Monographie de produit - Méthohexital Sodique Pour Injection USP
1 Indications
Méthohexital sodique pour injection USP (méthohexital sodique) est indiqué dans les cas suivants :
- l'induction de l'anesthésie en vue d'interventions chirurgicales, diagnostiques ou thérapeutiques de courte durée associées à des stimulus douloureux minimes.
- l'induction de l'anesthésie et en complément d'agents anesthésiques inhalés souspotents (tels que le protoxyde d'azote dans l'oxygène) pour les interventions chirurgicales de courte durée.
1.1 Enfants
Enfants (< 18 ans) : Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique.
1.2 Gériatrie
Personnes âgées (> 65 ans) : Les données des études cliniques et de l’expérience n’ont pas permis de déterminer si l'utilisation chez les personnes âgées était associée à des différences en ce qui concerne l’innocuité ou l'efficacité (voir 7.1.4. Mises en garde et précautions, Gériatrie).
2 Contre-indications
L’utilisation du Méthohexital sodique pour injection USP est contre-indiquée chez les patients suivants :
- Qui sont hypersensibles à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou à une composante du contenant. Pour une liste complète, voir 6 Formes posologiques, concentrations et emballage.
- Avec une hypersensibilité connue aux barbituriques.
- Chez qui l'anesthésie générale est contre-indiquée.
- Qui présentent une porphyrie latente ou manifeste.
3 Encadré « Mises en garde et précautions importantes »
- Méthohexital sodique pour injection USP ne doit être utilisé que dans des établissements hospitaliers ou de soins ambulatoires qui assurent une surveillance continue de la fonction respiratoire (par ex. oxymétrie de pouls) et cardiaque. Il faut s'assurer de la disponibilité immédiate des médicaments de réanimation et de l'équipement pour la ventilation et l'intubation à l'aide d'un sac, d'une valve ou d'un masque, ainsi que d'un personnel formé à leur utilisation et compétent en matière de gestion des voies respiratoires. Pour les patients sous sédation profonde, une personne désignée autre que le praticien effectuant l'intervention doit être présente pour surveiller le patient en permanence. (voir 7 Mises en garde et précautions).
4 Posologie et administration
4.1 Considérations posologiques
Destiné à être utilisé lors d’interventions chirurgicales ou diagnostiques, Méthohexital sodique pour injection USP ne doit être administré que par des personnes formées à l’administration de l’anesthésie générale et ne participant pas à la réalisation des interventions chirurgicales ou diagnostiques. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance continue et des équipements permettant de maintenir la perméabilité des voies respiratoires, d’assurer une ventilation artificielle, un enrichissement en oxygène et une réanimation circulatoire doivent être immédiatement disponibles.
La posologie et la vitesse d’administration doivent être adaptées à chaque patient et ajustées en fonction de l’effet souhaité, en tenant compte de facteurs cliniques pertinents, notamment les médicaments pris avant l’induction et les traitements concomitants, l’âge, le statut ASA et le degré de fragilité du patient. Chez les patients ayant reçu une prémédication importante, les doses d’induction et d’entretien doivent être réduites.
Il est généralement conseillé d'administrer un médicament préanesthésique. Méthohexital sodique pour injection USP peut être utilisé avec n'importe quel médicament préanesthésique reconnu.
Comme Méthohexital sodique pour injection USP n'a pas d'action analgésique, des analgésiques appropriés doivent être utilisés lors d'interventions impliquant des stimulus douloureux.
Danger de l’injection intra-artérielle – L'injection intra-artérielle involontaire de solutions de barbituriques peut être suivie de la production d'agrégats plaquettaires et de thrombose, en commençant par des artérioles distales par rapport au point d'injection. La nécrose qui en résulte peut conduire à une gangrène qui peut nécessiter une amputation. Le premier signe chez les patients conscients peut être une plainte de brûlure ardente qui suit approximativement le trajet de distribution de l'artère injectée ; si c'est le cas, l'injection doit être immédiatement interrompue et la situation réévaluée. Un blanchiment transitoire peut ou non être noté très tôt ; une cyanose tachetée et une décoloration sombre peuvent alors être le premier signe chez les patients anesthésiés. Il n'existe pas de traitement établi autre que la prévention. Les éléments suivants doivent être pris en compte avant l'injection :
L'étendue de la lésion est liée à la concentration. La concentration pour l'injection intraveineuse directe intermittente de méthohexital est de 1 %. Des concentrations plus élevées doivent être évitées. Vérifier que l'aiguille se trouve dans la lumière d'une veine avant l'injection. Il faut se rappeler que la couleur rouge vif caractéristique du sang artériel est souvent altérée par le contact avec des médicaments. La possibilité d'artères aberrantes doit toujours être envisagée.
Les approches thérapeutiques possibles sont en grande partie empiriques et visent à maintenir la perfusion en aval du site de la lésion. Avant d’instaurer un traitement, il est recommandé au professionnel de la santé de consulter les protocoles les plus récents concernant la prise en charge d’une injection intra-artérielle accidentelle. D'après les résultats d'expériences sur le modèle animal et les rapports de cas cliniques publiés concernant divers agents irritants artériolaires, notamment les barbituriques, les stratégies thérapeutiques possibles peuvent inclure une anticoagulation immédiate, une perfusion d'urgence de thrombolytiques et de prostaglandines par cathéter intra-artériel, un traitement de soutien de la douleur, des compresses chaudes et une surveillance neurovasculaire étroite afin de réduire les complications thrombotiques et de prévenir la progression vers des lésions tissulaires. À l’heure actuelle, les études de cas fournissent peu de données étayant l’utilisation de vasodilatateurs, de stéroïdes ou de blocages sympathiques.
4.2 Dose recommandée et adaptation de la posologie
Méthohexital sodique pour injection USP est administré par injection intraveineuse directe intermittente à une concentration ne dépassant pas 1 %. Des concentrations plus élevées augmentent sensiblement l'incidence des mouvements musculaires et des irrégularités de la respiration et de la tension artérielle.
Pour l'induction de l'anesthésie, une solution à 1 % est administrée à raison d'environ 1 mL/5 secondes. La dose nécessaire à l'induction peut varier de 50 à 120 mg ou plus, mais elle est en moyenne de 70 mg. La dose habituelle chez l'adulte est de 1 à 1,5 mg/kg. La dose d'induction permet généralement une anesthésie de 5 à 7 minutes.
