Metrogel 0.75% : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

2 Contre-indications 2026-04

Table des matières

Table des matières .................................................................................................................2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé.........................................4

1. 1.

   Indications ......................................................................................................................4

   1.1 Pédiatrie.....................................................................................................................4

   1.2 Gériatrie.....................................................................................................................4

2. 2. Contre-indications...........................................................................................................4
3. 4.

   Posologie et administration.............................................................................................4

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ...............................................4

   4.4 Administration...........................................................................................................5

   4.5 Dose oubliée ..............................................................................................................5

5 Surdose...........................................................................................................................5

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement .............................5

7 Mises en garde et précautions.........................................................................................6

Généralités.............................................................................................................................6

Dépendance, tolérance et risque d’abus ...............................................................................7

Système sanguin et lymphatique ...........................................................................................7

Fonction visuelle ....................................................................................................................7

Sensibilité et résistance..........................................................................................................7

Appareil cutané......................................................................................................................7

7.1 Populations particulières...........................................................................................7

7.1.1 Grossesse...........................................................................................................7

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................8

7.1.3 Enfants et adolescents.......................................................................................8

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................8

8 Effets indésirables ...........................................................................................................8

8.1 Aperçu des effets indésirables...................................................................................8 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ......................................8

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ........................................10

1. 9.

   Interactions médicamenteuses......................................................................................11

   9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.............................................................11

   9.3 Interactions médicament-comportement ...............................................................11

   9.4 Interactions médicament-médicament ...................................................................11

   9.5 Interactions medicament-aliment ...........................................................................12

   9.6 Interactions medicament-plante médicinale...........................................................12

   9.7 Interactions medicament-examens de laboratoire .................................................12

10 Pharmacologie clinique .................................................................................................12

10.1 Mode d’action..........................................................................................................12

10.2 Pharmacodynamie...................................................................................................12

10.3 Pharmacocinétique..................................................................................................12

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ........................................................................13

Partie 2 : Renseignements scientifiques................................................................................14

1. 13. Renseignements pharmaceutiques................................................................................14
2. 14.

   Études cliniques.............................................................................................................14

   14.1. Études cliniques par indication................................................................................14

3. 16. Toxicologie non clinique ................................................................................................18

Renseignements destinés aux patient·e·s .............................................................................22 Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

METROGEL® (gel de métronidazole topique à 0,75 % et 1 %) est indiqué pour :

• le traitement des papules et pustules inflammatoires, ainsi que de l’érythème de la rosacée.

METROGEL contient du métronidazole, un ingrédient antibactérien. Pour réduire le développement de bactéries résistantes au médicament et maintenir l'efficacité du métronidazole, METROGEL ne doit être utilisé que pour l'indication et l'utilisation clinique autorisées.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (jusqu’à 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Bien que des essais cliniques spécifiques chez les personnes âgées n’aient pas été menés, chez 66 patients âgés de 65 ans et plus traités avec METROGEL à 1 % pendant 10 semaines, on a observé une innocuité et une efficacité comparables à celles de la population de l’étude en général.

2. Contre-indications

• METROGEL (gel de métronidazole topique à 0,75 % et 1 %) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6, « Formes pharmaceutiques, teneur, composition et conditionnement » de la monographie de produit.
• METROGEL (gel de métronidazole topique à 0,75 % et 1 %) ne doit pas être utilisé chez les patients atteints du syndrome de Cockayne. Des cas d’hépatotoxicité grave ou d’insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant entraîné le décès et survenant très rapidement après le début du traitement chez des patients atteints du syndrome de Cockayne, ont été signalés avec des produits contenant du métronidazole pour utilisation par voie générale.

