M-Diltiazem T : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Non applicable.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ........................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........................ 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ................................................................................................................ 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ............................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique .................................................. 5

4.4 Administration ...................................................................................................... 5

4.5 Dose oubliée ........................................................................................................ 5

5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 7

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 9

7.1.1 Femmes enceintes............................................................................................... 9

7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 10

7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 9

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 10

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................. 10

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................... 10

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques ..................................... 10

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ........ 11

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ..................................... 12

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 12

9.1 Interactions médicamenteuses graves ............................................................... 12 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................ 12

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................ 13

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................... 13

9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 21

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 20

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ..................................................... 20

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 20

10.1 Mode d’action .................................................................................................... 20

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................. 21

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................ 23

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ......................................................... 24

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................. 25

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES................................................................ 25

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 25

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ............................................................ 25

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 27

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ........................................................... 31

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S ............................................................. 32

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

M-DILTIAZEM T (Capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem) est indiqué pour :

• Hypertension essentielle

M-DILTIAZEM T est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée.

La sécurité concernant l’utilisation concomitante de M-DILTIAZEM T avec d’autres agents antihypertenseurs n’a pas été établie.

• Angine chronique stable

M-DILTIAZEM T est indiqué pour le traitement de l'angine stable chronique (angine associée à l'effort) sans preuve de vasospasme chez les patients qui demeurent symptomatiques malgré des doses adéquates de bêta-bloquants et/ou de nitrates organiques ou qui ne peuvent tolérer ces agents. (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation avec des bêtabloquants).

M-DILTIAZEM T peut être utilisé en combinaison avec des bêtabloquants chez les patients souffrant d’une angine chronique stable avec une fonction ventriculaire normale. Les patients doivent être surveillés de près lorsqu'un tel traitement concomitant est introduit (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation avec des bêtabloquants).

Comme la sécurité et l'efficacité de M-DILTIAZEM T dans le traitement de l'angine instable ou vasospastique n'ont pas été démontrées, son utilisation dans ces indications n'est pas recommandée.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour une utilisation chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : L'administration de diltiazem à des patients âgés (65 ans ou plus) nécessite une attention particulière lors du titrage (voir 7.1.4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées et 9.4 Interactions médicament-médicament).

2 CONTRE-INDICATIONS

M-DILTIAZEM T (chlorhydrate de diltiazem) est contre-indiqué :

• Chez les patients présentant une maladie du sinus sauf en présence d’un

  stimulateur ventriculaire qui fonctionne ;

• Chez les patients présentant un bloc AV de deuxième ou troisième degré ;
• Chez les patients présentant une hypersensibilité connue au diltiazem ou à l’un des excipients;
• Chez les patients présentant une hypotension sévère (pression systolique inférieure à 90 mm Hg) ;
• Chez les patients présentant une bradycardie grave (moins de 40 battements par minute) ;

• Chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et qui présentent une

  insuffisance ventriculaire gauche se manifestant par une congestion pulmonaire ;

• Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer (voir 7.1.1 Femmes enceintes) ;
• Pendant l'allaitement ;
• Lors de l'utilisation concomitante de dantrolène sous forme de perfusion (voir 9.4 Interactions médicament-médicament) ;
• Lors de l’utilisation concomitante d’ivabradine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament) ;
• Lors de l’utilisation concomitante de mésylate de lomitapide, car cela peut entraîner une augmentation des concentrations de mésylate de lomitapide en raison de l'inhibition du CYP3A4 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

M-DILTIAZEM T ne s’est pas révélé bioéquivalent à d’autres formulations de diltiazem. (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Hypertension

En cas d’utilisation en monothérapie, les doses de départ habituelles sont de 180 à 240 mg une fois par jour, bien que certains patients puissent répondre à 120 mg une fois par jour. L'effet antihypertenseur maximal est généralement observé après environ 2 à 4 semaines de traitement ; par conséquent, les ajustements posologiques donc être programmés en conséquence.

Il ne faut pas dépasser une dose maximale quotidienne de 360 mg.

La posologie de M-DILTIAZEM T ou d'agents antihypertenseurs concomitants peut devoir être ajustée lors de l'ajout de l'un à l'autre. (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation avec des bêtabloquants).

Angine de poitrine

Les posologies pour le traitement de l’angine doivent être ajustées en fonction des besoins de chaque patient, en commençant par une dose de 120 à 180 mg une fois par jour. Des patients individuels peuvent répondre à des doses plus élevées allant jusqu’à 360 mg une fois par jour. Au besoin, le titrage doit être effectué au cours d’une période allant de 7 à 14 jours.

Il existe une expérience limitée avec les doses supérieures à 360 mg. Cependant, l’incidence des effets indésirables augmente au fur et à mesure de l’augmentation de la dose avec bloc AV au premier degré, étourdissements et bradycardie sinusale ayant la plus forte relation avec la dose. Par conséquent, les doses supérieures à 360 mg sont déconseillées.

4.4 Administration

M-DILTIAZEM T ne doit pas être mâché ou écrasé.

4.5 Dose oubliée

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que possible. Cependant, s'il est presque l'heure de prendre la dose suivante, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l'heure prévue. Ne pas prendre deux doses en même temps.

5 SURDOSAGE

Il y a eu des rapports de surdosage de diltiazem à des doses variant entre moins de 1 à 18 g. Dans les cas ayant une issue fatale, la majorité impliquant l'ingestion de médicaments multiples.

Les événements observés suite à un surdosage de diltiazem comprenaient bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, hypotension marquée pouvant aller jusqu’à un collapsus et une lésion rénale aiguë, arrêt sinusal, bloc cardiaque, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque et insuffisance cardiaque. La plupart des rapports de surdosage décrivaient une quelconque mesure médicale de soutien et/ou un traitement médicamenteux. La bradycardie répondait souvent d’une manière favorable à l’atropine, tout comme le faisait le bloc cardiaque, bien que la stimulation cardiaque ait aussi été utilisée souvent pour traiter le bloc cardiaque. Les liquides et les vasopresseurs ont été utilisés pour maintenir la pression artérielle et, dans des cas d’insuffisance cardiaque, des agents inotropes ont été administrés. Certains patients ont également reçu un traitement avec un soutien ventilatoire, un lavage gastrique, du charbon activé et du calcium intraveineux.

