Monographie de produit - Livostin Sus Nas 0.5mg/mL
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Le vaporisant nasal LIVOSTIN® (chlorhydrate de lévocabastine) est indiqué pour le traitement symptomatique de la rhinite allergique (éternuements, démangeaisons nasales, écoulement nasal) chez les patients âgés de 12 ans ou plus.
CONTRE-INDICATIONS
Le vaporisant nasal LIVOSTIN® (chlorhydrate de lévocabastine) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un ou l'autre de ses ingrédients.
MISES EN GARDE
Emploi pendant la grossesse et l'allaitement
Comme on ne dispose pas de résultats d'essais cliniques sur l'emploi du vaporisant nasal LIVOSTIN® (chlorhydrate de lévocabastine) chez les femmes enceintes ou allaitantes, on ne doit pas utiliser le vaporisant nasal LIVOSTIN® pendant la grossesse, à moins que les avantages potentiels pour la femme justifient le risque possible pour le fœtus.
LIVOSTIN® peut passer dans le lait maternel humain. Les données expérimentales et cliniques étant limitées, il est recommandé d’être prudent lors de l’utilisation du vaporisant nasal LIVOSTIN® chez des femmes qui allaitent.
Emploi chez les enfants
LIVOSTIN® n'est pas recommandé pour les enfants de moins de 12 ans. On ne dispose pas d'expérience clinique sur l'utilisation de LIVOSTIN® par voie nasale chez les enfants de moins de 5 ans.
Effets sur la capacité de conduire et l'usage de machines
Le vaporisant nasal LIVOSTIN® ne cause généralement pas de sédation cliniquement importante et n'affecte pas non plus la fonction psychomotrice comparativement à un placebo. LIVOSTIN ® ne devrait donc pas entraver la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. En cas de somnolence, la prudence est recommandée.
PRÉCAUTIONS À PRENDRE
Rénal
Les données disponibles sur l’utilisation de la lévocabastine chez des patients atteints d’insuffisance rénale étant limitées, on fera preuve de prudence en utilisant le vaporisant nasal LIVOSTIN® (chlorhydrate de lévocabastine) chez ce groupe de patients (voir Pharmacocinétique).
Emploi chez les personnes âgées
L'innocuité et l'efficacité de la lévocabastine topique n'ont pas été établies chez les patients de plus de 65 ans.
Interactions médicamenteuses
On n'a pas signalé d'interaction avec l'alcool ou d'autres médicaments lors des essais cliniques. Des études spécifiques n'ont produit aucun résultat indiquant que le vaporisant nasal LIVOSTIN® pouvait, à des doses normales, potentialiser les effets de l'alcool ou du diazépam.
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques
L'effet secondaire le plus fréquent observé avec le vaporisant nasal LIVOSTIN® (chlorhydrate de lévocabastine) au cours des essais cliniques est l'irritation nasale. La plupart des effets secondaires sont passagers et nécessitent rarement l'arrêt du traitement.
Le tableau 1 énumère des exemples de manifestations indésirables fréquentes observées au cours des essais cliniques.
Effets indésirables du médicament signalés en postcommercialisation
En plus des effets secondaires identifiés dans les essais cliniques (voir tableau 1), les effets indésirables suivants ont été très rarement rapportés en postcommercialisation : anaphylaxie, hypersensibilité, dyspnée, bronchospasme, palpitations, tachycardie, congestion nasale, épistaxis, céphalées, œdème palpébral, fatigue, malaise et réactions au site d’application incluant œdème nasal et gêne nasale.
| Tableau 1 : Incidence des manifestations indésirables les plus fréquentes+ chez les patients traités par le vaporisant nasal LIVOSTIN® ou un vaporisant nasal placebo. | ||
| INCIDENCE (%) | ||
| SYSTÈME-ORGANE | LIVOSTIN® Vaporisant nasal (n = 702) | PLACEBO Vaporisant nasal (n = 427) |
| Système respiratoire | 10,4 | 9,6 |
| irritation nasale | 5,4 | 5,6 |
| épistaxis | 1,0 | < 1,0 |
| Toux, irritation de la gorge, trouble respiratoire, aggravation de l’obstruction nasale et prurit nasal ont été < 1 % dans le groupe recevant LIVOSTIN® et n'ont pas été signalés dans le groupe recevant le placebo. Les autres manifestations (nez sec, rhinorrhée, dyspnée, démangeaisons de la gorge) ont été < 1 % dans les deux groupes. | ||
| Système nerveux central | 7,7 | 7,0 |
| somnolence | 3,8 | 3,5 |
| céphalées | 3,1 | 3,0 |
| sensation vertigineuse | < 1,0 | < 1,0 |
| Yeux | 3,0 | 2,1 |
| irritation des yeux++ | 2,6 | 1,9 |
| Autres | ||
| bouche sèche | 3,3 | 2,6 |
| fatigue | 1,4 | < 1,0 |
| Œdème facial, rash, perte de l'acuité auditive, prurit de l'oreille externe et perversion du goût ont été < 1 % dans le groupe recevant LIVOSTIN® et n'ont pas été signalés dans le groupe recevant le placebo. Les autres manifestations (douleurs abdominales, appétit augmenté, nausées et gain pondéral) ont été < 1 % dans les deux groupes. | ||
+ Signalées plus d'une fois dans le groupe recevant LIVOSTIN®. ++ L'irritation des yeux observée dans le groupe recevant le vaporisant nasal à la lévocabastine a été surtout signalée par les patients qui recevaient à la fois le vaporisant nasal et des gouttes ophtalmiques. |
Autres événements indésirables observés au cours des essais cliniques
Infections et infestations : sinusite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : douleur pharyngo-laryngée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : irritation, douleur, sécheresse, brûlure ou gêne au site d’application
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
L’ingestion accidentelle du contenu du flacon pourrait entraîner un effet sédatif.
