Nerisone Ointment : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Les préparations de NERISONE^® (valérate de diflucortolone) sont indiquées pour le traitement des dermatoses corticosensibles aiguës ou chroniques pendant un maximum de 4 semaines, dans les cas nécessitant un agent topique doté de propriétés anti-inflammatoires, antiallergiques ou antiprurigineuses.

Enfants (< 18 ans) : L’emploi de NERISONE^® est contre-indiqué chez les enfants de moins d’un an. L’innocuité et l’efficacité de NERISONE^® chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants (< 18 ans)].

Personnes âgées (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité de NERISONE^® chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas été établies [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées (> 65 ans)].

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Hypersensibilité à d’autres corticostéroïdes.
• Maladies de la peau chez les nourrissons de moins d’un an.
• Présence de lésions d’origine virale (dues à l’herpès, la varicelle ou la vaccine, par exemple) sur la peau, d’infections cutanées bactériennes ou fongiques, de parasitoses, de manifestations cutanées de la tuberculose ou de la syphilis, ou encore d’éruptions faisant suite à une vaccination.
• Présence de rosacée.
• Présence de prurit sans inflammation.
• Présence de prurit périanal et génital.
• Présence de dermatite péribuccale.
• Présence d’acné commune.
• Application ophtalmique topique.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On doit conseiller aux patients d’informer tout médecin qu’ils consultent de leur utilisation antérieure de corticostéroïdes.

On ne doit pas utiliser la crème, la crème huileuse ou l’onguent NERISONE^® sous occlusion en raison du risque accru d’exposition générale et d’infection. Si NERISONE^® est utilisé sous un pansement occlusif, sur de grandes surfaces corporelles ou sur le visage, le cuir chevelu, les aisselles ou le scrotum, l’absorption pourrait être suffisante pour entraîner une suppression de la fonction surrénalienne ainsi que d’autres effets généraux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, Immunitaire et Ophtalmologique).

Carcinogenèse et mutagénèse

Aucune étude de longue durée portant sur des animaux n’a été réalisée afin d’évaluer le pouvoir carcinogène de NERISONE^®.

Cardiovasculaire

On doit prendre les précautions appropriées si on utilise des corticostéroïdes topiques chez des patients qui présentent une dermatite de stase ou d’autres maladies de la peau s’accompagnant d’une altération de la circulation sanguine.

L’utilisation de corticostéroïdes dans les cas d’ulcères de jambe chroniques peut être associée à une fréquence plus élevée de réactions d’hypersensibilité localisées et à un risque accru d’infection localisée.

Endocrinien/métabolisme

Des manifestations d’hypercorticisme (syndrome de Cushing) et de suppression réversible de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), entraînant une insuffisance glucocorticostéroïdienne, peuvent apparaître chez certains patients à la suite d’une absorption générale accrue de corticostéroïdes topiques. L’absorption générale de corticostéroïdes topiques peut également donner lieu à une hyperglycémie et à une glycosurie chez certains patients (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les facteurs susceptibles d’augmenter l’absorption générale comprennent la présentation et la puissance du corticostéroïde topique, l’application sur de grandes surfaces corporelles, l’application sur des zones intertrigineuses (comme les aisselles), la fréquence d’application, l’emploi prolongé et l’usage d’un pansement occlusif. D’autres facteurs de risque peuvent entraîner un effet général accru, notamment l’augmentation de l’hydratation de la couche cornée, l’application sur des zones cutanées minces (comme le visage) et l’application sur des éraflures ou dans des situations où la barrière cutanée est altérée.

Les patients qui appliquent un corticostéroïde topique sur une grande surface doivent faire l’objet d’une surveillance périodique visant à mettre au jour tout signe de suppression de la fonction de l’axe HHS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

• Surveillance et épreuves de laboratoire). Si on observe une telle suppression ou un syndrome de Cushing, on doit tenter de mettre fin au traitement graduellement en réduisant la fréquence des applications. L’arrêt brusque du traitement peut entraîner une insuffisance glucocorticostéroïdienne (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Le rétablissement de la fonction de l’axe HHS suit généralement de près l’interruption de la corticothérapie topique. Peu souvent, des signes et des symptômes d’insuffisance glucocorticostéroïdienne peuvent apparaître et commander la prescription de corticostéroïdes généraux additionnels. Pour de plus amples renseignements sur l’ajout de corticostéroïdes généraux, veuillez consulter les renseignements thérapeutiques qui les concernent.

