Desoxi Cream 0.05% : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................................... 4

1.1 Enfants (> 18 ans) ......................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées (≤ 65 ans) ........................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................................ 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ......................................................................... 5

5 SURDOSAGE .................................................................................................................................... 5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ................................. 5

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................................. 6

7.1 Populations particulières .............................................................................................................. 7

7.1.1 Femmes enceintes .................................................................................................................... 7

7.1.2 Allaitement .............................................................................................................................. 7

7.1.3 Enfants ..................................................................................................................................... 7

8 EFFETS INDÉSIRABLES ...................................................................................................................... 8

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................................................... 8

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques .................................................................. 8

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ...................................... 8 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ................................................................. 8

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................................ 9

9.4 Interactions médicament-médicament ......................................................................................... 9

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................................................ 9

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................................................ 9

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .............................................................................. 9

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................................. 9

10.1 Mode d’action ................................................................................................................................ 9

10.3 Pharmacodynamique ...................................................................................................................... 9

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ...................................................................................... 10

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION......................................................................... 10

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES .............................................................................................. 11

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ............................................................................................... 11

14 ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................................... 12

14.3 Études de biodisponibilité comparatives .................................................................................... 12

15 MICROBIOLOGIE ............................................................................................................................. 14

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .......................................................................................................... 14

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................................ 16

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................................. 17

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

DESOXI est indiqué pour le soulagement des dermatoses aiguës ou chroniques répondant aux corticostéroïdes.

1.1 ENFANTS (> 18 ANS)

DESOXI est indiqué pour une utilisation dans la population pédiatrique (voir 4.1 Considérations posologiques et 7.1.3 Enfants).

1.2 PERSONNES ÂGÉES (≤ 65 ANS)

Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section sur les 6 FORMES POSOLOGIQUES, LA COMPOSITION ET LE CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• L’emploi des corticostéroïdes topiques est contre-indiqué en présence d’infections bactériennes, tuberculeuses et fongiques non traitées de la peau, pour la plupart des infections virales de la peau (y compris l’herpès, la vaccine et la varicelle), ainsi que chez les patients présentant des antécédents d’hypersensibilité à l’un des ingrédients du produit.
• DESOXI n’est pas destiné à un usage ophtalmique.
• Les corticostéroïdes topiques particulièrement s’ils sont appliqués sur une région étendue ou sous un pansement occlusif, ou s’ils sont utilisés pendant une longue période peuvent être présents dans la circulation sanguine et avoir causer des effets indésirables. Appliquer juste assez pour couvrir la région affectée. DESOXI ne doit pas être appliqué sur des région étendue sauf si votre professionnel de la santé vous le recommande.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 CONSIDÉRATIONS POSOLOGIQUES

• Les corticoïdes topiques lorsqu’ils sont appliqués sur une région étendue, s’ils sont utilisés pendant une longue période ou avec l’utilisation d’un pansement étanche sont plus facilement absorbés dans la circulation sanguine et peuvent causer des effets secondaires. Appliquer seulement une quantité suffisante sur la région affectée. DESOXI ne doit pas être appliqué sur de grandes régions à moins que votre professionnel de la santé ne l’ait prescrit.
• Il y a des risques associés avec un arrêt soudain après un emploi prolongé de corticostéroïdes topiques qui peut résulter en une exacerbation ou une récurrence d’une maladie sous-jacente, d’une insuffisance corticosurrénale ou des manifestations associées au sevrage cortisonique. DESOXI ne devrait pas être interrompu de manière soudaine à moins que ce soit indiqué par votre professionnel de la santé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme).

• L’innocuité et l’efficacité de DESOXI dans la population pédiatrique ont été démontrées.

  Par contre, les enfants peuvent absorber des quantités proportionnellement plus grandes de corticostéroïdes topiques que les adultes. Ils sont donc plus susceptibles de présenter une toxicité générale

4.2 DOSE RECOMMANDÉE ET MODIFICATION POSOLOGIQUE

Appliquer une mince couche de DESOXI deux fois par jour sur la surface à traiter. Frotter doucement pour faire pénétrer.