En complément d’anesthésiques par inhalation à faible puissance (tels que le protoxyde d’azote dans l’oxygène), des doses progressives de méthohexital à 1 % peuvent être administrées. Des injections intermittentes d’environ 20 à 40 mg (2 à 4 ml d’une solution à 1 %) peuvent être administrées selon les besoins. La posologie utilisée dans ces circonstances, bien que généralement inférieure à la dose d’induction initiale, doit être adaptée à chaque cas. Les données disponibles sont insuffisantes pour étayer l’utilisation de Méthohexital sodique pour injection USP lors d’interventions de longue durée ; par conséquent, une telle utilisation n’est pas recommandée.
Des anesthésiques gazeux et/ou des myorelaxants peuvent être administrés en association.
Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique (1.1 Enfants).
4.3 Reconstitution
Les solutions de Méthohexital sodique pour injection USP doivent être fraîchement préparées et utilisées rapidement. Les solutions reconstituées de Méthohexital sodique pour injection USP sont chimiquement stables à température ambiante pendant 24 heures (voir 11 Entreposage, stabilité et traitement).
Instructions de dilution :
Ne pas utiliser de diluants contenant des bactériostatiques.
Diluant préféré : Eau stérile pour préparations injectables
Diluants acceptables : Dextrose injectable à 5 %, chlorure de sodium injectable à 0,9 %.
Diluants incompatibles : Solution injectable du lactate de Ringer
Reconstitution : Les solutions à 1 % (10 mg/mL) doivent être préparées en ajoutant 50 mL de diluant à la fiole. Une dilution supplémentaire n'est pas requise.
Tableau 1 Reconstitution
| Taille de la fiole | Volume de diluant à | Volume disponible | Concentration (par mL) | ||||
| ajouter à la fiole | approximatif | ||||||
500 mg / fiole : 50 mL | 50 mL | 50 mL | 10 mg / mL | ||||
La solution reconstituée doit être limpide et incolore ; dans le cas contraire, elle ne doit pas être utilisée. La partie non utilisée doit être jetée au bout de 24 heures.
Les solutions de méthohexital sodique pour injection USP ne doivent pas être mélangées dans la même seringue ni administrées simultanément, lors d’une perfusion intraveineuse à l’aide de la même aiguille, avec des solutions acides, telles que le sulfate d’atropine, l’iodure de métocurine et le chlorure de succinylcholine. Une modification du pH peut entraîner la précipitation de l’acide barbiturique libre. La solubilité des sels de sodium solubles des barbituriques, y compris le méthohexital sodique, n’est maintenue qu’à un pH relativement élevé (basique).
4.4 Administration
Méthohexital sodique pour injection USP est administré par injection intraveineuse directe intermittente. Pour l'induction de l'anesthésie, une solution à 1 % est administrée à raison d'environ 1 mL / 5 secondes.
Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter les particules et la décoloration avant leur administration.
4.5 Dose oubliée
Sans objet.
5. Surdosage
Symptômes : L'apparition de la toxicité à la suite d'un surdosage de méthohexital sodique administré par voie intraveineuse se produit dans les secondes qui suivent l'injection. Les manifestations d'un barbiturique à action ultrabrève en cas de surdosage comprennent une dépression du système nerveux central, une dépression respiratoire, une hypotension, une perte de résistance vasculaire périphérique et une hyperactivité musculaire, allant de contractions à des mouvements de type convulsif. D'autres manifestations peuvent être des convulsions et des réactions allergiques. Après une exposition massive à un barbiturique, un œdème pulmonaire, un collapsus circulatoire avec perte du tonus vasculaire périphérique et un arrêt cardiaque peuvent survenir.
Traitement :
Le traitement de l'intoxication aux barbituriques repose principalement sur des soins de soutien, car il n'existe pas d'antidote spécifique à ces médicaments. Lors de la prise en charge d'un surdosage, il convient d'envisager la possibilité d'un surdosage multiple, d'interactions médicamenteuses et d'une cinétique médicamenteuse inhabituelle chez le patient. Une intoxication grave peut entraîner un coma, une apnée et un collapsus cardiovasculaire. La prise en charge initiale doit inclure la protection des voies respiratoires du patient, une assistance respiratoire et un soutien de la perfusion. En cas de convulsions, celles-ci doivent être prises en charge conformément aux protocoles actuellement reconnus en matière de convulsions. Il est recommandé de consulter un centre antipoison ou un toxicologue médical si l'on envisage des mesures visant à accélérer l'élimination.
Pour obtenir les informations les plus récentes concernant la prise en charge d'un cas suspecté de surdosage médicamenteux, contactez votre centre antipoison régional ou le numéro gratuit de Santé Canada, le 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).
6 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
Tableau 2 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
Méthohexital sodique pour injection USP contient 500 mg de méthohexital sodique pour la reconstitution (voir 4 Posologie et administration, 4.3 Reconstitution).
Description
Méthohexital sodique pour injection USP est conditionné sous forme de poudre stérile pour injection dans des fioles en verre multidoses de 50 ml munis d'un bouchon. Le bouchon ne contient pas de latex de caoutchouc naturel.
7 Mises en garde et précautions
Voir 3 Encadré « Mises en garde et précautions importantes.
Généralités
Méthohexital sodique pour injection USP ne doit être administré que par des personnes formées à l’administration de l’anesthésie générale et n’intervenant pas dans la réalisation des interventions chirurgicales ou diagnostiques. Le méthohexital sodique entraîne une diminution des fonctions cardiovasculaires et respiratoires ainsi qu’une perte rapide de conscience. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance continue et des équipements permettant de maintenir la perméabilité des voies respiratoires, d’assurer une ventilation artificielle, de surveiller les fonctions cardiovasculaires, d’administrer de l’oxygène et de procéder à une réanimation circulatoire doivent être immédiatement disponibles.
Les patients doivent rester sous surveillance médicale jusqu’à ce que les réflexes protecteurs des voies respiratoires, la vigilance mentale et les fonctions cardiorespiratoires se soient suffisamment rétablis.