À doses équivalentes, les corticostéroïdes topiques peuvent être absorbés en plus grande quantité chez les enfants que les adultes en raison de leur ratio surface corporelle-masse corporelle plus élevé; par conséquent, les enfants peuvent être davantage prédisposés aux effets toxiques généraux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

Immunitaire

Les corticostéroïdes topiques peuvent accroître le risque d’infections et notamment aggraver les infections cutanées, masquer des infections ou entraîner des surinfections. Les plis cutanés et les pansements occlusifs créent des conditions de chaleur et d’humidité particulièrement favorables aux infections bactériennes. Si une infection cutanée concomitante apparaît, on doit cesser l’utilisation de NERISONE^® et entreprendre un traitement antimicrobien.

Ophtalmologique

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on applique un corticostéroïde topique sur des lésions de la région oculaire. En effet, l’absorption générale résultante pourrait entraîner une élévation de la pression intraoculaire, la formation de cataractes ou l’apparition d’un glaucome.

Sensibilité

Les réactions d’hypersensibilité localisées (voir EFFETS INDÉSIRABLES) peuvent s’apparenter aux symptômes du trouble pris en charge. En cas de réaction d’hypersensibilité, on doit cesser l’utilisation de NERISONE^® et instaurer un traitement approprié.

Un diagnostic de dermatite de contact allergique due aux corticostéroïdes est habituellement posé en l’absence de guérison plutôt qu’en présence d’exacerbation clinique. Les soupçons d’hypersensibilité doivent être vérifiés au moyen des tests épicutanés appropriés.

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune donnée n’a été recueillie chez l’humain afin d’évaluer l’effet des corticostéroïdes topiques sur la fertilité. Des études chez l’animal ont démontré que les corticostéroïdes peuvent nuire à la fertilité.

Peau

Les corticostéroïdes topiques doivent être utilisés avec prudence en présence de psoriasis, car on a observé une récidive réactionnelle, l’acquisition d’une tolérance, un risque de psoriasis pustuleux généralisé et l’apparition d’effets toxiques locaux ou généraux causés par l’altération fonctionnelle de la barrière cutanée dans certains cas. Si le produit est utilisé en présence de psoriasis, une supervision étroite du patient s’impose.

En cas d’irritation importante, on doit cesser d’utiliser NERISONE^® et instaurer le traitement approprié.

L’emploi prolongé de corticostéroïdes topiques peut causer des vergetures ou une atrophie de la peau ou du tissu sous-cutané. Il convient donc d’employer ces agents avec circonspection sur les lésions au visage, à l’aine et aux aisselles, puisque ces régions sont plus propices que d’autres à l’atrophie. Il est important de surveiller fréquemment ces régions si elles doivent être traitées. En présence d’atrophie cutanée, on doit mettre fin au traitement.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’administration de corticostéroïdes topiques à des animaux en cours de gestation peut causer des anomalies du développement fœtal (voir TOXICOLOGIE). NERISONE^® s’est avéré tératogène chez des animaux de laboratoire après l’application cutanée de doses semblables aux doses thérapeutiques chez l’humain.

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’emploi de NERISONE^® chez les femmes enceintes. L’administration de NERISONE^® durant la grossesse ne doit être envisagée que si les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. On doit utiliser la quantité minimale durant la période la plus brève possible.

Femmes qui allaitent : L’innocuité des corticostéroïdes topiques chez la femme qui allaite n’a pas été établie.