L’efficacité de l’administration intraveineuse de calcium pour inverser les effets pharmacologiques de la surdose de diltiazem n’a pas été cohérente. Dans quelques cas rapportés, une surdose d’inhibiteurs calciques associée à une hypotension et à une bradycardie qui était initialement réfractaire à l’atropine a mieux répondu à l’atropine après que les patients aient reçu du calcium intraveineux. Dans certains cas, du calcium a été administré par voie intraveineuse (1 g de chlorure de calcium ou 3 g de gluconate de calcium) au cours d’une période de 5 minutes, et l’administration a été répétée toutes les 10 à 20 minutes, au besoin. Du gluconate de calcium a également été administré en perfusion continue à un taux de 2 g par heure pendant 10 heures. Des perfusions de calcium peuvent être nécessaires pendant une période de 24 heures ou plus. Les patients doivent être surveillés pour des signes d’hypercalcémie.

En cas de surdosage ou de réponse exagérée, des mesures appropriées de soutien doivent être prises en plus d’un lavage gastrique. Les mesures suivantes doivent être envisagées :

Bradycardie

Administrer de l’atropine. En l’absence de réponse au blocage vagal, administrer prudemment de l’isoprotérénol.

Bloc AV de degré élevé

Traiter comme indiqué pour la bradycardie ci-dessus. Un bloc AV de haut degré fixe doit être traité par stimulation cardiaque.

Insuffisance cardiaque

Administrer des agents inotropiques (isoprotérénol, dopamine, ou dobutamine) et diurétiques.

Hypotension

Vasopresseurs (p. ex., dopamine ou bitartrate de lévartérénol). Le traitement et la posologie en vigueur doivent dépendre de la gravité de la situation clinique ainsi que du jugement et de l’expérience du médecin traitant.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

M-DILTIAZEM T (chlorhydrate de diltiazem) Capsules à Libération Prolongée sont disponibles aux concentrations suivantes.

• M-DILTIAZEM T 120 mg capsules sont fournis dans des bouteilles de 100. Pastilles de couleur blanc à blanc cassé remplies dans des capsules de taille 2, à coiffe et corps de couleur lavande et portant l'impression HP 428 en encre blanc sur la coiffe et le corps.
• M-DILTIAZEM T 180 mg capsules sont fournis dans des bouteilles de 100. Pastilles de couleur blanc à blanc cassé remplies dans des capsules de taille 1, à coiffe de couleur bleu-vert et corps de couleur opaque blanc, portant l'impression HP 429 en encre noir sur la coiffe et le corps.
• M-DILTIAZEM T 240 mg capsules sont fournis dans des bouteilles de 100. Pastilles de couleur blanc à blanc cassé remplies dans des capsules de taille 0, à coiffe de couleur lavande et corps de couleur bleu-vert, portant l'impression HP 430 en encre blanc sur la coiffe et le corps.
• M-DILTIAZEM T 300 mg capsules sont fournis dans des bouteilles de 100. Pastilles de couleur blanc à blanc cassé remplies dans des capsules de taille 0el, à coiffe de couleur lavande et corps de couleur opaque blanc et portant l'impression HP 431 en encre noir sur la coiffe et le corps.
• M-DILTIAZEM T 360 mg capsules sont fournis dans des bouteilles de 100. Pastilles de couleur blanc à blanc cassé remplies dans des capsules de taille 00, à coiffe et corps de couleur bleu-vert et portant l'impression HP 432 en encre blanc sur la coiffe et le corps.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cardiovasculaire

Conduction cardiaque

M-DILTIAZEM T (chlorhydrate de diltiazem) prolonge les périodes réfractaires du nœud AV sans prolonger d’une manière significative le temps de recouvrement du nœud sinusal, sauf chez les patients souffrant de la maladie du sinus. Cet effet peut rarement entraîner des fréquences cardiaques anormalement lentes (en particulier chez les patients souffrant de la maladie du sinus) ou un bloc AV au deuxième ou au troisième degré (13 des 3007 patients ou 0,43%). L’utilisation concomitante de diltiazem avec des bêtabloquants ou la digitale peut provoquer des effets additifs sur la conduction cardiaque.

Insuffisance cardiaque congestive

Étant donné que le diltiazem a un effet inotrope négatif in vitro et qu’il affecte la conduction cardiaque, le médicament doit être utilisés uniquement avec prudence et sous une supervision médicale attentive chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive 2 CONTRE-INDICATIONS). Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients utilisant le diltiazem à des posologies thérapeutiques. Les patients plus à risque semblent avoir une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie sévère ou une hypotension sévère.

Avant l'anesthésie générale, l'anesthésiste doit être informé du traitement en cours par diltiazem. La dépression de la contractilité cardiaque, de la conductivité et de l'automaticité, ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques, peuvent être potentialisées par les inhibiteurs calciques.

Hypotension

Étant donné que le diltiazem abaisse la résistance vasculaire périphérique, les diminutions de la pression artérielle peuvent occasionnellement provoquer une hypotension symptomatique. Chez les patients présentant une angine de poitrine ou des arythmies et qui utilisent des médicaments antihypertenseurs, l’effet hypotenseur supplémentaire du diltiazem doit être pris en considération.

Utilisation avec des bêtabloquants

La combinaison de diltiazem et de bêtabloquants impose la prudence car des effets additifs sur la fréquence cardiaque, la conduction cardiaque, la pression artérielle ou la fonction ventriculaire gauche ont été observés chez certains patients. Une supervision médicale étroite est recommandée.

