Losartan (Pro Doc) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Hypertension

LOSARTAN (losartan potassique) est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle. LOSARTAN est également indiqué chez les patients présentant une hypertension essentielle et une hypertrophie ventriculaire gauche (voir ÉTUDES CLINIQUES).

LOSARTAN peut être administré seul ou conjointement avec des diurétiques thiazidiques.

Dans les études cliniques contrôlées, une vaste majorité de patients atteints d’hypertension grave ont nécessité un traitement au moyen d’une association médicamenteuse. LOSARTAN a été utilisé conjointement avec des bêta-bloquants et des bloqueurs des canaux calciques, mais les données sur ce type d’association médicamenteuse sont limitées.

Diabète de type 2 lié à une protéinurie et à une hypertension

LOSARTAN est également indiqué pour ralentir l’évolution de la néphropathie, évaluée par la survenue d’une augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique et d’une insuffisance rénale au stade terminal, et pour réduire la protéinurie (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Dans les études cliniques, on n’a observé aucune différence liée à l’âge quant à l’efficacité et à l’innocuité du losartan (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants (6 à 16 ans)

Les effets antihypertensifs du losartan potassique ont été démontrés chez des enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans. L’utilisation de losartan potassique dans ces groupes d’âge repose sur des données probantes issues d’études adéquates et bien contrôlées portant sur l’administration du losartan potassique chez les enfants (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et ÉTUDES CLINIQUES).

CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²), l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), dont le losartan potassique, ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec un médicament contenant de l’aliskiren est contre-indiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine et Fonction rénale, ainsi que INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de l’aliskiren).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes Administrés pendant la grossesse, les antagonistes des récepteurs (AT₁) de l’angiotensine (ARA) peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtales. Le traitement au moyen du losartan potassique devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Carcinogenèse et mutagenèse

On n’a pas observé d’effet carcinogène ou mutagène associé au losartan (voir TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Hypotension

Une hypotension symptomatique est parfois survenue après l’administration du losartan, dans certains cas après la première dose. Ce trouble est plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Chez ces patients, à cause d’un risque de chute de la tension artérielle, on doit entreprendre le traitement sous étroite surveillance médicale. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (AVC).

Sténose valvulaire

Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion coronarienne lors du traitement avec des vasodilatateurs, étant donné que chez ces patients, la diminution de la postcharge est moins prononcée.

Double inhibition du système rénine-angiotensine

Il existe des données indiquant que l’administration d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels que le losartan, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) en association avec l’aliskiren augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’AVC, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²). En conséquence, l’utilisation de losartan en association avec des médicaments contenant de l’aliskiren est déconseillée chez ces patients. L’administration concomitante d’un ARA (notamment le losartan) avec d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, comme les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskiren, n’est recommandée chez aucun type de patient, car on ne peut exclure la survenue d’effets indésirables.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

Comme les données pharmacocinétiques mettent en relief une élévation significative des concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif après l’administration du losartan potassique chez les patients atteints de cirrhose hépatique, il est recommandé d’administrer une dose plus faible aux patients atteints d’insuffisance hépatique ou présentant des antécédents de cette maladie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Fonction rénale

Insuffisance rénale

Des modifications de la fonction rénale ont été rapportées chez les personnes vulnérables à la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine- angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose de l’artère rénale sur rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’utilisation d’ARA (y compris le losartan) ou d’IECA en association avec des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de l’aliskiren)

Le traitement avec le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Hyperkaliémie

Dans une étude clinique menée auprès de patients diabétiques (type 2) atteints de protéinurie et d’hypertension, la fréquence d’hyperkaliémie a été plus élevée chez les patients traités avec le losartan potassique (9,9 %) que chez les patients recevant le placebo (3,4 %). Toutefois, seul un petit nombre de patients a dû interrompre le traitement en raison d’une hyperkaliémie. Il est recommandé de surveiller étroitement le taux de potassium sérique (voir ÉTUDES CLINIQUES et EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques).

L’utilisation concomitante d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Sensibilité/résistance

Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques et un œdème angioneurotique (comportant un gonflement du larynx et de la glotte causant une obstruction des voies aériennes ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et du pharynx, exigeant dans certains cas de recourir à une intubation ou à une trachéotomie) ont été rarement rapportés chez les patients traités avec le losartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème angioneurotique avec des inhibiteurs de l’ECA. Des cas de vascularite, y compris un purpura de Schönlein-Henoch, ont rarement été rapportés.

Populations particulières

Femmes enceintes

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) comportent des risques de morbidité et de mortalité fœtales et néonatales lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes. Le traitement au moyen du losartan devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse.

La prise d’ARA n’est pas recommandée durant la grossesse. Les données épidémiologiques portant sur le risque d’effets tératogènes après une exposition aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (une autre classe de médicaments agissant sur le système SRAA) au cours du premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes. Cependant, on ne peut exclure une légère augmentation du risque. Étant donné les preuves actuelles sur le risque relié aux ARA, cette classe thérapeutique pourrait comporter des risques similaires. Les patientes qui prévoient être enceintes devraient recevoir un autre antihypertenseur pour lequel l’innocuité

durant la grossesse a été établie. Le traitement au moyen d’un antagoniste de l’angiotensine II devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse et, au besoin, un traitement de remplacement devrait être amorcé.

On sait que l’utilisation d’un ARA pendant les deuxième et troisième trimestres entraîne chez l’humain une toxicité fœtale (diminution de la fonction rénale du fœtus, oligoamnios, retard dans l’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés in utero à un ARA afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. On peut avoir recours à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour remédier à l’hypotension ou à l’insuffisance rénale, ou aux deux à la fois; cependant, l’expérience limitée avec ces procédés n’a pas été reliée à des bienfaits cliniques significatifs. Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Données chez l’animal

Des études chez le rat ont mis en évidence des effets secondaires attribuables au losartan potassique chez le fœtus et le nouveau-né, par exemple une réduction du poids ainsi que des cas de mortalité et de toxicité rénale. On a décelé des concentrations importantes de losartan et de son métabolite actif dans le lait des rates. D’après les évaluations pharmacocinétiques, ces observations seraient reliées à une exposition au médicament à la fin de la gestation ou au cours de la période de lactation.

Femmes qui allaitent

On ne sait pas si le losartan et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel humain, mais des concentrations élevées de ces deux composants ont été retrouvées dans le lait maternel de rates en lactation. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et qu’il peut y avoir un risque pour le nourrisson, il faut cesser soit l’allaitement, soit la prise du médicament, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucune différence quant à l’innocuité du losartan n’a été mise en évidence entre les patients âgés et les patients plus jeunes; on recommande toutefois d’user de prudence en prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande vulnérabilité de cette population aux effets des médicaments. Cette conclusion est fondée sur les résultats observés chez 391 des 2 085 (19 %) patients de 65 ans et plus qui ont reçu le losartan en monothérapie dans des études contrôlées sur l’hypertension. Les mêmes observations ont été rapportées dans une étude clinique contrôlée menée auprès de patients atteints de diabète de type 2 et présentant une protéinurie et une hypertension, dont 248 (33 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, ainsi que dans une étude clinique contrôlée menée auprès de patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, dont 2 857 (62 %) étaient âgés de 65 ans ou plus (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Enfants

L’effet antihypertensif a été démontré dans une étude sur la réponse en fonction de la dose d’une durée limitée de trois semaines, après quoi la moitié des patients ont poursuivi leur traitement selon la posologie désignée pour une période allant jusqu’à six semaines. Les réductions de la tension artérielle ont été maintenues chez les deux groupes de patients recevant les deux doses les plus élevées.