En cas d'ingestion accidentelle, il faut conseiller au patient de boire beaucoup de liquides non alcoolisés afin d'accélérer l'élimination rénale du chlorhydrate de lévocabastine. Le traitement des surdosages devrait inclure des mesures générales de soutien.
Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné du médicament, contacter le centre antipoison de votre région.
POSOLOGIE ET MODE D’EMPLOI
Adultes et enfants (12 à 65 ans) : la posologie habituelle est de 2 vaporisations (50 μg/vaporisation) du vaporisant nasal LIVOSTIN® (chlorhydrate de lévocabastine) dans chaque narine, 2 fois par jour. La posologie peut être augmentée à 2 vaporisations 3 ou 4 fois par jour.
Il est inutile de continuer le traitement pendant plus de 3 jours si on n'observe pas d'amélioration. Aucune étude clinique ne justifie le maintien du traitement continu pendant plus de 10 semaines.
Comme le vaporisant nasal LIVOSTIN® est présenté sous forme de microsuspension, on doit agiter le flacon avant chaque emploi. On avisera les patients de dégager leurs voies nasales avant de vaporiser le produit et d'inhaler par le nez pendant la vaporisation. Avant d'utiliser le vaporisateur pour la première fois, on doit remplir le réservoir de la pompe en l'amorçant jusqu'à obtention d'une vaporisation fine.
RENSEIGNEMENTS D’ORDRE PHARMACEUTIQUE
| Substance médicamenteuse | |
| Nom commercial : | LIVOSTIN® |
| Nom propre : | chlorhydrate de lévocabastine |
| Nom chimique : | monochlorhydrate d’acide (-)-[3s-[1(cis),3α,4β]]-1-[4-cyano-4-(4- fluorophényl)cyclohexyl]-3-méthyl-4-phényl-4-pipéridinocarboxylique |
| Formule développée : |  |
| Formule moléculaire : | C26H29FN2O2•HCl |
| Poids moléculaire : | 456,99 |
| Description : | Le chlorhydrate de lévocabastine est une poudre blanche à presque blanche avec une température de fusion de > 300 °C, un pKa1 de 3,1 et un pKa2 de 9,7. Il est franchement soluble dans le diméthylsulfoxyde, soluble dans le N,N-diméthylformamide et le méthanol, légèrement soluble dans le propylèneglycol, le polyéthylène glycol et l'éthanol. Dans un milieu aqueux, la solubilité est fonction du pH, avec une solubilité minimale à un pH de 4,1 à 9,8. Le coefficient de partage logarithmique (n-octanol/tampon aqueux à un pH de 8,0) est de 1,82. |
Composition
Le vaporisant nasal LIVOSTIN® (chlorhydrate de lévocabastine) se présente sous forme de microsuspension (pH 6 à 8). Un ml renferme du chlorhydrate de lévocabastine (équivalant à 0,5 mg de lévocabastine) comme ingrédient actif, 0,15 mg de chlorure de benzalkonium comme agent de conservation et du propylèneglycol, du polysorbate 80, du phosphate disodique, du phosphate monosodique, de l'édétate disodique, de l'hypromellose et de l'eau comme excipients inactifs.
Stabilité et recommandations concernant l'entreposage
Le vaporisant nasal LIVOSTIN® devrait être conservé à température ambiante (15 à 30 °C).
PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES
Le vaporisant nasal LIVOSTIN® (chlorhydrate de lévocabastine) est offert en flacon en plastique de 15 ml, renfermant 15 ml de microsuspension blanche.
PHARMACOLOGIE
Pharmacodynamie
LIVOSTIN® (chlorhydrate de lévocabastine) est un antagoniste des récepteurs histaminiques H1 ayant une structure novatrice.
Toutes les études in vivo, ainsi que les études réalisées sur des tissus isolés et sur les récepteurs, font ressortir une seule caractéristique qui serait responsable de l’activité anti-allergique de la lévocabastine : sa forte affinité pour les récepteurs H1, assurant une fixation ferme et rapide.