L’administration du méthohexital sodique est souvent associée à des hoquets, de la toux, des contractions musculaires et un laryngospasme, qui peuvent également altérer la ventilation pulmonaire. Après l’induction, une hypotension et une tachycardie temporaires peuvent survenir.
Une administration prolongée peut entraîner des effets cumulatifs, notamment une somnolence prolongée, une perte de conscience prolongée et une dépression respiratoire et cardiovasculaire. Une dépression respiratoire en présence d’une obstruction des voies respiratoires peut entraîner une hypoxie, un arrêt cardiaque et le décès.
Des nausées et des vomissements peuvent survenir pendant la période de réveil, mais leur incidence peut être réduite si le produit est administré à des patients à jeun. Des frissons post-anesthésiques peuvent survenir.
La prudence est de mise chez les patients affaiblis ou présentant une insuffisance des systèmes respiratoire, circulatoire, rénal, hépatique ou endocrinien.
| Voie d’administration | Forme posologique / concentration | Ingrédients non médicinaux | ||
| / composition | ||||
| Injection intraveineuse intermittente directe | Poudre pour solution, 500 mg par fiole | carbonate de sodium anhydre et hydroxyde de sodium (ajusteur de pH) | ||
Appareil cardiovasculaire
Il convient de faire preuve d’une extrême prudence lors de l’administration de Méthohexital sodique pour injection USP chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, car le méthohexital sodique peut entraîner un effet inotrope négatif.
Il convient de faire preuve d’une extrême prudence lors de l’administration de Méthohexital sodique pour injection USP chez les patients hypotendus, hypovolémiques ou en état de choc, car le méthohexital sodique peut provoquer une hypotension artérielle excessive.
Le méthohexital sodique peut entraîner, de manière dose-dépendante, une diminution de la résistance vasculaire systémique, de la contractilité myocardique et de la pression artérielle. Une hypotension transitoire et une tachycardie compensatoire sont fréquentes pendant l’induction de l’anesthésie. L’administration rapide en bolus ou l’utilisation de concentrations élevées augmente la gravité de ces effets cardiorespiratoires et peut entraîner un collapsus vasculaire périphérique ou un arrêt cardiorespiratoire.
Les barbituriques peuvent accentuer une dépression circulatoire préexistante ; par conséquent, une instabilité cardiovasculaire grave ou un état de choc peut justifier le choix d'un autre agent d'induction.
Risque de dépendance, de tolérance et/ou d'abus
L'utilisation prolongée de Méthohexital sodique pour injection USP peut entraîner une dépendance physique et psychologique.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Le cas échéant, les patients doivent être informés des risques de somnolence pouvant découler de l'utilisation de Méthohexital sodique pour injection USP. Les patients externes doivent recevoir leur congé de l’hôpital en compagnie d'une autre personne; aucune activité spécialisée, telle que l'utilisation de machines ou la conduite d'un véhicule motorisé, ne doit être entreprise pendant 8 à 12 heures et jusqu'à ce que les effets du méthohexital sodique aient complètement disparu
Fonction hépatique / biliaire / pancréatique
L'administration de Méthohexital sodique pour injection USP à des patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été évaluée. Le foie intervenant dans la déméthylation et l'oxydation du méthohexital sodique, une insuffisance hépatique sévère peut justifier le choix d'un autre agent d'induction. Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent présenter une clairance réduite, un temps de récupération prolongé et une sensibilité accrue aux doses répétées.
Méthohexital sodique pour injection USP est contre-indiqué chez les patients atteints de porphyries latentes ou manifestes (voir 2 Contre-indications).
Surveillance et tests de laboratoire
Les signes vitaux doivent faire l'objet d'une surveillance continue chez tous les patients recevant Méthohexital sodique pour injection USP.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter toute dépression respiratoire lors de l'instauration d'un traitement par Méthohexital sodique pour injection USP.
Des installations adéquates doivent être disponibles pour la surveillance postopératoire et la ventilation des patients ayant reçu des doses anesthésiques de Méthohexital sodique pour injection USP. Il est essentiel que ces installations soient entièrement équipées pour prendre en charge tous les degrés de dépression respiratoire.
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter d’éventuels changements hémodynamiques.
Système nerveux
Le méthohexital sodique abaisse le seuil épileptogène et peut provoquer des mouvements musculaires involontaires, des myoclonies, des contractions musculaires ou le hoquet pendant l'induction ou la sortie de l'anesthésie.
Les patients atteints d'épilepsie ou d'autres troubles épileptiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Des crises peuvent être déclenchées chez les patients ayant des antécédents d'activité convulsive, en particulier ceux présentant des troubles épileptiques partiels.
L'effet dépresseur du méthohexital sodique sur le système nerveux central peut s'ajouter à celui des opioïdes et d'autres dépresseurs du SNC, y compris l'alcool éthylique et le propylène glycol.
Considérations périopératoires
Méthohexital sodique pour injection USP ne doit être administré que dans des établissements capables d’assurer :
- une surveillance cardiovasculaire continue
- une oxymétrie de pouls
- une capnographie
- la prise en charge des voies respiratoires
- une ventilation en pression positive
- une réanimation cardiaque avancée
L’administration répétée de bolus peut entraîner une dépression cumulative du SNC et un retard de récupération.
Le méthohexital sodique pour injection USP est une solution fortement alcaline (voir 13 Informations pharmaceutiques, Substance médicamenteuse). Il convient de faire preuve d’une extrême prudence pour éviter toute extravasation ou injection intra-artérielle (voir 4.1 Posologie et administration, Considérations posologiques). Si une extravasation est constatée pendant l’injection de méthohexital sodique pour injection USP, l’injection doit être interrompue jusqu’à ce que la situation soit corrigée. L’extravasation peut entraîner une irritation locale ; un gonflement sous-cutané peut également indiquer une mise en place artérielle ou périartérielle du cathéter.
Appareil respiratoire
Le méthohexital sodique entraîne une dépression respiratoire et peut provoquer une obstruction des voies respiratoires, une apnée, un bronchospasme, une hypoventilation et/ou un laryngospasme. Il convient de veiller au maintien des voies respiratoires du patient et à une ventilation adéquate pendant l’induction de l’anesthésie avec le méthohexital sodique pour injection USP. Le laryngospasme est fréquent lors de l’induction avec tous les barbituriques et peut être dû à une combinaison de sécrétions et de réflexes accentués après l’induction, ou résulter de stimuli douloureux sous anesthésie légère. Une apnée ou une hypoventilation peut être observée pendant l’induction, ce qui peut altérer la ventilation pulmonaire ; la durée de l’apnée peut être plus longue que celle provoquée par d’autres anesthésiques barbituriques. Un arrêt cardiorespiratoire peut survenir.
