Mar-Metoclopramide : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MAR-METOCLOPRAMIDE (chlorhydrate de métoclopramide) est utile à titre d’adjuvant pour la prise en charge de la vidange gastrique retardée associée à une gastrite subaiguë et chronique ou suite à une vagotomie, à une pyloroplastie et à d’autres interventions chirurgicales;

Le métoclopramide s’est avéré utile en tant que complément pour faciliter l’intubation de l’intestin grêle.

Le métoclopramide s’est avéré utile en tant que complément pour faciliter l’évacuation gastro-duodénale des repas barytés et pour améliorer la visualisation radiologique de la région gastro-duodénale chez les patients atteints d’atonie gastrique, de pylorospasme, de spasme du bulbe duodénal ou d’obstruction mécanique de la vidange gastrique. Le métoclopramide a également démontré une capacité d’accélération du transit intestinal du repas baryté au niveau de l’intestin grêle et de facilitation de la radioscopie de l’iléon terminal.

Le métoclopramide, lorsqu’utilisé de façon préopératoire par administration orale, peut être utile pour réduire les vomissements postopératoires induits par les narcotiques.

CONTRE-INDICATIONS

MAR-METOCLOPRAMIDE (chlorhydrate de métoclopramide) ne doit pas être utilisé chez les patients dont la stimulation de la motilité gastro-intestinale peut être dangereuse, c’est-à-dire en présence d’hémorragie, d’obstruction mécanique ou de perforation gastro-intestinale. Le métoclopramide ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité ou une intolérance connue au médicament.

Le métoclopramide ne doit pas être utilisé chez les épileptiques ou les patients recevant d’autres médicaments susceptibles de provoquer des réactions extrapyramidales, étant donné que la fréquence et la gravité des crises épileptiques ou des réactions extrapyramidales peuvent être augmentées.

Le métoclopramide est contre-indiqué chez les enfants de moins d’un an.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Des cas de dyskinésie tardive ont été rapportés pendant le traitement à long terme (plus de 12 semaines) et suivant l’arrêt du traitement à long terme avec le métoclopramide. Le risque de développer une dyskinésie tardive augmente avec la durée du traitement et la dose totale cumulée. Les personnes âgées, particulièrement les femmes âgées, sont plus à risque de développer cette affection.

Dyskinésie tardive

La dyskinésie tardive peut se développer chez les patients traités avec le métoclopramide. Même si la prévalence de ce syndrome est plus forte chez les personnes âgées, plus particulièrement chez les femmes âgées, il est impossible de prédire quels patients sont susceptibles de développer ce syndrome.

On croit que le risque de développer le syndrome et la probabilité qu’il devienne irréversible augmentent en fonction de la durée du traitement et de la dose cumulative totale.

Moins fréquemment, le syndrome peut se développer après des périodes relativement brèves de traitement à de faibles doses; dans ces cas, les symptômes semblent plus susceptibles d’être réversibles. Un traitement prolongé (plus de 12 semaines) avec le métoclopramide doit être évité, sauf s’il est estimé que le bienfait thérapeutique l’emporte sur les risques pour le patient de développer une dyskinésie tardive.

Il n’existe aucun traitement connu pour les cas établis de dyskinésie tardive, bien que le syndrome puisse disparaître, partiellement ou complètement, à l’intérieur de plusieurs semaines ou mois après l’arrêt de la prise de métoclopramide.

Le métoclopramide en soit peut cependant inhiber (ou partiellement inhiber) les signes de dyskinésie tardive, masquant ainsi le processus sous-jacent de la maladie. On ignore les effets de cette inhibition des symptômes sur l’évolution à long terme du syndrome.

