Lokelma : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire 02/2026

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la préparation de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas énumérées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie .................................. 2

Table des matières .................................................................................................................. 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé .................................. 4

1 Indications ................................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie ............................................................................................................ 4

1.2 Gériatrie ............................................................................................................. 4

2 Contre-indications ....................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ........................................................................................ 4

4.1 Considérations posologiques ............................................................................. 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ......................................... 4

4.3 Reconstitution .................................................................................................... 5

4.4 Administration .................................................................................................... 5

4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 5

5 Surdose ........................................................................................................................ 5

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .................... 6

7 Mises en garde et précautions ................................................................................... 6

Généralités .................................................................................................................... 6

Appareil cardiovasculaire............................................................................................... 6

Conduite et utilisation de machines ............................................................................... 6

Appareil digestif ............................................................................................................. 7

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ................................................................. 7

Surveillance et examens de laboratoire ......................................................................... 7

Fonction rénale .............................................................................................................. 7

Santé reproductive ........................................................................................................ 7

7.1 Populations particulières .................................................................................... 7

7.1.1 Grossesse ...................................................................................................... 7

7.1.2 Allaitement ..................................................................................................... 8

7.1.3 Enfants et adolescents ................................................................................... 8

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................... 8 8 Effets indésirables ....................................................................................................... 8

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................... 8

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................... 9

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ...... 11

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ............................................... 11

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation.................................. 12

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................ 12

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...................................................... 12

9.3 Interactions médicament-comportement .......................................................... 12

9.4 Interactions médicament-médicament .............................................................. 12

9.5 Interactions médicament-aliment ..................................................................... 14

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ..................................................... 14

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................ 14

10 Pharmacologie clinique ............................................................................................ 14

10.1 Mode d’action .................................................................................................. 14

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 14

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 15

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................. 15

12 Instructions particulières de manipulation du produit ........................................... 15

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................. 16

13 Renseignements pharmaceutiques.......................................................................... 16

14 Études cliniques ........................................................................................................ 17

14.1 Études cliniques par indication ......................................................................... 17

Traitement de l’hyperkaliémie chez les adultes ............................................................ 17

15 Microbiologie ............................................................................................................. 32

16 Toxicologie non clinique ........................................................................................... 32

Renseignements destinés aux patient·e·s .......................................................................... 33

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

LOKELMA (cyclosilicate de zirconium sodique en poudre pour suspension orale) est indiqué pour :

• le traitement de l’hyperkaliémie chez les patients adultes.

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée à ce sujet; par conséquent, aucune indication n’a été autorisée par Santé Canada chez les enfants et les adolescents.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données probantes recueillies au cours des études cliniques ainsi que l’expérience obtenue laissent penser que l’emploi chez les personnes âgées ne donne pas lieu à des différences sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité.

2 Contre-indications

LOKELMA est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles au médicament ou à tout composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• LOKELMA ne doit pas être utilisé en traitement d’urgence pour une hyperkaliémie mettant la vie en danger, étant donné son début d’action retardé. LOKELMA commence à réduire le taux sérique de potassium une (1) heure après l’administration chez les patients présentant une hyperkaliémie.
• Chez les patients dialysés, LOKELMA ne doit être administré que les jours sans dialyse. La dose de départ recommandée est de 5 g une fois par jour tous les jours sans dialyse; une phase de correction n’est pas nécessaire.
• LOKELMA peut augmenter temporairement le pH gastrique, ce qui modifie la solubilité et la cinétique d’absorption des médicaments concomitants dont la biodisponibilité est dépendante du pH (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, 10.2 Pharmacodynamie et 14 Études cliniques).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Traitement de l’hyperkaliémie chez les adultes

Phase de correction

Pour les patients dont le taux sérique de potassium est > 5,0 mmol/L, la dose de départ recommandée de LOKELMA pour atteindre une normokaliémie est de 10 g administrés trois fois par jour (f.p.j.) pendant une période maximale de 48 heures. Lorsque la normokaliémie (entre 3,5 et 5,0 mmol/L) est atteinte, le traitement d’entretien doit être suivi (voir ci-dessous).

Si la normokaliémie n’est pas atteinte au début du 3^e jour, d’autres approches thérapeutiques doivent être envisagées.

Phase d’entretien

Pour le traitement d’entretien prolongé, la dose minimale efficace de LOKELMA pour prévenir la récurrence de l’hyperkaliémie doit être établie. Il faut surveiller le taux sérique de potassium selon la norme de pratique clinique et ajuster la dose de LOKELMA en fonction du taux sérique de potassium et de la valeur cible désirée (voir Surveillance et examens de laboratoire). La dose recommandée est de 5 g une fois par jour, que l’on peut augmenter (par paliers de 5 g une fois par jour) jusqu’à 10 g une fois par jour ou réduire jusqu’à 5 g une fois tous les 2 jours, au besoin, pour maintenir un taux de potassium normal. La dose d’entretien ne doit pas dépasser 10 g une fois par jour.

Traitement des patients en hémodialyse chronique

Chez les patients dialysés, LOKELMA ne doit être administré que les jours sans dialyse. La dose de départ recommandée est de 5 g une fois par jour tous les jours sans dialyse; une phase de correction n’est pas nécessaire. Pour établir la normokaliémie (4,0-5,0 mmol/L), la dose peut être augmentée ou diminuée une fois par semaine en fonction du taux sérique de potassium avant la dialyse après le long intervalle interdialytique (LIID). La dose peut être ajustée une fois par semaine par paliers de 5 g jusqu’à un maximum de 15 g une fois par jour les jours sans dialyse, ou réduite à zéro (interruption du traitement) pendant quelques jours pour atteindre une normokaliémie. Pour maintenir la normokaliémie, il est recommandé de surveiller régulièrement le taux sérique de potassium (p. ex. toutes les quatre semaines ou moins souvent) avant la dialyse après le LIID.

• Chez les patients affichant un taux sérique de potassium < 3,0 mmol/L, il faut interrompre l’administration de LOKELMA et réévaluer le patient.
• Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

4.3 Reconstitution

Les patients doivent vider tout le contenu du sachet dans un verre contenant environ 45 mL d’eau. Ils doivent bien mélanger et boire pendant que la poudre, qui ne se dissout pas, est toujours en suspension. La suspension est insipide et présente un aspect trouble. Si la poudre se dépose au fond du verre, il faut remuer de nouveau le mélange. Il faut ajouter de l’eau pour s’assurer que la dose a été prise au complet. LOKELMA doit être pris immédiatement après la reconstitution (voir 11 Conservation, stabilité et mise au rebut).