Le risque de dépression respiratoire est accru en cas d’administration intraveineuse rapide, de doses élevées, d’administrations répétées ou d’administration concomitante d’opioïdes, de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC.
De l’oxygène d’appoint et du matériel permettant une ventilation assistée immédiate doivent être disponibles (voir 3 Encadré « Mises en garde et précautions importantes).
Une prudence particulière s’impose chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire chronique, d’apnée obstructive du sommeil, d’obésité ou présentant une réserve respiratoire compromise. Le méthohexital sodique pour injection USP doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients en état asthmatique.
7.1. Populations particulières
7.1.1. Femmes enceintes
L’utilisation de Méthohexital sodique pour injection USP doit être évitée pendant la grossesse, à moins que ses avantages ne l’emportent sur les risques potentiels. Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes. En raison de sa solubilité et de son faible taux de liaison aux protéines, il a été démontré que le méthohexital sodique traverse facilement et rapidement le placenta.
Des études publiées sur des primates gravides démontrent que l'administration de médicaments anesthésiques et sédatifs qui bloquent les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et/ou potentialisent l'activité de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) pendant la période de développement maximal du cerveau augmente l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement de la progéniture lorsqu'ils sont utilisés pendant plus de 3 heures. Voir 16 Toxicologie non clinique. Il n'existe pas de données sur l'exposition pendant la grossesse chez les primates correspondant aux périodes antérieures au troisième trimestre chez l'humain.
7.1.2. Allaitement
Le méthohexital sodique est excrété dans le lait maternel. En raison du risque potentiel pour le nourrisson, l’allaitement doit être évité pendant au moins 24 heures après l’administration.
Une étude publiée évaluant l’excrétion du méthohexital dans le lait maternel après une anesthésie générale a été menée chez 9 sujets (la dose de méthohexital variait de 120 mg à 150 mg). Le méthohexital a été détecté dans le lait maternel une heure (100 à 407 ng/mL dans 5 échantillons) et 8 à 10 heures (65 ng/mL ou moins dans 9 échantillons) après l'anesthésie, mais n'était plus détectable 24 heures après l'anesthésie.
7.1.3. Enfants
Enfants : (< 18 ans) : Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique.
7.1.4. Gériatrie
Personnes âgées (âgées de plus de 65 ans) : Les études cliniques menées sur le méthohexital sodique n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. Les sujets âgés peuvent fréquemment présenter des affections dans lesquelles le méthohexital sodique pour injection USP doit être utilisé avec prudence, telles qu’une maladie pulmonaire obstructive, une hypertension ou une hypotension sévère, une dépression circulatoire préexistante, une cardiopathie, une insuffisance cardiaque congestive ou une anémie sévère. La prudence est de mise chez les patients affaiblis ou présentant une insuffisance des systèmes respiratoire, circulatoire, rénal, hépatique ou endocrinien (voir la section 7 Mises en garde et précautions). Les barbituriques peuvent influencer le métabolisme d’autres médicaments pris simultanément et couramment utilisés par les personnes âgées, tels que les anticoagulants et les corticostéroïdes. En général, le choix de la posologie chez un patient âgé doit être prudent ; il convient généralement de commencer par la dose la plus faible de la fourchette posologique, compte tenu de la fréquence plus élevée de diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que de la présence de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux (voir 9 Interactions médicamenteuses).
8. Effets indésirables
8.1. Aperçu des effets indésirables
Les réactions au méthohexital sodique sont caractéristiques de celles associées aux autres barbituriques.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés comprennent une douleur au site d'injection, une apnée, une toux, le hoquet, des mouvements involontaires, ainsi que des nausées et des vomissements.
Les effets indésirables graves comprennent l'anaphylaxie, l'arrêt cardiaque, l'arrêt cardiorespiratoire, la dépression circulatoire, la dépression respiratoire, le collapsus vasculaire périphérique et les crises épileptiques/convulsions.
8.5. Effets indésirables observés après la mise en marché
Lors de l'utilisation sur le marché, les effets indésirables observés correspondent à ceux observés dans les études cliniques. Comme ces effets sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation de cause à effet avec l'exposition au médicament.
Tableau 3 – Effets indésirables observés après la mise sur le marché
| Classe de systèmes d’organes | Terme privilégié |
| Troubles cardiaques | Arythmies cardiaques, notamment dysrythmies nodales, extrasystoles ventriculaires multiples, tachycardie ventriculaire, bradycardie sinusale, contractions ventriculaire, battements ectopiques ventriculaires, tachycardie sinusale, bradycardie nodale |
| Extrasystoles multifocales | |
| Troubles gastro-intestinaux | Douleur abdominale |
| Sécheresse buccale | |
| Salivation | |
| Troubles généraux et réactions au site d’administration | Douleurs thoraciques |
| Frissons | |
| Malaise | |
| Décès | |
| Médicament inefficace | |
| Interaction médicamenteuse | |
| Réaction au site d’injection | |
| Troubles du système immunitaire | Réaction anaphylactoïde |
| Hypersensibilité | |
| Examens complémentaires | Baisse de la tension artérielle |
| Anomalies des tests de la fonction hépatique | |
| Dépression de l’intervalle ST | |
| Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs | Spasme du masséter |
| Fausses contractions musculaires | |
| Troubles du système nerveux | Coma |
| Vertiges | |
| Dystonie | |
| Céphalée | |
| Hypertonie ou hypertonie musculaire généralisée | |
| Lésion des nerfs adjacents au site d’injection | |
| Léthargie | |
| Myoclonie | |
| Autres effets excitateurs | |
| Agitation | |
| Tremblements | |
| Troubles psychiatriques | Anxiété |
| Confusion / état confusionnel |
| Délire | |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Obstruction des voies respiratoires |
| Asthme | |
| Bronchospasme | |
| Cyanose | |
| Dyspnée | |
| Hyperventilation | |
| Hypoventilation | |
| Hypoxie | |
| Laryngospasme, spasme laryngé ou stridor laryngé | |
| Rhinite | |
| Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | Dermatite |
| Érythème | |
| Prurit | |
| Éruption cutanée | |
| Urticaire | |
| Troubles vasculaires | Bouffées de chaleur |
| Hypotension | |
| Phlébite | |
| Thrombophlébite |
9. Interactions médicamenteuses
9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses
La plupart des cas signalés d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives associées aux barbituriques concernaient le phénobarbital. Les barbituriques sont des inducteurs des isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 du cytochrome P450, et peuvent augmenter la clairance de nombreux médicaments métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, les anticoagulants, les corticostéroïdes, les antidépresseurs tricycliques et la carbamazépine.