In vivo :
Chez les rats, les cobayes et les chiens, la lévocabastine administrée par voie systémique a été un puissant inhibiteur des effets histaminiques que l'on sait liés aux récepteurs H1 (voir le tableau 2). La lévocabastine est entrée en action rapidement (en moins d'une heure) et est restée active pendant environ 24 heures, à des doses inférieures à 0,010 mg/kg.
| Tableau 2 : Activité de la lévocabastine dans divers modèles de réactions allergiques | ||
| Animal | Test | Dose ou concentration active |
| Cobayes | Létalité due à l'histamine | DE50 (p.o.) 0,0009 mg/kg |
| Cobayes | Réaction de dyspnée due à l'histamine | DE50 (p.o.) 0,005 mg/kg |
| Cobayes | Bronchoconstriction due à l'histamine | DE50 (i.v.) 0,005 mg/kg |
| Rats | Létalité due au composé 48/80 | DE50 (p.o.) 0,0020 mg/kg |
| Chiens | Réaction cutanée à l'allergène de l'ascaris | DE50 (p.o.) 0,0035 mg/kg |
Le mode d'action de la lévocabastine semble être remarquablement sélectif étant donné qu'elle ne protège pas de la dyspnée entraînée par la sérotonine et l'acétylcholine en aérosol lorsqu’elle est administrée à une dose 500 fois plus importante que la dose efficace pour l'histamine en aérosol.
Chez les rats, des doses uniques orales s'élevant jusqu'à 160 mg/kg n'ont pas influencé la neurotransmission (par l’intermédiaire de l'acétylcholine, de la sérotonine, de la dopamine ou de l'acide gamma-amino-butyrique) et n'ont entraîné aucun changement des fonctions organiques normales (comme la consommation alimentaire et l'activité locomotrice) ou au niveau d’une série de réponses (comme les réponses inflammatoire et cardiovasculaire). L'activité la plus marquée a été un ptosis observé chez des rats recevant 65,1 mg/kg (46 500 fois la dose anti-allergique).
Des doses de 6,36 mg/kg de lévocabastine ont empêché les vomissements provoqués par l'apomorphine chez les chiens et on a noté un antagonisme de la dopamine périphérique (indiqué par une augmentation des taux de prolactine chez des souris femelles) en cas d'administration répétée de doses toxicologiquement élevées (12,9 et 52 mg/kg).
Chez les chiens, des doses de 0,16 mg/kg par voie orale et de 0,5 mg/kg par voie i.v. de lévocabastine n'ont pas eu d'effet significatif sur les schémas de sommeil et d'éveil, ni sur les paramètres cardiaques, hémodynamiques ou respiratoires. Pareillement, chez les chiens anesthésiés, des doses cumulatives s'élevant jusqu'à 0,50 mg/kg n'ont pas eu d'effet cardiaque ou hémodynamique.
In vitro :
On a observé que la lévocabastine présente un niveau élevé de sélectivité in vitro, lors d'études biochimiques (récepteurs et recaptage des neurotransmetteurs) et d'expériences sur des tissus isolés quand les observations ont inclus les interactions avec les β-adrénergiques et les peptides et l’interférence avec l'activité myogène.
La lévocabastine a inhibé de façon presque aussi puissante l'activité contractile de la trachée (DE50 : 0,0081 mg/L) et de l'iléon (DE50 : 0,0316 mg/L) due à l'histamine chez des cobayes. À une concentration de 10-5 M, la lévocabastine n'a pas entraîné de libération d'histamine par ces cellules en réponse à un antigène par les mastocytes péritonéaux de rats ni inhibé la libération d'histamine. Les expériences sur la fixation aux récepteurs ont indiqué que la lévocabastine interfère de façon marquée avec la fixation de la 3H-pyrilamine au cervelet du cobaye (Ki = 4,2 nM, avec un temps d'incubation de 240 minutes). Les expérimentateurs ont également observé que la lévocabastine administrée à des doses très faibles occupe les récepteurs H1 de l'histamine dans les poumons.
La lévocabastine est restée sans effet lors des épreuves mesurant l’interférence avec l’action des enzymes microsomiaux. Son potentiel d'interaction médicamenteuse semble être extrêmement faible.
Pharmacocinétique
Une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de la lévocabastine chez les rats, les lapins et les chiens mâles, ainsi que chez l'être humain, a été réalisée après l'administration d'une dose intraveineuse unique (tableau 3). Le volume de distribution apparent (Vdss) et la fraction du médicament non liée (fu) par les protéines plasmatiques ont été très similaires chez les rats, les chiens, les lapins et l'être humain. La clairance plasmatique chez l'être humain a toutefois été de quatre à six fois plus faible que dans les trois espèces animales. Il s'ensuit que la demi-vie d'élimination a été plus longue chez l'être humain (35 à 40 heures, par comparaison avec 6 heures chez les rats, 10 heures chez les lapins et 12 heures chez les chiens). Les valeurs de l’ASC et les taux plasmatiques à l’état d’équilibre, après normalisation pour la dose, ont été également plus élevés chez l'être humain que dans les espèces animales. Chez l'être humain, après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 0,2 mg de lévocabastine, on pouvait décrire la pharmacocinétique par un modèle ouvert à deux compartiments, bien que la contribution de la phase de distribution ne représente que 1,2 % de la courbe de la concentration plasmatique totale en fonction du temps.