4.4 Administration

LOKELMA est destiné à l’administration par voie orale et peut être pris avec ou sans aliments. Il faut administrer LOKELMA par voie orale sous forme de suspension dans l’eau.

4.5 Dose oubliée

Il faut informer le patient que s’il oublie de prendre une dose, il doit prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

5 Surdose

Le surdosage par LOKELMA peut entraîner une hypokaliémie. Le taux sérique de potassium doit être vérifié et des suppléments de potassium doivent être administrés au besoin.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région ou composer le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

LOKELMA est une poudre de couleur blanche à grisâtre, insoluble, qui est reconstituée dans de l’eau pour une administration orale.

Chaque sachet contient 5 g ou 10 g de cyclosilicate de zirconium sodique. Chaque 5 g de cyclosilicate de zirconium sodique contient environ 400 mg de sodium.

LOKELMA à 5 g est offert dans des boîtes de 30 sachets.

LOKELMA à 10 g est offert dans des boîtes de 3 ou de 30 sachets.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

LOKELMA capte préférentiellement le potassium en échange de cations de sodium et d’hydrogène, ce qui par conséquent augmente le risque d’œdème et de rétention liquidienne. Il faut surveiller les signes d’œdème, particulièrement chez les patients qui doivent restreindre leur apport en sodium ou ont tendance à avoir une surcharge liquidienne associée à des comorbidités (p. ex. insuffisance cardiaque ou maladie rénale). Il faut aviser les patients de réduire leur apport alimentaire en sodium, s’il y a lieu.

Interférence à la radiographie

LOKELMA peut avoir un aspect opaque à la radiographie et fausser l’interprétation des résultats d’imagerie.

Appareil cardiovasculaire

Durant la correction de l’hyperkaliémie, on peut observer un allongement de l’intervalle QT comme étant le résultat physiologique d’un déclin dans la concentration sérique du potassium.

Il faut surveiller les patients atteints d’une insuffisance cardiaque préexistante, en particulier ceux chez qui une augmentation de l’apport en sodium peut entraîner une surcharge hydrique et une décompensation, afin de détecter tout signe d’aggravation de cette maladie. Les signes à surveiller sont notamment une dyspnée, un œdème et un gain de poids rapide, lesquels doivent être pris en charge conformément aux pratiques cliniques courantes.

Conduite et utilisation de machines

LOKELMA a une influence négligeable ou nulle sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines.

Appareil digestif

LOKELMA n’a pas été étudié chez les patients présentant des troubles gastro-intestinaux graves ou ayant des antécédents de chirurgies gastro-intestinales majeures. Il faut éviter d’utiliser LOKELMA chez les patients ayant une constipation grave, ou une obstruction ou occlusion des intestins, y compris des troubles liés à une anomalie postopératoire de la motilité des intestins.

LOKELMA peut augmenter temporairement le pH gastrique, ce qui modifie la solubilité et la cinétique d’absorption des médicaments concomitants dont la biodisponibilité est dépendante du pH (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, 9.4 Interactions médicament-médicament).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

On ne dispose pas de données concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Surveillance et examens de laboratoire

Le taux sérique de potassium doit être surveillé lorsque cela est indiqué sur le plan clinique, y compris après que des modifications ont été apportées à des médicaments ayant un effet sur le taux sérique de potassium (p. ex. les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone [SRAA] ou les diurétiques), et après l’ajustement de la dose de LOKELMA.

Une hypokaliémie peut survenir. En pareil cas, un ajustement posologique peut être nécessaire afin de prévenir une hypokaliémie modérée à grave (voir Phase d’entretien).

Une réduction du taux sérique d’aldostérone et une hausse du taux sérique de bicarbonate peuvent être observées chez les patients traités par LOKELMA (voir 14 Études cliniques).

Fonction rénale

LOKELMA n’a pas été étudié chez les patients en dialyse péritonéale.

Santé reproductive

• Fertilité

  Il n’y a pas de données sur LOKELMA concernant la fertilité chez l’humain. On n’a observé aucun effet indésirable significatif sur la fertilité des mâles ou des femelles chez le rat (voir 16 Toxicologie non clinique).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Aucune étude clinique n’a été menée chez les femmes enceintes.

Des études sur la reproduction ont été effectuées chez des lapins et des rats avec du cyclosilicate de zirconium sodique à des doses allant jusqu’à 6 g/kg/jour (équivalant respectivement à 116 g/jour et à 58 g/jour chez l’humain, en supposant une masse corporelle de 60 kg). Ces études n’indiquent aucun effet nocif direct sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir Toxicologie pour la reproduction et le développement). Étant donné que les études sur la reproduction animale ne reflètent pas toujours la réponse chez l’humain, LOKELMA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Aucune étude clinique n’a été menée chez les femmes qui allaitent.

On ignore si LOKELMA (cyclosilicate de zirconium sodique) est excrété dans le lait maternel. En raison de ses propriétés physicochimiques, le cyclosilicate de zirconium sodique n’est pas absorbé par voie générale et ne devrait pas être excrété dans le lait maternel.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée à ce sujet; par conséquent, aucune indication n’a été autorisée par Santé Canada chez les enfants et les adolescents.

7.1.4 Personnes âgées

Les données probantes recueillies au cours des études cliniques ainsi que de l’expérience obtenue laissent penser que l’emploi chez les personnes âgées ne donnent pas lieu à des différences sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité de LOKELMA dans le traitement de l’hyperkaliémie a été évaluée dans des études cliniques auxquelles ont participé 1760 patients, dont 507 ont été exposés pendant une période d’au moins un an.

Les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient les manifestations liées à un œdème, signalées chez 5,7 % des patients traités par LOKELMA (1,8 %, 5,3 % ou 14,3 % pour LOKELMA à 5 g, à 10 g ou à 15 g une fois par jour pendant une période allant jusqu’à 1 mois, respectivement) et chez 1,7 % des patients affectés au hasard au placebo. Au total, 53 % ont été pris en charge au moyen d’un traitement diurétique ou d’un ajustement de la dose de diurétique; les autres patients n’ont pas eu besoin de traitement.

Dans les études cliniques, une hypokaliémie est apparue chez 4,1 % des patients traités par LOKELMA, avec un taux sérique de potassium inférieur à 3,5 mmol/L qui s’est résorbé après un ajustement de la dose ou un arrêt du traitement par LOKELMA.