4. Posologie et administration

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

• METROGEL À 1 % : Appliquer en massant une couche mince une fois par jour sur toute(s) la/les région(s) affectée(s).
• METROGEL À 0,75 % : Appliquer en massant une couche mince deux fois par jour, matin et soir, sur toutes les régions affectées.
• On devrait remarquer des résultats thérapeutiques significatifs en trois semaines. Les études cliniques ont démontré une amélioration continue durant neuf semaines de traitement. La posologie requise pour l’administration à long terme est incertaine (voir la section 7 Mises en garde et précautions).
• Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir la section 1.1 Pédiatrie).

4.4 Administration

Il convient de nettoyer les zones à traiter avant l’application de METROGEL. Le visage doit être sec avant d’appliquer la médication. Les patients peuvent utiliser des cosmétiques après l’application de METROGEL. La médication doit avoir été absorbée dans la peau (qui doit être « sèche ») avant l’application des cosmétiques.

4.5 Dose oubliée

Si vous oubliez une dose de ce médicament, appliquez-la dès que possible. Toutefois, si c’est presque le moment de votre prochaine dose, omettez la dose oubliée et reprenez votre horaire régulier d’application.

5 Surdose

On ne dispose d’aucune expérience de surdosage de METROGEL (gel de métronidazole topique à 0,75 % et 1 %) chez l’humain. Le métronidazole en application topique peut être absorbé en quantité suffisante pour produire des effets généralisés. Ne pas dépasser la dose et la durée du traitement recommandées.

Une ingestion massive peut produire des vomissements et une légère désorientation. Il n’existe aucun antidote spécifique. On suggère l’administration de charbon activé pour aider à éliminer le médicament non absorbé. Des mesures de soutien générales sont recommandées.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau [1] – Formes posologiques, teneurs et composition

METROGEL à 1 % est offert en flacon de 55 g de polyéthylène à haute densité (PEHD) avec une pompe en polypropylène (PP). Il s’agit d’un gel aqueux contenant 1 % de métronidazole. METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole topique) est offert en tubes d’aluminium de 60 g. Il s’agit d’un gel transparent et incolore contenant 0,75 % de métronidazole.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

En raison de l’absorption minimale du métronidazole et, par conséquent, de sa concentration non significative dans le plasma après une administration topique, on ne s’attend pas à connaître avec METROGEL (gel de métronidazole topique à 0,75 % et 1 %) les réactions indésirables généralisées signalées avec la forme orale du médicament.

Les médecins devraient envisager la formulation la plus appropriée pour leurs patients.

Bien que la rosacée soit une affection chronique, aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation à long terme de METROGEL dans le traitement de la rosacée. Dans des essais cliniques contrôlés, les patients ont été traités pendant un maximum de 12 semaines (voir la section 4 Posologie et administration).

Cancérogenèse et génotoxicité

Les informations tirées d’études précliniques indiquent que le métronidazole et son principal métabolite sont mutagènes en présence de bactéries et que des tumeurs ont été observées au cours d’études menées sur des animaux après l’administration par voie orale du métronidazole (voir la section 16 Toxicologie non clinique ). La pertinence de ces résultats en ce qui concerne l’usage topique du métronidazole chez les humains est inconnue. Il est peu probable que les conditions hypoxiques ou anaérobies pouvant entraîner la production de composés génotoxiques surviennent avec l’usage topique. Après 30 ans d’utilisation clinique du métronidazole par voie générale, il n’existe aucune preuve concluante concernant les risques génotoxiques et cancérogènes.

Chez les humains, aucune augmentation significative de la fréquence des aberrations chromosomiques ou des échanges de chromatides sœurs n’a été observée dans les lymphocytes de patients traités avec le métronidazole par voie orale pour la trichomonase. Une fréquence accrue des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes périphériques par comparaison avec les groupes témoins a été signalée dans une population de patients atteints de la maladie de Crohn et traités avec le métronidazole par voie orale. Aucune augmentation de la fréquence des aberrations chromosomiques n’a pu être décelée dans les lymphocytes des patients traités avec le métronidazole oral pour la maladie de Crohn au cours d’une étude à double insu avec permutation.