Insuffisance rénale

On ne dispose d’aucune donnée relative à l’effet du losartan potassique sur la tension artérielle des enfants de moins de six ans et les nouveau-nés ou chez les enfants présentant un taux de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m².

Des modifications de la fonction rénale ont été rapportées chez les personnes vulnérables à la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose de l’artère rénale sur rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement avec des agents qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë, à la mort ou les deux. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter davantage ce risque.

Le traitement avec le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’effet du losartan potassique chez les enfants présentant une insuffisance hépatique. L’innocuité à long terme a été évaluée chez les enfants dans le cadre d’une phase de prolongation de six mois de l’étude mentionnée ci-dessus portant sur la réponse en fonction de la dose.

La pharmacocinétique du losartan a été évaluée à la suite de l’administration d’une dose monoquotidienne orale d’environ 0,54 à 0,77 mg/kg de losartan (doses moyennes) chez 50 enfants hypertendus âgés de > 1 mois à < 16 ans. Le métabolite actif est formé à partir du losartan chez tous les groupes d’âges. Les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif sont généralement similaires dans tous les groupes d’âge étudiés et concordent avec les données pharmacocinétiques historiques chez les adultes (voir EFFETS INDÉSIRABLES et ÉTUDES CLINIQUES).

Race

Dans l’étude LIFE, les patients de race noire afro-américains traités avec l’aténolol présentaient un risque plus faible de subir les événements composant le paramètre principal et des accidents vasculaires cérébraux (AVC) que les patients du même groupe ethnique traités avec le losartan potassique. D’après les résultats de l’étude LIFE, les bienfaits de losartan potassique sur les événements composant le paramètre principal et les AVC, comparativement à ceux de l’aténolol, n’ont pas été observés chez les patients de race noire afro-américains atteints d’hypertension et d’hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux traitements se soient montrés efficaces pour abaisser la tension artérielle chez ces patients (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Surveillance et analyses de laboratoire

Sans objet.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

L’innocuité du losartan potassique a été évaluée chez plus de 3 300 patients présentant une hypertension essentielle. De ces patients, 2 085 ont été traités avec du losartan en monothérapie dans les études cliniques contrôlées.

Dans des études cliniques menées au su, plus de 1 200 patients ont été traités avec le losartan pendant plus de six mois et plus de 800 patients ont été traités pendant plus de un an.

Dans les études cliniques contrôlées, 2,3 % des patients traités avec le losartan potassique et 3,7 % des sujets qui ont reçu le placebo ont dû cesser le traitement en raison d’effets indésirables sur le plan clinique.

Les effets indésirables suivants, susceptibles d’entraîner de graves conséquences, ont rarement été rapportés avec le losartan dans les études cliniques contrôlées : syncope et hypotension.

On n’a pas décelé de différence pertinente entre le profil des effets indésirables chez les enfants et celui rapporté antérieurement chez les adultes.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

Dans les études cliniques contrôlées menées à double insu, les effets indésirables qui sont survenus chez ≥ 1 % des patients traités avec le losartan potassique, indépendamment de la relation avec le médicament, ont été les suivants :

Dans les études cliniques contrôlées sur l’hypertension essentielle, les étourdissements ont constitué le seul effet indésirable attribuable au médicament noté dans plus de 1 % des cas qui a été rapporté à une fréquence plus grande chez les patients traités avec le losartan (2,4 %) que chez les patients ayant reçu un placebo (1,3 %).

Dans une étude clinique contrôlée menée auprès de patients diabétiques (type 2) atteints de protéinurie et d’hypertension, le losartan potassique a été généralement bien toléré. Les effets indésirables reliés au médicament les plus fréquemment signalés ont été les suivants : asthénie/fatigue, étourdissements, hypotension et hyperkaliémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, les effets indésirables reliés au médicament les plus fréquemment signalés ont été les suivants : étourdissements, asthénie/fatigue et vertiges.

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

Dans les études cliniques contrôlées sur l’hypertension essentielle menées à double insu, les effets indésirables survenus avec le losartan potassique à une fréquence inférieure à 1 % indépendamment de la relation avec le médicament ont été les suivants : troubles orthostatiques, somnolence, vertiges, épistaxis, acouphène, constipation, malaises et éruptions cutanées.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Dans les études cliniques contrôlées portant sur l’hypertension essentielle, des anomalies importantes sur le plan clinique concernant les paramètres physiologiques courants ont rarement été associées à l’administration du losartan potassique.

Épreuves de la fonction hépatique

Dans des études cliniques à double insu menées auprès de patients hypertendus, on a constaté des élévations de l’ASAT et de l’ALAT chez 1,1 % et 1,9 %, respectivement, des patients traités avec le losartan en monothérapie et chez 0,8 % et 1,3 %, respectivement, des patients ayant reçu un placebo. Par ailleurs, avec des élévations de l’ASAT et de l’ALAT ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale, la fréquence s’est révélée semblable à celle observée avec le placebo.

Hyperkaliémie

Dans des études cliniques contrôlées sur l’hypertension essentielle, une hyperkaliémie (taux de potassium sérique > 5,5 mEq/L) a été observée chez 1,5 % des patients traités avec le losartan potassique.

Dans une étude clinique menée auprès de patients diabétiques (type 2) atteints de protéinurie et d’hypertension, 9,9 % des patients traités avec le losartan potassique et 3,4 % des patients ayant reçu le placebo ont présenté une hyperkaliémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale – Hyperkaliémie).

Créatinine, azote uréique sanguin (BUN)

On a observé une faible augmentation des taux d’azote uréique sanguin ou de créatinine sérique chez moins de 0,1 % des patients atteints d’hypertension essentielle et traités avec le losartan potassique seul. Aucun patient n’a dû interrompre la monothérapie avec le losartan potassique en raison d’une élévation des taux d’azote uréique sanguin ou de créatinine sérique.

Hémoglobine et hématocrite

On a noté fréquemment une faible diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite (baisse moyenne d’environ 0,11 g/100 mL et de 0,09 vol/100 mL, respectivement) chez des patients traités avec le losartan potassique seul, bien qu’elle ait eu rarement une importance clinique. Dans les études cliniques contrôlées, aucun patient n’a dû interrompre le traitement en raison d’une anémie. L’interruption du traitement avec le losartan à cause d’une anémie a été rapportée après la commercialisation du produit.