En règle générale, le diltiazem ne doit pas être administré aux patients présentant une fonction ventriculaire gauche compromise pendant qu’ils prennent des bêta-bloquants. Cependant, dans des cas exceptionnels, lorsque, de l’avis du médecin, l’utilisation concomitante est considérée essentielle, cette utilisation doit être entreprise progressivement dans un contexte hospitalier.

Le diltiazem n’offre aucune protection contre les dangers du retrait brusque des bêta-bloquants, et un tel retrait doit être effectué en réduisant progressivement la dose du bêtabloquant.

Patients présentant un infarctus du myocarde

L’utilisation de diltiazem à libération immédiate à raison de 240 mg par jour débutée 3 à 15 jours après un infarctus du myocarde était associée à une augmentation des événements cardiaques chez des patients souffrant de congestion pulmonaire et à aucun effet général sur la mortalité. Bien que les préparations de diltiazem à libération prolongée n’aient pas été étudiées dans l’infarctus aigu du myocarde, leur utilisation peut avoir des effets similaires à ceux du diltiazem à libération immédiate dans l’infarctus aigu du myocarde.

Endocrinien / métabolisme

Patients atteints de diabète

Une surveillance soigneuse est nécessaire afin de détecter la nouvelle apparition d’un diabète ou chez les patients souffrant de diabète sucré (type 1 ou 2) en raison d’une augmentation de la glycémie.

Gastro-intestinal

Le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de développer une obstruction intestinale.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Lésion hépatique aiguë

Dans de rares cas, des élévations significatives de phosphatase alcaline, CPK, LDH, AST, ALT et des symptômes compatibles avec une lésion hépatique aiguë ont été observés. Ces réactions étaient réversibles à l'arrêt du traitement médicamenteux. Bien qu’un lien de causalité avec le diltiazem n’ait pas été établie dans tous les cas, une réaction d'hypersensibilité induite par le médicament est soupçonnée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Comme avec tout médicament administré pendant des périodes prolongées, les paramètres de laboratoire doivent être surveillés à des intervalles réguliers.

Étant donné que M-DILTIAZEM T (chlorhydrate de diltiazem) est considérablement métabolisé par le foie et excrété par les reins et dans la bile, la surveillance des paramètres de laboratoire et un titrage soigné de la posologie sont recommandés chez les patients présentant une fonction rénale ou hépatique altérée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction hépatique altérée

Le diltiazem doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Étant donné que le diltiazem est considérablement métabolisé par le foie et excrété dans la bile, la surveillance des paramètres de laboratoire de la fonction hépatique et un titrage soigné de la posologie sont recommandés chez les patients présentant une fonction hépatique altérée. (Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Neurologique

Les inhibiteurs calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés à des sautes d’humeur, notamment la dépression (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 8 EFFETS INDÉSIRABLES)

Rénal

Lésion rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients utilisant le diltiazem à des posologies thérapeutiques. Les patients plus à risque semblent avoir une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie sévère ou une hypotension sévère.

Fonction rénale altérée

Le diltiazem doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que le diltiazem est excrété par les reins, la surveillance des paramètres de laboratoire de la fonction rénale et un titrage soigné de la posologie sont recommandés chez les patients présentant une fonction rénale altérée. (Voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Respiratoire

L'utilisation du diltiazem peut induire un bronchospasme, y compris une aggravation de l'asthme, en particulier chez les patients présentant une hyperactivité bronchique préexistante. Des cas ont été rapportés après une augmentation de la dose. Les patients doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'insuffisance respiratoire pendant le traitement par diltiazem.

Peau

Les effets dermatologiques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES) peuvent être transitoires et peuvent disparaitre malgré la poursuite de l’utilisation de diltiazem. Cependant, des éruptions cutanées évoluant vers un érythème polymorphe et/ou une dermatite exfoliative ont également été rapportés de manière peu fréquente. Si la réaction dermatologique persiste, le médicament doit être interrompu.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Des malformations fœtales et des effets indésirables sur la grossesse ont été rapportés chez les animaux. Dans les études à dose répétée, une incidence élevée de malformations de la colonne vertébrale a été observée chez les petits des souris ayant reçu plus de 50 mg/kg de chlorhydrate de diltiazem par voie orale.

7.1.2 Allaitement

Le diltiazem est excrété dans le lait maternel. Un rapport suggère que les concentrations dans le lait maternel peuvent se rapprocher des concentrations sériques. Si l’utilisation de M-DILTIAZEM T est jugée essentielle, on doit entreprendre une autre méthode pour nourrir les nourrissons.

7.1.3 Enfants

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

L'administration de diltiazem à des patients âgés (65 ans ou plus) doit être réalisée avec prudence. L'incidence des effets indésirables est environ 13% plus élevée dans ce groupe. Les réactions indésirables qui se produisent le plus souvent comprennent œdème périphérique, bradycardie, palpitations, étourdissements, éruption cutanée et polyurie. Par conséquent, il est recommandé de procéder soigneusement dans le titrage.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents étaient maux de tête (4,6%), œdème (4,6%), étourdissements (3,5%), asthénie (2,7%), bloc AV de premier degré (2,4%), bradycardie (1,7%), bouffées vasomotrices (1,5%), nausées (1,4%), éruption cutanée (1,2%), et dyspepsie (1,0%).

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques. Par conséquent, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique et ne doivent donc pas être comparés aux taux des essais cliniques d'un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d'essais cliniques peuvent être utiles pour identifier et estimer les taux d'effets indésirables du médicament lors d’une utilisation réelle.

Angine de poitrine

La sécurité des capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée a été évaluée chez 158 patients souffrant d’angine de poitrine chronique stable et traités par des capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem à des doses allant de 120 à 360 mg par jour et chez 50 patients traités avec un placebo. Trente-trois pour cent des patients traités par les capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée ont éprouvé un ou de plusieurs effets indésirables par rapport à 18% des patients du groupe placebo. L'arrêt du traitement dû à des effets indésirables a été nécessaire chez 3 patients qui étaient sous capsules à libération prolongée de chlorhydrate de diltiazem 240 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les maux de tête (8%), la douleur (4%), les étourdissements (3%), et les œdèmes périphériques (2%).