De plus, l’innocuité de LOKELMA a été évaluée dans le cadre d’une étude à double insu contrôlée par placebo chez des patients en hémodialyse chronique atteints d’hyperkaliémie qui ont reçu LOKELMA (n = 96) ou un placebo (n = 99) pendant 8 semaines. Les manifestations indésirables les plus fréquemment observées au cours de l’essai ont été la constipation (LOKELMA : 4 %; placebo : 3 %) et la diarrhée (LOKELMA : 4 %; placebo : 6 %). Une hypokaliémie (taux sérique de potassium inférieur à 3,5 mmol/L) est survenue chez 5,2 % des participants recevant LOKELMA et 6,1 % des participants recevant le placebo. L’interruption du traitement par LOKELMA a permis de corriger l’hypokaliémie sans modifier les paramètres de la dialyse. Il n’y a pas eu de manifestations indésirables liées à un œdème chez les participants en hémodialyse traités par LOKELMA.

Chez les patients non dialysés atteints d’une insuffisance cardiaque préexistante, une analyse des données groupées provenant de trois études contrôlées par placebo (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K et STABILIZE-CKD) a révélé une incidence plus élevée de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque préexistante chez les patients recevant LOKELMA par comparaison à ceux sous placebo. L’aggravation de l’insuffisance cardiaque préexistante est survenue chez 13,6 % (30/220) des patients qui recevaient LOKELMA et 5,7 % (12/209) des patients sous placebo. Une prise en charge clinique appropriée a permis de résoudre la plupart de ces cas sans qu’il soit nécessaire de cesser le traitement par LOKELMA (voir Appareil cardiovasculaire).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Le tableau 2 fournit un résumé des effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥ 1 % des patients), évalués comme étant liés au traitement à l’étude, dans la phase d’entretien des études contrôlées par placebo ZS-003 et ZS-004.

Tableau 2 – Effets indésirables* survenus chez ≥ 1 % des patients, études ZS-003 (phase d’entretien allant jusqu’à 12 jours) et ZS-004 (phase d’entretien allant jusqu’à 28 jours)

* Déterminés par le commanditaire en fonction de données regroupées.

^a Comprend des patients recevant une dose de 1,25 g ou de 2,5 g.

^b La dose de 15 g a été seulement administrée dans l’étude ZS-004.

^c Les pourcentages sont fondés sur le nombre total de sujets dans le groupe de traitement (N). ^d Un patient a présenté plus d’une manifestation liée à l’œdème.

N = Nombre de sujets dans le groupe de traitement; f.p.j. = une fois par jour; K-S = potassium sérique.

Le tableau 3 et le tableau 4 fournissent un résumé des effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥ 1 % des patients), évalués comme étant liés au traitement à l’étude, dans les études en mode ouvert et à long terme ZS-004E et ZS-005, respectivement.

Tableau 3 – Effets indésirables* survenus chez ≥ 1 % des patients dans l’étude ZS-004E (traitement d’entretien par LOKELMA 1 f.p.j. pendant une période maximale de 11 mois)

* Déterminés par le chercheur en fonction des données sur chaque cas individuel. ^a Les pourcentages sont fondés sur le nombre total de sujets dans le groupe de traitement (N). N = Nombre de sujets dans le groupe de traitement; f.p.j. = fois par jour.

Tableau 4 – Effets indésirables* survenus chez ≥ 1 % des patients dans l’étude ZS-005 (traitement d’entretien par LOKELMA 1 f.p.j. pendant une période maximale de 12 mois)

* Déterminés par le chercheur en fonction des données sur chaque cas individuel. ^a Les pourcentages sont fondés sur le nombre total de sujets dans le groupe de traitement (N). N = Nombre de sujets dans le groupe de traitement; f.p.j. = fois par jour.

Le tableau 5 présente un résumé des effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥ 1 % des patients), évalués comme étant liés au traitement à l’étude, dans l’étude menée auprès de patients en hémodialyse chronique.

Tableau 5 – Effets indésirables* survenus chez ≥ 1 % des patients dans l’étude sur l’hémodialyse chronique (étude D9480C00006)

* Déterminés par le chercheur en fonction des données sur chaque cas individuel. ^a Les pourcentages sont fondés sur le nombre total de sujets dans le groupe de traitement (N). N = Nombre de patients dans le groupe de traitement.

Comprend les effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients pendant la période de traitement ou la période de suivi.

Dans des études cliniques menées dans des pays où la population était principalement d’origine asiatique, la constipation est survenue à une fréquence estimée de 8,9 % durant la phase d’entretien chez les patients non dialysés et recevant LOKELMA. La constipation s’est résorbée après un ajustement de la dose ou un arrêt du traitement.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les manifestations indésirables moins fréquentes liées au traitement figurant dans la liste ci-dessous, évaluées par le chercheur, ont été signalées chez < 1 % des patients (et chez plus de 2 patients) dans les études en mode ouvert et à long terme ZS-004E et ZS-005, et qui ne sont pas représentées dans le tableau 3 et le tableau 4.

Troubles cardiaques : Insuffisance cardiaque congestive

Troubles gastro-intestinaux : Diarrhée, vomissements

Infections et infestations : Gastro-entérite

Examens : Diminution du calcium ionisé

Troubles métaboliques et nutritionnels : Hypocalcémie, hypokaliémie

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Résultats d’études cliniques

Tableau 6 – Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données biochimiques chez les patients non dialysés

* S’est résorbé après un ajustement de la dose ou un arrêt du traitement par LOKELMA.

Tableau 7 – Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données biochimiques chez les patients en hémodialyse chronique

^a Les pourcentages sont fondés sur le nombre total de sujets dans le groupe de traitement (N). ^b Comprend les taux sériques de potassium avant la dialyse.

N = Nombre de patients dans le groupe de traitement.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Aucun nouvel effet indésirable n’a été signalé après la commercialisation.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Étant donné que LOKELMA n’est pas absorbé ni métabolisé par l’organisme, on ne s’attend à aucun effet d’autres produits médicinaux sur l’action pharmacologique de LOKELMA.

LOKELMA peut augmenter temporairement le pH gastrique, ce qui modifie la solubilité et la cinétique d’absorption des médicaments concomitants dont la biodisponibilité est dépendante du pH. Par conséquent, les médicaments par voie orale dont la biodisponibilité est dépendante du pH gastrique doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise de LOKELMA.

9.3 Interactions médicament-comportement

On n’a pas établi d’interactions avec le comportement.

