Lidemol : monographie de produit

1 INDICATIONS

LIDEMOL (fluocinonide) est indiqué dans le traitement topique des éruptions cutanées aiguës et chroniques corticosensibles, lorsqu’une activité anti-inflammatoire, anti-allergène et antiprurigineuse est nécessaire dans le cadre d’une prise en charge par voie topique.

2 CONTRE-INDICATIONS

L’administration des corticoïdes topiques est contre-indiquée en présence de lésions cutanées non traitées d’origine bactérienne, tuberculeuse ou fongique ou de la plupart des lésions d’origine virale (incluant l’herpès simplex, la vaccine et la varicelle). Leur utilisation est également contre-indiquée chez les personnes ayant des antécédents d’hypersensibilité aux ingrédients du produit.

3 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

3.1 Posologie recommandée et modification posologique

L’usage de LIDEMOL (fluocinonide) est approprié lorsqu’on désire obtenir un effet émollient.

Une petite quantité LIDEMOL doit être appliquée délicatement sur la surface de peau atteinte, de deux à quatre fois par jour, selon la gravité de l’affection.

Il est recommandé de ne pas utiliser LIDEMOL sous un pansement occlusif.

4 SURDOSAGE

Il n’existe pas d’antidote spécifique à ce médicament, mais dans les cas de surdose, un lavage gastrique devrait être effectué.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

5 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION, ET

CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition, et conditionnement

La crème LIDEMOL (0.05%) contient du fluocinonide dans une base d’émollient aqueux lavable à l’eau. Cette préparation ne contient ni lanoline ni parabènes ni composé phénolique.

La crème LIDEMOL (fluocinonide) à 0,05 % est présenté en tubes pliables de 30g et en pots de plastique de 100 g.

6 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

6.1 Généralités

Il faudrait prévenir les patients qu’ils doivent informer tous les médecins qu’ils consulteront ultérieurement qu’ils ont suivi un traitement par des corticoïdes. Une absorption générale importante peut survenir lorsque des corticoïdes sont appliqués sur de grandes surfaces corporelles.

Afin de réduire au minimum cette possibilité, lorsqu’on prévoit une administration prolongée de corticoïdes, on devrait cesser le traitement par intervalles ou ne traiter qu’une partie du corps à la fois. Si l’on n’observe aucune atténuation des symptômes en l’espace de quelques jours à une semaine, on doit cesser l’application locale des corticoïdes et réévaluer l’état du patient.

6.2 Système endocrinien et métabolisme

Les effets généraux des corticostéroïdes topiques peuvent comprendre la suppression réversible de l’axe HHS et le risque d’insuffisance glucocorticostéroïdienne. Ces effets peuvent survenir pendant le traitement ou après la fin du traitement par le corticostéroïde topique.

Une absorption dans la circulation générale étant toujours possible, l’utilisation de corticostéroïdes topiques, y compris LIDEMOL, peut nécessiter une évaluation périodique du patient afin de déceler tout signe de suppression de l’axe HHS. Les facteurs qui prédisposent un patient à une telle suppression lors de l’utilisation d’un corticostéroïde topique comprennent les suivants : puissance élevée du corticostéroïde, application du produit sur de grandes surfaces,

application du produit sous un pansement occlusif, application sur une barrière cutanée altérée, utilisation concomitante de plusieurs produits renfermant des corticostéroïdes, insuffisance hépatique et utilisation du produit à un jeune âge.

En cas de suppression avérée de l’axe HHS, il faut tenter de réduire progressivement la dose jusqu’au sevrage, de réduire la fréquence des applications ou de remplacer le corticostéroïde par un autre corticostéroïde moins puissant. Des manifestations d’insuffisance surrénalienne peuvent nécessiter l’administration de corticostéroïdes à action générale additionnels. Le rétablissement de la fonction de l’axe HHS est généralement rapide et complet après l’interruption du traitement par les corticostéroïdes topiques.

6.3 Fonction visuelle

Ces médicaments ne sont pas destinés à un usage ophtalmique.

L’utilisation de corticostéroïdes topiques peut accroître le risque de cataracte sous-capsulaire postérieure et de glaucome. Des cas de cataracte et de glaucome chez des patients qui utilisaient des corticostéroïdes topiques ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance de ces produits. Par conséquent, il faut conseiller aux patients de signaler tout symptôme visuel et envisager de les orienter vers un ophtalmologiste à des fins d’évaluation.

Si les lésions se situent près des yeux, la prudence est de rigueur lors de l’application du produit. Il peut s’ensuivre une irritation grave si ces préparations entrent en contact avec les yeux. En cas d’irritation, il est recommandé de rincer immédiatement l’œil atteint avec une grande quantité d’eau.