Autres symptômes extrapyramidaux (SEP)

• Réactions dystoniques aiguës

Des réactions dystoniques aiguës surviennent chez environ 1 patient sur 500 traités avec les doses adultes habituelles de 30 à 40 mg/jour de métoclopramide. Celles-ci sont généralement constatées au cours des 24 à 48 premières heures du traitement avec le métoclopramide, surviennent plus fréquemment chez les patients pédiatriques et les patients adultes âgés de moins de 30 ans et sont encore plus fréquentes aux doses plus élevées utilisées dans la prophylaxie des vomissements dus à la chimiothérapie contre le cancer. Ces symptômes peuvent inclure des mouvements involontaires des membres et un visage grimaçant, des torticolis, des crises oculogyres, une saillie cadencée de langue, une allocution de type bulbaire, un trismus ou des réactions dystoniques ressemblant au tétanos. Rarement, des réactions dystoniques peuvent se présenter sous la forme de stridor et de dyspnée, possiblement dus à un laryngospasme. Si ces symptômes devaient apparaître, un traitement immédiat par des professionnels de la santé devrait être initié pour traiter cette condition.

• Symptômes de type parkinsoniens

Des symptômes de type parkinsoniens, incluant de la bradykinésie, des tremblements, une rigidité saccadée ou un faciès semblable à un masque se manifestent plus fréquemment au cours des 6 premiers mois qui suivent le début du traitement avec le métoclopramide, mais parfois après des périodes plus longues. Ces symptômes s’estompent généralement dans les 2 à 3 mois qui suivent l’interruption de la prise de métoclopramide. Le métoclopramide devrait être donné avec prudence, voire pas du tout, aux patients souffrant déjà de la maladie de Parkinson étant donné que ces patients peuvent subir une exacerbation des symptômes parkinsoniens lors de la prise de métoclopramide.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

De rares cas d’un complexe de symptômes non communs, mais potentiellement fatal, quelquefois nommé SMN ont été associés avec le métoclopramide. Les manifestations cliniques du SMN comprennent une hyperthermie, une raideur musculaire, une altération de l’état de conscience et des signes d’instabilité du système nerveux autonome (irrégularité du pouls ou de la tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et arythmie cardiaque). Lorsque ces symptômes apparaissent, le traitement avec le métoclopramide et d’autres médicaments non essentiels au traitement concomitant doit être immédiatement interrompu. Une surveillance médicale et un traitement symptomatique intensif doivent être initiés.

Dépression

Des cas de dépression mentale se sont produits chez des patients avec ou sans antécédents de dépression. L’intensité des symptômes variait de légers à graves et ont inclus des idées suicidaires et des suicides. Le métoclopramide doit être administré aux patients ayant des antécédents de dépression que si les bienfaits escomptés sont supérieurs aux risques potentiels.

Autre

Le métoclopramide augmente les taux de prolactine; cette hausse se maintient au cours d’une administration chronique. Les expériences de culture tissulaire indiquent qu’environ un tiers des cancers du sein humains sont dépendants de la prolactine in vitro, un facteur d’importance potentiel si la prescription de métoclopramide est envisagée chez une patiente préalablement diagnostiquée d’un cancer du sein. Bien que des perturbations tels que la galactorrhée, l’aménorrhée, la gynécomastie et l’impuissance ont été signalés avec les médicaments élévateurs de la prolactine, la signification clinique des taux de prolactine sérique élevés est inconnue chez la plupart des patients. Une augmentation du nombre de néoplasmes mammaires a été constatée chez les rongeurs après l’administration chronique de médicaments neuroleptiques. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n’ont toutefois montré un lien entre l’administration chronique de ces médicaments et la tumorigenèse mammaire; les données disponibles sont jugées trop limitées pour être concluantes à ce stade.

Le métoclopramide ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’épilepsie ou de symptômes extrapyramidaux, sauf si les bienfaits attendus l’emportent sur le risque d’augmentation de la fréquence et de la sévérité des crises épileptiques ou des réactions extrapyramidales.