Les corticostéroïdes administrés par voie générale sont excrétés dans le lait maternel humain et pourraient entraver la croissance, altérer la production endogène de corticostéroïdes ou causer d’autres effets indésirables. On ignore si l’application topique de corticostéroïdes peut entraîner une absorption générale suffisante pour qu’une quantité décelable soit excrétée dans le lait maternel humain. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel humain, la prudence est de rigueur lors de l’emploi de NERISONE^® chez la femme qui allaite. L’utilisation de NERISONE^® durant l’allaitement ne doit être envisagée que si les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques pour le nourrisson.

Si NERISONE^® est utilisé durant l’allaitement, il ne doit pas être appliqué sur les seins afin d’éviter son ingestion accidentelle par le nourrisson.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité de NERISONE^® chez les enfants n’a pas été évaluée. L’emploi de NERISONE^® est contre-indiqué chez les enfants de moins d’un an.

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’emploi de NERISONE^® chez les enfants. L’administration de corticostéroïdes topiques aux enfants de moins de 18 ans doit être limitée à la plus faible quantité et la plus courte période permettant d’obtenir le résultat recherché (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Étant donné que le ratio surface corporelle-masse corporelle est plus élevé chez les enfants que chez les adultes, les enfants sont exposés à un risque accru de suppression de la fonction de l’axe HHS et de syndrome de Cushing lors du traitement par des corticostéroïdes topiques. Ils sont de ce fait également exposés à un risque accru d’insuffisance surrénalienne pendant le traitement ou après l’arrêt de celui-ci.

Chez les nourrissons et les enfants ayant reçu un traitement par des corticostéroïdes topiques, divers effets indésirables ont été notés, notamment l’apparition de vergetures. Chez des enfants traités par des corticostéroïdes topiques, une suppression de la fonction de l’axe HHS, un syndrome de Cushing, un retard de croissance staturale, un retard du gain pondéral et une hypertension intracrânienne ont été observés. L’insuffisance surrénalienne se traduit chez l’enfant notamment par un faible taux plasmatique de cortisol et l’absence de réponse à la stimulation par la corticotrophine (ACTH). L’hypertension intracrânienne se manifeste chez l’enfant notamment par des fontanelles bombées, des céphalées et un œdème papillaire bilatéral. La corticothérapie de longue durée peut nuire à la croissance et au développement des enfants.

Personnes âgées (> 65 ans) : L’innocuité de NERISONE^® chez les patients âgés n’a pas été évaluée.

En général, il convient d’utiliser les corticostéroïdes topiques avec prudence chez les personnes âgées, compte tenu de leur fragilité cutanée accrue et de la fréquence plus élevée de dysfonctionnement rénal, hépatique ou cardiaque ainsi que de maladies concomitantes ou de polypharmacothérapie chez ces patients. Les diminutions de la fonction hépatique ou rénale, plus fréquentes chez les personnes âgées, peuvent retarder l’élimination en cas d’absorption générale.

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’emploi de NERISONE^® chez les patients âgés. Chez les patients de plus de 65 ans, on doit utiliser la quantité minimale durant la période la plus brève possible (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Patients atteints d’insuffisance rénale/hépatique : L’innocuité de NERISONE^® chez les insuffisants rénaux ou hépatiques n’a pas été évaluée.

En cas d’absorption générale, le métabolisme et l’élimination peuvent être retardés, ce qui accroît le risque de toxicité générale.

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’emploi de NERISONE^® chez les insuffisants rénaux ou hépatiques. Utiliser la quantité minimale durant la période la plus brève possible chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et épreuves de laboratoire

La stimulation par la corticotrophine (ACTH_1-24) peut s’avérer utile pour déceler la suppression de la fonction de l’axe HHS.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit Les effets indésirables ci-dessous ont été signalés chez des patients traités par des corticostéroïdes topiques de façon conforme aux recommandations. Comme il s’agit de déclarations spontanées provenant d’une population de taille indéterminée, il n’est pas possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir un rapport de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles endocriniens : suppression de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), aspect cushingoïde (ex. : œdème du visage, obésité abdominale), retard du gain pondéral/de croissance chez les enfants, ostéoporose, hyperglycémie/glycosurie, hypertension, gain de poids/obésité, diminution des taux de cortisol endogène et syndrome de sevrage stéroïdien.