Dans les études cliniques, les effets indésirables suivants se sont manifestés à une fréquence < 1 %, indépendamment de la relation avec le médicament : thrombopénie, éosinophilie

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

D’autres effets indésirables ont été rapportés rarement au cours d’études au su ou après la commercialisation du produit chez des patients atteints d’hypertension essentielle, indépendamment de la relation avec le médicament, y compris : anémie, thrombopénie (rarement), hépatite, résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, vomissements, toux d’origine médicamenteuse, asthénie, diarrhée, migraine, dysgueusie, arthralgie, prurit, érythrodermie, troubles du goût, urticaire, malaise, dysfonction érectile/impuissance et photosensibilité. Des cas de douleur et de faiblesse musculaires, de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients qui avaient reçu des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Des réactions anaphylactiques et un œdème angioneurotique (comportant un gonflement du larynx et de la glotte causant une obstruction des voies aériennes ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et du pharynx, exigeant dans certains cas de recourir à une intubation ou à une trachéotomie) ont été rarement rapportés chez les patients traités avec le losartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème angioneurotique avec des inhibiteurs de l’ECA. Des cas de vascularite, y compris un purpura de Schönlein-Henoch, ont rarement été rapportés.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Diurétiques

Les patients qui prennent des diurétiques, en particulier ceux qui en prennent depuis peu, peuvent présenter, à l’occasion, une baisse excessive de la tension artérielle après l’administration de la dose initiale du losartan potassique On peut réduire les risques d’hypotension symptomatique avec le losartan potassique si l’on interrompt la prise du diurétique avant le début du traitement ou si l’on diminue la dose initiale de losartan, ou si l’on applique ces deux mesures simultanément (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire – Hypotension et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Aucune interaction médicamenteuse importante sur le plan clinique n’a été observée avec les diurétiques thiazidiques.

Agents qui augmentent le taux de potassium sérique

L’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique (par exemple la spironolactone, le triamtérène et l’amiloride), les suppléments potassiques ou les succédanés du sel contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium sérique (par exemple des produits qui contiennent du triméthoprime) peuvent augmenter le taux de potassium sérique.

Comme le losartan potassique diminue la production d’aldostérone, les diurétiques d’épargne potassique ou les suppléments potassiques ne devraient être administrés qu’en cas d’hypokaliémie avérée et en procédant à de fréquentes évaluations du taux de potassium sérique. Les succédanés du sel contenant du potassium devraient être également utilisés avec précaution.

Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de l’aliskiren

La double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’ARA, d’IECA ou de médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale et n’est recommandée chez aucun autre type de patients, car il est impossible d’exclure la survenue d’effets indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine).

Sels de lithium

Comme c’est le cas avec d’autres médicaments qui affectent l’excrétion du sodium, il se peut que l’excrétion du lithium soit réduite. Par conséquent, on doit surveiller avec beaucoup d’attention le taux sérique de lithium si l’on administre des sels de lithium et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de façon concomitante.

Dérivés digitaliques

Dans une étude auprès de 9 volontaires en bonne santé, lorsqu’on a administré par voie orale une dose unique de 0,5 mg de digoxine aux sujets ayant reçu du losartan pendant 11 jours, on a constaté que l’aire sous la courbe et la C_max de la digoxine, comparativement à celles du placebo, étaient de 1,06 (intervalle de confiance [IC] à 90 %, 0,98-1,14) et de 1,12 (IC à 90 %, 0,97-1,28), respectivement. On ne connaît pas l’effet du losartan sur les paramètres pharmacocinétiques des glucosides cardiotoniques à l’état d’équilibre.

Warfarine

Administré sur une période de 7 jours, le losartan n’a pas affecté la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine administrée en dose unique. On ne connaît pas l’effet du losartan sur les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine à l’état d’équilibre.

Médicaments qui influent sur le système cytochrome P450

La rifampine, un inducteur du métabolisme des médicaments, diminue les concentrations du métabolite actif du losartan. Deux inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 ont été étudiés chez l’homme. Le kétoconazole n’a pas affecté la conversion du losartan en son métabolite actif après l’administration intraveineuse de losartan, et l’érythromycine n’a pas exercé d’effet significatif sur le plan clinique après l’administration orale de losartan. Le fluconazole, un inhibiteur de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450, a réduit la concentration du métabolite actif. On n’a pas évalué les conséquences pharmacodynamiques de l’administration concomitante du losartan et des inhibiteurs de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450.

Lorsqu’on a administré une dose unique de losartan à 10 volontaires masculins en bonne santé recevant en même temps du phénobarbital, un inducteur du cytochrome P450 dont les concentrations se situaient à l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe du losartan a été de 0,80 (IC à 90 %, 0,72-0,88) par rapport aux valeurs de départ, et l’aire sous la courbe du métabolite actif, E-3174, a été de 0,80 (IC à 90 %, 0,78-0,82).

Lorsqu’on a administré une dose unique de losartan à 8 volontaires masculins en bonne santé recevant en même temps de la cimétidine, un inhibiteur du cytochrome P450 dont les concentrations se situaient à l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe du losartan a été de 1,18 (IC à 90 %, 1,10-1,27) par rapport aux valeurs de départ, et l’aire sous la courbe du métabolite actif, E-3174, a été de 1,00 (IC à 90 %, 0,92-1,08).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’indométhacine et les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2), peuvent atténuer l’effet des diurétiques et des autres antihypertenseurs. Par conséquent, l’effet antihypertensif des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou des inhibiteurs de l’ECA peut être atténué par les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

Chez certains patients qui présentent une atteinte de la fonction rénale (p. ex. patients âgés ou présentant une hypovolémie, y compris ceux qui prennent des diurétiques) et qui suivent un traitement avec un AINS, y compris un inhibiteur sélectif de la COX-2, l’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou d’un inhibiteur de l’ECA peut entraîner une détérioration plus marquée de la fonction rénale. Des cas d’insuffisance rénale aiguë, généralement réversibles, ont été rapportés. Par conséquent, on doit user de prudence lorsqu’on administre conjointement de tels médicaments dans cette population de patients.

Interactions médicament-aliment

Le losartan potassique peut être administré avec ou sans aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions médicament-herbe médicinale n’ont pas été établies.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

Les effets au médicament sur les constantes biologiques n’ont pas été établis.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et ajustement de la posologie

LOSARTAN peut être pris avec ou sans aliments mais de préférence toujours dans les mêmes conditions par rapport à la prise d’aliments, à peu près à la même heure tous les jours.

Hypertension

La posologie de LOSARTAN doit être ajustée en fonction des besoins de chaque patient.

Avant d’amorcer le traitement, il faut tenir compte du traitement antihypertensif antérieur, du degré d’hypertension, de la restriction sodée et d’autres facteurs pertinents sur le plan clinique. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie des autres antihypertenseurs administrés conjointement avec LOSARTAN.

Monothérapie

La dose initiale habituelle de LOSARTAN est de 50 mg, une fois par jour.

La posologie devrait être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle. L’effet antihypertensif maximal est atteint 3 à 6 semaines après le début du traitement.

La posologie habituelle de LOSARTAN varie de 50 à 100 mg par jour, administrés en une seule dose. La dose monoquotidienne maximale ne devrait pas dépasser 100 mg, car on n’obtient aucun effet antihypertensif additionnel avec des doses plus élevées.

L’effet antihypertensif se maintient chez la plupart des patients traités avec LOSARTAN à raison d’une dose de 50 mg, une fois par jour. Chez certains patients qui reçoivent une dose par jour, l’effet antihypertensif peut diminuer vers la fin de la période entre les doses. Cette diminution peut être évaluée en mesurant la tension artérielle avant l’administration du médicament pour vérifier si des chiffres tensionnels satisfaisants se maintiennent durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager soit de diviser la dose monoquotidienne en deux doses, soit d’augmenter la dose. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée de façon adéquate avec LOSARTAN seul, on peut ajouter un diurétique (autre qu’un diurétique d’épargne potassique).