Tableau 3 : Comparaison des paramètres pharmacocinétiques de la lévocabastine chez les rats, les lapins et les chiens mâles, ainsi que chez l'être humain après l’administration d’une dose intraveineuse unique.
| PARAMÈTRE | RAT | LAPIN | CHIEN | ÊTRE HUMAIN |
|---|---|---|---|---|
| Dose (mg/kg) | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,0027 |
| t1/2α(h) | 0,36 | 1,72 | 0,96 | 0,59 |
| t1/2β(h) | 6,0 | 10,1 | 12,2 | 32,9 |
| Clt (ml.h-1.kg-1) | 162 | 163 | 111 | 25,1 |
| Vc (1.kg-1) | 0,92 | 1,02 | 1,24 | 0,60 |
| Vdss (1.kg-1) | 1,36 | 1,73 | 1,83 | 1,13 |
| Vdβ (1.kg-1) | 1,40 | 2,35 | 1,95 | 1,15 |
| ASC-0-∞ (ng.ml-1.h) | 670 | 624 | 1 836 | 115 |
ASC-0-∞ normalisée à 0,1 mg/kg | 670 | 624 | 918 | 4 259 |
| fu (%) | 46,5 | 53,2 | 52,8 | 55,3 |
Après l'administration d'une dose orale unique, la lévocabastine a été bien absorbée dans toutes les espèces étudiées et la biodisponibilité a été complète chez l'être humain et les chiens. Après l'administration de doses orales uniques de 0,5, 1 et 2 mg de lévocabastine à des volontaires en bonne santé, l'absorption a été rapide et complète avec un Tmax de 2 heures; la biodisponibilité absolue était de 101 à 120 %.
Après l’application intranasale d’une dose de 50 μg/vaporisation, environ 30 à 45 μg de lévocabastine ont été absorbés. La lévocabastine atteint sa concentration plasmatique maximale environ trois heures après l’administration par voie nasale.
Après l'administration de doses répétées, l'état d’équilibre a été atteint en 2 à 6 jours chez les rats et les chiens, et en 7 jours chez l'être humain. Les niveaux moyens de l’état d’équilibre de la lévocabastine ont augmenté de façon proportionnelle à la dose après l'administration intraveineuse chez les rats et les chiens (0,05 à 0,2 mg/kg) et après l'administration orale chez les rats et les souris (2,5 à 40 mg/kg), et chez les chiens (5 à 20 mg/kg). Chez l'être humain, les concentrations plasmatiques après l'application nasale chronique de lévocabastine sont linéaires et prévisibles à partir des données regroupées avec les doses uniques. L'absorption de la lévocabastine par la muqueuse nasale, et la distribution et l'élimination du médicament ne sont pas modifiées pendant l’administration de doses multiples.
La lévocabastine a été rapidement et assez uniformément distribuée dans les divers tissus. Chez les rats, les taux dans la plupart des tissus ont été similaires ou jusqu'à 4 fois plus élevés que les taux plasmatiques. Les taux les plus faibles (3 à 8 fois plus faibles que les taux plasmatiques) ont été retrouvés dans le cerveau et les taux les plus élevés ont été observés dans le foie (6 fois plus élevés que dans le plasma). Après l'administration orale à des rats, on a observé un niveau remarquable de captage dans la cavité nasale et les glandes lacrymales. Chez les rates gravides, les taux dans les tissus et les liquides organiques de la mère et du fœtus se sont rapidement équilibrés après l'administration intraveineuse et orale. La radioactivité chez la mère et le fœtus, qui consistait exclusivement en lévocabastine sous forme inchangée à tous les moments de vérification, a disparu des tissus maternels et fœtaux selon la même demi-vie que dans le plasma.
Après l'administration orale d'une dose unique de 3H-lévocabastine, la radioactivité plasmatique a été presque exclusivement due à la molécule mère dans toutes les espèces animales étudiées, ainsi que chez l'être humain. Le métabolisme de la lévocabastine chez l’être humain a été très similaire à celui observé chez les lapins et les chiens; la glucuronoconjugaison de l'ester et sa déglucuronoconjugaison ultérieure ont été les seules voies métaboliques qu'on ait pu observer chez ces espèces. Une étude du métabolisme et de l'excrétion chez l’être humain a indiqué qu'environ 70 % d'une dose orale de lévocabastine a été excrétée dans l'urine sous forme inchangée. L'acylglucuronoconjugué de la lévocabastine a été le principal métabolite dans l'urine et représentait environ 10 % de la dose. Dans toutes les espèces examinées, la lévocabastine sous forme inchangée a été le principal élément de l'excrétion urinaire et fécale.
Après l'administration orale de 3H-lévocabastine, la radioactivité a été éliminée rapidement (73 à 83 % de la dose dans les 24 heures) dans la plupart des espèces animales étudiées. Quatre-vingt-seize heures après l'administration orale, l'excrétion était presque complète chez les souris, les lapins, les chiens et les rates, mais pas chez les rats, en raison d'une circulation entérohépatique plus importante des métabolites. Chez les lapins, les souris et les rats mâles, les fractions de la radioactivité excrétées dans l'urine étaient similaires aux fractions retrouvées dans les selles. Chez les rates, on a noté une excrétion prédominante dans l'urine, alors que, chez les chiens, l'excrétion dans les selles était plus du double de celle observée dans l'urine. Chez l'être humain, l'excrétion a été plus lente que dans les espèces animales et on a retrouvé 54 % dans l'urine et 12 % dans les selles dans les quatre jours suivant l'administration.