9.4 Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments du tableau 8 se base soit sur des rapports ou des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions possibles dont la gravité et l’ampleur sont prévisibles (c.-à-d. celles qui constituent des contre-indications). L’administration concomitante de LOKELMA et d’amlodipine, de dabigatran, de clopidogrel, d’atorvastatine, de furosémide, de glipizide, de warfarine, de losartan ou de lévothyroxine a été examinée dans une étude sur les interactions médicament-médicament menée chez des sujets sains. L’administration concomitante de LOKELMA et d’amlodipine, de glipizide, de losartan et de lévothyroxine n’a pas entraîné de changements dans l’exposition. L’administration concomitante de LOKELMA et de clopidogrel, de furosémide et de warfarine a entraîné des changements dans la concentration de ces médicaments. Toutefois, le changement dans l’exposition de ces médicaments n’a pas été considéré cliniquement important, et aucun ajustement posologique n’est requis. L’administration concomitante de LOKELMA avec la cyclosporine n’a pas entraîné d’interaction cliniquement importante.

Tableau 8 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = étude clinique; T = théorique

LOKELMA peut être administré en concomitance, sans intervalle entre leur administration respective, avec des médicaments par voie orale dont la biodisponibilité n’est pas dépendante du pH.

9.5 Interactions médicament-aliment

On n’a pas établi d’interactions avec les aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas établi d’interactions avec les produits à base de plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

On n’a pas établi d’interactions avec les examens de laboratoire.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

LOKELMA (cyclosilicate de zirconium sodique) est une poudre inorganique non polymérique non absorbée ayant une structure microporeuse uniforme qui capte préférentiellement le potassium en échange de cations de sodium et d’hydrogène. In vitro, le cyclosilicate de zirconium sodique est hautement sélectif pour les ions potassium, même en présence d’autres cations tels que le calcium et le magnésium. Il augmente l’excrétion fécale du potassium en liant le potassium dans toute la lumière du tube digestif. La liaison du potassium réduit la concentration de potassium libre dans la lumière gastro-intestinale, ainsi que l’absorption du potassium, ce qui diminue le taux sérique de potassium.

10.2 Pharmacodynamie

Le cyclosilicate de zirconium sodique commence à réduire le taux sérique de potassium une heure après son administration chez les patients présentant une hyperkaliémie. Généralement, la normokaliémie est atteinte en 24 à 48 heures de traitement à une dose de 10 g 3 f.p.j. Le cyclosilicate de zirconium sodique n’exerce aucun effet net sur les taux sériques de calcium ou de magnésium. La normokaliémie est soutenue chez les patients prenant du cyclosilicate de zirconium sodique de manière continue. Chez les patients qui ne poursuivent pas le traitement, le taux sérique de potassium augmente de nouveau. Une étroite corrélation est observée entre le taux sérique initial de potassium et l’effet réducteur sur le potassium, les patients ayant un taux sérique de potassium plus élevé au départ affichant des réductions plus marquées de la kaliémie.

Aucune étude n’a été réalisée pour examiner l’effet des aliments sur la pharmacodynamie du cyclosilicate de zirconium sodique.

Dans une étude menée chez des sujets sains ayant reçu LOKELMA à raison de 5 g ou 10 g une fois par jour pendant 4 jours, une réduction de la kaliémie dépendante de la dose et de l’excrétion urinaire totale de potassium s’est accompagnée de hausses de l’excrétion fécale de potassium. Aucune variation statistiquement significative de l’excrétion urinaire de sodium n’a été observée dans cette étude.

Il a été démontré que le cyclosilicate de zirconium sodique se lie à l’ammonium in vitro et in vivo, ce qui provoque l’élimination de l’ammonium et une hausse du taux sérique de bicarbonate. Administré à raison de 5 g une fois par jour, de 10 g une fois par jour et de 15 g une fois par jour, LOKELMA a entraîné des hausses respectives de 1,1 mmol/L, de 2,3 mmol/L et de 2,6 mmol/L du taux sérique de bicarbonate, comparativement à une augmentation moyenne de 0,6 mmol/L chez les patients recevant le placebo. LOKELMA a produit une réduction du taux sérique d’aldostérone (variation allant de -30 % à -31 %) comparativement au placebo (+14 %). Aucun effet sur la tension artérielle systolique et diastolique n’a été observé.

10.3 Pharmacocinétique

Le cyclosilicate de zirconium sodique (ZS) est un composé inorganique insoluble qui n’est pas soumis au métabolisme enzymatique. Aucune étude in vivo ou in vitro n’a été effectuée pour examiner les effets du cyclosilicate de zirconium sodique sur les enzymes du cytochrome P450 (CYP450) ou sur l’activité des transporteurs. Chez les patients présentant une hyperkaliémie (étude ZS-004), on a effectué des tests sur des échantillons entiers de sang et d’urine pour évaluer les concentrations de zirconium après l’administration une fois par jour de ZS de 5 g à 15 g pendant 14 ou 28 jours; les concentrations de zirconium étaient en deçà de la limite inférieure de quantification. Une étude d’équilibre des masses in vivo menée chez le rat a montré que le cyclosilicate de zirconium sodique était récupéré à ≥ 97 % dans les fèces dans les 3 jours sans indication d’absorption générale.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conservez à 15-30 °C. LOKELMA doit être pris immédiatement après la reconstitution.

Gardez hors de la vue et de la portée des enfants.

Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales en vigueur.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Aucune exigence particulière de manipulation n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Dénomination commune de la substance pharmaceutique : cyclosilicate de zirconium sodique

Nom chimique : silicate de zirconium sodique hydraté

Formule moléculaire et masse moléculaire : Na_~1,5H_~0,5ZrSi₃O₉•2–3H₂O

390,5 - 408,5 daltons

Formule développée :

Représentation de la structure de la cellule unitaire (modèle boules-bâtonnets) du réseau cristallin principal microporeux du cyclosilicate de zirconium sodique. Rouge = zirconium, vert = silicium, bleu = atomes d’oxygène. Les cations ne sont pas représentés.