Les pourcentages d’effets indésirables suivants, divisés par système, ont été rapportés :

Cardiovasculaire : Œdème périphérique (1,8%), palpitations (1,2%), arythmie (1,2%).

Système nerveux central : Mal de tête (8,2%), asthénie (0,6%) et étourdissement (3,1%).

Gastro-intestinal : Constipation (1,2%), dyspepsie (1,2%).

Autre : Douleur (3,7%), pharyngite (1,8%), augmentation de la toux (1,2%), goutte (1,2%), éruption cutanée (1,2%), hyperglycémie (1,2%), albuminurie (1,2%), crystallurie (1,2%), dyspnée (0,6%), infection (0,6%).

Hypertension

Une évaluation de la sécurité a été effectuée dans le cadre d’études contrôlées par placebo chez 345 patients hypertendus (capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée n = 243; placebo n = 102) qui étaient traités par des capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée à des doses allant jusqu’à 360 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les maux de tête (13%), l'œdème (5%), les maladies gastro-intestinales (5%) ; la douleur (4%), la vasodilatation (3%), l'asthénie (3%), les étourdissements (3%), et les palpitations (2%).

Les pourcentages d’effets indésirables suivants, divisés par système, ont été rapportés :

Cardiovasculaire : Œdème, y compris œdème périphérique (5%), vasodilatation, y compris hypotension, syncope et bouffées vasomotrices (3%), palpitations (2%), et tachycardie (1%).

Système nerveux central : Mal de tête (13%), asthénie (3%), étourdissement (3%), rigidité du cou (1%), nervosité (1%), paresthésie (1%).

Gastro-intestinal : Maladie gastro-intestinale, y compris dyspepsie, nausées (5%), constipation (1%), anorexie (1%), sécheresse buccale (1%).

Autre : Douleur (4%), pharyngite (2%), rhinite (1%), dyspnée (1%), réactions allergiques (1%), polyurie (1%), éruption cutanée (1%).

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par placebo dans les essais susmentionnés étaient : maux de tête (17%), asthénie (6%), douleur (5%), étourdissements (4%), œdème (3%), maladie gastro-intestinale (2%), palpitations (2%), pharyngite (2%), rhinite (2%), nervosité (2%), paresthésie (2%), tachycardie (2%), vasodilatation (1%), dyspnée (1%).

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets suivants ont été rapportés à une fréquence inférieure à 1,0%.

Troubles cardiaques : Angine, arythmie, bloc AV (deuxième ou troisième degré), bloc de branche, insuffisance cardiaque congestive, anomalies à l’ECG, hypotension, palpitations, syncope, tachycardie, extrasystoles ventriculaires.

Dermatologique : Pétéchie, photosensibilité, prurit, urticaire.

Troubles oculaires : Amblyopie, irritation oculaire.

Troubles gastro-intestinaux : Anorexie, constipation, diarrhée, sécheresse buccale, dysgueusie, soif, vomissement, augmentation du poids.

Troubles généraux et conditions au site d'administration : Malaise (rapportée comme un effet indésirable fréquent), douleur ostéoarticulaire.

Investigations : Légères augmentations du taux d’ASAT, d’ALAT, de LDH, et de phosphatase alcaline (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique / biliaire / pancréatique, Utilisation avec des bêtabloquants).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hyperuricémie.

Troubles du système nerveux et psychiatriques : Rêves anormaux, amnésie, dépression, démarche anormale, hallucinations, insomnie, nervosité, paresthésie, changement de personnalité, somnolence, acouphène, tremblements.

Troubles rénaux et urinaires : Nocturie, polyurie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Dyspnée, épistaxis, congestion nasale.

Troubles de la fonction et de l’identité sexuelle : Impuissance, problèmes sexuels.

Troubles vasculaires : Hypotension orthostatique.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les effets indésirables rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation sont dérivés des rapports spontanés et, par conséquent, la fréquence de ces effets indésirables est indéterminée.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : Thrombocytopénie, anémie hémolytique, augmentation du temps de saignement, leucopénie.

Troubles du système nerveux et psychiatriques : Sautes d’humeur, notamment dépression, symptômes extrapyramidaux.

Troubles cardiaques : Bloc sino-atrial, insuffisance cardiaque congestive, arrêt sinusal, arrêt cardiaque (asystole).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Bronchospasme (y compris aggravation de l’asthme).

Troubles gastro-intestinaux : Hyperplasie gingivale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hyperglycémie, diabète (nouvelle apparition), aggravation du diabète préexistant (type 1 ou type 2).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Photosensibilité (y compris kératose lichénoïde au niveau des zones cutanées exposées au soleil), œdème angioneurotique, érythème polymorphe (y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), transpiration, dermatite exfoliatrice (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, occasionnellement érythème desquamatif avec ou sans fièvre, réactions allergiques, alopécie, purpura.

Troubles vasculaires : Un nombre de cas bien documentés d'éruption cutanée, certains caractérisés comme une vascularite leucocytoclasique.

Troubles hépatobiliaires : Hépatite.

Troubles rénaux : Lésion/insuffisance rénale aiguë.

Troubles de l'appareil reproducteur et des seins : Gynécomastie.

Troubles oculaires : Rétine détachée, rétinopathie.

Troubles musculosquelettiques et systémiques : Myopathie.

Des cas isolés d'œdème de Quincke ont été rapportés. L'œdème de Quincke peut être accompagnée de difficultés respiratoires. De plus, des événements tels que l'infarctus du myocarde ont été observés qui ne se distinguent pas facilement de l'histoire naturelle de la maladie chez ces patients.