Chez les humains, trois cas de carcinome ont été signalés chez des patients atteints de la maladie de Crohn et traités avec de fortes doses de métronidazole par voie orale. Deux de ces patients ont développé un cancer du sein. L’un d’eux avait reçu une dose totale de 720 g de métronidazole durant un traitement continu de 3 ans et le deuxième avait reçu une dose totale d’environ 340 g sur deux périodes de traitement de 4 à 5 mois. Le troisième patient, qui a développé un cholangiocarcinome, avait reçu une dose totale d’environ 275 g de métronidazole sur une période de 3 ans. Les doses de métronidazole concernées sont supérieures aux doses utilisées pour le traitement de la trichomonase, qui consiste en général en une dose totale de 8 g administrée sur une période de 7 à 10 jours. Aucun rapport autre que l’association chronologique n’a pu être établi entre ces cas de cancer et la prise de métronidazole.

Un cas de neuroblastome surrénal a été signalé chez un nouveau-né de sexe masculin dont la mère avait été traitée avec le métronidazole pendant la grossesse (voir la section 7.1.1 Grossesse). Dépendance, tolérance et risque d’abus

METROGEL n’a pas été étudié pour son potentiel de dépendance, de tolérance et/ou d’abus, mais il peut exister un risque théorique d’occurrence d’un ou plusieurs de ces risques. Les professionnels de la santé doivent tenir compte des antécédents de consommation de médicaments du patient et effectuer un suivi approprié.

Système sanguin et lymphatique

Le métronidazole est un nitro-imidazole et il faut faire preuve de prudence chez les patients présentant des symptômes ou des antécédents de dyscrasie sanguine.

Fonction visuelle

Éviter tout contact avec les yeux. On a signalé que le métronidazole topique cause le larmoiement. Il ne faut pas l’utiliser dans l’œil ou à proximité de l’œil. En cas de contact avec les yeux, les rincer abondamment à l’eau. La conjonctivite associée à l’utilisation topique du métronidazole sur le visage a été signalée.

Sensibilité et résistance

Il faut éviter l’exposition au soleil, y compris les lampes solaires et les lits de bronzage, lorsqu’on utilise METROGEL (d’après des études menées sur des souris sans poils traitées au métronidazole intrapéritonéal) (voir la section 16 Toxicologie non clinique).

Appareil cutané

En cas de réaction suggérant une irritation locale, on doit indiquer aux patients d’utiliser la médication moins souvent, de cesser de l’utiliser temporairement ou de cesser de l’utiliser jusqu’à instructions ultérieures.

Aucune dermatite de contact signalée n’a été attribuée à METROGEL pendant les essais cliniques. Toutefois, des dermatites de contact/réactions allergiques ont été signalées pendant la période de surveillance en postcommercialisation (voir la section 8 Effets indésirables). Les médecins doivent envisager la possibilité de réactions de sensibilité de la peau et de sensibilisation croisée avec d’autres préparations d’imidazole, comme le clotrimazole et le tioconazole.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Il n’y a eu jusqu’à présent aucune étude sur l’utilisation de METROGEL ou METROCRÈME (métronidazole) chez la femme enceinte. Le métronidazole traverse la barrière placentaire et pénètre rapidement dans la circulation fœtale. Aucune fœtotoxicité n’a été observée après l’administration orale de métronidazole chez des rats ou des souris. Toutefois, étant donné que les études sur les effets de la reproduction chez les animaux ne prédisent pas toujours les réactions chez les humains, on ne doit utiliser ce médicament pendant la grossesse qu’après avoir évalué avec soin si les bienfaits thérapeutiques l’emportent sur les risques.

Un cas de neuroblastome surrénal a été signalé chez un nouveau-né de sexe masculin dont la mère avait été traitée avec le métronidazole pendant la grossesse. La posologie consistait en une dose orale de métronidazole de 250 mg deux fois par jour et une dose intravaginale quotidienne de métronidazole de 500 g, toutes deux pendant 10 jours. Il n’a pas été possible d’établir un rapport causal entre le neuroblastome surrénal et le métronidazole dans ce cas.