Troubles oculaires : formation de cataractes, glaucome.

Troubles généraux et réactions au point d’application : irritation ou douleur au point d’application.

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité localisée.

Infections et infestations : surinfection.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : prurit, sensation de brûlure/douleur cutanée localisée, dermatite de contact allergique/dermatite, sécheresse, folliculite, éruptions acnéiformes, dermatite péribuccale, érythème, éruption cutanée, urticaire, psoriasis pustuleux, amincissement de la peau^*/atrophie cutanée^*, plissement de la peau^*, sécheresse de la peau^*, vergetures^*, télangiectasie^*, modification de la pigmentation^*, hypertrichose, exacerbation des symptômes sous-jacents, alopécie, trichorrhexie et miliaire.

^*Manifestations cutanées secondaires aux effets locaux et/ou généraux liés à la suppression de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Aucun essai clinique n’a été conçu précisément pour évaluer les interactions médicament-médicament, médicament-aliment, médicament-plante médicinale ou médicament-épreuve de laboratoire associées à la crème, la crème huileuse ou l’onguent NERISONE^®.

Il a été démontré que l’administration concomitante de médicaments pouvant inhiber le CYP3A4 (ex. : ritonavir, itraconazole) freine le métabolisme des corticostéroïdes, ce qui se traduit par une augmentation de l’exposition générale. L’importance de cette interaction sur le plan clinique dépend de la dose et de la voie d’administration des corticostéroïdes et de la puissance de l’inhibiteur du CYP3A4.

Interactions médicament-médicament

Les interactions médicament-médicament n’ont pas été établies.

Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

Les interactions du médicament avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Patients et soignants doivent savoir qu’on doit utiliser la quantité minimale de

  NERISONE^® durant la plus courte période nécessaire pour obtenir l’effet thérapeutique recherché, car les corticostéroïdes peuvent supprimer la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et entraîner une atrophie cutanée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Si l’état du patient s’aggrave ou ne s’améliore pas en l’espace de 2 à 4 semaines, on doit revoir le diagnostic et le traitement.

• L’emploi de NERISONE^® est contre-indiqué chez les enfants de moins d’un an (voir

  CONTRE-INDICATIONS).

• À doses équivalentes de corticostéroïdes topiques, les enfants peuvent être davantage prédisposés aux effets toxiques locaux et généraux en raison de leur ratio surface corporelle-masse corporelle plus élevé; par rapport aux adultes, le traitement chez les enfants est habituellement de plus courte durée et nécessite des agents moins puissants.
• Les patients âgés peuvent être plus susceptibles de présenter une absorption percutanée et plus sensibles aux effets de l’absorption générale. Les diminutions de la fonction hépatique ou rénale, plus fréquentes chez les personnes âgées, peuvent ralentir l’élimination en cas d’absorption générale.

Posologie recommandée et modification posologique

Appliquer une mince couche de produit et frotter délicatement pour faire pénétrer. Utiliser seulement la quantité nécessaire pour couvrir les régions à traiter une ou deux fois par jour pendant un maximum de 4 semaines. En présence de dermatose eczémateuse légère ou modérée, on peut envisager une seule application quotidienne. Pour le traitement des lésions plus résistantes aux stéroïdes, commencer par deux applications par jour puis passer à une seule application quotidienne pendant un maximum de 4 semaines.

Si l’état du patient s’aggrave ou ne s’améliore pas en l’espace de 2 à 4 semaines, on doit revoir le diagnostic et le traitement. Après chaque application, attendre assez longtemps pour permettre une absorption adéquate avant d’appliquer un émollient.

Une fois l’affection maîtrisée, on doit éviter d’interrompre brusquement le traitement pour éviter la récidive réactionnelle de dermatoses préexistantes. Continuer d’appliquer un émollient comme traitement d’entretien.

Enfants (< 18 ans) : L’emploi de NERISONE^® est contre-indiqué chez les enfants de moins d’un an. Chez les enfants plus vieux, NERISONE^® doit être utilisé avec prudence. On doit utiliser la quantité minimale durant la plus courte période nécessaire pour obtenir l’effet thérapeutique recherché [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants (< 18 ans)].