Cependant, une relation de cause à effet définitive entre ces événements et le traitement par capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée reste à établir.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Utilisation concomitante de dantrolène sous forme de perfusion
• Utilisation concomitante d'ivabradine
• Utilisation concomitante de mésylate de lomitapide
• Utilisation concomitante d'anticoagulants oraux directs (AOD; p. ex., apixaban, rivaroxaban, dabigatran).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Système du cytochrome P450

Comme avec tous les médicaments, il faut faire preuve de prudence lors du traitement des patients qui prennent plusieurs médicaments. Le diltiazem subit une biotransformation principalement par l'isoenzyme CYP3A4 du système du cytochrome P450 et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Le diltiazem s’avère également être un inhibiteur du CYP3A4 (modéré) et de la P-gp. La co-administration de diltiazem avec d’autres médicaments qui suivent la même voie de biotransformation ou sont des inhibiteurs ou inducteurs de ces enzymes peut provoquer l’altération de la biodisponibilité du diltiazem ou de ces médicaments. Les posologies de médicaments de métabolisme similaire, en particulier ceux ayant un faible indice thérapeutique, et surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique, peuvent nécessiter un ajustement, ou un arrêt, au début ou à l’arrêt du diltiazem co-administré afin de maintenir des concentrations sanguines thérapeutiques optimales.

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool

L’alcool peut avoir un effet hypotenseur. La co-administration avec des agents antihypertenseurs, y compris le diltiazem, peut entraîner des effets additifs sur la pression artérielle et l’orthostatisme. Les patients doivent être avertis que l’alcool peut potentialiser les effets hypotenseurs du diltiazem, en particulier au début du traitement et suite à une augmentation posologique. Il faut faire preuve de prudence en passant d’une position assise ou couchée à la position debout, et les patients doivent aviser leur médecin s’ils éprouvent des étourdissements, des sensations de tête légère, une syncope, un orthostatisme, ou une tachycardie.

Troubles de la fonction et de l’identité sexuelle.

Impuissance, problèmes sexuels.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 2 - Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : E = Étude de cas ; EC = Essai clinique ; T = Théorique

Autres antagonistes du calcium (vérapamil, nifédipine)

L’expérience clinique limitée semble suggérer que dans certaines conditions graves ne répondant pas de façon satisfaisante au vérapamil ou à la nifédipine, l’utilisation du diltiazem en concomitance avec l’un de ces produits peut s’avérer bénéfique.

9.5 Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques de diltiazem administré par voie orale chez certains patients. Le mécanisme proposé est l’inhibition par certains composants du jus de pamplemousse du métabolisme de premier passage dépendant du CYP450 3A4 dans la paroi intestinale.

Les patients qui consomment régulièrement du pamplemousse ou du jus de pamplemousse doivent être surveillés pour une augmentation des effets indésirables du diltiazem comme des maux de tête, des battements de cœur irréguliers, un œdème, un gain de poids inexpliqué et des douleurs thoraciques. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse en cas de soupçon d'une interaction.

Multivitamines avec des minéraux

Les produits contenant du calcium peuvent diminuer l’efficacité des inhibiteurs calciques en saturant les canaux calciques de calcium. Le chlorure de calcium a été utilisé pour traiter la toxicité aiguë sévère due au vérapamil. Il est recommandé de contrôler l’efficacité du traitement par un inhibiteur calcique lors de la co-administration avec des produits contenant du calcium.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec les produits à base de plantes n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

On n’a pas établi si ce produit a un effet sur les résultats des examens de laboratoires

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

On croit que l’effet thérapeutique de ce groupe de médicaments est lié à l’action cellulaire spécifique de l’inhibition sélective de l’influx transmembranaire d’ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Les processus contractiles de ces tissus dépendent du mouvement du calcium extracellulaire dans ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques. Le diltiazem bloque l’influx transmembranaire de calcium à travers le canal lent sans affecter dans une mesure significative l’influx transmembranaire de sodium à travers le canal rapide. Ceci entraîne une réduction des ions calcium libres disponibles dans les cellules des tissus susmentionnés. Le diltiazem n’altère pas le taux sérique total de calcium.

Hypertension

On croit que l’effet antihypertenseur du diltiazem est provoqué en grande partie par son action vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins périphériques provoquant une baisse de la résistance vasculaire périphérique.

Angine de poitrine

Le mécanisme exact par lequel le diltiazem soulage l’angine de poitrine n’a pas été entièrement déterminé, mais on pense qu'il est dû en grande partie à son action vasodilatatrice.

Dans l’angine d’effort, il semble que l’action du diltiazem est liée à la réduction de la demande d’oxygène du myocarde. Ceci est probablement causé par une baisse de la pression artérielle provoquée par la réduction de la résistance périphérique et de la fréquence cardiaque.

Effets hémodynamiques et électrophysiologiques

Le diltiazem produit des effets antihypertenseurs en position couchée aussi bien que debout. La fréquence cardiaque au repos est généralement légèrement réduite. Durant l’exercice dynamique, les augmentations de la pression diastolique sont inhibées tandis que la pression systolique maximale réalisable n’est habituellement pas affectée. La fréquence cardiaque à l’exercice maximum est réduite. Les études entreprises à ce jour, principalement chez les patients avec une fonction ventriculaire normale, ont démontré que le débit cardiaque, la fraction d’éjection et la pression en fin de diastole du ventricule gauche n’ont pas été affectés.

Le traitement chronique par diltiazem ne produit aucun changement, ou une diminution, des catécholamines plasmatiques en circulation. Cependant, aucune augmentation de l'activité de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone a été observée. Le diltiazem inhibe les effets rénaux et périphériques de l’angiotensine II.

Chez l’être humain, le diltiazem intraveineux en doses de 20 mg prolonge le temps de conduction AH et les périodes fonctionnelle et réfractaire effective du nœud AV d’environ 20%. L’administration orale chronique de diltiazem en doses allant jusqu’à 540 mg par jour a provoqué de petites augmentations de l’intervalle PR. Des blocs AV du deuxième degré et du troisième degré ont été observés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les patients souffrant de la maladie du sinus, le diltiazem prolonge de façon significative la durée du cycle sinusal (jusqu’à 50 % dans certains cas).