6.4 Fonction hépatique

Étant donné que les corticostéroïdes subissent une biotransformation hépatique, la prudence est de mise lorsque LIDEMOL est utilisé chez des patients atteints d’insuffisance hépatique.

6.5 Système immunitaire

Bien que les réactions d’hypersensibilité aient été rares lors de l’utilisation des corticoïdes topiques, au moindre signe d’une telle réaction, on devrait cesser l’administration du médicament et amorcer immédiatement le traitement approprié.

L’eczéma allergique de contact associé aux corticostéroïdes se caractérise généralement par une absence de guérison plutôt que par une exacerbation clinique. Envisager de confirmer le diagnostic clinique d’eczéma allergique de contact en effectuant les tests cutanés qui s’imposent. Cesser le traitement par LIDEMOL en cas d’apparition d’un eczéma allergique de contact.

6.6 Infections

Pendant une corticothérapie topique, des infections secondaires peuvent se manifester. En cas d’infections bactériennes de la peau, on doit administrer les agents antibactériens appropriés à titre d’intervention primaire. Si on le juge nécessaire, on peut utiliser le corticostéroïde topique comme traitement d’appoint pour maîtriser l’inflammation, l’érythème et les démangeaisons. Si la réponse après l’utilisation d’un agent antimicrobien n’est pas favorable, arrêter l’utilisation de LIDEMOL jusqu’à ce que l’infection soit traitée adéquatement.

6.7 Peau

Une utilisation prolongée des corticoïdes topiques peut entraîner une atrophie de la peau et des tissus sous-cutanés, particulièrement sur les surfaces des fléchisseurs et le visage. Si l’on observe cet effet, il faut cesser l’utilisation du produit.

Ces produits doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’une dermatite de stase et d’autres maladies de la peau associées à des troubles de circulation.

L’utilisation de ces produits sous des pansements occlusifs est déconseillée.

6.8 Populations particulières

6.8.1 Femmes enceintes et qui allaitent

L’innocuité des corticostéroïdes topiques pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie. On ne dispose pas de données sur l’utilisation de LIDEMOL chez les femmes enceintes pour documenter le risque de malformation grave, de fausse couche ou d’issue défavorable pour la mère ou le fœtus associé à ce produit.

Il n’a pas été déterminé si l’administration topique des corticostéroïdes peut entraîner une absorption générale suffisante pour produire des quantités décelables dans le lait maternel humain.

Il n’existe aucune donnée sur la présence de fluocinonide ou de ses métabolites dans le lait humain, sur les effets chez les enfants nourris au sein ou sur la production de lait après le traitement par LIDEMOL.

Il convient de tenir compte des bienfaits de l’allaitement pour le développement et la santé du nourrisson par rapport au besoin clinique de LIDEMOL chez la mère, ainsi que des effets indésirables possibles de LIDEMOL chez l’enfant nourri au sein.

Avertir les femmes qui allaitent de ne pas appliquer LIDEMOL directement sur le mamelon ou l’aréole pour éviter toute exposition directe pour le nourrisson.

6.8.2 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de LIDEMOL n’ont fait l’objet d’aucune évaluation chez les enfants de moins de 18 ans.

En raison du rapport plus élevé entre la surface de la peau et la masse corporelle, les enfants sont exposés à un risque accru de suppression de l’axe HHS et de syndrome de Cushing lorsqu’ils sont traités par des corticostéroïdes topiques. Il y a donc un risque accru d’insuffisance surrénalienne pendant le traitement ou après l’arrêt de celui-ci. Des effets indésirables, comme des stries, ont été signalés lors de l’utilisation de corticostéroïdes topiques chez les nourrissons et les enfants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

Des cas de suppression de l’axe HHS, de syndrome de Cushing, de retard de croissance linéaire, de gain pondéral retardé et d’hypertension intracrânienne ont été signalés chez des enfants traités par des corticostéroïdes topiques. La suppression surrénalienne chez les enfants se manifeste par un faible taux de cortisol plasmatique et une absence de réponse à la stimulation par l’ACTH. L’hypertension intracrânienne se manifeste par un bombement des fontanelles, des céphalées et un œdème papillaire bilatéral.

6.8.3 Personnes âgées

LIDEMOL n’a été utilisé que chez un nombre limité de sujets âgés de 65 ans ou plus lors des essais cliniques; par conséquent, son innocuité et son efficacité n’ont pu être établies au sein de cette population de patients.