5 SURDOSAGE

Les effets toxiques causés par une absorption percutanée prolongée de grandes quantités de corticostéroïdes peuvent comprendre la suppression réversible de la fonction surrénalienne, les vergetures, les ecchymoses, la coloration anormale de la peau ou l’atrophie cutanée, les éruptions acnéiformes, l’hirsutisme et l’infection. L’administration prolongée de corticostéroïdes par voie générale peut entraîner les effets suivants : hypertension, ulcère gastro-duodénal, hypokaliémie, faiblesse et atrophie musculaire et cataracte sous-capsulaire.

Le traitement est symptomatique et comporte l’interruption de l’administration des corticostéroïdes. En présence d’une affection chronique, l’arrêt progressif du traitement peut prévenir les manifestations associées au sevrage cortisonique.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

DESOXI (crème de désoximétasone) est offert en deux concentrations : 0,05 % p/p et 0,25 % p/p. Il est fourni en tubes de 20 g et 60 g.

DESOXI (gel de désoximétasone) est offert dans la concentration de 0,05 % p/p. Il est fourni tubes de 20 g et 60 g.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Il faut demander aux patients d’informer les professionnel de la santés qu’ils consulteront ultérieurement du fait qu’ils ont déjà utilisé des corticostéroïdes.

Infection

En présence d’une infection locale, on doit administrer un traitement antimicrobien ou antifongique concomitant approprié. Au besoin, un corticostéroïde topique peut être utilisé en traitement d’appoint pour enrayer l’inflammation, l’érythème et la démangeaison. En l’absence d’une amélioration rapide des symptômes, on doit interrompre l’application du corticostéroïde jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée.

Endocrinien/métabolisme

De l’hyperglycémie a été reporté comme un effet indésirable systémique avec l’administration du desoximetasone. Une suppression surrénalienne est survenue à la suite de l’emploi prolongé de fortes doses de corticostéroïdes topiques, particulièrement sous des pansements occlusifs, en raison d’une augmentation de l’absorption percutanée.

L’emploi de pansements occlusifs augmente l’absorption percutanée des corticostéroïdes; l’application de ces produits sur de grandes surfaces accroît le risque d’effets généraux et n’est donc pas recommandée. Chez les patients qui présentent des lésions étendues, il peut être préférable d’utiliser une approche séquentielle et de traiter une région du corps à la fois. On doit exercer une surveillance étroite des patients lorsque le traitement comporte l’emploi d’une grande quantité de corticostéroïde topique ou l’application de pansements occlusifs pendant une longue période.

Il ne faut pas utiliser ce type de pansement en présence d’une élévation de la température corporelle.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre le produit à des patients atteints d’une dermatite de stase ou d’une autre affection cutanée associée à des troubles circulatoires.

Les risques associés avec un arrêt soudain après un emploi prolongé de corticostéroïdes topiques peut résulter en une exacerbation ou une récurrence d’une maladie sous-jacente, d’une insuffisance corticosurrénale ou des manifestations associées au sevrage cortisonique.

Le risque peut varié selon la puissance du stéroïde.

Des symptômes ou des manifestations typiques associées au sevrage cortisonique sont des érythèmes, une sensation de brulure, la desquamation de la peau, du prurit, etc.

Appareil tégumentaire

L’emploi des corticostéroïdes topiques peut entraîner des effets indésirables généraux, particulièrement s’ils sont appliqués sur une région étendue ou sous un pansement occlusif, ou s’ils sont utilisés pendant une longue période. Les patients qui suivent un traitement prolongé peuvent présenter une suppression surrénalienne attribuable à une absorption suffisante du stéroïde, surtout lorsque le médicament est appliqué sous un pansement occlusif.

Si une irritation locale ou une hypersensibilité apparaît, il faut arrêter l’application des crèmes, du gel ou de la pommade DESOXI et instaurer un traitement approprié.

L’emploi prolongé des corticostéroïdes topiques peut entraîner une atrophie de la peau et des tissus sous-cutanés, en particulier dans le visage et les plis de flexion. Le cas échéant, on doit interrompre le traitement.

