivement.
La leucovorine possède un délai d’action de 20 à 30 minutes et atteint sa concentration de pointe au bout de 1,7 heure. Les taux sériques observés après l’administration orale et l’administration intraveineuse sont similaires et sont environ 12 % plus élevés qu’après l’administration intramusculaire. Le délai d’action observé dans le cas de l’administration intramusculaire est de 10 à 20 minutes, et la concentration de pointe survient alors au bout de 0,7 heure. La leucovorine possède une durée d’action de 3 à 6 heures. L’absorption est 8 % plus élevée après injection dans le deltoïde qu’après injection dans le muscle fessier. La demi-vie plasmatique de la leucovorine (ou 5-formyltétrahydrofolate) a été de 35 à 45 minutes après l’administration orale et intramusculaire. La demi-vie plasmatique du 5-méthyltétrahydrofolate a été d’environ 2 ¼ heures. Le 5-méthyltétrahydrofolate a été excrété par les reins de façon proportionnelle à sa concentration sérique.
Le méthotrexate n’a pas semblé nuire à l’absorption du folate.
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT
La Leucovorine calcique injectable, USP doit être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l’abri de la lumière. La préparation liquide doit être utilisée sitôt sortie du réfrigérateur. Jeter toute portion inutilisée.
12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT
Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
| Dénomination commune : | Leucovorine calcique (dérivé de l’acide folique). Ce médicament est aussi connu sous les noms de folinate de calcium, facteur citrovorum ou sel calcique de l’acide 5-formyl-5,6,7,8-tétrahydrofolique. |
|---|---|
| Dénomination systématique : | N-[4-[[(2-Amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-6-ptéridinyl)méthyl]amino]benzoyl]-L-glutamate de calcium (1:1) |
| Formule moléculaire et masse moléculaire : | C20H21CaN7O7; 511,51 g/mol |
| Formule de structure : | |
| Propriétés physicochimiques : | La leucovorine calcique se présente sous forme de poudre inodore jaunâtre ou jaune. Elle est très soluble dans l’eau et presque insoluble dans l’alcool. Elle se décompose au-dessus de 250 °C. |
14 ÉTUDES CLINIQUES
Les données d’essais cliniques sur lesquelles repose l’approbation de l’indication originale ne sont pas disponibles.
15 MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie Générale
Chez la souris, la toxicité aiguë (DL50) a été de 991 mg/kg par voie intraveineuse. Les signes de toxicité comprenaient les tremblements, une ataxie marquée, des convulsions cloniques et la mort en l’espace de 10 minutes chez des souris CD-1 mâles. La DL50 après l’administration d’une dose unique par voie orale n’a pu être déterminée, car, même à des doses aussi élevées que 20 000 mg/kg, aucun signe de toxicité n’a été observé chez des souris CD-1 et des rats Long-Evans. Il n’a pas été possible d’administrer des doses plus fortes compte tenu des limites de volume et de viscosité.
Dans des études de toxicité subchronique, l’administration de doses orales de leucovorine de 0, de 75, de 225 ou de 675 mg/kg par jour pendant plus de 30 jours à des rats et à des chiens Beagle n’a pas entraîné d’effet toxique lié au médicament sur le poids corporel, la consommation alimentaire, l’hématologie, la chimie du sang, l’analyse d’urine ou la pathologie. Aucune altération de l’électrocardiogramme n’a été notée chez les chiens. L’examen ophtalmologique n’a révélé aucun effet toxique induit par le médicament chez les rats et les chiens.
Génotoxicité
Aucune étude n’a évalué le potentiel génotoxique de la leucovorine calcique.
Carcinogénicité
La leucovorine calcique n’a fait l’objet d’aucune étude de carcinogénicité.
Toxicologie relative à la reproduction et au développement
Des études sur la toxicité embryofœtale ont été effectuées sur des rates et des lapines. Les rates ont reçu des doses allant jusqu’à 1800 mg/m2 (soit 9 fois la dose maximale recommandée chez l’humain), tandis que les lapines ont reçu des doses allant jusqu’à 3300 mg/m2 (soit 16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Aucune toxicité embryofœtale n’a été constatée chez les lapines. Chez les rates, après l’administration des doses maximales, on a observé une légère augmentation des résorptions embryonnaires en début de gestation, mais aucun autre effet indésirable sur le développement embryofœtal n’a été constaté. Aucun cas de résorption n’a été signalé dans les groupes qui ont reçu 5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain.
Aucune étude spécifique sur les effets de la leucovorine calcique sur la fertilité animale n’a été menée.
17 MONOGRAPHIES DE RÉFÉRENCE
- 1. PrLEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE USP (solution, 10 mg/mL), numéro de contrôle de la présentation : 267164, Monographie de produit, Pfizer Canada SRI. 13 décembre 2022.
- 2. PrLEUCOVORINE CALCIQUE INJECTABLE (solution, 10 mg/mL), numéro de contrôle de la présentation : 294459, Monographie de produit, Teva Canada Limitée. 13 mai 2025.