6.9 Épreuves de laboratoire

Les patients qui reçoivent une dose élevée d’un stéroïde topique puissant appliqué sur une grande surface doivent faire l’objet d’évaluations périodiques afin de déceler tout signe de suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Cela peut être fait en utilisant l’épreuve de stimulation par l’ACTH ou les tests qui permettent de déterminer le cortisol plasmatique du matin et le cortisol urinaire libre.

7 EFFETS INDÉSIRABLES

7.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables cutanés suivants ont été signalés lors de l’utilisation de corticoïdes topiques : sécheresse de la peau, sensation de brûlure, irritation locale, folliculite, éruptions acnéiformes, stries, atrophie cutanée, atrophie des tissus sous-cutanés, dermatite périorale, télangiectasies, eczéma allergique de contact, macération de la peau, hypertrichose, modification de la pigmentation et infection secondaire. On a également fait état d’une inhibition de la fonction surrénalienne à la suite d’une corticothérapie topique ainsi que de la formation de cataractes sous-capsulaires postérieures à la suite d’une administration de corticoïdes par voie générale.

L’absorption de corticostéroïdes topiques dans la circulation générale a entraîné une suppression réversible de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), des manifestations du syndrome de Cushing, de l’hyperglycémie et de la glycosurie chez certains patients. Des cas d’hypertensions et de gastroentérites, malgré qui ne sont pas fréquents, ont été observés. Dans de rares cas, le traitement (ou l’arrêt du traitement) du psoriasis par les corticostéroïdes aurait provoqué la forme pustuleuse de cette affection.

7.2 Effets indésirables observés après commercialisation

Les réactions indésirables cutanées suivantes ont été signalées avec l’usage de corticostéroïdes topiques et peuvent survenir plus fréquemment avec l’usage de corticostéroïdes de puissance élevée comme LIDEMOL. Elles sont énumérées selon un ordre de fréquence décroissant : sensation de brûlure, démangeaisons, irritation, sécheresse, folliculite, hypertrichose, éruptions acnéiformes, hypopigmentation, dermatite périorale, eczéma allergique de contact, macération de la peau, surinfection, atrophie cutanée, stries et miliaire. L’absorption de corticostéroïdes topiques dans la circulation générale a entraîné une suppression réversible de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), des manifestations du syndrome de Cushing, de l’hyperglycémie et de la glycosurie chez certains patients. Dans de rares cas, le traitement (ou l’arrêt du traitement) du psoriasis par les corticostéroïdes aurait provoqué la forme pustuleuse de cette affection.

8 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

8.1 Aperçu

LIDEMOL n’a fait l’objet d’aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicament-médicament.

9 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

9.1 Mode d’action

LIDEMOL (fluocinonide) possède des propriétés anti-inflammatoires, antiprurigineuses et vasoconstrictrices.

10 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température de la pièce, entre 15 et 30 ºC.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

11 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Fluocinonide

Nom chimique : Acétate de 6α, 9-difluoro-11β, 16α, 17, 21-tétrahydroxyprégna-1, 4-diène-3, 20-dione, cyclique 16, 17-acétonide-21.

Formule moléculaire : C₂₆H₃₂0₇F₂

Poids moléculaire : 494,52 g/mol

Formule développée

Propriétés physicochimiques

Description : Le fluocinonide est une poudre cristalline inodore, de blanc

à blanc crème.

Point de fusion : Fond à environ 300 °C et se décompose.

Solubilité : Il est moyennement soluble dans l’acétone et le chloroforme, légèrement soluble dans l’éthanol et le méthanol, très légèrement soluble dans l’éther et presque insoluble dans l’eau.

12 ESSAIS CLINIQUES

12.1 Méthodes et données démographiques

Quarante-sept chercheurs ont mené une vaste étude clinique de comparaison par paires, à double insu, en utilisant un protocole courant. Ils ont évalué 717 patients qui recevaient la préparation sous forme de crème et 731 patients, qui la recevaient sous forme d’onguent.

Les résultats de ces études ont été analysés sur le plan statistique à l’aide d’une méthode séquentielle tronquée et du test de Student. La préparation de fluocinonide sous forme de crème et d’onguent, testée sur des dermatoses corticosensibles, a donné des résultats thérapeutiques significatifs. La faible incidence et le peu de gravité des réactions indésirables notées par les patients et les chercheurs indiquent que le médicament est sûr et efficace lorsqu’il est utilisé selon le mode d’emploi.