Chez les patients qui présentent une hypovolémie, il est recommandé d’utiliser une dose de départ de 25 mg, une fois par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire – Hypotension et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement diurétique concomitant

Chez les patients qui reçoivent des diurétiques, le traitement avec LOSARTAN devrait être amorcé avec prudence, car ces patients peuvent présenter une hypovolémie et, par conséquent, être plus susceptibles de souffrir d’hypotension après l’administration de la dose initiale d’un antihypertenseur administré simultanément. La prise du diurétique devrait, si cela est possible, être interrompue deux ou trois jours avant d’entreprendre un traitement avec LOSARTAN afin de réduire les risques d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire – Hypotension et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le traitement diurétique, on doit alors administrer LOSARTAN avec prudence et surveiller de près la tension artérielle. Il faudra ensuite ajuster la posologie en fonction de la réponse du patient.

Diabète de type 2 lié à une protéinurie et à une hypertension

La dose initiale habituelle est de 50 mg, une fois par jour. Cette dose peut être augmentée à 100 mg, une fois par jour, en fonction de la réponse de la tension artérielle. LOSARTAN peut être administré conjointement avec d’autres antihypertenseurs (diurétiques, bloqueurs des canaux calciques, alpha-bloquants, bêta-bloquants ou médicaments à action centrale) de même qu’avec de l’insuline ou d’autres hypoglycémiants courants (sulfonylurées, glitazones et inhibiteurs de l’alpha-glucosidase).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire chez la plupart des patients âgés. Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Enfants (6 à 16 ans)

Patients capables d’avaler des comprimés – La dose recommandée est de 25 mg une fois par jour chez les sujets dont le poids se situe entre ≥ 20 et < 50 kg; cette dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 50 mg une fois par jour. Chez les enfants dont le poids est ≥ 50 kg, la dose de départ est de 50 mg une fois par jour; cette dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 100 mg une fois par jour.

La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la tension artérielle.

Chez les enfants qui présentent une hypovolémie intravasculaire, il faut corriger cet état avant d’administrer LOSARTAN.

LOSARTAN n’est pas recommandé chez les enfants qui ont un taux de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m², chez ceux qui présentent une insuffisance hépatique et chez les nouveau- nés, car nous ne disposons d’aucune donnée relative à ces populations.

Insuffisance rénale

En général, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, y compris ceux qui sont soumis à une hémodialyse. Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Insuffisance hépatique

Une dose initiale de 25 mg devrait être envisagée chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou des antécédents d’insuffisance hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique – Insuffisance hépatique et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une dose supplémentaire par la suite. Seule la dose habituelle doit être prise.

SURDOSAGE

On ne possède que peu de données sur le losartan postassique concernant le surdosage chez l’humain. Les manifestations les plus probables de surdosage seraient l’hypotension ou la tachycardie, voire ces deux troubles à la fois. Dans les cas d’hypotension symptomatique, il faut instaurer un traitement d’appoint.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le losartan potassique s’oppose aux effets de l’angiotensine II en bloquant les récepteurs de type 1 (AT₁) de l’angiotensine.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine. Elle produit une vasoconstriction et stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.

Le losartan et son métabolite actif, E-3174, bloquent l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II et la libération d’aldostérone régie par cette hormone en inhibant de façon sélective la fixation de l’angiotensine II aux récepteurs AT₁ présents dans de nombreux tissus, y compris le muscle lisse vasculaire. Un autre récepteur de l’angiotensine II, le sous-type AT₂, a été mis en évidence, mais, selon les connaissances actuelles, ne semble pas intervenir dans l’homéostasie cardiovasculaire. Tant le losartan que son métabolite actif sont dépourvus d’activité agoniste au site du récepteur AT₁, et ils possèdent une affinité beaucoup plus grande (environ 1 000 fois) pour le récepteur AT₁ que pour le récepteur AT₂. Les résultats d’études in vitro portant sur la liaison aux récepteurs indiquent que le losartan lui-même exerce un antagonisme compétitif réversible au site du récepteur AT₁, alors que le métabolite actif, qui est 10 à 40 fois plus puissant que le losartan, exerce un effet antagoniste non compétitif et réversible au site du récepteur AT₁.

Ni le losartan ni son métabolite actif n’inhibent l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), également connue sous le nom de kininase II, l’enzyme responsable de la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et de la dégradation de la bradykinine. Ils ne se lient pas non plus à d’autres récepteurs hormonaux ou aux canaux ioniques, ni ne bloquent ces structures qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.

Pharmacodynamique

Le losartan inhibe l’effet vasopresseur de l’angiotensine II. À une dose de 100 mg, l’inhibition maximale est d’environ 85 %, et l’effet inhibiteur persiste pendant 24 heures à un taux de 25 % à 40 %. La suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II entraîne une hausse de l’activité rénine plasmatique (2 à 3 fois les valeurs de départ) et une hausse consécutive de la concentration plasmatique d’angiotensine II chez les patients hypertendus.

Après administration orale d’une dose unique de losartan, la réduction maximale de la tension artérielle est atteinte en 6 heures environ chez les patients hypertendus.

Dans les études cliniques contrôlées, on n’a constaté aucune modification significative de la fréquence cardiaque chez les patients traités avec le losartan. On n’a pas observé d’effet rebond lorsqu’on a interrompu brusquement un traitement avec le losartan.

La réponse de la tension artérielle à la suite d’une monothérapie avec le losartan est plus faible en moyenne chez les patients hypertendus de race noire que chez les autres patients hypertendus.

Pharmacocinétique

Tableau 1 – Paramètres pharmacocinétiques à la suite de l’administration de doses multiples chez des adultes hypertendus

^a Moyenne ± écart type

^b Moyenne harmonique ± écart type

^c Valeur médiane

Absorption

Après une administration orale, le losartan est bien absorbé et sa biodisponibilité dans la circulation générale est d’environ 33 %. Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie orale est convertie sous forme de métabolite actif bien que, chez environ 1 % des sujets, cette conversion ne se soit pas effectuée de façon efficace.

La concentration maximale moyenne du losartan est atteinte en 1 heure environ et celle de son métabolite actif, en 3 à 4 heures approximativement. Les concentrations plasmatiques maximales du losartan et de son métabolite actif sont à peu près équivalentes, mais l’aire sous la courbe du métabolite est environ 4 fois plus grande que celle du losartan.

Distribution

Le losartan et son métabolite actif se lient tous deux fortement aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine; les fractions plasmatiques libres sont de 1,3 % et 0,2 %, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations atteintes avec les doses recommandées. Selon des études menées chez le rat, le losartan ne traverse pratiquement pas, ou pas du tout, la barrière hémato-encéphalique.

Le volume de distribution du losartan est d’environ 34 litres et celui de son métabolite actif, d’environ 12 litres.

Métabolisme

Le losartan est une substance active, administrée par voie orale, qui subit un métabolisme de premier passage important au niveau du système enzymatique du cytochrome P450. Il est converti, en partie, en un acide carboxylique (E-3174), qui est le métabolite actif en majorité responsable de l’antagonisme au niveau du récepteur de l’angiotensine II après l’administration orale du losartan.