Les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la lévocabastine administrée par voie orale ont été examinés chez des sujets ne recevant pas de dialyse et chez des sujets soumis à l’hémodialyse régulière. Par rapport à des volontaires en bonne santé, ces patients présentaient une altération de l'absorption orale de lévocabastine, une baisse de l'excrétion urinaire du médicament sous forme inchangée et une demi-vie prolongée (de 36 à 95 heures); l’exposition globale à la lévocabastine basée sur l’ASC était augmentée de 56 %. Bien qu'une hémodialyse de 6 heures commencée 4 heures après l'administration de lévocabastine ait éliminé 10 % de la dose orale, la demi-vie terminale et l'aire totale sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps n'étaient pas tellement différentes entre les patients dialysés et les non dialysés.
Chez l'être humain, la fixation de la lévocabastine aux protéines plasmatiques était liée au pH et était en moyenne de 54,7 ± 1,6 % à des concentrations plasmatiques de 10 ng/ml. La fixation aux protéines plasmatiques augmentait avec le pH et était de 40 % à un pH de 7,0, de 55 % à un pH de 7,4 et de 67 % à un pH de 7,8. Chez l'être humain, l'albumine a été la principale protéine plasmatique à laquelle la lévocabastine s'est fixée.
L'analyse in vitro de la fixation de la lévocabastine aux protéines plasmatiques n'a indiqué aucune modification entraînée par l'imipramine, le propranolol, la diphénylhydantoïne, le diazépam, la cimétidine, l'indométhacine ou le kétoconazole. En présence de concentrations élevées de sulfaméthazine, de tolbutamide et de warfarine, la fraction non liée de lévocabastine a augmenté légèrement, mais ces changements sont restés mineurs et n'étaient pas pertinents au point de vue clinique pour un médicament dont une fraction de 55 % est liée aux protéines plasmatiques. À une concentration élevée de lévocabastine, de l'ordre de 50 ng/ml, on n'a noté aucun changement de la fixation aux protéines plasmatiques de l'imipramine (89,1 ± 1,4 %), du propranolol (85,3 ± 1,2 %), de la diphénylhydantoïne (85,5 ± 1,2 %), de la warfarine (97,3 ± 0,3 %), du kétoconazole (98,3 ± 0,1 %) et du diazépam (98,5 ± 0,1 %).
Des études sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des volontaires en bonne santé pour évaluer l'application nasale simultanée de lévocabastine et d'oxymétazoline. L'oxymétazoline peut temporairement réduire l'absorption dans la grande circulation de la lévocabastine administrée par voie nasale. Toutefois, après des applications simultanées répétées, l'absorption de la lévocabastine n'était plus influencée par le décongestionnant.
La co-administration de kétoconazole ou d’érythromycine, tous deux inhibiteurs du CYP3A4, n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la lévocabastine administrée par voie intranasale. La lévocabastine intranasale n’a pas influencé la pharmacocinétique de la loratadine.
En plus des évaluations subjectives réalisées pendant les essais cliniques, les effets centraux possibles du vaporisant nasal de lévocabastine ont été étudiés dans des études de psychorendement spécialement conçues.
Dans une étude, l'association du vaporisant nasal et du diazépam n'a pas révélé d'effet régulier sur le rendement psychomoteur. Quand on a administré 0,8 g d'alcool par kg en association avec le vaporisant nasal à l’état d’équilibre, le seul changement significatif de l'ÉEG a été une augmentation de l'onde théta. Dans des tests psychométriques objectifs, une légère réduction de la précision a été observée, mais les délais de réaction n'ont pas été modifiés. On en a conclu que, quand le vaporisant nasal de lévocabastine est utilisé trois fois par jour, rien n'indique qu'il a des effets centraux; quand la lévocabastine est associée à la prise d'alcool, une légère interaction semble possible et quand elle est administrée avec du diazépam, aucune potentialisation n’est à prévoir.
Une deuxième étude en double aveugle contrôlée par placebo a été menée dans le but de séparer l'effet « pur » de l'alcool des effets découlant de l'interaction de l'alcool avec la lévocabastine. La lévocabastine a été administrée à raison de deux vaporisations trois fois par jour (0,5 mg/ml) sur une période de 10 jours (pour assurer l’obtention de l’état d’équilibre) alors que l'alcool a été ingéré à raison de 0,7 g/kg. On a enregistré les données concernant le comportement psychomoteur avant l'ingestion d'alcool. De plus, les effets de l'administration ponctuelle de la lévocabastine sur le comportement psychomoteur ont été enregistrés après la première dose. Des tests psychomoteurs au niveau de la vigilance cognitive, de la mémoire et des temps de réaction ont été faits. La nature nuisible de l'éthanol était évidente dans tous les tests de comportement psychomoteur, mais on n'a observé aucun effet attribuable à la lévocabastine. On conclut dans ce rapport qu'il n'existe aucun signe d'une interaction au niveau psychomoteur entre la lévocabastine et l'alcool.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
La mortalité n'a été suffisamment importante pour permettre le calcul de la DL50 que parmi les chiens (tableau 4). Aucune différence marquée entre les sexes ou les espèces n'a été observée. Quand on a administré des doses très élevées par voie orale (1 280 mg/kg), les effets relevaient surtout du SNC, comme la ptose périphérique, la sédation et une baisse passagère de l'activité. Une application dermique de 2 g/kg (le maximum applicable) n'a pas entraîné de réaction défavorable chez les lapins. Aucun effet spécifique lié au médicament n'a été observé à l'autopsie chez aucune espèce animale.