Les dépresseurs du SNC, notamment d’autres sédatifs ou hypnotiques, les opioïdes, les antihistaminiques ou l’alcool, peuvent produire des effets dépresseurs additifs.
9.3. Interactions médicament-comportement
L'interaction entre le méthohexital sodique et certains comportements à risque (par exemple, le tabagisme, la consommation de cannabis et/ou la consommation d'alcool) n'a pas fait l'objet d'études. 9.4. Interactions médicament-médicament
Les médicaments figurant dans ce tableau sont répertoriés soit sur la base de rapports de cas ou d'études portant sur des interactions médicamenteuses, soit en raison d'interactions potentielles liées à l'ampleur et à la gravité attendues de l'interaction (c'est-à-dire ceux identifiés comme contre-indiqués).
Tableau 3 – Interactions médicamenteuses avérées ou potentielles
| [Nom(s) générique(s) | Source des données | Effet | Commentaire clinique | ||
| du ou des | |||||
| médicament(s)] | |||||
Barbituriques (y compris le phénobarbital) | CMS | L'administration chronique préalable de barbituriques semble réduire l'efficacité du méthohexital sodique. | La prudence est de mise et il est recommandé de surveiller les concentrations thérapeutiques. | ||
| Phénytoïne | CMS | L'administration chronique préalable de phénytoïne semble réduire l'efficacité du méthohexital sodique. | La prudence est de mise et une surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée. | ||
| Anticoagulants | CMS | Le phénobarbital diminue les concentrations plasmatiques de dicumarol et entraîne une baisse de l’activité anticoagulante, telle que mesurée par le temps de prothrombine. Les barbituriques peuvent induire les enzymes microsomales hépatiques, ce qui se traduit par une augmentation du métabolisme et une diminution de la réponse anticoagulante des anticoagulants oraux (p. ex., la warfarine). | Les patients dont l'état est stabilisé sous traitement anticoagulant peuvent nécessiter des ajustements posologiques si des barbituriques sont ajoutés ou supprimés de leur schéma thérapeutique. | ||
| [Nom(s) générique(s) | Source des données | Effet | Commentaire clinique | ||
| du ou des | |||||
| médicament(s)] | |||||
| Corticostéroïdes | CMS | Les barbituriques semblent accélérer le métabolisme des corticostéroïdes exogènes, probablement par l'induction d'enzymes microsomales hépatiques. | Chez les patients dont l'état s'est stabilisé sous corticothérapie, un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire en cas d'ajout ou de suppression de barbituriques dans leur schéma thérapeutique. | ||
| Doxycycline | CMS | Il a été démontré que le phénobarbital raccourcit la demi-vie de la doxycycline jusqu'à deux semaines après l'arrêt du traitement par barbituriques. | En cas d'administration concomitante de méthohexital sodique et de doxycycline, la réponse clinique à la doxycycline doit faire l'objet d'une surveillance étroite. | ||
| Phénytoïne, valproate de sodium, acide valproïque | CMS | L'effet des barbituriques sur le métabolisme de la phénytoïne semble variable. Certains chercheurs font état d'un effet accélérateur, tandis que d'autres ne constatent aucun effet. | Étant donné que l'effet des barbituriques sur le métabolisme de la phénytoïne n'est pas prévisible, il convient de surveiller plus fréquemment les concentrations sanguines de phénytoïne et de barbituriques en cas d'administration concomitante de ces médicaments. Le valproate de sodium et l'acide valproïque semblent augmenter les concentrations sériques des barbituriques ; par conséquent, il convient de surveiller étroitement les concentrations sanguines de méthohexital sodique et de procéder aux ajustements posologiques appropriés selon les indications cliniques. | ||
| [Nom(s) générique(s) | Source des données | Effet | Commentaire clinique | ||
| du ou des | |||||
| médicament(s)] | |||||
| Carbamazépine | CMS | Lorsque le phénobarbital et la carbamazépine sont utilisés conjointement, le métabolisme de la carbamazépine est généralement accéléré, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques. L'importance clinique de cette interaction n'est pas connue. | Plasma concentrations of Les concentrations plasmatiques de méthohexital sodique et de carbamazépine doivent être surveillées en cas de modification du schéma thérapeutique. | ||
| Dépresseurs du SNC | CMS | Les dépresseurs du SNC, notamment les autres sédatifs ou hypnotiques, les antihistaminiques, les tranquillisants ou l'alcool, peuvent entraîner des effets dépresseurs cumulatifs. | La prudence est de mise et une surveillance thérapeutique de la concentration est recommandée. | ||
| Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) | CMS | Les IMAO prolongent les effets des barbituriques, probablement parce qu'ils inhibent le métabolisme de ces derniers. | La prudence est de mise et une surveillance thérapeutique de la concentration est recommandée. | ||
| [Nom(s) générique(s) | Source des données | Effet | Commentaire clinique | ||
| du ou des | |||||
| médicament(s)] | |||||
| Antidépresseurs tricycliques | CMS | Le phénobarbital peut accélérer le métabolisme des antidépresseurs tricycliques, ce qui peut entraîner une absence d'effet. L'utilisation concomitante de ces deux médicaments peut entraîner des effets dépresseurs respiratoires additifs. | Il convient de surveiller, dans la mesure du possible, les concentrations plasmatiques de tricycliques, en particulier si le patient ne répond pas aux posologies standard d'antidépresseurs. | ||
Estradiol, estrone, progesterone et autres hormones stéroïdiennes | ÉC | Un prétraitement par le phénobarbital ou son administration concomitante peut réduire l'effet de l'estradiol en augmentant son métabolisme. | Une autre méthode contraceptive pourrait être proposée aux femmes sous barbituriques. | ||
Légende : ÉC = Étude de cas; CMS = Classe de médicaments similaire
9.5. Interactions médicament-aliments
Aucune interaction avec les aliments n'a été mise en évidence.