10.2 Pharmacodynamie

Le diltiazem est bien absorbé depuis le tractus gastro-intestinal et il est sujet à un effet de premier passage étendu produisant une biodisponibilité absolue (par rapport à l’administration intraveineuse) d’environ 40%.

Les concentrations sanguines thérapeutiques semblent se situer entre 50 et 200 ng/ml et la demi-vie d’élimination plasmatique (phase bêta) suite à l’administration d’une dose unique ou multiple est d’environ 3,5 à 6,0 heures. Les études de fixation sérique humaine in vitro ont révélé que 70 à 80% du diltiazem est fixé aux protéines plasmatiques. Suite à un métabolisme hépatique intensif, seulement 2 à 4% du médicament apparaît inchangé dans l’urine et 6 à 7% apparaît sous forme de métabolites.

Les voies métaboliques des capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée comprennent la N- et O-déméthylation (par le cytochrome P450), la désacétylation (par estérases plasmatiques et tissulaires), outre la conjugaison (parsulfatation et glucuronidation). Les études in vitro ont démontré que le CYP 3A4 est la principale isoenzyme du CYP impliquée dans la N-déméthylation. Le principal métabolite, le désacétyl diltiazem, est présent dans le plasma à des concentrations de 10 à 20% du médicament mère et il est 25 à 50% aussi puissant que le diltiazem en termes de vasodilatation coronarienne.

Capsules de Chlorhydrate de Diltiazem à Libération Prolongée

Par rapport à un schéma de comprimés à libération immédiate à l’état d’équilibre, environ 93% du médicament est absorbé depuis les capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée. Lorsque les capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée étaient co-administrés avec un petit déjeuner à haute teneur en matières grasses, l’étendue de l’absorption du diltiazem n’était pas affectée ; cependant, la T_max s’est produite un peu plus tôt. La libération massive ne survient pas. La demi-vie d’élimination apparente après des doses uniques ou répétées est de 4 à 9,5 heures (moyenne de 6,5 heures).

Les capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée démontrent une pharmacocinétique non linéaire. L’augmentation de 120 à 240 mg de la dose quotidienne de capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée s’accompagne d’une augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) de 2,4 fois. Lorsque la dose est augmentée de 240 mg à 360 mg, une augmentation de l’ASC de 1,5 fois est observée.

Dans une étude menée auprès de 14 sujets en bonne santé, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre des capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée ont été comparés à ceux des capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération contrôlée à une dose de 240 mg/jour. La biodisponibilité des capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée par rapport aux capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération contrôlée, d'après l’aire sous la courbe (ASC) moyenne du diltiazem, était de 124% (IC à 90% 111 à 139%). La C_max moyenne relative était de 121%.

Observations in vitro

Le travail expérimental initial a révélé que le diltiazem était un vasodilatateur coronarien et périphérique. Le travail subséquent a confirmé que l’effet de relaxation des muscles lisses ainsi que l’effet inotrope négatif du diltiazem découlaient de la capacité du médicament de bloquer le couplage excitation-contraction en inhibant la conduction des canaux calciques lents. Dans une étude de bain musculaire avec segments isolés d’artère coronaire humaine obtenus lors de la greffe cardiaque, le diltiazem a produit une relaxation presque complète des segments contractés par le potassium.

Des études sur différents modèles expérimentaux ont confirmé l’effet inotrope négatif du diltiazem. À des faibles doses (1,1 x 10-7 M), le diltiazem a causé une réduction de la force contractile du muscle papillaire du cochon d’Inde sans aucun effet démontrable sur le potentiel d’action. Cependant, à des concentrations plus élevées (1,1 x 10-5 M), on a pu observer une diminution de la tension contractile aussi bien qu’une baisse du dp/dt maximum. Des études effectuées sur des cœurs de rats perfusés isolés ont montré que le diltiazem (10-6M) diminue la contractilité sans affecter la durée du potentiel d’action ni le potentiel de la membrane au repos. Plusieurs modèles expérimentaux ont montré que la concentration de diltiazem nécessaire à l’obtention de la décontraction des muscles lisses et à la vasodilatation est significativement inférieure à la concentration requise pour produire un effet inotrope négatif.

Observations in vivo

Les expériences chez les modèles de chiens à poitrine ouverte aussi bien que fermée indiquent que le diltiazem accroît le flux sanguin coronarien et réduit la résistance vasculaire coronarienne. Le diltiazem intraveineux (100 mcg/kg) a augmenté de 90% le flux sanguin coronarien avec un effet prédominant sur les grosses artères coronaires et les artères collatérales. Une augmentation du flux sanguin coronarien a également été observée suite à l’administration de diltiazem dans la région épicardique aussi bien que sous-endocardique dans les modèles ischémiques et non ischémiques. On a également observé une baisse liée à la dose de la pression aortique moyenne et de la résistance vasculaire systémique avec une augmentation du débit systolique et du débit cardiaque. Aucun changement significatif n’a été relevé dans les déterminants de la fonction du VG tels que la pression en fin de diastole du ventricule gauche ou le dp/dt du VG.

La réduction de la pression artérielle qui est observée avec le diltiazem est attribuable à un effet vasodilatatoire direct sur les vaisseaux sanguins et elle n’est pas médiée par le blocage sympathique des alpharécepteurs, la stimulation des bêtarécepteurs ni le blocage ganglionnaire. Il a été montré que le diltiazem inhibe les réponses vasopressives provoquées par la norépinéphrine et l’angiotensine II.

Dans des études animales, l’effet inotrope négatif du diltiazem semble compensé par sa capacité de diminuer la postcharge et de provoquer une légère réponse adrénergique réflexe.