Dans une étude sur l'inhalation qui a exposé des rats à la lévocabastine à raison de 1 g/m3 pendant 4 heures, la seule observation a été une baisse passagère de l'activité générale. Aucun effet lié au médicament n'a été observé à l'autopsie.
Tableau 4 : Études de toxicité de la lévocabastine après dose unique
| Animaux | Voie d’administration | Formulation | Nombre d’animaux | DL50 14 jours |
|---|---|---|---|---|
| Études pilotes de toxicité à dose unique : | ||||
| souris | orale | suspension 0,5 mg/ml | 10 M 10 F | > 25 mg/kg |
| i.v. | solution 0,5 mg/ml | 10 M 10 F | > 0,5 mg/souris | |
| i.v. | solution 2,5 mg/ml | 5 M 5 F | > 2,5 mg/souris | |
| rat | orale | suspension 0,5 mg/ml | 10 M 10 F | > 22 mg/kg |
| i.v. | solution 0,5 mg/ml | 10 M 10 F | > 2 mg/rat | |
| i.v. | solution 2,5 mg/ml | 5 M 5 F | > 10 mg/rat | |
| chien | orale | suspension 0,5 mg/ml | 2 M 2 F | > 4,5 mg/kg |
| i.v. | solution 0,5 mg/ml | 4 M 4 F | > 25 mg/chien | |
| i.v. | solution 2,5 mg/ml | 2 M 2 F | > 125 mg/chien | |
| Études de toxicité à dose unique : | ||||
| souris | orale | suspension 0,5 mg/ml | 10 M 10 F | > 2 560 mg/kg |
| rat | orale | suspension 0,5 mg/ml | 10 M 10 F | > 2 560 mg/kg |
| inhalation | poudre cristalline | 5 M 5 F | > 1 g/m3 pendant 4 heures | |
| lapin | peau abrasée | poudre cristalline | 5 M 5 F | > 2 g/kg |
| peau non abrasée | poudre cristalline | 5 M 5 F | > 2 g/kg | |
| chien | orale | suspension 0,5 mg/ml | 4 M 4 F | ≈ 2 560 mg/kg |
Toxicité chronique
Le tableau 5 résume les études de toxicité chronique réalisées auprès de diverses espèces animales. Après l'administration orale à des rats Wistar, des doses de 10 mg/kg et des doses de 2,5 mg/kg se sont révélées non toxiques dans les études de 3 mois et de 6 mois respectivement, alors qu'après l'administration intraveineuse les doses non toxiques étaient de 0,05 et de 0,10 mg/kg respectivement. Chez des chiens beagles, des doses de 5 mg/kg étaient non toxiques dans les études de 3 mois et de 12 mois, et des doses de 20 mg/kg étaient non toxiques dans l'étude de 3 mois seulement. Après l'administration intraveineuse, des doses de 0,05, de 0,1 et de 0,20 mg/kg étaient non toxiques chez les chiens beagles.
Des signes cliniques liés au SNC (ptosis, horripilation) et la mort de 2 mâles ont été observés parmi les rats recevant 160 mg/kg/jour (environ 10 000 fois la dose nasale maximale chez l'être humain) (tableau 5). Des effets sur le SNC (baisse de l'activité générale) ont également été observés chez des chiens recevant 80 mg/kg (environ 5 000 fois la dose nasale maximale chez l'être humain) pendant 12 mois et, à un moindre degré, chez ceux recevant 20 mg/kg (environ 1 200 fois la dose nasale maximale chez l'être humain). Aucune anomalie ophtalmique spécifique liée au médicament n'a été observée dans les études. L'administration orale de lévocabastine a réduit le poids corporel de rats recevant 10 mg/kg/jour (dans l'étude de 6 mois uniquement) et de ceux recevant 40 mg/kg/jour et 160 mg/kg/jour, ainsi que chez les chiens recevant 20 et 80 mg/kg/jour dans l'étude de 12 mois.
Certains changements hématologiques ont été observés, mais ils restaient tous dans la gamme normale ou à la limite de la gamme normale. Dans l'étude de 12 mois réalisée auprès de chiens, la dose de 80 mg/kg et, à un moindre degré, celle de 20 mg/kg ont entraîné une augmentation de l'haptoglobine et une baisse du cholestérol et de l'albumine. Certains autres paramètres du sérum (augmentation de la phosphatase alcaline et du phosphate inorganique) ont changé pendant la dernière partie de cette étude, mais les valeurs sont restées dans les limites de la normale. Aucune altération spécifique des paramètres urinaires n'a été observée, à part une baisse du pH (mâles) et de la créatinine, et la présence de globules rouges et de cellules épithéliales adipeuses dans le culot urinaire de rats recevant 160 mg/kg. Dans la plupart des études orales, les expérimentateurs ont noté une tendance à une augmentation du tissu adipeux surrénalien avec un poids plus élevé des surrénales. Chez les rats recevant la dose toxique la plus élevée, 160 mg/kg, on a noté surtout les changements suivants du point de vue histologique : des modifications rénales, la stimulation des glandes mammaires (également observée avec les doses de 40 mg/kg dans l'étude de 3 mois), un aspect rappelant plus l'état de repos des voies génitales chez les femelles et la dégénérescence de l'épithélium germinatif testiculaire chez les mâles. Chez certains chiens, une baisse de l'activité sécrétrice de la prostate a été observée avec la dose de 80 mg/kg (étude de 12 mois).