13 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le fluocinonide a une activité thymolytique 310 et 160 fois supérieure à celle du cortisol administré par voie sous-cutanée et orale, respectivement. Son activité anti-granulome par rapport à celle du cortisol était tout aussi importante que son activité thymolytique. Les résultats combinés de sept dosages ont montré que le fluocinonide présente une activité anti-inflammatoire topique 350 fois supérieure à celle du cortisol lors de l’essai par badigeonnage d’huile de croton d’une oreille enflammée. L’activité glucocorticoïde du fluocinonide par rapport à celle du cortisol a été déterminée chez des rats mâles surrénalectomisés. Les résultats ont montré que le fluocinonide a une activité glucocorticoïde équivalente à environ 50 fois celle du cortisol.

Administré par voie sous-cutanée à des rates, le fluocinonide exerce une activité de suppression surrénalienne qui équivaut à 400 fois environ celle du cortisol. Chez des souris surrénalectomisées, son activité est 100 fois supérieure à celle du cortisol pour ce qui est de l’effet sur la numération leucocytaire et la déplétion des éosinophiles.

On a déterminé l’effet de rétention sodique et potassique du fluocinonide par des injections sous-cutanées à des rats mâles surrénalectomisés, à des doses allant de 1 à 16 µg/rat, en utilisant la désoxycorticostérone en tant que témoin positif. Lorsqu’aucune charge sodique n’était administrée, on observait une augmentation significative (p < 0,01) de l’excrétion de potassium avec la dose de 16 µg seulement. Une augmentation significative (p < 0,05) de l’excrétion de potassium a été observée à toutes les doses étudiées. Lorsque le fluocinonide est administré en concomitance avec une charge sodique, il entraîne seulement une légère élévation du sodium urinaire, tandis qu’une dose faible, de l’ordre de 1 µg/kg, augmente significativement (p < 0,01) l’excrétion de potassium.

Tests de vasoconstriction cutanée

Le test de vasoconstriction cutanée s’est révélé un test biologique fiable chez l’humain pour le dépistage des composés dotés d’une activité corticoïde topique et l’évaluation comparative des effets biologiques par rapport aux normes existantes.

Bien que les résultats de cette méthode d’analyse normalisée ne traduisent pas directement l’efficacité topique d’un traitement dermatologique, ils semblent avoir une valeur prédictive précise et se trouver en corrélation avec l’activité clinique et la puissance. Selon McKenzie, « les vasoconstricteurs les plus puissants correspondent aux substances qui se sont révélées, dans le cadre des études cliniques, les agents anti-inflammatoires topiques les plus efficaces ». On a effectué des tests de vasoconstriction cutanée pour comparer les crèmes et les onguents de fluocinonide au 17-valérate de bétaméthasone et à l’hydrocortisone. Les résultats du test de vasoconstriction cutanée à base d’alcool montrent une activité relative du fluocinonide de l’ordre de 400 fois l’activité de l’hydrocortisone et de 4 fois l’activité du 17-valérate de bétaméthasone.

Stoughton signale que le fluocinonide est cinq fois plus puissant que le 17-valérate de bétaméthasone sur le plan de l’induction de la vasoconstriction. La pénétration* in vitro du fluocinonide et de la bétaméthasone est illustrée dans le tableau suivant :

Peau Peau de

humaine* de souris glabres*

17-valérate de bétaméthasone 1,7 2,1

Fluocinonide 9,1 13,0

* On a attribué une valeur d’un (1,0) à l’agent présentant la plus faible pénétration in vitro (alcool de fluocinolone) et la plus faible activité dans les tests biologiques de vasoconstriction (alcool de bétaméthasone et alcool de fluocinolone). Tous les autres agents suivent selon la proportion numérique de leur capacité à pénétrer dans la peau in vitro ou à induire la vasoconstriction, respectivement.

D’après ces données, dans ce type de test, le fluocinonide pénètre mieux dans la peau humaine et dans la peau de souris glabres que le 17-valérate de bétaméthasone.

Place, V. A. et ses collaborateurs, après une modification récente de l’essai Stoughton-McKenzie, ont montré que la puissance du fluocinonide équivalait approximativement à cinq fois la puissance du 17-valérate de bétaméthasone, comme le détermine la vasoconstriction d’une peau normale.

Pharmacocinétique

Le degré de l’absorption percutanée des corticoïdes topiques dépend de nombreux facteurs, notamment l’excipient et l’intégrité de la barrière épidermique.

Les corticoïdes topiques peuvent être absorbés par une peau normale intacte. L’inflammation ou les autres atteintes de la peau augmentent l’absorption percutanée.

Une fois absorbés par la peau, les corticoïdes topiques sont acheminés par des voies pharmacocinétiques semblables à celles des corticoïdes administrés par voie générale. Les corticoïdes se lient aux protéines plasmatiques à divers degrés. Ils sont principalement métabolisés dans le foie et excrétés ensuite par les reins. Certains corticoïdes topiques et leurs métabolites sont également excrétés dans la bile.