Plusieurs métabolites du losartan ont été décelés dans le plasma et dans l’urine chez l’humain. En plus du métabolite actif sous forme d’acide carboxylique (E-3174), il existe plusieurs métabolites inactifs. Des études in vitro indiquent que les isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P₄₅₀ participent à la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Excrétion

La demi-vie terminale du losartan est d’environ 2 heures et celle de son métabolite actif se situe entre 6 et 9 heures. La pharmacocinétique du losartan et celle de son métabolite actif sont linéaires pour des doses orales de losartan pouvant atteindre 200 mg et demeurent inchangées avec le temps. On n’observe pas d’accumulation du losartan ni de son métabolite dans le plasma à la suite de l’administration répétée de doses monoquotidiennes.

La clairance plasmatique totale du losartan est d’environ 600 mL/min, dont environ 75 mL/min correspondent à la clairance rénale. La clairance plasmatique totale du métabolite actif est d’environ 50 mL/min, dont environ 25 mL/min correspondent à la clairance rénale. L’élimination du losartan et de ses métabolites se fait en grande partie à la fois par la bile et par l’urine.

À la suite de l’administration orale d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 35 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et environ 60 % dans les fèces. À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 45 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 50 % dans les fèces.

Enfants

Les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif ont été généralement similaires dans tous les groupes d’âge étudiés et concordent avec les données pharmacocinétiques historiques chez les adultes.

Tableau 2 – Paramètres pharmacocinétiques à la suite de l’administration de doses multiples chez des sujets hypertendus regroupant nourrissons et jeunes enfants (groupe I : 3 à 23 mois), enfants d’âge préscolaire (groupe II : 2 à 5 ans), enfants d’âge scolaire (groupe III : 6 à 11 ans) et adolescents (groupe IV : 12 à 15 ans)

a Moyenne géométrique ± écart type

b Moyenne harmonique ± écart type

c Valeur médiane ± écart type

† n = 12 : exclut AN 4051 qui a reçu une dose correspondant à 2,5 fois la dose prévue

Une étude pharmacocinétique a été menée en vue d’estimer les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques et urinaires du losartan et de son métabolite actif, E-3174, chez les nourrissons et les jeunes enfants, les enfants d’âge préscolaire, les enfants d’âge scolaire et les adolescents.

Dans cette étude, les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif, E-3174, étaient comparables dans tous les groupes d’âges étudiés. On a observé des différences significatives du point de vue statistique pour certains paramètres, en particulier ceux du métabolite actif, E-3174, lorsque les données des enfants d’âge préscolaire ont été comparées à celles des adolescents. Il est important de noter que les données des patients les plus jeunes étaient comparables à celles des enfants plus âgés et que le métabolite actif, E-3174, a été formé à partir du losartan dans tous les groupes d’âge étudiés.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante entre (15 °C - 30 °C). Protéger de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

25 mg: Un comprimé blanc, ovale, pelliculé, portant l’inscription “LS” d’un côté et “25” de l’autre. Disponible en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

50 mg: Un comprimé blanc, ovale, sécable, pelliculé, portant l’inscription “L” et “S” de chaque côté de la ligne sécable sur un côté et “5” et “0” de chaque côté de la ligne sécable de l'autre côté. Disponible en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

100 mg: Un comprimé blanc, en forme de larme, pelliculé, portant l’inscription “LS” d’un côté et “100” de l’autre. Disponible en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Le comprimé LOSARTAN pelliculé renferme 25 mg, 50 mg ou 100 mg du principe actif, le losartan potassique. Chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants: cellulose microcrystalline, glycolate d'amidon sodique povidone, stéarate de magnésium kacher. L’enrobage contient : dioxyde de titane, . hydroxypropylcellulose, hypromellose.

Les comprimés LOSARTAN à 25 mg, 50 mg et 100 mg renferment respectivement les quantités suivantes de potassium : 2,12 mg (< 1 mmol), 4,24 mg (< 1 mmol) et 8,48 mg (< 1 mmol).

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : losartan potassique

Nom chimique : sel monopotassique de 2-butyl-4-chloro-1-[[2’-(1H-tétrazol-5 yl) [1,1’-biphényl]-4-yl]méthyl]-1H-imidazole-5-méthanol

Formule moléculaire : C₂₂H₂₂ClKN₆O

Masse moléculaire : 461,01 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le losartan potassique est une poudre cristalline fluide, blanche ou blanc cassé. Il est très soluble dans l’eau, soluble dans les alcools et légèrement soluble dans les solvants organiques courants comme l’acétonitrile et le méthyléthylcétone.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de bioéquivalence à l’insu, randomisée, croisée à 2 bras, a été menée en utilisant les comprimés de LOSARTAN à 100 mg contre les comprimés COZAAR^® de Merck Frosst Canada Ltée., administrés en 1 comprimé de 100 mg à 18 volontaires sains de sexe masculin sous conditions de jeûne. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et les résultats sont résumés dans le tableau suivant :

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

^*LOSARTAN, Pro Doc Ltée, Laval, Canada ^†Cozaar, Merck Frosst, Canada

^§ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement ^€ Exprimé sous forme de moyenne (% CV) seulement

Hypertension chez les adultes

Données démographiques et protocoles d’étude

Tableau 3 – Résumé des données démographiques des adultes hypertendus ayant participé aux études cliniques à double insu et contrôlées par placebo

Résultats d’étude

Tableau 4 – Résultats relatifs à l’efficacité du losartan par rapport au placebo dans des études contrôlées menées à double insu auprès de patients ambulatoires

NS Différence non significative sur le plan statistique TADass.: tension artérielle diastolique en position assise

* Différence significative sur le plan statistique,

p ≤ 0,05 TADdéc.: tension artérielle diastolique en décubitus

** Différence significative sur le plan statistique,

p ≤ 0,01

SATA: Surveillance ambulatoire de la tension artérielle

f.p.j.: fois par jour

Les effets antihypertensifs du losartan potassique ont été démontrés principalement dans cinq études contrôlées par placebo d’une durée de 6 à 12 semaines (études 011, 021, 050, 054 et 065) utilisant des posologies de 10 à 150 mg par jour administrées à des patients dont la tension artérielle diastolique de départ se situait entre 95 et 115 mmHg. Ces études ont permis de comparer deux posologies (50-100 mg/jour) à raison d’une ou deux fois par jour, l’effet maximal et l’effet minimal et la réponse en fonction du sexe, de l’âge et de la race.

L’analyse des sous-groupes de patients selon l’âge, le sexe et la race a montré que les hommes et les femmes ainsi que les patients de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans ont généralement des réponses similaires. L’effet du losartan potassique a été légèrement moins prononcé chez les patients de race noire (une population qui présente généralement un faible taux de rénine).

L’effet du losartan est substantiel dès la première semaine du traitement, mais dans certaines études, l’effet maximal n’a été observé qu’après 3 à 6 semaines.

Étude RENAAL

Données démographiques et protocole d’étude

Tableau 5 – Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux études cliniques

Résultats de l’étude

Tableau 6 – Résultats de l’étude RENAAL

* Le paramètre principal correspondait au délai avant la survenue du premier événement parmi les suivants : augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique, insuffisance rénale au stade terminal (nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale) ou décès.