Dans les études de toxicité intraveineuse et l'étude de toxicité dermique, aucune altération spécifique liée au médicament n'a été observée, à part une légère baisse du poids corporel des rats mâles recevant 0,20 mg/kg (12 fois la dose nasale maximale chez l’être humain).
Tableau 5 : Sommaire de toxicité chronique
| ESPÈCE | VOIE D'ADMINISTRATION | NOMBRE ET SEXE D'ANIMAUX/ GROUPE | DOSE (mg/100 g de nourriture) | DOSE (mg/kg)a mâles femelles | DURÉE DU TRAITEMENT | OBSERVATIONS | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Rats Wistar | Orale | 20 M 20 F | 10, 40, 160 | 9,0 10,0 36,0 41,1 145,1 172,7 | 3 mois |
| |
| i.v. | 20 M 20 F | 0,05; 0,10; 0,20 | 1 mois |
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| Rats Fisher | Orale | 20 M 20 F | 2,5, 10, 40 | 1,6 2,3 6,4 9,0 27,0 38,8 | 6 mois |
| |
| Chiens beagles | Orale | 3 M 3 F | 5, 20 et 80 | 3 mois |
| ||
| Orale | 4 M 4 F | 5, 20 et 80 | 12 mois |
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| i.v. | 4 M 4 F | 0,05; 0,10; 0,20 | 1 mois |
| |||
| Lapins New Zealand White | Dermique | 5 M 5 F | 0,5 | 21 jours |
| ||
a Dose quotidienne moyenne exprimée en mg/kg de poids corporel, calculée à partir de la consommation alimentaire et du poids corporel.
Études de carcinogénicité
La lévocabastine a été administrée par voie orale à 3 groupes de 50 souris Swiss albinos mâles et de 50 femelles aux doses de 3,0; 12,1 et 49,0 mg/kg chez les mâles, et de 3,2; 12,9 et 52,0 mg/kg chez les femelles, tous les jours, pendant 20 mois (tableau 6). Les doses de 12,9 et de 52 mg/kg administrées aux femelles (800 et 3 200 fois la dose nasale maximale chez l'être humain) ont entraîné une augmentation, liée au médicament et à la dose, et à médiation prolactinienne, de l'hyperplasie de l'hypophyse et de la stimulation des glandes mammaires associée à une augmentation des adénocarcinomes mammaires et des adénomes hypophysaires.
La lévocabastine a été administrée à 3 groupes de 50 rats Wistar SPF (exempts d'organismes pathogènes spécifiques) mâles et de 50 femelles aux doses de 1,5; 6,1 et 24 mg/kg pour les mâles, et de 2,0; 9,0 et de 34 mg/kg pour les femelles, tous les jours, pendant 24 mois (tableau 6). La mortalité globale (y compris parmi les animaux témoins) a été d'environ 50 % chez les mâles et de 40 % chez les femelles. Des effets toxiques ont été observés sous forme d'altération du gain pondéral avec toutes les doses et de changements histopathologiques non néoplasiques parmi les mâles recevant la dose élevée. Pour ce qui est de l'incidence de changements néoplasiques, on peut conclure que la lévocabastine administrée aux doses maximales ayant été examinées n'est pas carcinogène chez les rats.
Tableau 6 : Sommaire des études de carcinogénicité
| ESPÈCE | VOIE D'ADMINISTRATION | NOMBRE ET SEXE DES ANIMAUX/ GROUPE | DOSE (mg/100 g de nourriture) | DOSE (mg/kg /jour)a | DURÉE DU TRAITEMENT | OBSERVATIONS |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Souris Swiss albinos | Orale, dans la nourriture | 50 M __________ 50 F | 2,5; 10 et 40 | 3,0; 12,1 et 49,0 __________ 3,2; 12,9 et 52,0 | 20 mois |
|
| Rats Wistar en condition SPF | Orale, dans la nourriture | 50 M _________ 50 F | 2,5; 10 et 40 | 1,5; 6,1 et 24,0 __________ 2,0; 9,0 et 34,0 | 24 mois |
|
a Dose quotidienne moyenne exprimée en mg/kg de poids corporel, calculée à partir de la consommation alimentaire et du poids corporel.
Mutagénicité
Le potentiel mutagène de la lévocabastine a été évalué dans 4 systèmes de test : le test d'Ames de mutation réverse avec Salmonella typhimurium (avec ou sans activation enzymatique), le test de létalité récessive liée au sexe sur Drosophila melanogaster, un test du micronoyau chez des rats et un test de létalité dominante chez des souris mâles et femelles. La lévocabastine n'a indiqué aucun potentiel mutagène aux doses s'élevant jusqu'à 40 mg/kg dans ces tests.
Autres tests
Sensibilisation dermique chez les cobayes
La lévocabastine a été classifiée comme ayant un « faible » potentiel pour entraîner la sensibilisation dermique étant donné que le taux de sensibilisation était zéro quand on l'a étudié à l'aide de la technique de maximisation de Magnusson chez des cobayes.