9.6. Interactions médicament-plantes médicinales
Aucune interaction avec les plantes médicinales n'a été mise en évidence.
9.7. Interactions médicament-tests de laboratoire
Aucune interaction avec les tests de laboratoire n'a été mise en évidence.
10. Pharmacologie clinique
10.1. Mode d’action
Le méthohexital sodique, comme les autres barbituriques, produit ses effets anesthésiques en prolongeant et en potentialisant l'action des récepteurs GABA de type A. Les barbituriques se lient aux récepteurs GABA de type A et augmentent la durée d'ouverture de ces derniers sans incidence sur la fréquence d'ouverture de la conductance. L'effet en aval fait que le canal chlorure reste ouvert plus longtemps, ce qui provoque un changement négatif à l'intérieur de la membrane et entraîne une hyperpolarisation et une inhibition des neurones post-synaptiques. L'anesthésie ou la sédation sont induites par l'activation de cette voie inhibitrice.
10.2. Pharmacodynamie
Dans une étude sur la durée de la dose, quatre doses de méthohexital sodique (0,8, 1,1, 1,4 et 1,7 mg/kg) ont montré une relation linéaire entre la dose et la durée de la dose.
Comparé au thiamylal et au thiopental, le méthohexital sodique est au moins deux fois plus puissant en poids et sa durée d'action est environ deux fois moins longue. Bien que le devenir métabolique du méthohexital sodique dans l'organisme ne soit pas clair, le médicament ne semble pas se concentrer dans les dépôts de graisse comme le font les autres anesthésiques barbituriques. Par conséquent, les effets cumulatifs sont moindres et la récupération est plus rapide avec le méthohexital sodique qu'avec les thiobarbituriques. Chez les animaux de laboratoire, le médicament ne peut être détecté dans le sang 24 heures après son administration.
Le méthohexital sodique diffère chimiquement des anesthésiques barbituriques établis en ce qu'il ne contient pas de soufre. Les barbituriques confèrent peu d'analgésie ; leur utilisation en présence de douleur peut entraîner une excitation.
10.3. Pharmacocinétique
Absorption
L'injection intraveineuse intermittente directe de méthohexital sodique entraîne une absorption rapide par le cerveau (dans les 30 secondes) et une induction rapide du sommeil.
Distribution
Dans le cas d'une dose unique, la vitesse de redistribution détermine la durée de l'effet pharmacologique.
Lors de l'administration de 2 à 3 mg/kg de méthohexital sodique à 9 patients subissant une intervention chirurgicale (y compris une herniorraphie ou une chirurgie périphérique), la demi-vie de distribution moyenne ± écart type (É.T.) était de 5,6±2,7 minutes, le volume du compartiment central était de 0,35±0,10 L/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 2,2±0,7 L/kg.
Métabolisme
Le métabolisme se produit dans le foie par déméthylation et oxydation. L'oxydation de la chaîne latérale est la biotransformation la plus importante dans la cessation de l'activité biologique.
Élimination
La mesure du débit sanguin hépatique chez 10 patients subissant un pontage coronarien après l'administration d'un bolus intraveineux de 1,5 mg/kg de méthohexital sodique a révélé que la clairance hépatique médiane était de 1,0 L/min et que le taux d'extraction hépatique était de 87 %. Ces résultats ont démontré que le méthohexital sodique fait l'objet d'un taux d'extraction hépatique très élevé et que son élimination dépend du débit sanguin hépatique.
Le méthohexital sodique présente une demi-vie d'élimination typique de 2 à 6 heures, une clairance de 10 à 15 mL/kg/min et un volume de distribution à l'état d'équilibre de 1,5 à 3 L/kg. Chez les patients jeunes adultes et gériatriques ayant reçu 2 mg/kg de méthohexital sodique avant une intervention chirurgicale, la demi-vie d’élimination était respectivement de 3,85 ± 1,12 h et 3,42 ± 0,53 h, et la clairance corporelle totale de 8,69 ± 0,91 ml/kg·min et 9,28 ± 1,78 ml/kg·min. L'excrétion se fait par voie rénale par filtration glomérulaire.
- 11. Entreposage, stabilité et traitement
Conserver entre 15 et 30 °C.
Après reconstitution conformément aux instructions figurant dans 4 Posologie et administration, 4.3 Reconstitution, Méthohexital sodique pour injection USP est chimiquement stable à température ambiante (15 à 30 °C) pendant 24 heures.
Partie II: Informations scientifiques
- 12. Informations pharmaceutiques
Substance pharmaceutique
Nom propre : Méthohexital sodique
Nom chimique :
Sodium (R)-5-allyl-5-((S)-hex-3-yn-2-yl)-1-méthyl-4,6-dioxo-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-olate; et
Sodium (S)-5-allyl-5-((R)-hex-3-yn-2-yl)-1-méthyl-4,6-dioxo-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-olate
Formule moléculaire et masse moléculaire : C14H17N2NaO3, 284,29 g/mol
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques : Méthohexital sodique pour injection USP est un mélange lyophilisé, stérile et apyrogène de méthohexital sodique avec 6 % de carbonate de sodium anhydre ajouté comme tampon. Il se présente sous la forme d'un bouchon lyophilisé blanc, librement soluble dans l'eau. Ce produit est sensible à l'oxygène. Le pH de la solution à 1 % dans n'importe quel diluant (voir 4 Posologie et administration, 4.3 Reconstitution), y compris l'eau stérile pour préparations injectables, le dextrose à 5 % pour préparations injectables ou le chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables, est compris entre 10 et 11,6.
14 Essais cliniques
L'efficacité de Méthohexital sodique pour injection USP a été étayée par l'ensemble des données issues de l'expérience acquise sur les marchés canadiens et internationaux, ainsi que par la littérature publiée.