L’étude RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus [NIDDM] with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) était une vaste étude multicentrique, menée à l’échelle internationale, à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo, auprès de 1 513 patients hypertendus présentant un diabète de type 2 et une protéinurie (751 ont reçu le losartan potassique). Le but de l’étude était de démontrer les effets protecteurs du losartan potassique sur la fonction rénale indépendamment des bienfaits du médicament sur la maîtrise de la tension artérielle. En vue d’atteindre cet objectif, l’étude avait été conçue de façon à obtenir une maîtrise équivalente de la tension artérielle dans les deux groupes. Les patients présentant une protéinurie et un taux de créatinine sérique compris entre 1,3 et 3,0 mg/dL ont été répartis au hasard et ont reçu soit le losartan potassique à la dose de 50 mg, une fois par jour, augmentée en fonction de la réponse de la tension artérielle, soit un placebo, en plus d’un traitement antihypertensif traditionnel excluant les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes de l’angiotensine II. Les investigateurs ont été informés d’augmenter la dose du médicament à l’étude à 100 mg, une fois par jour, dans les cas appropriés; 72 % des patients ont pris la dose quotidienne de 100 mg pendant la plus grande partie du traitement avec le médicament à l’étude. D’autres antihypertenseurs (diurétiques, bloqueurs des canaux calciques, alpha-bloquants et bêta-bloquants ou médicaments à action centrale) pouvaient être ajoutés au traitement dans les deux groupes selon les besoins. Les patients ont été suivis pendant environ 5 ans (moyenne de 3,4 ans).

Les principaux critères d’admission de l’étude RENAAL étaient les suivants : diabète de type 2 défini comme 1) un diabète diagnostiqué après l’âge de 30 ans, 2) pas de prise d’insuline durant les 6 mois suivant le diagnostic et 3) pas d’antécédents d’acidocétose. Les patients devaient être âgés de 31 à 70 ans, devaient présenter un taux de créatinine sérique entre 1,3 mg/dL (1,5 pour les hommes de plus de 60 kg) et 3,0 mg/dL, ainsi qu’un rapport albumine:créatinine des premières urines du matin ≥ 300 mg/g (ou une protéinurie > 500 mg/24 h). Les patients pouvaient être normotendus ou hypertendus.

Les principaux critères d’exclusion de l’étude RENAAL comprenaient le diabète de type 1, des antécédents d’insuffisance cardiaque, des antécédents d’infarctus du myocarde ou un pontage aortocoronarien au cours du dernier mois précédant l’étude, un accident vasculaire cérébral ou une angioplastie coronarienne transluminale percutanée dans les 6 mois précédant l’étude ou un accident ischémique transitoire au cours de l’année précédant l’étude, des antécédents connus ou un diagnostic récent de néphropathie non diabétique comme une glomérulonéphrite chronique ou une polykystose rénale, et un diabète non maîtrisé (HbA_1c > 12 %).

Le paramètre principal de l’étude regroupait les éléments suivants : augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique, insuffisance rénale au stade terminal (nécessitant le recours à une hémodialyse ou à une transplantation rénale) ou décès. Les résultats de l’étude ont montré que le traitement avec le losartan potassique (327 événements, 43,5 %) comparativement au placebo (359 événements, 47,1 %) a entraîné une réduction de 16,1 % du risque de survenue des événements composant le paramètre principal (p=0,022). Pour ce qui est des composantes individuelles du paramètre principal, les résultats ont également montré une réduction significative du risque chez les patients traités avec le losartan potassique comparativement au placebo, soit de 25,3 % pour l’augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique (21,6 % vs 26,0 %, p=0,006) et de 28,6 % pour l’insuffisance rénale au stade terminal (19,6 % vs 25,5 %, p=0,002). Aucune différence significative n’a été observée entre le groupe losartan et le groupe placebo (21,0 % et 20,3 %, respectivement) quant à la mortalité toutes causes.

Les paramètres secondaires de l’étude étaient les suivants : variation de la protéinurie, évolution de la néphropathie et événements regroupés de morbidité et de mortalité cardiovasculaires (hospitalisation pour insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, revascularisation, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour angor instable ou décès d’origine cardiovasculaire). Pour ce qui est de la variation de la protéinurie, les résultats ont montré une réduction moyenne de 34,3 % dans le groupe de patients traités avec le losartan potassique (p < 0,001) au cours d’une période moyenne de 3,4 ans. En ce qui concerne l’évolution de la néphropathie, le traitement avec le losartan potassique a entraîné une réduction de 13,9 % de la détérioration de la fonction rénale (p=0,01) durant la phase de traitement, calculée d’après la valeur inverse de la créatinine sérique.

Dans cette étude, le losartan potassique a été généralement bien toléré, comme en témoigne le taux d’abandon du traitement en raison d’événements indésirables qui est semblable à celui observé avec le placebo. L’étude comportait un paramètre tertiaire, soit l’évaluation de la qualité de vie. Les résultats de cette analyse permettent de supposer qu’il n’y a eu aucune différence entre les deux groupes quant à la qualité de vie.

Indication chez les enfants

Données démographiques et protocole d’étude

Tableau 7 – Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux études cliniques

Résultats de l’étude

Tableau 8 – Étude de la réponse en fonction de la dose de losartan chez des enfants : Résumé des réponses à la dose ajustée en fonction du poids (analyse selon l’intention de traiter)

N = Patients pour lesquels on avait des mesures au départ (jour 1) et après l’instauration du traitement É.T. = Écart type

Variation moyenne = Mesure au jour 15 (ou 22) moins mesure au jour 1

IC = Intervalle de confiance

Dans une étude clinique auprès de 177 enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les sujets dont le poids se situait entre ≥ 20 kg et < 50 kg ont reçu une dose quotidienne de losartan de 2,5, 25 ou 50 mg et ceux dont le poids était ≥ 50 kg ont reçu une dose quotidienne de losartan de 5, 50 ou 100 mg. L’administration monoquotidienne de losartan a entraîné une réduction de la tension artérielle diastolique lors de l’effet minimal qui était proportionnelle à la dose. La réponse en fonction de la dose a été observée dans tous les sous-groupes (p. ex. âge, classification de Tanner, sexe et race). L’évaluation de la réponse en fonction de la dose moyenne ajustée en fonction du poids indique qu’une dose de départ de losartan de 0,75 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par jour est appropriée. Cependant, les doses évaluées les plus faibles, soit 2,5 mg et 5 mg, correspondant à une posologie quotidienne moyenne de 0,07 mg/kg, n’ont pas semblé procurer un effet antihypertensif cohérent. Dans cette étude, le losartan potassique à des doses pouvant atteindre une posologie moyenne quotidienne de 1,44 mg/kg (maximum de 100 mg) une fois par jour a été généralement bien toléré chez les enfants hypertendus.

Dans l’ensemble, on n’a pas décelé de différences significatives quant à l’effet antihypertensif du losartan lorsque les patients ont été évalués selon l’âge (< 12 ans et ≥ 12 ans) ou le sexe. Bien qu’on ait observé une réduction de la tension artérielle chez tous les groupes raciaux évalués, le nombre d’enfants de race autre que la race blanche inscrits à l’étude était trop faible pour qu’on puisse comparer la réponse en fonction de la dose dans les sous-groupes raciaux autres que la race blanche.