Fonction visuelle

Un trouble visuel peut être associé à l'utilisation systémique et topique de corticostéroïdes. Lorsqu’un patient présente des symptômes tels qu'une vision floue ou d'autres troubles visuels, le patient doit être référé à un ophtalmologiste pour une évaluation afin déterminer s’il y a présence de cataracte, de glaucome ou des maladies rares telle que la choriorétinopathie.

Les corticostéroïdes topiques doivent être utilisés avec prudence sur les lésions périoculaires.

7.1 POPULATIONS PARTICULIÈRES

7.1.1 FEMMES ENCEINTES

L’innocuité des corticostéroïdes topiques pendant la grossesse n’a pas été établie.

7.1.2 ALLAITEMENT

L’innocuité des corticostéroïdes topiques pendant l’allaitement n’a pas été établie. Il importe d’évaluer les avantages escomptés par rapport aux risques possibles pour le fœtus ou le nourrisson. Lorsque leur emploi est indiqué, les corticostéroïdes topiques ne doivent pas être appliqués sur une région étendue, en grande quantité ni pendant une longue période chez la femme enceinte ou qui allaite.

7.1.3 ENFANTS

L’innocuité et l’efficacité de desoximetasone dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par contre, les enfants peuvent absorber des quantités proportionnellement plus grandes de corticostéroïdes topiques que les adultes. Ils sont donc plus susceptibles de présenter une toxicité générale

Les enfants peuvent être plus susceptibles que les adultes de présenter une suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et un syndrome de Cushing provoqués par les corticostéroïdes topiques compte tenu du rapport plus élevé entre leur surface cutanée et leur poids corporel.

L’administration de corticostéroïdes topiques aux enfants doit se limiter à la plus petite quantité permettant d’obtenir une réponse clinique appropriée. L’utilisation prolongée des corticostéroïdes peut nuire à la croissance et au développement des enfants.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 APERÇU DES EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables cutanés suivants ont été signalés lors de l’utilisation de corticoïdes topiques et sont indiqués approximativement par ordre décroissant de fréquence : irritation locale, folliculite, stries, hypertrichose, modification de la pigmentation, infection secondaire, dermatite périorale, eczéma allergique de contact, macération de la peau, éruptions acnéiformes et miliaire.

On a également fait état d’une inhibition de la fonction surrénalienne à la suite d’une corticothérapie topique ainsi que de la formation de cataractes sous-capsulaires postérieures à la suite d’une administration de corticoïdes par voie générale.

Des effets indésirables systémiques, comme la vision trouble, ont aussi été rapportés à la suite d’une administration de corticoïdes topiques.

8.2 EFFETS INDÉSIRABLES OBSERVÉES DANS LES ESSAIS CLINIQUES

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

8.3 EFFETS INDÉSIRABLES PEU COURANTS OBSERVÉES AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES

DESOXI est bien toléré et a rarement causé des effets indésirables. À l’instar des autres corticostéroïdes topiques, ils peuvent entraîner les effets suivants : sensation de brûlure, sécheresse, prurit, érythème, modification de la pigmentation cutanée, folliculite, pyodermite, vergetures, télangiectasies et atrophie cutanée. Les effets indésirables suivants ont été signalés lorsque les corticostéroïdes étaient appliqués en grande quantité sur les surfaces intertrigineuses ou sous des pansements occlusifs : macération cutanée, infection secondaire, vergetures, miliaire, hypertrichose et atrophie cutanée localisée.

8.5 EFFETS INDÉSIRABLES OBSERVÉES APRÈS LA MISE EN MARCHÉ

Chez des patients traités par corticothérapie topique, on a observé, bien que rarement, des réactions défavorables locales qui pourraient cependant être plus fréquentes si les corticostéroïdes sont appliqués sous un pansement occlusif. Ces effets sont énumérés par ordre approximativement décroissant de fréquence : sensation de brûlure, démangeaisons, irritation, sécheresse cutanée, folliculite, hypertrichose, éruptions acnéiformes, hypopigmentation, dermatite périorale, dermatite de contact allergique, macération de la peau, infection secondaire, atrophie cutanée, vergetures, miliaire. De plus, on a rapporté des cas de psoriasis en plaques chronique dégénérant en psoriasis pustuleux après la réduction de la dose de puissants stéroïdes topiques ou l'arrêt du traitement.