Des études sur l’absorption portant sur la crème et l’onguent de fluocinonide à 0,05 %, à des doses de 30 à 60 g/jour (de 15 à 30 mg/jour de l’ingrédient actif), ont été menées chez 13 patients, pendant 10 jours. On a observé une suppression surrénalienne passagère chez 3 patients sur 4 qui avaient reçu 30 g de crème par jour sous pansement occlusif et chez 2 patients sur 6, chez lesquels on n’a pas utilisé de pansement occlusif. De plus, une suppression surrénalienne passagère a été notée lors de l’application de 60 g de crème par jour sans pansement occlusif, chez 2 patients sur 3. On peut prévoir une suppression surrénalienne chez un certain nombre de patients recevant des doses tellement importantes, car on sait qu’elle dépend de plusieurs facteurs comme le pourcentage de surface corporelle traitée, la concentration de corticoïdes de la préparation topique et, surtout, l’intégrité de la barrière cutanée. La fonction surrénalienne semble se normaliser dans les 48 heures qui suivent l’arrêt du traitement.

Une étude semblable a été menée chez 3 patients recevant 15 mL par jour d’une solution de fluocinonide à 0,01 % dans du propylène glycol. Aucune suppression surrénalienne n’a été observée.

On a déterminé par des épreuves de laboratoire, la glycémie à jeun, les taux de SGPT (ALAT) ou de SGOT (ASAT), d’azote uréique sanguin, de potassium sérique et de sodium sérique chez les patients ayant participé aux études sur l’absorption dont il est question ci-dessus. L’examen des données obtenues montre des valeurs se situant dans les limites normales.

On a effectué un test de Draize chez 213 volontaires adultes en bonne santé dont aucun n’avait été exposé auparavant au fluocinonide, à la base de crème ou à l’onguent. On n’a pas relevé de preuve d’hypersensibilité par contact avec la préparation sous forme de crème ou d’onguent. Toutefois, chez un petit nombre de volontaires, on a noté la présence d’un léger érythème, qui s’est résorbé rapidement après retrait du timbre et qui ne s’accompagnait que d’une très faible irritation.

14 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Le fluocinonide est un corticoïde synthétique actif. Comme l’ont démontré les épreuves sur les animaux, le composé peut être absorbé par la peau et entraîner des effets généraux semblables à ceux observés à la suite d’une administration par voie orale ou parentérale, ou en aérosol.

Dans certains cas, la DL₅₀ du fluocinonide, lorsque l’agent a été administré en une seule dose par voie intrapéritonéale à des rats, est du même ordre que la DL₅₀ d’autres corticoïdes synthétiques. Dans d’autres cas, la DL₅₀ de ce composé est plus faible. Comme dans le cas des autres corticoïdes étudiés antérieurement, les effets toxiques sont notamment la réduction du poids des surrénales, des modifications hépatiques, une hépatisation pulmonaire, une septicémie et des effets gastro-intestinaux.

Lorsque la mort est survenue, on a noté que le temps écoulé après l’administration de la dose de fluocinonide était presque équivalent à celui noté pour les autres corticoïdes.

L’administration subaiguë (à court terme) et prolongée de fluocinonide chez diverses espèces d’animaux de laboratoire a entraîné les effets typiques des corticoïdes, notamment l’hyperglycémie, la lymphopénie et des modifications de la structure hépatique. Ces effets ont généralement été sans gravité et ont disparu après l’arrêt du traitement.

On n’a observé aucun cas de fente palatine ni d’autres anomalies squelettiques chez les rejetons de lapines qui avaient été traitées par le composé au cours de l’organogenèse.

15 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   March C, et al. (1965) Adrenal function after topical steroid therapy. Clin Pharmaco Therap

   6:43-9.

2. 2. McKenzie AW. (1962) Percutaneous absorption of steroids. Arch Derm 86:611-14.
3. 3. McKenzie AW, Stoughton RB. (1962) Method for comparing percutaneous absorption of steroids. Arch Derm 86: 608-10.
4. 4.

   Place VA, et al. (1970) Precise evaluation of topically applied corticosteroid potency. Arch

   Derm 101:531-37.

5. 5.

   Scholtz J R, Nelson DH.(1965) Some quantitative factors in topical corticosteroid therapy.

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6. 6.

   Scoggins RBand Kliman B. (1965) Percutaneous absorption of corticosteroids. New Eng J

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7. 7.

   Stoughton R (1969) Vasoconstrictor activity and percutaneous absorption of glucocorticoids.

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