La posologie recommandée pour MAR-METOCLOPRAMIDE (chlorhydrate de métoclopramide) ne doit généralement pas être dépassée étant donné qu’une autre augmentation de la posologie ne produira pas une augmentation correspondante de la réponse clinique.

Utilisation pendant la grossesse

L’innocuité du chlorhydrate de métoclopramide pendant la grossesse n’a pas été établie. Par conséquent, le métoclopramide ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, à moins que, de l’avis du médecin, les bienfaits escomptés pour la patiente l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement : Le métoclopramide est excrété dans le lait maternel et pourrait nuire au bébé. Le métoclopramide doit être utilisé chez la femme qui allaite que si le bienfait global l’emporte sur le risque.

Utilisation chez les enfants

La dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,5 mg/kg puisque des symptômes extrapyramidaux surviennent fréquemment avec des doses plus élevées.

Pédiatrie

Le métoclopramide est contre-indiqué chez les enfants de moins d’un an.

Le métoclopramide ne devrait pas être utilisé chez les enfants de plus d’un an à moins que les bénéfices anticipés soient clairement supérieurs aux risques potentiels.

Les symptômes extrapyramidaux peuvent aussi survenir chez les enfants recevant la dose journalière recommandée de métoclopramide, qui ne devrait pas excéder 0,5 mg/kg.

EFFETS INDÉSIRABLES

En général, l’incidence des effets indésirables est en corrélation avec la dose et la durée d’administration du métoclopramide. Des cas de dyskinésie tardive, qui dans certains cas semblent être irréversibles, ont été signalés lors d’un traitement à long terme (plus de 12 semaines) et après la cessation du traitement à long terme avec le métoclopramide. Par conséquent, un traitement prolongé avec le métoclopramide doit être évité. La dyskinésie tardive se caractérise le plus souvent par des mouvements involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire et parfois par des mouvements involontaires du tronc et/ou des extrémités.

Somnolence, fatigue et lassitude surviennent chez environ 10 % des patients à la posologie usuelle recommandée. Les effets indésirables moins fréquents et survenant chez environ 5 % des patients sont l’insomnie, les maux de tête, les étourdissements et les troubles intestinaux. Des cas de galactorrhée et de troubles menstruels ont également été signalés.

Les effets indésirables les plus graves associés à l’utilisation de métoclopramide sont le parkinsonisme et/ou d’autres effets extrapyramidaux. Ceux-ci se manifestent souvent par un sentiment d’agitation, des spasmes faciaux, des mouvements involontaires et, dans certains cas, un torticolis, des spasmes musculaires, un trismus, des crises oculogyres et de l’opisthotonos. Des réactions dystoniques ressemblant au tétanos ont été signalées. Les effets secondaires extrapyramidaux semblent se produire plus fréquemment à une posologie plus élevée que celle qui est habituellement recommandée. Des cas de dyskinésie tardive, qui dans certains cas semblent être irréversibles, ont été signalés après la cessation du traitement à long terme avec le métoclopramide. Par conséquent, un traitement prolongé avec le métoclopramide doit être évité.

Des réactions d’hypersensibilité, incluant l’anaphylaxie, le bronchospasme et les réactions cutanées (p.ex. éruption, urticaire) ont été rapportées, spécialement chez les patients avec un historique d’asthme. De l’œdème de Quincke, incluant de l’œdème du larynx, lingual ou périorbitaire ont été rarement rapportés.

CARDIOVASCULAIRE

Un bloc auriculoventriculaire et un arrêt cardiaque ont été signalés suite à l’utilisation du métoclopramide.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les médicaments anticholinergiques ont un effet antagoniste sur les effets du métoclopramide sur la motilité gastro-intestinale. Le métoclopramide ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments ganglioplégiques ou neuroleptiques étant donné que des effets de potentialisation pourraient se produire. Les effets sédatifs du métoclopramide peuvent être potentialisés par les sédatifs, les hypnotiques, les narcotiques et les anxiolytiques.