Des cas de suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, de syndrome de Cushing et d’hypertension intracrânienne ont été signalés chez des enfants qui recevaient des corticostéroïdes topiques. Les manifestations de suppression surrénalienne notées chez les enfants comprennent le ralentissement de la croissance, le retard dans le gain pondéral, la baisse des concentrations plasmatiques de cortisol ainsi que l’absence de réponse à la stimulation par la corticotrophine (ACTH). Les manifestations liées à l’hypertension intracrânienne comprennent le bombement des fontanelles, les céphalées et l’œdème papillaire bilatéral.

Troubles endocriniens : érythèmes, une sensation de brulure, la desquamation de la peau, du prurit (manifestations associées au sevrage cortisonique). Une association causale a été démontrée entre hyperglycémie et desoximetasone. Une suppression surrénalienne est survenue à la suite de l’emploi prolongé de fortes doses de corticostéroïdes topiques, particulièrement sous des pansements occlusifs, en raison d’une augmentation de l’absorption percutanée.

Troubles oculaires : la vision floue et la choriorétinopathie ont été rapportés. Des cataractes sous-capsulaires postérieures ont été signalées après l’emploi de corticostéroïdes par voie générale.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 INTERACTIONS MÉDICAMENT-MÉDICAMENT

Desoximetasone n’a fait l’objet d’aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicament-médicament.

On a constaté que l’administration concomitante de médicaments inhibant le CYP3A4 (p. ex., ritonavir, itraconazole) inhibe le métabolisme des corticostéroïdes, augmentant du coup l’exposition générale à ces agents. La pertinence clinique de cette interaction dépend de la dose et de la voie d’administration des corticostéroïdes et de la puissance de l’inhibiteur du CYP3A4.

9.5 INTERACTIONS MÉDICAMENT-ALIMENT

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 INTERACTIONS MÉDICAMENT-PLANTE MÉDICINALE

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 INTERACTIONS MÉDICAMENT-TESTS DE LABORATOIRE

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 MODE D’ACTION

L’efficacité de la désoximétasone est principalement attribuable à leur action anti-inflammatoire, antiprurigineuse et vasoconstrictrice.

10.3 PHARMACODYNAMIQUE

Les études expérimentales menées chez des animaux de laboratoire ont démontré que la désoximétasone, administrée par voie locale ou générale, exerçait une puissante activité anti- inflammatoire comparativement à d'autres corticostéroïdes.

Dans le test du granulome (avec huile de croton), la désoximétasone a fait preuve d’une activité comparable à celle de la dexaméthasone et d’une activité environ 10 fois plus faible que celle du fluocinolone.

À la suite de son administration orale ou sous-cutanée à des rats, la désoximétasone s'est révélée 5 fois moins puissante que la dexaméthasone pour inhiber la formation de granulomes (provoquée par l'implantation sous-cutanée de boulettes de coton) et l'effet thymolytique du médicament.

Des études comparatives entre la désoximétasone, la prednisolone et l'hydrocortisone, appliquées localement chez des rats, ont permis de démontrer la puissante activité anti- inflammatoire de la désoximétasone. Administrée directement dans l'espace autour de l'implant, la désoximétasone a inhibé la formation des granulomes 2 fois plus efficacement que la prednisolone et 7 fois plus efficacement que l'hydrocortisone, mais elle était légèrement moins efficace que la dexaméthasone. L'imprégnation des boulettes de coton avec les médicaments à l'essai avant leur implantation a permis de démontrer que la désoximétasone était 3,5 fois plus puissante que la prednisolone, 6 fois plus puissante que l'hydrocortisone, mais 4 fois moins puissante que la dexaméthasone.

D'autres études ont confirmé le puissant effet glucocorticoïde de la désoximétasone après son administration générale. Chez les rats à jeun qui avaient subi une surrénalectomie, la capacité de la désoximétasone à former des dépôts de glycogène hépatique était 3 fois moindre que celle de la dexaméthasone. L'administration sous-cutanée de la désoximétasone et de la dexaméthasone a permis de démontrer que ces agents avaient des effets diurétiques, natriurétiques et kaliurétiques chez les rats.