Propriétés physicochimiques : Poudre de couleur blanche à grisâtre, complètement insoluble et hautement sélective pour le potassium par rapport aux cations divalents.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Traitement de l’hyperkaliémie chez les adultes

Plan et caractéristiques démographiques des études

Tableau 9 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur l’hyperkaliémie

F : féminin, f.p.j. : fois par jour; K : potassium; K-S : potassium sérique; K-S selon le laboratoire local : taux sérique de potassium mesuré par le laboratoire local du centre; LIID : long intervalle interdialytique; M : masculin; SRAA : système rénine-angiotensine-aldostérone; ZS : cyclosilicate de zirconium sodique

Les effets hypokaliémiants de LOKELMA ont été démontrés dans deux études à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo (ZS-003, ZS-004) réalisées auprès de patients présentant une hyperkaliémie. Les deux études ont évalué la capacité initiale de LOKELMA à corriger l’hyperkaliémie sur une période de 48 heures et ensuite l’effet sur le maintien de la normokaliémie (taux sérique de potassium entre 3,5 et 5,0 mmol/L). Les études comprenaient des patients (84 % de race blanche, 12 % de race noire) atteints de néphropathie chronique (58 %), d’insuffisance cardiaque (10 %) et de diabète (62 %), ainsi que des sujets traités par un inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) (68 %). De plus, deux études en mode ouvert (ZS-004E, ZS-005) ont été réalisées pour évaluer l’innocuité à long terme de LOKELMA. On a indiqué aux patients de poursuivre leur régime habituel sans modification particulière ou restriction alimentaire. On dispose de peu de données d’études cliniques sur LOKELMA chez les patients ayant des concentrations sériques de potassium supérieures à 6,5 mmol/L.

En outre, l’efficacité et l’innocuité de LOKELMA ont été démontrées dans le cadre d’une étude à double insu contrôlée par placebo réalisée auprès de 196 patients en hémodialyse chronique atteints d’hyperkaliémie qui ont reçu LOKELMA pendant 8 semaines. L’étude incluait des participants (52 % de Blancs, 34 % d’Asiatiques et 10 % de Noirs) qui étaient dialysés depuis en moyenne 7,9 ans et chez qui la fistule artérioveineuse était la voie d’accès prédominante (89 %).

Résultats des études

Dans ces études, LOKELMA a réduit le taux sérique de potassium et a maintenu ce taux dans les limites de la normokaliémie, sans égard à l’âge, au sexe, à l’origine ethnique, à la race, aux maladies coexistantes (néphropathie chronique [NC], insuffisance cardiaque, diabète) ou à l’utilisation concomitante d’inhibiteurs du SRAA. Une réduction significative du taux sérique d’aldostérone et une hausse du taux sérique de bicarbonate ont été observées chez les patients traités par LOKELMA comparativement au placebo.

ZS-003 : Étude à deux phases à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo

Au cours de la phase de correction, 753 patients présentant une hyperkaliémie (taux moyen de potassium au départ de 5,3 mmol/L, plage de 5,0 à 6,5 mmol/L) ont été répartis au hasard pour recevoir LOKELMA (1,25 g, 2,5 g, 5 g ou 10 g) ou un placebo trois par jour pendant les 48 premières heures.

Le traitement par LOKELMA a entraîné de plus grandes réductions dépendantes de la dose du taux sérique de potassium aux doses de 2,5 g, de 5 g et de 10 g comparativement au placebo (tableau 10). Des réductions statistiquement significatives du taux de potassium ont été observées 1 heure après la première dose de 10 g de LOKELMA. La réduction moyenne du taux sérique de potassium était de 0,7 mmol/L, et 86 % des patients présentaient une normokaliémie 48 heures après la dose de 10 g 3 f.p.j.

Tableau 10 – Phase de correction : Pourcentage de sujets présentant une normokaliémie après 48 heures de traitement par LOKELMA

Les patients qui avaient des taux de potassium plus élevés au départ ont obtenu une plus forte réponse à LOKELMA (tableau 11). Ainsi, les patients qui avaient un taux de potassium supérieur à 5,5 mmol/L (valeur moyenne au départ de 5,8 mmol/L) avant le traitement ont obtenu une diminution moyenne de 1,1 mmol/L après 48 heures, tandis que ceux dont le taux de potassium au départ était de 5,3 mmol/L ou moins ont connu une diminution moyenne de 0,6 mmol/L à la dose la plus élevée. La réduction du taux de potassium était semblable chez les patients atteints de néphropathie chronique, d’insuffisance cardiaque ou de diabète, ainsi que chez ceux qui prenaient un inhibiteur du SRAA (antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes de l’aldostérone).

Tableau 11 – Phase de correction : Variation du taux sérique de potassium au départ jusqu’à 48 heures après le début de l’administration

* Valeur p < 0,05

Les patients atteignant la normokaliémie à la fin de la phase de correction ont de nouveau été répartis au hasard pour recevoir LOKELMA une fois par jour à la même dose que pour la correction ou un placebo une fois par jour pendant 12 jours. Durant cette période de l’étude, les critères d’évaluation de l’efficacité prédéfinis ont été satisfaits dans les groupes recevant les doses de 2,5 g, de 5 g et de 10 g, comparativement à leurs groupes placebo respectifs (tableau 12). La même efficacité a été observée dans tous les sous-groupes prédéterminés de patients atteints d’insuffisance cardiaque, de néphropathie chronique ou de diabète, ainsi que chez les patients prenant des inhibiteurs du SRAA. À la fin de la période de traitement, lorsque LOKELMA n’a plus été administré, le taux sérique de potassium est revenu près des valeurs observées au départ.

Tableau 12 – Phase d’entretien (12 jours) : Nombre moyen de jours de normokaliémie

ZS-004 : Étude d’entretien de 28 jours avec phase de correction de 48 heures, en mode ouvert, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo

Durant la phase de correction de l’étude, 258 patients présentant une hyperkaliémie (moyenne de 5,6 au départ; plage : 4,1 à 7,2 mmol/L) ont reçu 10 g de LOKELMA trois fois par jour pendant 48 heures. Des réductions du taux de potassium ont été observées 1 heure après la première dose de 10 g de LOKELMA. Le temps médian écoulé avant l’atteinte de la normokaliémie était de 2,2 heures; 66 % des patients atteignaient la normokaliémie après 24 heures, et 88 %, après 48 heures. La réponse a été plus forte chez les patients présentant une hyperkaliémie plus grave; le taux sérique de potassium a diminué pour atteindre 0,8, 1,2 et 1,5 mmol/L chez les patients qui avaient au départ un taux sérique de potassium < 5,5, de 5,5 à 5,9 et ≥ 6,0 mmol/L, respectivement.

Parmi les 258 patients, 237 patients (92 %) qui ont atteint la normokaliémie à la fin de la phase de correction ont été répartis au hasard pour recevoir à double insu l’une de trois doses de LOKELMA, soit 5 g (n = 45), 10 g (n = 51) ou 15 g (n = 56), ou un placebo (n = 85) une fois par jour pendant 28 jours.