10.3 Pharmacocinétique

Hypertension

Dans une étude à groupes parallèles, à double insu et contrôlée par placebo sur 198 patients souffrant d’hypertension essentielle faible à modérée, les capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée ont été administrées pendant 4 semaines. Les changements dans la pression artérielle diastolique mesurés à la concentration minimale (24 heures après la dose) pour le placebo, 90 mg, 180 mg et 360 mg étaient de -5,4, -6,3, -6,2 et -8,2 mm Hg, respectivement.

Un autre essai clinique à double insu et contrôlé par placebo portant sur 56 patients souffrant d’hypertension essentielle faible à modérée et traités pendant 8 semaines était basé sur un modèle d’augmentation de la dose. La pression artérielle diastolique en position couchée mesurée à la concentration minimale après des intervalles de deux semaines de traitement par capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée était réduite de -3,7 mm Hg avec une dose de 120 mg/jour par rapport à -2,0 mm Hg avec le placebo, de -7,6 mm Hg après augmentation à 240 mg/jour par rapport à -2,3 mm Hg avec le placebo, de -8,1 mm Hg après augmentation à 360 mg/jour par rapport à -0,9 mm Hg avec le placebo.

Dans une étude multicentrique à double insu, 181 patients atteints d’hypertension essentielle légère ou modérée contrôlée par capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération contrôlée administrées en monothérapie ont été randomisés pour recevoir la même dose de capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération contrôlée ou de capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée. La moyenne des moindres carrés pour la différence de la pression artérielle diastolique à la concentration minimale entre les groupes de capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée et capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération contrôlée regroupés était de 0,19 mm Hg (intervalle de confiance à 90% de -1,2 à 1,6 mm Hg). Les données basées sur les mêmes comparaisons de doses soutenaient ce résultat.

Angine de poitrine

Dans un essai à double insu, à groupes parallèles et contrôlé par placebo, 158 patients souffrant d’angine stable chronique ont, après le titrage, été traités pendant 2 semaines à leur dose d’entretien cible de capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée.

Les capsules de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée ont augmenté les temps de tolérance à l’exercice dans un protocole d’exercice de Bruce, à la concentration minimale, 24 heures après l’administration. Les temps de tolérance à l’exercice ont augmenté de 14, 26, 41 et 33 secondes, respectivement, pour les groupes de patients traités par placebo, à raison de 120 mg, 240 mg et 360 mg/jour. À la concentration maximale, 8 heures après l’administration, les temps de tolérance à l’exercice ont augmenté de 13, 38, 64 et 53 secondes, respectivement, pour les groupes de patients traités par placebo, à raison de 120 mg, 240 mg et 360 mg/jour.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

• Conserver les capsules M-DILTIAZEM T à température ambiante (15 à 30°C).
• Garder hors de la vue et de la portée des enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : chlorhydrate de diltiazem

Nom chimique : (2S-cis)-3-(Acétylloxy)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-2,3-dihydro-2-(4-méthyoxyphényl)-1,5- benzothaizépine-4(5H)-one.monochlorhydrate

Acétate de (+)-5-[2-(Diméthylamino) éthyle]-cis-2,3-dihydro-3-hydoxy-2-(p-méthoxyphényl)-1,5- benzothiazépine-4(5H)-one, monochlorhydrate

Formule moléculaire : C₂₂H₂₆N₂O₄S·HCl

Masse moléculaire : 450,98 g/mol

Formule structurelle :

Propriétés physico-chimiques

Description : Le chlorhydrate de diltiazem se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche inodore ou de petits cristaux.

Solubilité : Il est facilement soluble dans l'acide formique, peu soluble dans l'éthanol déshydraté et insoluble dans l'éther.

14 ESSAIS CLINIQUES

Aucune donnée clinique n’est disponible.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Conditions à jeun

Une étude de bioéquivalence à double insu, équilibrée, randomisée, à dose unique, à trois traitements, à trois séquences, à trois périodes, croisée, d'une dose orale de 1 x 360 mg de M-DILTIAZEM T (chlorhydrate de diltiazem) Capsules à Libération Prolongée USP 360 mg (Mantra Pharma Inc.) et de deux produits de référence, TIAZAC® (chlorhydrate de diltiazem) Capsules à Libération Prolongée USP 360 mg (Forest Pharmaceuticals Inc., une filiale de Forest Laboratories, Inc., St. Louis, Missouri) et TIAZAC® (chlorhydrate de diltiazem) Capsules à Libération Prolongée USP 360 mg (Valeant Canada LP, Québec, Canada), a été menée chez des sujets masculins asiatiques adultes et en bonne santé, à jeun. Les résultats de la comparaison entre M-DILTIAZEM T Capsules par Mantra Pharma Inc., et TIAZAC® Capsules à Libération Prolongée par Valeant Canada LP, obtenus à partir de 41 volontaires ayant terminé l’étude, sont résumés dans le tableau suivant.

¹ M-DILTIAZEM T (chlorhydrate de diltiazem) Capsules à Libération Prolongée USP 360 mg de Mantra Pharma Inc.

² TIAZAC^® (chlorhydrate de diltiazem) Capsules à Libération Prolongée USP 360 mg de Valeant Canada LP, acheté au Canada

³ Exprimé comme la médiane (fourchette) seulement

⁴ Exprimé comme la moyenne arithmétique (%CV) seulement

Conditions non à jeun

Une étude de bioéquivalence à double insu, équilibrée, randomisée, à dose unique, à trois traitements, à trois séquences, à trois périodes, croisée, d'une dose orale de 1 x 360 mg de M-DILTIAZEM T (chlorhydrate de diltiazem) Capsules à Libération Prolongée USP 360 mg (Mantra Pharma Inc.) et de deux produits de référence, TIAZAC® (chlorhydrate de diltiazem) Capsules à Libération Prolongée USP 360 mg (Forest Pharmaceuticals Inc., une filiale de Forest Laboratories, Inc., St. Louis, Missouri) et TIAZAC® (chlorhydrate de diltiazem) Capsules à Libération Prolongée USP 360 mg (Valeant Canada LP, Québec, Canada), a été menée sur des sujets masculins asiatiques adultes et en bonne santé, dans des conditions d'alimentation riche en graisses et en calories. Les résultats de la comparaison entre M-DILTIAZEM T Capsules par Mantra Pharma Inc., et TIAZAC® Capsules à Libération Prolongée par Valeant Canada LP, obtenus à partir de 39 volontaires ayant terminé l’étude, sont résumés dans le tableau suivant.