L'injection sous-cutanée de désoximétasone tritiée à des rats a révélé que la concentration sanguine maximale était obtenue 1 heure après l'administration. La demi-vie du médicament à l'essai était de 2,3 heures. La désoximétasone est rapidement éliminée dans les urines et les fèces, et 95 % de la dose radioactive administrée est récupérée après 24 heures.

L'absorption dermique de la désoximétasone tritiée a été étudiée chez le rat; les taux sanguins ont atteint un sommet après 24 heures. Entre 5 % et 10 % de la dose administrée était récupérée dans les urines et les fèces. L'excrétion urinaire était 4 fois plus grande que l'excrétion fécale et, dans le premier cas, le médicament était excrété à 50 % sous forme inchangée.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à température ambiante contrôlée entre 15 et 25 °C.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Lavez vos mains après avoir appliqué le médicament.

Lorsque DESOXI est utilisé sur de grandes régions, à fortes doses sur une longue période de temps ou avec un pansement occlusif serré, celui-ci à davantage de chance d’être absorbé dans la circulation sanguine et causer des effets indésirables.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Désoximétasone USP

Nom chimique : 9α-fluoro-11ß,21-dihydroxy-16α - méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₉FO₄ 376,47 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre cristalline blanche à pratiquement blanche, inodore, dont le point de fusion se situe entre 206 et 218 ºC. Elle est soluble dans l'alcool, l'acétone, le chloroforme et l'acétate d'éthyle chaud; légèrement soluble dans l'éther et le benzène et insoluble dans l'eau.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données d’essais cliniques utilisés pour l’approbation initiale du produit ne sont pas disponibles.

14.3 ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

La désoximétasone à 0,25 % s'est avérée supérieure au placebo standard en ce qui concerne l'amélioration symptomatique dans une étude comparative sur 2 côtés gauches/côtés droits chez des patients atteints de psoriasis (n = 76), d'eczéma (n = 34) et de diverses autres dermatoses répondant aux stéroïdes (n = 60).

Dans de nombreux essais comparatifs qui n'ont rapporté que des résultats globaux sur de petits groupes de patients atteints de dermatoses inflammatoires (généralement psoriasis, eczéma ou dermatite), la désoximétasone à 0,25 % a généralement été jugée supérieure à d'autres préparations stéroïdiennes standard de puissance intermédiaire (par exemple valérate de bétaméthasone à 0,1%, acétonide de triamcinolone à 0,1 %, acétonide de fluocinolone à 0,025 %) et aux préparations de puissance élevée (dipropionate de bétaméthasone à 0,05 %, acétonide de fluocinolone à 0,2 %, fluocinonide à 0,05%), et c'est souvent chez les patients atteints de psoriasis que la supériorité de la désoximétasone par rapport au médicament de comparaison a été la plus nette.

Une étude de vasoconstriction à répartition aléatoire d’une période a été menée chez 40 femmes présélectionnées afin de comparer la biodisponibilité de la crème DESOXI (désoximétasone) à 0,25 % fabriquée par TaroPharma, A Division of Taro Pharmaceuticals Inc., à celle de la crème Topicort^® (désoximétasone) à 0,25 % actuellement commercialisée, fabriquée par Hoechst, Canada. Le degré de vasoconstriction a été déterminé à la fois par évaluation visuelle et à l'aide d'un chromamètre. Les analyses statistiques ont été effectuées sur l'ensemble des 40 sujets et sur un sous-ensemble de 25 sujets qui ont présenté un rapport de réponse prédéterminé à l'évaluation visuelle. La crème DESOXI (désoximétasone) à 0,25 % a été considérée comme bioéquivalent à la crème Topicort^® (désoximétasone) à 0,25 % sur la base de l'analyse statistique, par la méthode de Locke, d'un sous-ensemble de 25 sujets qui ont présenté un rapport de réponse prédéterminé à l'évaluation visuelle.

Le tableau 2 résume les comparaisons de bioéquivalence pour les données visuelles des répondeurs qualifiés (n = 25) et pour tous les sujets ayant terminé le traitement (n = 40). Aucune différence statistiquement significative n'a été détectée entre la crème DESOXI (désoximétasone) et la crème Topicort^® (désoximétasone).