Le métoclopramide peut diminuer l’absorption des médicaments dans l’estomac (p. ex., la digoxine) tandis que l’absorption dans l’intestin grêle peut être accélérée (p. ex., l’acétaminophène, les tétracyclines, la lévodopa, l’éthanol).

Des précautions doivent être prises lorsque le métoclopramide est administré en association avec un inhibiteur de la MAO (monoamine oxydase). Lors d’une étude animale, un prétraitement avec un inhibiteur de la MAO a augmenté la toxicité du métoclopramide administrée par voie intraveineuse.

Chez les patients présentant un phéochromocytome, le métoclopramide administré par voie intraveineuse peut provoquer une crise hypertensive. Ces crises peuvent être contrôlées avec de la phentolamine par voie intraveineuse.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Note : La posologie quotidienne totale pour les patients adultes et pédiatriques ne doit pas dépasser 0,5 mg/kg/poids corporel.

Vidange gastrique retardée

Adultes :

Comprimés : 5 à 10 mg, 3 ou 4 fois par jour avant les repas, en fonction de la réponse et du poids corporel.

Enfants (5 à 14 ans) :

Comprimés : 2,5 à 5 mg, 3 fois par jour avant les repas, en fonction de la réponse et du poids corporel.

Pour l’intubation de l’intestin grêle

Adultes :

Comprimés : 10 mg par voie orale peut être utilisé, mais la période de latence est plus longue que lorsqu’administré par voie intraveineuse.

Radiologie diagnostique

Adultes :

Comprimés : 20 mg, 5 à 10 minutes avant l’ingestion du repas baryté.

Réduction des vomissements postopératoires induits par les narcotiques Adultes :

Comprimés : 20 mg, 2 heures avant l’anesthésie.

À noter : MAR-METOCLOPRAMIDE n’est disponible que sous forme de comprimés.

Utilisation chez des patients avec insuffisance rénale ou hépatique

Étant donné que le métoclopramide est excrété principalement par les reins, le traitement doit être débuté à environ la moitié de la dose recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 mL/min. D’après les considérations d’efficacité et d’innocuité cliniques, la posologie peut être augmentée ou diminuée selon le cas.

Voir la section SURDOSAGE pour des renseignements concernant la dialyse.

Le métoclopramide subit un métabolisme hépatique minime, sauf pour la conjugaison simple. Son utilisation sécuritaire a été décrite chez les patients ayant une maladie hépatique avancée, mais dont la fonction rénale était normale.

SURDOSAGE

Symptômes : Les symptômes d’un surdosage peuvent inclure la somnolence, la désorientation et des réactions extrapyramidales. Les anticholinergiques ou les antiparkinsoniens ou les antihistaminiques ayant des propriétés anticholinergiques peuvent être utiles pour contrôler les réactions extrapyramidales. Les symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent habituellement dans les 24 heures.

Traitement : Le traitement d’un surdosage consiste en une vidange gastrique, une surveillance étroite et un traitement de soutien.

L’hémodialyse élimine relativement peu le métoclopramide, probablement à cause de la petite quantité du médicament dans le sang par rapport aux tissus. De même, une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ne permet pas d’éliminer de quantités importantes du médicament. Il est peu probable que la posologie ait à être ajustée pour compenser les pertes dues à la dialyse. La dialyse a de fortes chances de ne pas être une méthode efficace d’élimination du médicament dans les situations de surdosage.

Des cas de méthémoglobinémie sont apparus chez des bébés prématurés et nés à terme qui ont reçu des surdoses de métoclopramide (1 à 4 mg/kg/jour par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse pendant 1 à 3 jours ou plus). La méthémoglobinémie n’a pas été signalée chez les nouveau-nés traités avec 0,5 mg/kg/jour en doses fractionnées. La méthémoglobinémie peut être traitée par l’administration de bleu de méthylène par voie intraveineuse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le métoclopramide est un dérivé du benzamide, structurellement lié à la procaïnamide et au sulpiride. Elle a une activité antagoniste de la dopamine avec une affinité sélective pour les récepteurs D₂ (non liés à l’adénylcyclase). Il a été suggéré que les effets comportementaux, moteurs et neuroendocriniens du métoclopramide sont liés à son activité antidopaminergique.