Étude LIFE

L’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) est une étude multicentrique, à double insu et avec répartition aléatoire ayant comparé des traitements comportant la prise du losartan potassique à celle de l’aténolol chez 9 193 patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) confirmée à l’ECG. Le paramètre principal de l’étude regroupait les événements suivants : décès d’origine cardiovasculaire, AVC non fatal et infarctus du myocarde (IM) non fatal. Une différence relative de 15 % au niveau du paramètre principal a été retenue pour démontrer la supériorité entre les groupes de traitement, avec une puissance de 80 %. Un événement composant le paramètre principal s’est produit chez 11 % des patients du groupe recevant le losartan potassique et chez 13 % des patients du groupe recevant l’aténolol, entraînant une différence relative de 13 % (risque relatif ajusté de 0,87 [IC : 0,77-0,98] et p=0,021). Les composantes individuelles du paramètre principal n’ont pas uniformément confirmé le résultat global. La différence entre les groupes était principalement le résultat d’un effet du traitement sur l’AVC. Le traitement à base de losartan potassique a réduit de 25 % le risque d’AVC, comparativement au traitement à base d’aténolol (p=0,001) [voir la figure 1 et le tableau 5]. Une tendance non significative en faveur du traitement à base de losartan potassique a été observée pour la composante « mortalité cardiovasculaire ». Quant à la composante « infarctus du myocarde », une différence non significative a été observée en faveur du traitement à base d’aténolol. Même si les résultats de l’étude LIFE se sont révélés favorables au losartan potassique par rapport à l’aténolol pour ce qui est des événements regroupés du paramètre principal, aucune étude de confirmation ne vient corroborer ces résultats. D’après l’analyse selon le protocole, qui excluait les patients ayant enfreint gravement le protocole et qui censurait les données des patients 14 jours après l’arrêt définitif du traitement à l’étude ou 14 jours après le début d’un traitement interdit, les résultats obtenus au regard du paramètre principal concordaient sans toutefois atteindre le seuil de signification statistique (risque relatif : 0,865; IC à 95 % : 0,748-1,002; p=0,053). La puissance statistique de l’analyse selon le protocole était inférieure à celle de l’analyse selon l’intention de traiter, car environ un tiers des événements avaient été exclus.

Des patients hypertendus de 55 à 80 ans ayant reçu ou non un traitement antérieur contre l’hypertension et présentant des signes d’HVG à l’ECG ont été inclus dans l’étude. Selon l’étude NHANES III, la prévalence de l’HVG confirmée à l’ECG chez les patients hypertendus dans la population générale, qui était semblable à celle observée chez les sujets de l’étude LIFE, est de 12,8 % chez les patients de race blanche et de 26,8 % chez les patients de race noire. Les patients suivants ont été exclus de l’étude : patients atteints d’hypertension secondaire; patients ayant subi un infarctus du myocarde ou un AVC au cours des six mois précédents; patients atteints d’angine de poitrine nécessitant un traitement au moyen d’un bêta-bloquant ou d’un bloqueur des canaux calciques; patients présentant une insuffisance cardiaque ou une fraction d’éjection du ventricule gauche de 40 % ou moins; patients présentant une affection qui, de l’avis du médecin traitant, nécessite un traitement au moyen du losartan ou d’un autre antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II de type I, de l’aténolol ou d’un autre bêta-bloquant, d’hydrochlorothiazide ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir le losartan potassique à 50 mg (n = 4 605) ou de l’aténolol à 50 mg (n=4 588), une fois par jour. Dans les cas où les valeurs cibles de la tension artérielle (< 140/90 mmHg) n’étaient pas atteintes, on a d’abord ajouté de l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) puis, au besoin, on a augmenté la dose de losartan potassique ou de l’aténolol à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, il était possible de recourir à d’autres traitements antihypertensifs (p. ex. augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide à 25 mg ou ajout d’un autre diurétique, de bloqueurs des canaux calciques, d’alpha-bloquants ou de médicaments à action centrale, mais non d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de bêta-bloquants) pour atteindre les valeurs cibles de la tension artérielle.

Parmi les 9 193 patients répartis au hasard, 54 % étaient des femmes et 6 % étaient de race noire. L’âge moyen était de 67 ans, 62 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus. Au début de l’étude, 13 % des patients étaient diabétiques, 14 % étaient atteints d’hypertension systolique isolée, 16 %, d’une maladie coronarienne et 8 %, d’une maladie vasculaire cérébrale. On n’a observé aucune différence significative entre les deux groupes quant aux caractéristiques démographiques et cliniques et aux antécédents médicaux notés au début de l’étude. La tension artérielle moyenne initiale s’élevait à 174/98 mmHg dans les deux groupes de traitement. La durée moyenne du suivi a été de 4,8 ans. À la fin de l’étude ou à la dernière visite avant la survenue d’un événement composant le paramètre principal, 77 % des patients appartenant au groupe recevant le losartan potassique et 73 % de ceux appartenant au groupe recevant l’aténolol continuaient de prendre le médicament à l’étude. Parmi les patients ayant continué de prendre le médicament à l’étude, les doses moyennes de losartan potassique et d’aténolol étaient toutes deux d’environ 80 mg/jour; 15 % des patients prenaient de l’aténolol ou du losartan en monothérapie et 77 % prenaient également de l’hydrochlorothiazide (à raison d’une dose moyenne de 20 mg/jour dans chaque groupe). La baisse de la tension artérielle mesurée lors de l’effet minimal du médicament était similaire dans les deux groupes de traitement; la tension artérielle n’a toutefois été mesurée à aucun autre moment de la journée. À la fin de l’étude ou à la dernière visite avant la survenue d’un événement composant le paramètre principal, la tension artérielle moyenne était de 144,1/81,3 mmHg dans le groupe recevant le losartan et de 145,4/80,9 mmHg dans celui recevant l’aténolol. La différence de 1,3 mmHg quant à la tension artérielle systolique était significative (p < 0,001) alors que celle de 0,4 mmHg quant à la tension artérielle diastolique ne l’était pas (p = 0,098).

Les résultats obtenus pour le paramètre principal et ses composantes sont illustrés à la figure 1.

Figure 1. Estimations Kaplan-Meier des événements du paramètre principal quant au moment de la survenue d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un AVC non fatal ou d’un infarctus du myocarde non fatal, dans les groupes ayant reçu du losartan potassique ou de l’aténolol. La réduction du risque a été ajustée en fonction de l’indice de risque de Framingham obtenu au début de l’étude et du degré d’hypertrophie ventriculaire gauche à l’ECG.

Figure 1 – Courbe de Kaplan-Meier (observation) — Composantes regroupées du paramètre principal

Le tableau 9 illustre aussi les résultats obtenus pour les composantes du paramètre principal et celles des paramètres secondaires. On peut voir que les résultats du paramètre principal ont atteint le seuil de signification statistique, presque entièrement en raison de la composante « AVC ».

Losartan Tableau 9 – ÉTUDE LIFE : Composantes regroupées du paramètre principal et composantes individuelles

† Ajusté en fonction de l’indice du risque de Framingham obtenu au début de l’étude et du degré d’hypertrophie ventriculaire gauche à l’ECG.

‡ Premier événement signalé; dans certains cas, le patient est décédé après le signalement de l’événement. § Décès causé par une insuffisance cardiaque, une maladie vasculaire non coronarienne ou une embolie pulmonaire, ou décès d’origine cardiovasculaire autre que l’AVC ou la maladie coronarienne.

Bien que les résultats de l’étude LIFE se soient révélés en faveur du traitement à base de losartan potassique, par rapport au traitement à base d’aténolol, quant à l’AVC, il importe de rappeler que l’AVC était un paramètre secondaire dans l’étude LIFE. Une différence a été observée entre les groupes quant au nombre de patients ayant subi un AVC qui présentaient également une fibrillation auriculaire : 13,4 % dans le groupe ayant reçu du losartan potassique et 20,5 % dans le groupe ayant reçu l’aténolol.