Tableau 2 : Résultats moyens de l'évaluation visuelle de la crème DESOXI par rapport à la crème Topicort^® à l'aide de l'analyse de variance et de la méthode de Locke pour le calcul des intervalles de confiance.

Les évaluations statistiques par l'analyse de variance de la vasoconstriction déterminée à l'aide d'un chromamètre ont indiqué que la réponse à la vasoconstriction obtenue avec la crème DESOXI (désoximétasone) à 0,25 % n'était pas significativement différente de celle obtenue avec la crème Topicort^® (désoximétasone) à 0,25 %.

Une étude de vasoconstriction à répartition aléatoire d'une période a été menée chez 60 femmes asymptomatiques présélectionnées afin de comparer la biodisponibilité du gel DESOXI à 0,05 % fabriqué par TaroPharma, A Division of Taro Pharmaceuticals Inc., avec celle du gel Topicort^® (désoximétasone) à 0,05 % actuellement commercialisé, fabriqué par Hoechst, Canada.

Le degré de vasoconstriction a été déterminé à la fois par évaluation visuelle et à l'aide d'un chromamètre. Au total, 29 des 60 sujets pour les résultats visuels et 23 des 60 sujets pour les résultats chromamétriques qui ont présenté un rapport de réponse prédéterminé pour les évaluations ont été inclus dans une analyse statistique utilisant la méthode de Locke pour le calcul des intervalles de confiance. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous. D'après cette analyse, le gel DESOXI (désoximétasone) à 0,05 % a été considéré comme bioéquivalent au gel Topicort^® (désoximétasone) à 0,05 %.

Tableau 3 : Résultats moyens des évaluations visuelles et chromamétriques du gel DESOXI par rapport au gel Topicort^® en utilisant la méthode de Locke pour le calcul des intervalles de confiance.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Des études sur la toxicité aiguë menée chez la souris, le rat, le lapin et le chien ont permis d'établir les DL₅₀ orales (intervalles de confiance de 95 %) suivantes :

Souris : 1 519 (1 144-2 016) mg/kg

Rat : 1 469 (935-2 152) mg/kg

Lapin : 2 546 (1 926-3 365) mg/kg

Les souris et les rats ont bien toléré une dose unique de 50 mg/kg de désoximétasone administrée sous diverses formes par voie orale, intrapéritonéale ou sous-cutanée.

Dans une étude sur la toxicité orale aiguë, tous les rats ont survécu à l’administration d’une dose de 36 g/kg de gel de désoximétasone. Les effets toxiques, attribués à l'excipient d'alcool, ont été la diminution de l'activité spontanée et de la fréquence respiratoire, l'ataxie et l'absence ou la diminution des réflexes cornéens, des réflexes de redressement et des réflexes de pincement de la queue.

L'application d'une dose approximative de 5 mg/kg de désoximétasone pendant 24 heures sur la peau intacte du lapin a révélé une bonne tolérance au produit. La DL₅₀ orale (intervalles de confiance de 95 %) chez des ratons nouveau-nés a été de 230 (204-260) mg/kg pour la désoximétasone comparativement à 134 (96-188) mg/kg pour la dexaméthasone. Des ratons nouveau-nés ont survécu à l'administration d'une seule dose intrapéritonéale de 50 mg/kg de désoximétasone alors qu'une dose identique de dexaméthasone a tué 7 des 19 ratons.

Toxicité chronique et subaiguë

Les anomalies observées au cours des études sur la toxicité chronique et subaiguë reflètent les effets généraux connus des corticostéroïdes.

L'administration sous-cutanée d'une dose de 25 mcg/kg de désoximétasone pendant 14 jours à des rats a été bien tolérée. Les doses de 100 mcg/kg ont inhibé le gain pondéral. Les rats qui ont reçu 400 et 1 600 mcg/kg ont présenté un ralentissement du gain pondéral ainsi qu'une baisse du poids du thymus, des glandes surrénales et de la rate.