L'examen systématique de la littérature publiée a porté sur 4 essais cliniques randomisés et contrôlés par des méthodes actives (ECR) évaluant l'injection intraveineuse de méthohexital sodique chez des adultes subissant diverses interventions. L'attribution du traitement s'est faite en double aveugle dans les 4 études. Les populations étudiées allaient de 19 à 71 sujets. Le nombre total de participants aux 4 études contrôlées était de 168. Parmi eux, 94 ont reçu du méthohexital sodique à des doses allant de 0,5 à 1 mg/kg ou de 90 à 140 mg. 
14.1 Essais cliniques par indication
Anesthésie pour les interventions de courte durée
Tableau 4 Résumé des données démographiques des patients dans les essais cliniques portant sur l'anesthésie pour les interventions de courte durée
| Étude | Devis de l’étude | Type d’intervention | Posologie, voie d’administration et durée | Sujets de l’étude (n) | Moyenne ± écart- type Âge (intervalle) | Sexe (M/F) |
| Osborne et coll., 1963 | Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée activement et croisée. | Thérapie électro- convulsive | Méthohexital sodique : 1 % ; fourchette de doses : 90 à 140 mg Thiopental : 2.5 % ; fourchette de doses : 200 à 350 mg | N = 19 | Non déclaré | Non déclaré |
Rasmussen et coll., 2014 | Étude randomisée, en double aveugle, activement contrôlée | Thérapie électro- convulsive | Méthohexital:1.0 mg/kg Kétamine: 1,0 mg/kg | Métho- hexital N = 17 Kétamine N = 21 | Métho- hexital : 48,6±7,2 (intervalle non disponible) Kétamine : 47,0±13,2 (intervalle non disponible) | Métho-hexital : 9/8 Kétamine : 5/16 |
| Étude | Devis de l’étude | Type d’intervention | Posologie, voie d’administration et durée | Sujets de l’étude (n) | Moyenne ± écart- type Âge (intervalle) | Sexe (M/F) |
| Beaty et coll., 2022 | Étude randomisée, en double aveugle, activement contrôlée | facultative cardio à courant continu | Méthohexital : 0,5 mg/kg suivi de 10 mg de méthohexital sodique toutes les minutes après 2 minutes. Propofol : 0,8 mg/kg suivi de 20 mg toutes les minutes après 2 minutes | Métho-hexital N = 38 Propofol N = 33 | Métho- hexital: 78,5 (67,8 à 77) Propofol : 72 (62,5 to 78) | Métho-hexital : 22/16 Propofol : 20/13 |
F = de sexe féminin; M = de sexe masculin; É.T.= écart type
Osborne et coll., 1963
Un essai croisé, randomisé, contrôlé et en double aveugle a évalué l’efficacité du méthohexital sodique et du thiopental sodique dans le cadre de 130 séances de thérapie électroconvulsive chez 19 patients (intervalle : de 2 à 16 séances par patient). Les patients ont reçu du thiopental sodique à 2,5 % (plage posologique : 200 à 350 mg) ou du méthohexital sodique à 1 % (BREVITAL ; plage posologique : 90 à 140 mg) dans le cadre de la thérapie électroconvulsive. Tous les patients ont reçu une prémédication de 0,4 mg de sulfate d’atropine 30 minutes avant la séance, et du chlorure de succinylcholine par voie intraveineuse a été administré immédiatement après l’injection de l’anesthésique.
La durée moyenne de l'anesthésie (définie comme l'intervalle entre l'administration de l'agent anesthésique et la première réponse verbale) était de 10 minutes et 36 secondes avec le thiopental sodique et de 8 minutes avec le méthohexital sodique (p < 0,02). La durée pratique moyenne de l'anesthésie (définie comme l'intervalle de temps entre l'administration de l'agent anesthésique et la marche autonome du patient) était de 20 minutes avec le thiopental sodique et de 16 minutes avec le méthohexital sodique (p < 0,001).
Rasmussen et coll. 2014
Un essai contrôlé randomisé en double aveugle a évalué l'utilisation de 1,0 mg/kg de kétamine ou de 1,0 mg/kg de méthohexital sodique pour induire l'anesthésie chez 38 patients adultes subissant une thérapie électroconvulsive.
Les patients ignoraient quel médicament leur était administré ; toutefois, les anesthésistes et les psychiatres n'étaient pas en aveugle pour des raisons pratiques. Aucune différence significative n'a été observée entre la kétamine et le méthohexital sodique en ce qui concerne la durée du séjour en salle de thérapie électroconvulsive ou la durée de la phase de réveil (± ET) (respectivement 13,19 (± 4,49) et 12,38 (± 3,60) minutes).
Beaty et coll. 2022
Un essai contrôlé randomisé en double aveugle a évalué, chez 73 patients adultes (dont 71 ont été analysés) subissant une cardioversion à courant continu élective, soit l’administration d’un bolus de 0,5 mg/kg de méthohexital sodique suivi de 10 mg de méthohexital sodique toutes les minutes à partir de la deuxième minute jusqu’à l’obtention de la sédation, soit l’administration d’une dose initiale de 0,8 mg/kg de propofol par voie intraveineuse suivie de 20 mg toutes les minutes à partir de la deuxième minute jusqu’à l’obtention de la sédation. En utilisant une valeur z < 0,05 pour les analyses non paramétriques, le délai médian entre l’injection et le réveil était de 5,5 minutes (intervalle : 3,1 à 28,3 minutes) avec le méthohexital sodique et de 7,6 minutes (intervalle : 2,4 à 20,4 minutes) avec le propofol (z = 0,004). De même, une diminution significative du délai d’ouverture des yeux a été observée avec le méthohexital sodique par rapport au propofol (4,2 minutes (intervalle : 3,3 à 6,4 minutes) contre 7,0 minutes (5,7 à 9,3 minutes), z = 0,0003). Le délai d’apparition de la sédation était de 1,0 minute (intervalle : 0,6 à 22,3 minutes) dans le groupe sous méthohexital sodique et de 1,0 minute (intervalle : 0,5 à 3,1 minutes) dans le groupe sous propofol.