Personnes âgées (> 65 ans) : NERISONE ^® doit être utilisé avec prudence chez les personnes âgées en raison du risque accru d’insuffisance rénale ou hépatique dans ce groupe. On doit utiliser la quantité minimale durant la plus courte période nécessaire pour obtenir l’effet thérapeutique recherché [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées (> 65 ans)].

Insuffisants rénaux/hépatiques : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, on doit utiliser la quantité minimale durant la plus courte période nécessaire pour obtenir l’effet thérapeutique recherché (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique).

Oubli d’une dose

Si une dose est oubliée, la crème, la crème huileuse ou l’onguent NERISONE ^® doit être appliqué dès que possible après que l’oubli a été constaté. Si l’heure prévue de la prochaine application est imminente, le patient devrait attendre et appliquer la dose suivante à l’heure prévue. Reprendre l’horaire régulier d’application par la suite.

Administration

• NERISONE ^® est destiné uniquement à un usage topique.

• L’utilisation d’un pansement occlusif n’est pas recommandée (voir MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Ne pas appliquer NERISONE ^® dans les yeux ou autour de ceux-ci, ni sur d’autres muqueuses.

SURDOSAGE

Les corticostéroïdes topiques peuvent être absorbés en quantité suffisante pour produire des effets généraux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). En cas de surdosage ou de mauvaise utilisation, des manifestations d’hypercorticisme peuvent survenir (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Une utilisation prolongée et excessive ou une mauvaise utilisation peuvent provoquer la suppression de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), entraînant une insuffisance surrénalienne secondaire. Si des symptômes de suppression de la fonction de l’axe HHS apparaissent, on doit cesser graduellement d’utiliser NERISONE^® en réduisant la fréquence des applications ou recourir à un corticostéroïde moins puissant en raison du risque d’insuffisance glucocorticostéroïdienne. En outre, la prise en charge doit reposer sur l’indication clinique. Si des effets toxiques se manifestent, cesser le traitement par NERISONE^® et prendre en charge les symptômes.

Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La crème, la crème huileuse et l’onguent NERISONE^® appartiennent à une classe de médicaments topiques appelée corticostéroïdes topiques. On attribue à NERISONE^® une puissance moyenne. Les corticostéroïdes topiques possèdent des propriétés anti-inflammatoires, antiprurigineuses et vasoconstrictrices.

Le valérate de diflucortolone et son ester ont une action topique.

Le mode d’action anti-inflammatoire des corticostéroïdes topiques reste à préciser. On croit cependant que les corticostéroïdes agissent par stimulation de la synthèse d’une famille de protéines, les lipocortines, qui inhibent la phospholipase A2. Selon l’hypothèse avancée, ces protéines moduleraient la biosynthèse de puissants médiateurs de l’inflammation comme les prostaglandines et les leucotriènes en empêchant la libération de leur précurseur commun : l’acide arachidonique. L’acide arachidonique est libéré des phospholipides des membranes cellulaires par la phospholipase A2.

Pharmacodynamie

Aucune étude clinique ne s’est penchée de façon particulière sur les propriétés pharmacodynamiques de la crème, la crème huileuse et l’onguent NERISONE^®. Les corticostéroïdes topiques possèdent des propriétés anti-inflammatoires, antiprurigineuses et vasoconstrictrices.

Pharmacocinétique

Aucune étude clinique ne s’est penchée de façon particulière sur les propriétés pharmacocinétiques (absorption, distribution, excrétion et métabolisme) de la crème, la crème huileuse et l’onguent NERISONE^®. Les propriétés pharmacocinétiques de la classe des corticostéroïdes topiques demeurent mal comprises.