Des études similaires d'une durée de 26 semaines ont permis d'évaluer les effets de la désoximétasone et de la dexaméthasone chez le rat et le chien. Les rats qui ont reçu 50 mcg/kg ont présenté une hausse significative de leur glycémie. Les effets généraux des corticostéroïdes ont été observés avec les doses de 160 mcg/kg et de 500 mcg/kg de désoximétasone et cette dernière dose a également été associée à une infection généralisée et à la mort de 55 % des mâles et de 5 % des femelles. La dose de 50 mcg/kg de dexaméthasone a déclenché des effets indésirables similaires mais beaucoup moins prononcés que ceux observés avec 500 mcg/kg de désoximétasone. Chez le chien, des effets typiques des corticostéroïdes, proportionnels à la dose, ont été observés chez les animaux qui ont reçu des doses de 200 à 800 mcg/kg.

La dose de 200 mcg/kg de dexaméthasone a entraîné plus souvent des effets plus intenses que ceux observés avec la dose de 800 mcg/kg de désoximétasone.

L'application de désoximétasone sur la peau intacte ou abrasée a été étudiée chez le rat, le lapin et le chien. L'application cutanée de fortes doses de désoximétasone pendant 3 à 24 semaines a produit des effets corticostéroïdes locaux et généraux caractéristiques qui ont été attribués à l'absorption percutanée.

L'application de désoximétasone directement dans le sac conjonctival de l'œil du lapin n'a causé aucune irritation, si ce n'est un léger larmoiement immédiatement après l'application. Appliquée sous forme de crème émolliente, la préparation a été très bien tolérée. L'instillation de 100 mg de gel de désoximétasone à 0,05 % dans l'un des yeux de 6 lapins blancs de Nouvelle-Zélande a entraîné une très légère rougeur de la conjonctive par rapport à l'œil témoin.

Cancérogénicité

Aucune étude de longue durée portant sur le pouvoir cancérogène du prednicarbate n'a été menée chez l'animal.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des études sur la reproduction et la tératologie ont été menées chez la souris, le rat et le lapin.

L'injection sous-cutanée de 1600 mcg/mg de désoximétasone à des souris gravides entre le 7e et le 15e jour de la gestation a ralenti le gain pondéral et entraîné une légère hausse prévisible de l'incidence des fentes palatines chez les fœtus. Par comparaison, une dose de 400 mcg/kg de dexaméthasone a entraîné une incidence plus élevée des fentes palatines chez les fœtus.

La désoximétasone et, surtout, la dexaméthasone ont inhibé le gain pondéral des rats et des rates adultes au cours de la période précédant l'accouplement. Les taux de fécondité n'ont pas été touchés, mais un nombre supérieur à la normale de résorption des fœtus a été observé chez les animaux qui recevaient 100 mcg/kg de dexaméthasone. Un faible poids à la naissance a été observé chez les rejetons des animaux traités comparativement aux témoins; cette baisse de poids était proportionnelle à la dose et elle était plus marquée avec la dexaméthasone.

L'injection sous-cutanée de doses de 400 et 100 mcg/kg de désoximétasone à des rates entre le 8e et le 16e jour de gestation a entraîné un ralentissement du gain pondéral chez les mères durant cette période. Un retard dans l'ossification de l'apophyse odontoïde et une incidence accrue de développement de côte lombaire ont également été notés.

L'application topique de pommade de désoximétasone à 0,25 % sur la peau intacte des rates, entre le 7e et le 16e jour de la gestation, et des lapines, entre le 7e et le 19e jour de la gestation, a produit des effets indésirables caractéristiques d'une corticothérapie chez les animaux traités. On a constaté un ralentissement du gain pondéral ainsi qu'une hausse du taux d'avortements et de morts fœtales in utero chez les mères. À leur naissance, les rejetons présentaient divers degrés de retard de croissance ainsi que des malformations, et ces effets étaient proportionnels à la dose reçue de corticostéroïdes.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. TOPICORT (Crème de désoximétasone à 0,05 % p/p et à 0,25 % p/p, Gel de désoximétasone à 0,05 % p/p, Pommade de désoximétasone à 0,25 % p/p), numéro de contrôle de la présentation 260348, Monographie de produit, Bausch Health, Canada Inc. (31 mai 2022).