Induction de l'anesthésie en complément des agents anesthésiques inhalés souspotents
Tableau 5 Résumé des données démographiques des patients dans les essais cliniques portant sur l'induction de l'anesthésie en complément des agents anesthésiques inhalés souspotents
| Étude | Devis de l’étude | Type d’intervention | Posologie | Sujets de l’étude (n) | Âge moyen ±É.T. (intervalle) | Sexe (M/F) |
Blankstein et Anderson, 1991 | Étude randomisée, en double aveugle, activement contrôlée | Chirurgie dentaire | Métho- hexital sodique : 1 mg/kg (10 mg/mL) Kétamine : 0,5 mg/kg | Métho- hexital sodique : N = 20 Kétamine: N = 20 | Méthohexital sodique : 25,5±5 Kétamine : 25,6±3,7 Intervalle global : (17 à 36) | Métho-hexital sodique: 12/8 Kéta-mine : 13/7 |
F = de sexe féminin; M = de sexe masculin; É.T.= écart type
Blankstein et Anderson 1991
Un essai contrôlé randomisé en double aveugle a évalué l’utilisation de 1 mg/kg de méthohexital sodique ou de 0,5 mg/kg de kétamine chez 40 patients adultes subissant une extraction d’une troisième molaire. Tous les patients ont également reçu 0,2 mg de glycopyrrolate et 50 µg de fentanyl, un mélange de 30 % de protoxyde d’azote et 70 % d’oxygène, ainsi que 2 mg de midazolam. Une dose supplémentaire de méthohexital sodique ou de kétamine a été administrée pour maintenir la coopération du patient pendant l’intervention. En ce qui concerne la récupération postopératoire (évaluée à l’aide d’une échelle psychomotrice, le score de 4 servant de critère de sortie en fonction de la capacité du patient à marcher normalement avec un soutien sur une distance de 6 pieds), les patients ayant reçu du méthohexital sodique étaient aptes à sortir plus tôt que ceux ayant reçu de la kétamine (15 minutes en moyenne contre 30 minutes). D’après les scores au test de substitution de symboles numériques, les patients ayant reçu du méthohexital sodique ont retrouvé leur fonction psychomotrice de base entre 30 et 45 minutes, contrairement à ceux ayant reçu de la kétamine, dont les performances n’étaient pas revenues au niveau de base 60 minutes après l’opération. L’amnésie a été évaluée en fonction des événements dont les patients se souvenaient ; les résultats étaient similaires entre le méthohexital sodique et la kétamine (85 % contre 95 % pour la mise en place de la perfusion intraveineuse et 25 % contre 40 % pour le transfert en salle de réveil). Ni le méthohexital sodique ni la kétamine n’ont entraîné de souvenir significatif de l’administration d’un anesthésique local (5 % contre 0 %) ou de l’extraction dentaire (0 %).
15 Microbiologie
Aucune information microbiologique n'est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 Toxicologie non clinique
Toxicologie générale
Les effets toxiques liés au méthohexital sodique observés chez l'animal concernaient les systèmes respiratoire, nerveux central et cardiovasculaire. Chez le chien, on a également observé une altération de l'osmorégulation associée à une augmentation de l'activité du nerf sympathique rénal, ainsi que des épisodes isolés de vomissements ou de régurgitations survenant en même temps que des convulsions. Des effets excitateurs sur le système nerveux central ont été observés chez les animaux pendant la phase de réveil après l'anesthésie et pourraient correspondre à des effets pharmacologiques exagérés du méthohexital. Aucune donnée toxicocinétique n'est disponible pour le méthohexital sodique.
Génotoxicité
Le méthohexital s'est révélé négatif dans le test de mutation inverse bactérienne in vitro (test d'Ames) sur les souches TA97, TA98, TA100 et TA1535 de Salmonella typhimurium.
Cancérogénicité
Aucune étude à long terme n'a été réalisée sur les animaux pour évaluer le potentiel cancérogène du méthohexital sodique.
Toxicologie de la reproduction et du développement
Environ 40 secondes après l'administration i.v. de 1 mg/kg de méthohexital à une brebis gravide (n=1 ; > 135 jours de gestation), la respiration fœtale a diminué progressivement et s'est arrêtée. Bien que la durée des effets respiratoires dépressifs du méthohexital chez le fœtus n'ait pas été évaluée, la respiration fœtale s'est également arrêtée après des injections de thiopental (1 et 2 mg/kg) et de pentobarbital (22 mg/kg) à des brebis gravides (n=1/dose). L'apparition des effets respiratoires du méthohexital chez le fœtus a suivi une évolution temporelle similaire à celle du thiopental, qui a interrompu les mouvements respiratoires du fœtus pendant une période pouvant aller jusqu'à 60 minutes. Aucune malformation structurelle ni aucun effet à long terme sur le développement n’ont été évalués.
Chez des primates gravides ayant reçu une dose anesthésique de kétamine pendant 24 heures au 122e jour de gestation (DG), on a observé une augmentation de l'apoptose neuronale dans le cerveau des fœtus. L'administration d'isoflurane ou de propofol pendant 5 heures au JG 120 a entraîné une augmentation de l'apoptose neuronale et oligodendrocytaire dans le cerveau des fœtus. L'intervalle JG 120 à 122 chez les primates correspond chez l'homme au troisième trimestre en ce qui concerne le développement du cerveau. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire ; cependant, des études sur des animaux juvéniles suggèrent que l'apoptose neuronale est en corrélation avec des déficits cognitifs à long terme. Contrairement à ces études, l'exposition à la kétamine pendant une durée plus courte de 3 heures, produisant un plan anesthésique chirurgical léger, n'a pas augmenté la perte de cellules neuronales.
Toxicité chez les jeunes animaux
Aucune étude spécifique sur la toxicité chez les jeunes animaux n’a été menée pour le méthohexital sodique pour injection USP.
Des études publiées menées sur des animaux juvéniles démontrent que l’administration de médicaments anesthésiques et sédatifs, tels que le méthohexital sodique, qui bloquent les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) ou potentialisent l’activité du GABA pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte généralisée de neurones et d’oligodendrocytes dans le cerveau en développement, ainsi que des altérations de la morphologie synaptique et de la neurogenèse. D’après des comparaisons entre différentes espèces, on estime que la période de vulnérabilité à ces changements correspond à une exposition allant du troisième trimestre de la gestation jusqu’aux premiers mois de vie, mais qu’elle pourrait s’étendre jusqu’à environ 3 ans chez l’être humain.