Absorption : Les corticostéroïdes topiques peuvent être absorbés dans la circulation générale à travers la peau saine intacte. L’ampleur de l’absorption percutanée des corticostéroïdes topiques dépend de nombreux facteurs, notamment la forme galénique, la puissance et l’excipient du produit, la fréquence et la durée d’application, de même que l’intégrité de la barrière épidermique, l’épaisseur de la peau, et l’application sur des surfaces intertrigineuses (comme les aisselles) ou de grandes surfaces corporelles. L’occlusion, l’hydratation de la couche cornée, l’inflammation et/ou d’autres processus pathologiques cutanés peuvent également augmenter l’absorption percutanée des corticostéroïdes topiques.

Distribution : Le recours à des paramètres pharmacodynamiques pourrait s’avérer nécessaire lors de l’évaluation de l’exposition générale aux corticostéroïdes topiques, étant donné que les quantités de médicament en circulation sont souvent inférieures au seuil de détection.

Métabolisme : Une fois absorbés par la peau, les corticostéroïdes topiques sont traités par des voies pharmacocinétiques similaires à celles associées aux corticostéroïdes administrés par voie générale. Ils sont surtout métabolisés par le foie.

Excrétion : Les corticostéroïdes topiques sont excrétés par les reins. Par ailleurs, certains corticostéroïdes et leurs métabolites sont aussi excrétés dans la bile.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 25 ºC. Craint le gel. Ranger hors de la vue et de la portée des enfants.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition des préparations de NERISONE^® contenant 0,1 % de valérate de diflucortolone (p/p) :

La crème NERISONE^® est une émulsion huile dans l’eau contenant environ 70 % d’eau dans la phase externe. La phase interne lipophile renferme les ingrédients suivants : gelée de pétrole blanche, huile minérale, alcool stéarylique, polyoxyl-40-stéarate, carbopol 934, édétate disodique, hydroxyde de sodium, et parabènes de méthyle et de propyle comme agents de conservation.

La crème huileuse NERISONE^® est une émulsion eau dans l’huile contenant environ 30 % d’eau. La phase externe lipophile renferme les ingrédients suivants : gelée de pétrole blanche, huile minérale, Dehymuls E et cire blanche. Il n’y a aucun agent de conservation.

L’onguent NERISONE^® est un onguent gras à phase unique contenant les ingrédients suivants : gelée de pétrole blanche, huile minérale, cire microcristalline et huile de ricin hydrogénée. Il n’y a aucun agent de conservation.

Présentation de NERISONE^® :

Crème NERISONE^® à 0,1 % p/p : tubes de 30 g

Crème huileuse NERISONE^® à 0,1 % p/p : tubes de 30 et 60 g

Onguent NERISONE^® à 0,1 % p/p : tubes de 30 g

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Valérate de diflucortolone

Dénomination chimique : 21 valérate de 6α, 9-difluoro-11ß, 21-dihydoxy-16α-méthylpregna-1,4-diène-3, 20-dione

Formule moléculaire : C₂₇H₃₆F₂O₅

Masse moléculaire : 478,58

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le valérate de diflucortolone est une poudre cristalline de couleur blanche ou légèrement crème, inodore, facilement soluble dans le chloroforme, légèrement soluble dans le méthanol et très peu soluble dans l’éther. Cette poudre fond entre 200 et 205 °C, et son pouvoir rotatoire spécifique est de +98° à +103° dans le dioxane.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’humain

Lors de l’application du valérate de diflucortolone sur la peau, l’ester non clivé et le diflucortolone libre résultant du clivage de l’ester exercent tous deux des effets anti-inflammatoires, antiprolifératifs et pharmacologiques.

D’après le test de vasoconstriction sur la peau humaine, avec hypérémie provoquée expérimentalement, une émulsion eau dans l’huile contenant 0,001 % de valérate de diflucortolone est aussi efficace qu’une préparation semblable contenant 0,1 % de fluocortolone.

Chez l’animal

En présence d’inflammation de l’oreille provoquée expérimentalement chez le rat, l’effet anti-inflammatoire du valérate de diflucortolone est environ trois fois supérieur à celui de la fluocortolone. Dans le même contexte expérimental, l’activité anti-inflammatoire locale en application topique du valérate de diflucortolone s’avère égale à celles de l’acétonide de fluocinolone et du 17-valérate de bétaméthasone mais supérieure à celle du dipropionate de béclométhasone.