¹ M-DILTIAZEM T (chlorhydrate de diltiazem) Capsules à Libération Prolongée USP 360 mg de Mantra Pharma Inc.

² TIAZAC^® (chlorhydrate de diltiazem) Capsules à Libération Prolongée USP 360 mg de Valeant Canada LP, acheté au Canada

³ Exprimé comme la médiane (fourchette) seulement

⁴ Exprimé comme la moyenne arithmétique (%CV) seulement

16

TOXICOLOGI E NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Tableau 3 : Toxicité aiguë

Les effets toxiques sont apparus rapidement et la toxicité comprenait la réduction de l’activité spontanée, la ptose, l’horripilation, l’ataxie, la perte de tonus musculaire et la perte du réflexe de redressement. L’autopsie macroscopique des animaux morts aussi bien que des survivants n’a révélé aucune anomalie.

La tolérance a été évaluée chez des lapins et des chiens. Les chiens ont reçu des doses orales de 12,5, 25, 50 ou 100 mg/kg. Une ataxie, une désorientation, une activité réduite, une diurèse et une mydriase ont été observées à 25 mg/kg. Une sédation lourde et un vomissement ont également été observés à 50 mg/kg. À la dose de 100 mg/kg, des convulsions sont survenues et un des deux animaux est mort. Les lapins ont reçu 100, 200, 300 et 400 mg/kg. Les principaux symptômes étaient la baisse d’activité, l’augmentation de la respiration, la salivation et l’opisthotonos. Un des deux lapins est mort à 300 mg/kg, et les deux lapins du groupe de 400 mg/kg sont morts.

Toxicité subaiguë

Chez les rats, des doses orales de 10, 20, 50, 100, 250 et 500 mg/kg/jour de diltiazem ont été administrées pendant 28 ou 30 jours. Le poids hépatique relatif d’animaux recevant 250 et 500 mg/kg/jour a augmenté. Un examen microscopique a révélé une dégénérescence liée au médicament des cellules hépatiques et rénales au sein du groupe à la dose la plus élevée.

Lorsque le médicament a été administré aux rats par voie intrapéritonéale à 25 mg/kg/jour pendant 30 jours, une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales a été observée. Une dégénérescence maculaire hyaloïde du cœur a également été observée chez 50% des rats de cette étude.

Des études subaiguës de 30 jours chez les chiens ont révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales lors de l’administration de diltiazem à des doses de 25 mg/kg/jour par voie orale et 5 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Deux chiens sur 5 ayant reçu 50 mg/kg/jour par voie orale sont décédés.

Toxicité chronique / Cancérogénicité

Chez les souris, le diltiazem a été administré à des doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/jour pendant une période de 21 mois chez les femelles. En raison d’une survie moindre, les mâles avaient cessé d'être exposés à 20 mois. L’examen macroscopique et histopathologique n’a révélé aucune incidence, liée au traitement, de lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques.

Les rats ont reçu 6,25, 25, ou 100 mg/kg/jour de diltiazem pendant 24 mois. Un groupe supplémentaire a reçu 200 mg/kg pendant 12 mois. Le traitement a été arrêté à 23 mois chez les femelles recevant 100 mg/kg en raison de la survie moindre. Les femelles présentaient un gain pondéral supérieur à 100 et 200 mg/kg, la consommation d’aliments était accrue chez les deux sexes à ces niveaux posologiques. Les données sur le poids des organes ont révélé une augmentation significative du poids du foie pour les rats des deux sexes ayant reçu 200 mg/kg. L’évaluation microscopique a révélé des signes de vacuolisation cytoplasmique hépatique liée à la dose chez des rats traités par des doses de 100 et de 200 mg/kg/jour et tués à 12 mois. À 24 mois, les résultats étaient similaires chez les animaux témoins et traités. Aucune augmentation de l’incidence de lésions néoplasiques ou autres lésions toxiques n’a été observée chez les rats traités par diltiazem.

Le diltiazem a été administré par voie orale aux chiens pendant 12 mois à des doses de 5, 10, 20 mg/kg/jour. Une suppression liée à la dose du gain de poids corporel a été relevée après 6 mois.

Mutagénicité

Aucun changement mutagène n’a été observé dans le test de recombinaison et deux essais de mutagénicité inverse Test d’Ames.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Tableau 4 : Résultats chez les souris

Tableau 5 : Résultats chez les rats

Tableau 6 : Résultats chez les lapins

Dans les études de fertilité, les rates ont reçu des doses de 12,5, 25, 50 et 100 mg/kg p.o. On a observé, au sein du groupe de 100 mg/kg, une réduction du nombre montrant un accouplement positif. Cependant, les taux globaux de grossesse et le temps moyen pré-coïtal étaient comparables.

Dans des études péri et postnatales, des rates ont reçu du diltiazem à des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour à partir du jour 14 de la gestation jusqu’au jour 21 après l’accouchement. Le diltiazem était associé à une réduction des poids individuels en phase initiale et des taux de survie des petits. Une dystocie était évidente à 100 mg/kg/jour. Les malformations de la rétine et de la langue étaient plus fréquentes chez les petits du groupe de 30 et 100 mg/kg/jour.

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MONOGRAPH IES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   ^PrTIAZAC^® (Capsules de Chlorhydrate de Diltiazem à Libération Prolongée), 120 mg, 180 mg, 240 mg,

   300 mg, et 360 mg, numéro de contrôle de la soumission 290862, Monographie de Produit, Bausch Health, Canada Inc. (28 février 2025)