Les valeurs moyennes du taux sérique de potassium pour les jours 8 à 29 de l’étude pour le traitement une fois par jour en tant que principal critère d’évaluation de la phase d’entretien étaient de 4,8, de 4,5 et de 4,4 mmol/L dans les groupes LOKELMA à 5 g, à 10 g et à 15 g, respectivement, par rapport à 5,1 mmol/L dans le groupe placebo, p ≤ 0,0001 pour toutes les doses (figure 1). La proportion de sujets ayant un taux sérique moyen de potassium < 5,1 mmol/L du jour 8 au jour 29 de l’étude s’est révélée significativement et statistiquement plus élevée dans le groupe de patients recevant les doses de 5 g, de 10 g et de 15 g de LOKELMA une fois par jour (80 %, 90 % et 94 %, respectivement) que dans le groupe recevant le placebo (46 %). Une plus grande proportion de patients sont demeurés normokaliémiques (71 %, 76 % et 85 % respectivement aux doses de 5 g, de 10 g et de 15 g) dans les groupes LOKELMA que dans le groupe placebo (48 %).

ZS-004E : Étude de prolongation de ZS-004, en mode ouvert, à long terme (jusqu’à 11 mois) et non contrôlée

Au total, 123 patients ont terminé la phase d’entretien de 28 jours de l’étude ZS-004 et entrepris la phase de prolongation en mode ouvert de 11 mois. Pendant les jours 8 à 337 de l’étude, la proportion de sujets ayant un taux sérique moyen de potassium ≤ 5,1 mmol/L était de 88 %. Le taux sérique moyen de potassium était de 4,66 mmol/L. La proportion de patients ayant des mesures du taux sérique moyen de potassium entre 3,5 mmol/L et 5,0 mmol/L était de 80 % (plage entre 70,3 % et 84,3 %), alors qu’elle était inférieure à 1 % dans le cas des mesures en deçà de 3,5 mmol/L.

La figure 1 illustre le taux sérique moyen de potassium durant les phases de correction et d’entretien de l’étude ZS-004, et la phase de prolongation de l’étude (ZS-004E).

Figure 1 – Taux sérique moyen de potassium – Études ZS-004 et ZS-004^E

La population en intention de traiter comprend les sujets pour qui il y avait au moins une mesure valide du potassium sérique le jour 8 ou après.

ZS-005 : Étude en mode ouvert, à long terme (jusqu’à 12 mois), non contrôlée et à deux phases

Les effets de LOKELMA ont été évalués dans cette étude réalisée chez 751 sujets (83 % de race blanche, 12 % de race noire) présentant une hyperkaliémie (moyenne de 5,6 mmol/L au départ; plage : 4,3 à 7,6 mmol/L). Les affections concomitantes comprenaient la néphropathie chronique (65 %), le diabète (64 %), l’insuffisance cardiaque (15 %) et l’hypertension (83 %). De plus, 51 % et 70 % des sujets, respectivement, utilisaient des diurétiques et des inhibiteurs du SRAA. Au cours de la phase de correction, LOKELMA a été administré à raison de 10 g 3 f.p.j. pendant au moins 24 heures et jusqu’à concurrence de 72 heures. Les sujets ayant atteint la normokaliémie dans les 72 heures (n = 746; 99 %) ont ensuite entrepris la phase d’entretien de l’étude. Tous les participants à la phase d’entretien ont reçu LOKELMA à une dose de départ de 5 g 1 f.p.j.; la dose pouvait ensuite être augmentée par paliers de 5 g 1 f.p.j. (jusqu’à un maximum de 15 g 1 f.p.j.) ou diminuée (jusqu’à un minimum de 5 g tous les 2 jours), selon le schéma d’ajustement posologique.

Dans la phase de correction, la normokaliémie a été atteinte chez 66 %, 75 % et 78 % des patients après 24, 48 et 72 heures après la première administration de LOKELMA à 10 g 3 f.p.j., respectivement. Les réponses étaient plus marquées chez les patients présentant une hyperkaliémie plus grave, qui ont affiché des réductions moyennes du taux sérique de potassium de 0,81 mmol/L, de 1,02 mmol/L et de 1,10 mmol/L après 24 heures (n = 748), 48 heures (n = 104) et 72 heures (n = 28), respectivement (figure 2). Au départ, 126 patients avaient un taux sérique de potassium ≥ 6,0 mmol/L (taux moyen initial de 6,28 mmol/L) et, à la fin de la phase de correction, ces patients présentaient une réduction moyenne de la kaliémie de 1,37 mmol/L.

Durant la phase d’entretien (jours 8 à 365), 75,6 % des patients étaient demeurés normokaliémiques. La proportion de sujets qui affichaient un taux sérique moyen de potassium ≤ 5,1 mmol/L était de 88 % (IC à 95 % : 0,857 à 0,908) et la proportion de ceux qui affichaient un taux sérique moyen de potassium ≤ 5,5 mmol/L était de 99 % (IC à 95 % : 0,976 à 0,995). Les patients sont demeurés normokaliémiques tant qu’ils recevaient le médicament, mais le taux sérique moyen de potassium a augmenté après l’arrêt du traitement (figure 2). Chez les patients utilisant des inhibiteurs du SRAA au départ, 89,4 % n’ont pas abandonné le traitement par inhibiteur du SRAA et 74,1 % ont été en mesure de continuer de prendre la même dose durant la phase d’entretien. Parmi ceux qui ne prenaient pas d’inhibiteurs du SRAA au départ, 14 % ont pu entreprendre le traitement par inhibiteur du SRAA.

Figure 2 – Taux sérique moyen de potassium – Étude en mode ouvert de 12 mois avec phases de correction et d’entretien

La population en intention de traiter comprend les sujets pour qui il y avait au moins une mesure valide du potassium sérique le jour 8 ou après.