En administration par voie sous-cutanée chez des rats atteints d’œdème de la patte provoqué expérimentalement, l’effet anti-inflammatoire du valérate de diflucortolone est environ 30 fois supérieur à celui de la fluocortolone et environ trois fois supérieur à celui de la dexaméthasone. Par contre, en administration par voie générale dans le même contexte, l’acétonide de fluocinolone, qui est presque aussi puissant que le valérate de diflucortolone en application topique, a une activité anti-inflammatoire 20 fois supérieure.

En présence d’un granulome annulaire, l’activité du valérate de diflucortolone est environ 10 fois supérieure à celle de la fluocortolone.

En administration par voie orale chez des rats surrénalectomisés, l’effet de la diflucortolone est égal à celui de la dexaméthasone d’après la diminution du poids corporel, l’élévation de la glycémie et l’élimination accrue de potassium, de phosphore et d’azote dans les urines et les selles.

En administration par voie générale, les effets endocrinologiques se caractérisent par l’absence de propriétés œstrogéniques, anabolisantes, androgéniques et anti-androgéniques. Les exceptions sont un effet progestatif au test de Clauberg chez le lapin et un effet anti-œstrogénique sur l’utérus de la souris.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les résultats des études portant sur la toxicité aiguë du valérate de diflucortolone chez diverses espèces sont résumés dans le Tableau 1.

Tableau 1 Résultats des études de toxicité aiguë chez diverses espèces

MÉDICAMENT ESPÈCE VOIE DL50 (g/kg) SYMPTÔMES

VALÉRATE DE Souris Orale > 4,0 Apathie passagère DIFLUCORTOLONE (VDF)

Rat Orale 3,1 Cachexie, apathie prononcée, position de décubitus ventral

Chien Orale >1,0 Aucun

CRÈME DE VDF À 0,1% Rat Orale >36,2 Aucun

CRÈME HUILEUSE DE VDF À 0,1% Rat Orale >38,1 Aucun

ONGUENT DE VDF À 0,1% Rat Orale >33,2 Apathie passagère

Toxicité subaiguë

Après l’administration quotidienne de valérate de diflucortolone par voie sous-cutanée pendant 6 semaines, la limite de tolérance observée était de 0,4 µg/kg/jour chez le rat et de 40 µg/kg/jour chez le chien. Tous les effets secondaires observés à ces posologies ou à des doses plus élevées, notamment la thymolyse et l’atrophie du cortex surrénalien, correspondent à ceux provoqués par l’administration sous-cutanée de tout corticostéroïde puissant à action générale.

Dans le cadre d’études de 28 jours évaluant la tolérance à une application topique sur de la peau intacte et de la peau scarifiée chez le chien Beagle et le lapin, aucune différence macroscopique ou histologique n’a été observée après l’application quotidienne de 0,25 g de crème, de crème huileuse et d’onguent comparativement aux bases correspondantes.

On a appliqué quotidiennement la crème huileuse sur de la peau rasée et scarifiée chez le chien pendant une période de 13 ou 14 semaines, et des effets généraux liés au corticostéroïde se sont manifestés seulement après l’application de quantités supérieures à 100 mg/kg.

Tératologie

Après l’application de l’onguent contenant 0,1 % de valérate de diflucortolone sur de la peau scarifiée durant la phase d’organogénèse en cours de grossesse, des effets embryotoxiques et des effets tératogènes typiques des corticostéroïdes se sont manifestés à des posologies supérieures à 500 mg/kg/jour chez le rat et à 50 mg/kg/jour chez le lapin, notamment les suivants : retard de l’ossification, hernie ombilicale, aplasie de la région caudale, diminution du poids du fœtus, augmentation de la mortalité périnatale, fente palatine et raccourcissement des membres.

RÉFÉRENCES

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   Part 1: Comparative studies of diflucortolone valerate and fluocortolone, fluocortolone caproate and pivalate applied topically in a double-blind contralateral design.

   Part II: Comparative studies with various commercial preparations. (trad.)

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