Le métoclopramide a des propriétés antiémétiques, que l'on croit être attribuables à son action sur la zone de déclenchement des chimiorécepteurs. Un mécanisme d’action périphérique pourrait également être impliqué.

Le métoclopramide augmente la pression au repos dans le sphincter inférieur de l’œsophage et dans le fundus gastrique en plus de donner lieu à une augmentation de l’amplitude des mouvements péristaltiques de l’œsophage, de l’antre gastrique et de l’intestin grêle. Ces actions résultent en une clairance hâtive de l’œsophage, une vidange gastrique accélérée et à un temps de transit raccourci à travers l’intestin grêle. Ces effets sont bloqués par l’atropine et les opioïdes, mais pas par la vagotomie.

Le métoclopramide augmente le taux de prolactine sérique et provoque également des augmentations transitoires dans les taux circulants d’aldostérone. Il est présumé que ces effets sont dus au blocage des récepteurs de la dopamine au niveau cellulaire hypophysaire et corticosurrénal.

Il existe un effet de premier passage après l’administration par voie orale et la biodisponibilité varie entre 30 et 70 %. Le métoclopramide est de 15 à 20 % liée aux protéines plasmatiques.

Chez certains patients, le métoclopramide peut produire une sédation, une somnolence, une galactorrhée, des troubles menstruels et des réactions extrapyramidales. Les symptômes extrapyramidaux sont plus fréquents à des doses supérieures à celles recommandées, mais peuvent survenir aux doses thérapeutiques, en particulier chez les enfants et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. De la dyskinésie tardive a été signalée après la cessation du traitement à long terme avec le métoclopramide.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Comprimés : Conserver entre 15°C et 30°C. Protéger de la lumière.

À noter : MAR-METOCLOPRAMIDE n’est disponible que sous forme de comprimés.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés

5 mg : Chaque comprimé blanc à blanc cassé pelliculé, biconvexe et rond ne porte aucune inscription. Offert dans des bouteilles en PEHD de 100 et 500 comprimés.

10 mg: Chaque comprimé blanc à blanc cassé pelliculé, biconvexe et rond est muni d’une rainure de sécabilité de chaque côté. Offert dans des bouteilles en PEHD de 100 et 500 comprimés.

Composition

Comprimés : chaque comprimé de 5 et 10 mg contient respectivement 5 mg et 10 mg de chlorhydrate de métoclopramide et les ingrédients non médicinaux suivants : Cellulose microcristalline (Avicel PH 101), silice colloïdale anhydre (Aerosil 200), amidon de maïs séché, acide stéarique 50, hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC E5), polyéthylèneglycol (PEG 6000), amidon prégélifié (Starch 1500), talc purifié, dioxyde de titane.

À noter : MAR-METOCLOPRAMIDE n’est disponible que sous forme de comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de métoclopramide

Nom chimique : Monochlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-[2-(diéthylamino)éthyl]-2- méthoxybenzamide monohydraté;

ou : Monochlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-[2-(diméthylamino)éthyl]- o-anisamide monohydraté

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₄H₂₂ClN₃O₂ · HCl · H₂O

Masse moléculaire : 354,3 g/mol

Description : Poudre cristalline blanche ou presque blanche. Très soluble dans l’eau, aisément soluble dans l’alcool (96 %), peu soluble dans le chlorure de méthylène; le point de fusion est de 183 °C.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparée

Une étude équilibrée, de type croisé avec permutation, à dose unique et à répartition aléatoire, a été menée en double insu auprès de jeunes adultes de sexe masculin en santé et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés MAR-METOCLOPRAMIDE à 5 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.) à celle des comprimés METONIA^MC à 5 mg (PENDOPHARM division de Pharmascience Inc.). Les données de biodisponibilité comparées provenant des 30 sujets qui ont fait partie de l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉES

¹ Comprimés MAR-METOCLOPRAMIDE (métoclopramide) à 5 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.) ² Comprimés ^PrMETONIA^TM (métoclopramide) à 5 mg (PENDOPHARM, Division de Pharmascience Inc. Canada)

³ Exprimé uniquement en tant de médian (fourchette)

⁴ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le métoclopramide est un antagoniste de la dopamine qui semble bloquer préférentiellement les récepteurs D-2 (non liés à l’adénylcyclase).

Chez le rat, le métoclopramide a un effet antagoniste sur la stéréotypie induite par l’apomorphine, provoquant la catalepsie, l’augmentation des taux plasmatiques de prolactine, d’aldostérone et de rénine et améliorant le renouvellement de la dopamine dans les structures mésolimbiques et striatales.

Le métoclopramide a un effet antagoniste in vitro sur l’inhibition induite par la dopamine sur la

libération de la ³H-acétylcholine provoquée par le potassium dans les structures du striatum. Chez le rat, l’administration parentérale de métoclopramide diminue les niveaux d’acétylcholine dans le striatum. Les effets secondaires extrapyramidaux causés par le métoclopramide et d’autres neuroleptiques peuvent être une conséquence de cette action.

L’administration orale de métoclopramide à des rats pendant 39 jours a induit une hypersensibilité comportementale à l’apomorphine et le renforcement de la liaison spécifique du ³H-spiropéridol aux membranes du striatum. Ces effets sont induits par les autres médicaments neuroleptiques et sont associés à une potentielle dyskinésie tardive chez l’homme.

Chez les animaux de laboratoire, le métoclopramide améliore la motilité gastro-intestinale, augmentant à la fois la tension du muscle au repos et l’amplitude des mouvements péristaltiques. Le métoclopramide est également un puissant antagoniste des vomissements induits par l’apomorphine, l’hydergine, la tétrodotoxine et le sulfate de cuivre. Son mécanisme d’action semble être par le blocage des récepteurs de la dopamine dans la zone de déclenchement des chimiorécepteurs. Chez le chat, les décharges électriques spontanées de cette zone sont stimulées par l’apomorphine et abolies par le métoclopramide.

Le métoclopramide est pratiquement inactive en tant qu’antagoniste des récepteurs D-1 de la dopamine (liés à l’adénylcyclase) et est impuissante à déplacer les ligands radiomarqués dans les modèles de récepteurs conçus pour évaluer le potentiel antipsychotique.

Chez le rat, l’administration intraventriculaire de métoclopramide et de spiropéridol produit une dépression dose-dépendante comparable à la réponse aux procédures d’autostimulation électrique. Lorsqu’elle est administrée par voie intrapéritonéale, l’activité du métoclopramide, mais pas celle du spiropéridol, est diminuée par un facteur de 30.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Espèces animales Sexe

DL₅₀ orale (et probabilité à 95 % incluant les limites de confiance de 20 %) mg/kg

Souris albinos* F M

Combinés

660 (410 à 1 063)

385 (332 à 446)

390 (361 à 421)

Rats albinos** F M

Combinés

550 (327 à 924)

1 000 (713 à 1 402)

830 (699 à 986)

* 14 groupes, chacun avec 5 animaux/sexe, ont été traités avec la substance à l’essai à des doses espacées de façon logarithmique

** 6 groupes, chacun avec 5 animaux/sexe, ont été traités avec la substance à l’essai à des doses espacées de façon logarithmique

La mortalité a généralement eu lieu au cours d’une période de 4 heures après l’administration de la dose chez les souris et au cours d’une période de 24 heures chez les rats. La toxicité systémique a été généralement caractérisée par de la léthargie et une activité motrice réduite chez les souris et les rats, de la dyspnée, des tremblements occasionnels, des contractions musculaires, une dilatation pupillaire, une horripilation, une courbature du dos, un larmoiement rouge et une épistaxis chez les rats.