D9480C00006 : Étude à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo chez des patients en hémodialyse chronique

Dans cette étude, 196 patients atteints de néphropathie terminale sous dialyse stable depuis au moins 3 mois et présentant une hyperkaliémie persistante avant la dialyse ont été répartis au hasard pour recevoir LOKELMA à 5 g ou un placebo une fois par jour les jours sans dialyse. Au moment de la répartition aléatoire, les taux sériques moyens de potassium avant la dialyse étaient de 5,8 mmol/L (plage : 4,2 à 7,3 mmol/L) dans le groupe LOKELMA et de 5,9 mmol/L (plage : 4,2 à 7,3 mmol/L) dans le groupe placebo. Pour atteindre un taux sérique de potassium avant la dialyse compris entre 4,0 et 5,0 mmol/L pendant la période d’ajustement posologique (les 4 premières semaines), la dose pouvait être ajustée chaque semaine par paliers de 5 g jusqu’à un maximum de 15 g une fois par jour en fonction de la kaliémie avant la dialyse après le LIID. La dose atteinte à la fin de la période d’ajustement posologique a été maintenue pendant toute la période d’évaluation de 4 semaines qui a suivi. La proportion de répondants, ceux-ci étant définis comme les sujets qui ont maintenu un taux sérique de potassium avant la dialyse de 4,0 à 5,0 mmol/L lors d’au moins 3 mesures sur 4 après le LIID et qui n’ont pas reçu de traitement de secours durant la période d’évaluation, était de 41 % dans le groupe LOKELMA et de 1 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Les taux sériques moyens de potassium avant la dialyse mesurés au cours de l’étude sont présentés à la figure

3.

À la fin du traitement, le taux sérique moyen de potassium avant la dialyse après le LIID était de 5,1 mmol/L (plage : 3,6 à 7,3 mmol/L) dans le groupe LOKELMA et de 5,7 mmol/L (plage : 3,3 à 7,3 mmol/L) dans le groupe placebo. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes LOKELMA et placebo en ce qui concerne la prise de poids interdialytique (PPID), un marqueur de rétention de sodium et de liquide. La PPID était définie comme le poids avant la dialyse moins le poids après la séance de dialyse précédente et a été mesurée après le LIID.

Figure 3 – Taux sérique moyen de potassium avant la dialyse au fil du temps chez des patients en dialyse chronique

Les barres d’erreur correspondent à un intervalle de confiance à 95 %. n = nombre de patients pour lesquels il ne manquait pas de mesures du potassium lors d’une visite particulière.

D9480C00018 : Étude à double insu et répartition aléatoire, avec groupes parallèles et contrôlée par placebo sur la prise en charge de l’hyperkaliémie chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque symptomatique s’accompagnant d’une fraction d’éjection réduite traités par la spironolactone (REALIZE-K)

Cette étude de phase IV avec phase de retrait à répartition aléatoire voulait déterminer l’efficacité et l’innocuité de LOKELMA dans l’atteinte du critère d’évaluation principal de l’étude, soit le maintien du taux de potassium sérique dans les valeurs normales (de 3,5 à 5,0 mEq/L), pendant la prise d’une dose de spironolactone ≥ 25 mg/jour, sans devoir recourir à un traitement de secours pour corriger l’hyperkaliémie.

Les patients admis à l’étude étaient des adultes ayant reçu un diagnostic d’insuffisance cardiaque (présente depuis ≥ 3 mois, caractérisée par une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 % et des symptômes de classes II à IV selon la New York Heart Association [NYHA]) qui recevaient un inhibiteur de conversion de l’angiotensine (IECA), un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou un inhibiteur de la néprilysine et des récepteurs de l’angiotensine (INRA) en association avec un bêta-bloquant (à moins d’une contre-indication) à une dose stable depuis ≥ 4 semaines. Les patients qui ne recevaient pas d’antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM) et ceux qui recevaient de la spironolactone ou de l’éplérénone à une dose < 25 mg 1 fois par jour étaient admissibles à l’étude.

Après le processus de sélection, les participants ont pris part à une phase préliminaire en mode ouvert comportant deux cohortes. La cohorte 1 comprenait des patients qui présentaient des signes d’hyperkaliémie (définie par un taux de K+ sérique de 5,1 à 5,9 mEq/L) et un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) ≥ 30 mL/min/1,73 m². Les patients de cette cohorte ont reçu LOKELMA afin de ramener leur taux de potassium dans les valeurs normales, après quoi un traitement par la spironolactone a été amorcé ou intensifié conformément au protocole. La cohorte 2 comprenait des patients exposés à un risque élevé d’hyperkaliémie (définie par un taux de potassium sérique > 5,0 mEq/L au cours des 36 mois précédents associé à un TFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m² OU par un taux de potassium sérique de 4,5 à 5,0 mEq/L associé à un TFGe de 30 à 60 mL/min/1,73 m² OU par un taux de potassium sérique de 4,5 à 5,0 mEq/L chez un patient de plus de 75 ans). Un traitement par la spironolactone avait été amorcé ou intensifié en fonction de la dose cible chez les patients de cette cohorte. Parmi eux, ceux qui ont présenté une hyperkaliémie ont reçu LOKELMA afin de ramener leur taux de potassium dans les valeurs normales, tandis que ceux qui n’ont pas présenté d’hyperkaliémie à l’intérieur des 4 premières semaines ont été retirés de l’étude.

Durant cette étude, l’administration de LOKELMA a entraîné une réponse optimale (critère d’évaluation principal) plus souvent que le placebo (risque relatif approché (RRA) : 4,45 [IC à 95 % : 2,89-6,86]; p < 0,001; pourcentages estimés : 71 % vs 36 %). Comparativement au placebo, l’emploi de LOKELMA a significativement amélioré les résultats relatifs aux critères d’évaluation secondaires : obtention d’une normokaliémie lors de la prise de spironolactone à la dose attribuée au hasard sans devoir recourir à un traitement de secours pour corriger l’hyperkaliémie; maintien d’une dose de spironolactone ≥ 25 mg/jour; temps écoulé avant le premier épisode d’hyperkaliémie (K+ sérique > 5,0 mEq/L) et temps écoulé avant la première réduction de la dose de spironolactone ou l’arrêt de la prise de ce médicament en raison d’une hyperkaliémie.

Les données sur l’innocuité tirées de cette étude ont été prises en compte dans l’analyse de données groupées sur l’innocuité (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables).

D9488C00001 : Étude à double insu et répartition aléatoire contrôlée par placebo visant à évaluer l’effet du traitement sur la progression de la néphropathie chronique chez des participants atteints de cette maladie qui présentent une hyperkaliémie ou qui sont exposés à un risque d’hyperkaliémie (STABILIZE-CKD)

Cette étude de phase III visait à déterminer si LOKELMA, administré en appoint à un traitement par un inhibiteur de conversion de l’angiotensine (IECA) ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), est supérieur à un placebo pour ralentir la progression d’une néphropathie chronique au fil du temps chez des patients présentant une hyperkaliémie ou exposés à un risque d’hyperkaliémie.