Les autres paramètres cliniques de l’étude LIFE étaient les suivants : mortalité totale, hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque ou d’une angine de poitrine, interventions de revascularisation coronarienne ou périphérique et arrêt cardiaque avec réanimation. Aucune différence significative n’a été observée quant à la fréquence de ces événements entre le groupe losartan potassique et le groupe aténolol.

Dans l’étude LIFE, les patients de race noire afro-américains ayant reçu un traitement à base d’aténolol présentaient un risque plus faible de subir les événements composant le paramètre principal que les patients du même groupe ethnique ayant reçu un traitement à base de losartan. Dans le sous-groupe de patients de race noire afro-américains (n=533), on a observé 29 événements du paramètre principal chez les 263 patients ayant reçu l’aténolol (11 %, soit 26 pour 1 000 patients-années) et 46 événements du paramètre principal chez les 270 patients ayant reçu du losartan potassique (17 %, soit 42 pour 1 000 patients-années). Ces résultats n’ont pas pu être expliqués par des différences autres que la race ou par un quelconque déséquilibre entre les groupes de traitement. De plus, la baisse de la tension artérielle obtenue dans les deux groupes de traitement était similaire chez les patients de race noire afro-américains et les patients appartenant à une autre race. Les résultats relatifs à l’AVC étaient en faveur du traitement à base d’aténolol chez les patients de race noire afro-américains. L’étude LIFE ne fournit aucune donnée probante montrant que les effets bénéfiques du traitement à base de losartan sur la réduction du risque d’événements cardiovasculaires chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche s’appliquent aux patients de race noire afro-américains.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

À la suite de l’administration orale du losartan potassique chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère ou modérée, l’aire sous la courbe du losartan et celle de son métabolite actif E-3174 ont été environ 5 fois et 1,7 fois, respectivement, plus grandes que celles observées chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé. Chez des patients atteints d’insuffisance hépatique, la clairance plasmatique totale du losartan a été environ 50 % plus faible que chez les hommes jeunes en bonne santé, et la biodisponibilité du médicament après l’administration orale a été environ deux fois plus élevée.

Dans une étude contrôlée de huit semaines regroupant des patients hypertendus qui avaient été traités au moyen d’un inhibiteur de l’ECA et qui avaient présenté de la toux, la fréquence de cet effet secondaire chez les patients traités avec le losartan potassique a été semblable à celle observée chez les sujets qui avaient reçu de l’hydrochlorothiazide, et significativement plus faible que celle signalée chez les patients qui avaient repris un inhibiteur de l’ECA. En outre, les résultats d’une analyse globale de plusieurs essais cliniques menés à double insu auprès de 4 131 patients ont révélé que la fréquence de la toux signalée spontanément par les patients traités avec le losartan potassique seul (n=2 085; 3,1 %) ou avec le losartan potassique plus de l’hydrochlorothiazide (n=858; 2,6 %) a été semblable à celle des patients recevant un placebo (n=535; 2,6 %) ou de l’hydrochlorothiazide seul (n=271; 4,1 %), alors que la fréquence observée chez les patients qui ont pris un inhibiteur de l’ECA (n=239) a été de 8,8 %.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La DL50 orale du losartan potassique chez les souris mâles est de 2 248 mg/kg (6 744 mg/m2). Une mortalité importante a été observée chez les souris et les rats après l’administration par voie orale de 1 000 mg/kg (3 000 mg/m2) et de 2 000 mg/kg (11 800 mg/m2), respectivement (voir le tableau 10).

Tableau 10 – Toxicité aiguë

Toxicité chronique

La toxicité du losartan potassique a été évaluée dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à trois mois chez des singes et jusqu’à un an chez des rats et des chiens. Aucune observation ne laisse présumer que l’administration aux doses thérapeutiques devrait être évitée (voir le tableau 11).

Tableau 11 – Toxicité chronique

1. a) Administration orale

Rat

(Sprague-Dawley

Crl:CD [SD] BR)

53 semaines 30 M + 30 F 0, 15, 45, 135 Doses élevées chez les mâles : légère diminution des paramètres de la

numération érythrocytaire (25e

semaine); légère hausse du taux sérique de phosphore (25e semaine); érosions en foyer de la muqueuse glandulaire de l’estomac (également observées chez un mâle ayant reçu une dose faible). Doses moyennes et doses élevées chez les mâles : augmentation de l’azote uréique sanguin; diminution du poids cardiaque et du poids du cœur par rapport au poids du cerveau (à l’autopsie effectuée à la fin de l’étude), très légère hyperplasie des cellules

juxtaglomérulaires (à l’autopsie effectuée au cours de l’étude).

Doses élevées chez les femelles :

augmentation de l’azote uréique sanguin; diminution du poids cardiaque absolu et du poids du cœur par rapport au poids du cerveau (à l’autopsie effectuée au cours de l’étude).

Doses moyennes et doses élevées chez les femelles : légère diminution de la consommation d’aliments; légère diminution des paramètres

érythrocytaires (39^e semaine pour les doses élevées, 39e et 51e semaines pour les doses moyennes).

Tableau 11 – Toxicité chronique (suite)

1. b) Administration intraveineuse

† E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite pharmacologiquement actif du losartan.

Reproduction

La fertilité et la capacité reproductrice n’ont pas été affectées chez les rats mâles et femelles qui ont reçu par voie orale des doses de losartan potassique pouvant atteindre environ 150 et 300 mg/kg/jour, respectivement.

Tératologie

Dans les études chez les rats, le losartan potassique a entraîné des réactions défavorables chez le fœtus et le nouveau-né. Ces réactions sont, entre autres, une réduction du poids corporel, la mort et une toxicité rénale. Une analyse pharmacocinétique portant sur du plasma fœtal a mis en évidence des concentrations significatives du losartan et de son métabolite actif E-3174 (L-

158,641) au 20e jour de la gestation alors qu’elles étaient négligeables au 15e jour. En outre, des concentrations significatives du losartan et de son métabolite actif ont été décelées dans le lait maternel des rates. D’après ces observations, les effets du losartan potassique sur le fœtus et les ratons nouveau-nés seraient attribuables à une exposition au médicament à la fin de la gestation et pendant la lactation.

Carcinogenèse

Le losartan potassique ne s’est pas révélé carcinogène lorsqu’il a été administré aux posologies maximales tolérées chez des rats et des souris pendant 105 semaines (dose maximale de 270 mg/kg/jour) et 92 semaines (dose maximale de 200 mg/kg/jour), respectivement.

Mutagenèse

On n’a observé aucun effet mutagène du losartan potassique au cours des épreuves de mutagenèse microbienne et de mutagenèse sur des cellules de mammifères V-79. En outre, on n’a pas observé de signe de génotoxicité directe dans les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro. De même, aucune aberration chromosomique n’est apparue dans les cellules de la moelle osseuse chez des souris mâles ou femelles après l’administration par voie orale de doses toxiques pouvant atteindre 1 500 mg/kg

(4 500 mg/m2). Par ailleurs, on n’a pas observé de signe de génotoxicité du métabolite actif dans les épreuves de mutagenèse microbienne, les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro.

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14. 14. Monographie du produit : COZAAR^® (Merk Frosst Canada Ltd.) .Date de révision : le 17 septembre 2018, Numéro de contrôle : 215619.