L’autopsie de ces animaux a généralement révélé un rougissement ou un noircissement du foie et/ou des poumons chez les souris et les rats et un noircissement des reins chez les rats. Plusieurs animaux dans l’étude chez le rat ont montré une distension de l’estomac et/ou des intestins contenant une matière visqueuse rouge ou jaune-rouge. Dans de nombreux cas, il y avait des preuves externes de coloration du périnée, d’épistaxis, de larmoiement et/ou de ptyalisme. Les animaux tués de façon systématique à la conclusion de l’étude n’ont généralement révélé aucune anomalie visible, bien qu’un noircissement des poumons, de la rate et/ou du foie aient été observés chez quelques souris.

Toxicité subaiguë et chronique

Chez des rats qui ont reçu du métoclopramide dans leur diète à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg pendant 77 semaines, les poids bruts ont diminué dans les groupes ayant reçu des doses moyennes et élevées. Chez des beagles de race pure ayant reçu des doses du médicament de 10, 20 ou 40 mg/kg/jour, 5 jours par semaine, pendant 54 semaines, un myosis ainsi que des tremblements fins et grossiers ont été observés. Une sédation et/ou une hyperactivité se sont manifestées occasionnellement. Aucune tolérance ne s’est développée. En général, les signes observés à toutes les doses ont duré environ 3 à 5 heures après l’administration. La gravité a augmenté progressivement au cours des 2 premiers mois de l’étude puis est restée relativement constante jusqu’à la fin de l’étude. Un ptyalisme, une déglutition fréquente et des halètements se sont produits. Il y a eu une légère diminution du poids et de la consommation de nourriture.

Dans une étude d’interaction spécifique, des lapins ont été prétraités par voie intramusculaire avec soit de la saline ou de la phénelzine (15 mg/kg de poids). (Cette dose de l’inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO) est connue pour être mortelle chez environ 40 % des lapins). Vingt heures plus tard, du métoclopramide a été administré par voie intraveineuse à des doses de 3,75 mg/kg, 7,50 mg/kg et 15 mg/kg. Les lapins prétraités avec de la saline n’ont présenté qu’une symptomatologie minime avec la dose faible et la dose moyenne de métoclopramide, tandis que chez les lapins prétraités avec de la phénelzine, ces doses de métoclopramide étaient létales chez 3 des 5 animaux. Le métoclopramide à forte dose a été mortelle chez 2 des 5 lapins prétraités avec de la saline et chez 5 des 5 lapins prétraités avec de la phénelzine. Le prétraitement avec de la phénelzine semblait donc augmenter la toxicité du métoclopramide.

Les études de reproduction chez les souris et les rats recevant oralement 1, 5 ou 10 mg/kg du jour 1 au jour 17 ou 18 de la gestation, respectivement, n’ont révélé aucune anomalie et aucun effet du métoclopramide sur la taille et le poids des fœtus.

Des lapins de la race Fauve de Bourgogne ont reçu 10 ou 20 mg de métoclopramide par voie orale du jour 1 au jour 25 de la gestation. Il y a eu une réduction apparente de la taille de la portée dans le groupe traité avec 10 mg/kg. Aucun effet n’a été observé chez les jeunes nés spontanément et élevés jusqu’au sevrage. Des lapins albinos de la Nouvelle-Zélande ont reçu 5, 10 ou 20 mg de métoclopramide/jour sous forme de capsules du 8^e au 16^e jour de la gestation. Les rejetons sont venus au monde par césarienne le jour 29 ou 30. La métoclopramide n’a pas provoqué d’effets indésirables.

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