Pour être admis à l’étude, les patients devaient présenter un TFGe de 25 à 59 mL/min/1,73 m², un rapport albumine-créatinine (RAC) urinaire de 200 à 5000 mg/g et une hyperkaliémie (taux de potassium [K+] sérique > 5,0 et ≤ 6,5 mmol/L) et recevoir un traitement adéquat ou restreint par un IECA ou un ARA, ou présenter une normokaliémie et recevoir un traitement adéquat ou restreint par un IECA ou un ARA. Les patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA) à la sélection, ou qui avaient des antécédents d’insuffisance cardiaque sévère ou symptomatique, étaient exclus.

L’étude se divisait comme suit : phase de sélection; phase d’amorce (comportant la prise de LOKELMA en mode ouvert pendant une période maximale de 72 heures en vue d’atteindre ou de maintenir une normokaliémie); phase préliminaire de 3 mois (au cours de laquelle on prévoyait augmenter la dose de lisinopril ou de valsartan jusqu’à la dose maximale tolérée dans le cadre d’une prise en charge de la kaliémie en mode ouvert par LOKELMA) et phase d’entretien à répartition aléatoire menée à l’insu d’une durée initialement prévue de 24 mois.

L’étude a pris fin prématurément en raison de difficultés liées au recrutement des patients, ce qui a limité la taille de l’échantillon à 760 patients répartis aléatoirement au lieu des 1360 patients initialement prévus et écourté la phase de suivi après la répartition aléatoire (médiane d’environ 8 à 9 mois au lieu des 24 mois initialement prévus). Par conséquent, il n’a pas été possible de tirer de conclusions en rapport avec l’efficacité.

Les données sur l’innocuité tirées de cette étude ont été prises en compte dans l’analyse de données groupées sur l’innocuité (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables).

D9484C00001 : Étude multicentrique à double insu et répartition aléatoire, avec groupes parallèles et contrôlée par placebo comportant une réduction de la kaliémie pendant 3 mois en vue d’optimiser le traitement par un inhibiteur du SRAA chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque (PRIORITIZE HF)

Cette étude visait à évaluer si un schéma thérapeutique contenant LOKELMA permettrait d’augmenter les doses d’un inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) jusqu’aux doses cibles à 3 mois par rapport à un placebo chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque et présentant une hyperkaliémie ou exposés à un risque élevé d’hyperkaliémie.

Des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes II à IV selon la New York Heart Association (NYHA) présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 %, un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) de 20 à 59 mL/min/1,73 m² et un taux de potassium sérique de 4,0 à 5,5 mmol/L ont été répartis au hasard de façon à recevoir LOKELMA ou un placebo (1:1) pendant 3 mois. L’augmentation des doses d’inhibiteur du SRAA jusqu’aux doses recommandées dans les lignes directrices était encouragée, mais non obligatoire; les doses de LOKELMA ou du placebo étaient ajustées en parallèle afin de prévenir les épisodes d’hyperkaliémie.

L’étude a pris fin prématurément durant la pandémie de COVID-19 en raison de difficultés liées au recrutement et de l’incapacité à assurer une surveillance adéquate de l’innocuité. Finalement, 182 patients ont été répartis au hasard plutôt que les 280 prévus initialement. Compte tenu de cet arrêt prématuré de l’étude, il n’a pas été possible de dégager des conclusions définitives en rapport avec l’efficacité.

Les données sur l’innocuité tirées de cette étude ont été prises en compte dans l’analyse de données groupées sur l’innocuité (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables).

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : Les rats et les chiens ont toléré l’administration orale continue de cyclosilicate de zirconium sodique à de très fortes doses entraînant l’émission de selles pâles dues à l’excrétion du médicament. Les rats ont toléré le cyclosilicate de zirconium sodique jusqu’à la posologie maximale possible de 2 g/kg 3 f.p.j. (6 g/kg/jour) pendant une période allant jusqu’à 26 semaines; les chiens ont toléré le cyclosilicate de zirconium sodique à des doses de 1 g/kg/jour pendant une période allant jusqu’à 39 semaines. Ces doses sont équivalentes à environ 58 g/jour (rat) et 33 g/jour (chien) chez un sujet humain ayant un poids corporel de 60 kg, se traduisant par des marges de ~5 fois et 3 fois, respectivement.

Aucun décès n’a été associé au traitement par le cyclosilicate de zirconium sodique. Les seuls effets associés à l’administration du médicament chez l’une ou l’autre espèce étaient liés à son activité pharmacologique prévue, c’est-à-dire la réduction de l’absorption du potassium dans le tube digestif. Une inflammation des tubules rénaux, une vacuolisation des lipides et un taux réduit d’aldostérone ont été observés lorsque les animaux ont présenté une hypokaliémie liée au traitement.

Cancérogénicité : Aucune étude du pouvoir cancérogène n’a été réalisée.

Génotoxicité : Aucun signe de pouvoir génotoxique n’a été révélé par le test d’Ames ni par un test d’aberrations chromosomiques. Le cyclosilicate de zirconium sodique n’a pas provoqué l’apparition de micronoyaux dans la moelle osseuse chez le rat Sprague Dawley après l’administration par voie orale d’un schéma posologique pouvant atteindre 6 g/kg/jour (2 g/kg 3 f.p.j.) et les études de toxicité chronique n’ont révélé aucune lésion hyperplasique ou prénéoplasique. Par l’absence de pouvoir génotoxique et l’absence d’absorption générale, le cyclosilicate de zirconium sodique est considéré comme peu susceptible de représenter un risque de cancer pour les humains.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Le cyclosilicate de zirconium sodique n’a pas eu d’effets sur la fonction reproductrice chez les rats des deux sexes ni chez les lapines à des doses allant jusqu’à 6 g/kg/jour, ce qui équivaut à une dose d’environ 58 g/jour (rats) ou 116 g/jour (lapins) et a produit des marges de sécurité de ~6 fois et 11 fois, respectivement. Le cyclosilicate de zirconium sodique n’a pas eu d’effet significatif non plus sur le maintien de la gestation ou sur le développement fœtal pour chacune des espèces. Toutefois, chez les rats ayant reçu une dose durant les phases de fertilité et de développement embryofœtal, on a observé un retard ou une déficience dans l’ossification fœtale. On a mis en évidence une réduction du gain de poids corporel chez les petits dans l’étude pré- et post-natale.