Études de reproduction et de tératogénicité
Des études de segments I (fécondité), II (embryotoxicité et tératogénicité) et III (périnatales et postnatales) ont été réalisées chez des rats (par l'entremise de la nourriture). Pareillement, des études de segment II ont été réalisées par gavage chez des souris, des rats et des lapins (tableau 7).
Dans les études de segments I et III, les doses s'élevant jusqu'à 20 mg/kg n'ont eu aucun effet sur la fécondité ni sur les paramètres périnataux et postnataux.
Dans l'étude de segment II chez les souris, des doses de 10 et de 40 mg/kg n'ont pas entraîné d’effets défavorables, alors que des doses de 160 mg/kg ont entraîné une plus grande fréquence de résorptions de l'embryon et d’effets tératogènes.
Dans les études de segment II chez les rats, des doses s'élevant jusqu'à 20 mg/kg n'ont pas entraîné d'effet embryotoxique ou tératogène, alors que des doses de 40 mg/kg (dans la nourriture et par gavage) ont eu des effets tératogènes légers. Les doses de 160 mg/kg ont entraîné des effets toxiques chez les mères, ainsi que des effets tératogènes et une augmentation des résorptions.
Dans l'étude de segment II chez les lapins, aucun effet embryotoxique ni tératogène n'a été observé avec des doses s'élevant jusqu'à 20 mg/kg (1 200 fois la dose nasale recommandée).
Tableau 7 : Sommaire des études de reproduction et de tératogénicité
| ESPÈCE | VOIE D'ADMINISTRATION | TYPE D'ÉTUDE | DURÉE DE L'ÉTUDE | DOSE (mg/100 g de nourriture) | DOSE (mg/kg)a mâle femelle | OBSERVATIONS |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Rats Wistar | Orale | Fécondité des mâles et des femelles (segment I) | 59 jours avant l'accouplement chez 20 mâles/ groupe; à partir du 14e jour avant l'accouplement et pendant toute la gestation chez 20 femelles/groupe | 0 5 10 20 | 4,7b 5,9b 9,0 13,4 18,2 28,2 | Baisse du poids corporel chez les rats mâles recevant 20 mg/kg; augmentation du poids et de la consommation alimentaire chez les rates recevant 10 et 20 mg/kg. Aucun effet défavorable sur la fécondité des rats et des rates n'a pu être détecté. |
| Souris Cobs CD1 | Orale | Embryotoxicité et tératogénicité (segment II) | du 6e au 16e jour de gestation chez 30 souris/groupe | 0 10 40 160 | Aucun effet chez les mères ni les embryons et aucun effet tératogène avec les doses de 10 et de 40 mg/kg. À la dose de 160 mg/kg, des effets toxiques maternels, une augmentation des résorptions d’embryons et une légère tératogénicité (paupières ouvertes chez 15 souris sur 147) ont été observés. | |
| Rats Wistar | Orale - par la nourriture | Embryotoxicité et tératogénicité (segment II) | du 6e au 15e jour de gestation chez 20 rates/groupe | 0 5 10 20 40 160 | 5,7 11,0-11,7c 23,8 45,0 143,1 | Jusqu'à la dose de 20 mg/kg, aucun effet défavorable n'a été observé. À la dose de 40 mg/kg, de légers effets tératogènes ont été observés (polydactylie chez 13 fœtus sur 209). À la dose de 160 mg/kg, des effets toxiques maternels, une augmentation des résorptions d’embryons et une augmentation de l'incidence de la polydactylie (34/36) et de brachygnathie (12/36) ont été notés. |
| Orale - par gavage | Embryotoxicité et tératogénicité (segment II) | du 6e au 15e jour de gestation chez 24 rates/groupe | 0 10 40 160 | À la dose de 10 mg/kg, aucun effet défavorable n'a été observé. À la dose de 40 mg/kg, de légers effets tératogènes ont été observés (polydactylie chez 3 fœtus sur 237) ont été observés. À la dose de 160 mg/kg, des effets toxiques maternels, une augmentation des résorptions d’embryons et des effets tératogènes (polydactylie chez 22 fœtus sur 22) ont été observés. | ||
| Lapines New Zealand White | Orale - par gavage | Embryotoxicité et tératogénicité (segment II) | du 6e au 18e jour de gestation chez 15 lapines/ groupe | 0 5 10 20 | Aucun effet défavorable n'a été observé sur la descendance quelle que soit la dose. | |
| Rats Wistar | Orale | Toxicité périnatale et postnatale (segment III) | du 16e jour de gestation à la 3e semaine d'allai-tement comprise chez 20 rates/groupe | 0 5 10 20 | 5,6 10,7 21,7 | Aucun effet défavorable n'a été observé quelle que soit la dose administrée. |
aDose quotidienne moyenne exprimée en mg/kg de poids corporel, calculée à partir de la consommation alimentaire et du poids corporel.
bDoses quotidiennes pendant la période avant la cohabitation. Pendant la période suivant l'accouplement (pour les rates uniquement), les doses quotidiennes étaient de 4,9; 9,8 et 19,3.
cLes résultats de deux études sont combinés; les deux études comportaient un groupe recevant 10 mg/kg.
RÉFÉRENCES
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