7.1.2 Allaitement

Après administration orale, le métronidazole est excrété dans le lait maternel en concentrations semblables à celles observées dans le plasma. Bien que les niveaux sanguins de métronidazole soient significativement plus bas après une application topique qu’après une administration orale, il faut décider s’il convient d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter le médicament, en tenant compte de l’importance de la prise du médicament pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (jusqu’à 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Bien que des essais cliniques spécifiques chez les personnes âgées n’aient pas été menés, chez 66 patients âgés de 65 ans et plus traités avec METROGEL à 1 % pendant 10 semaines, on a observé une innocuité et une efficacité comparables à celles de la population de l’étude en général.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le profil d’innocuité de METROGEL (gel de métronidazole topique à 0,75 % et à 1 %) et de METROCRÈME (crème de métronidazole topique à 0,75 %) a été établi dans des essais cliniques. Les résultats des analyses sur l’innocuité indiquent que l’application topique du métronidazole est bien tolérée.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Gel de métronidazole topique à 1 %

Dans une étude clinique contrôlée de 10 semaines chez des patients atteints de rosacée, 557 patients ont utilisé METROGEL® (gel de métronidazole) à 1 % et 189 patients ont utilisé l’excipient du gel une fois par jour. Parmi les groupes traités, les effets indésirables liés au traitement étaient faibles avec des fréquences comparables. La majorité des effets indésirables étaient légers ou modérés.

Les effets indésirables considérés comme liés au traitement uniquotidien avec METROGEL à 1 % ont été signalés à une fréquence de < 1 % et sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau [2] – [Effets indésirables attribués à METROGEL à 1 % (gel de métronidazole topique)]

† La version 9.0 de MedDRA a été utilisée pour le codage des effets indésirables. * arrêt du médicament

** traitement interrompu/réduit

Gel de métronidazole topique à 0,75 %

EFFETS INDÉSIRABLES

La base de données sur l’innocuité chez les patients comprenait 114 patients évaluables ayant participé à des essais contrôlés et non contrôlés sur METROGEL (gel de métronidazole topique). Les effets indésirables attribués à l’utilisation de METROGEL sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau [3] – [Effets indésirables attribués à METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole topique)]

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Depuis la commercialisation de METROGEL (gel de métronidazole topique à 0,75 % et 1 %), les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de la surveillance en postcommercialisation.

Un rapport causal sans équivoque entre le métronidazole topique et ces effets indésirables n’a pas été établi.

Effets indésirables du médicament dans le cadre de la surveillance en postcommercialisation selon la classification par système et organe et le terme privilégié de MedDRA pour METROGEL :

Troubles hématologiques et lymphatiques : Leucopénie

Troubles oculaires : Larmoiement accru

Troubles gastro-intestinaux : Dysgueusie, nausées

Troubles généraux et administration : Affection aggravée

Troubles du système immunitaire : Hypersensibilité

Troubles du système nerveux : Paresthésie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Dermatite de contact, peau sèche, érythème, prurit, éruption pustuleuse, dermatite bulleuse, sensation de brûlure de la peau, irritation de la peau, exfoliation de la peau, gonflement du visage.

9. Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Dans le cadre d’études de biodisponibilité menées avec une formulation en gel de métronidazole chez des patients atteints de rosacée traités par 7,5 mg de métronidazole en application topique sur le visage, on a observé des concentrations sériques maximales de 66 ng/mL, soit environ 100 fois inférieures à celles obtenues après l’administration d’une dose orale unique de 250 mg. Chez la majorité des patients, à la plupart des points de mesure suivant l’application de la formulation en gel de métronidazole, les concentrations sériques de métronidazole étaient inférieures à la limite de détection de l’analyse (25 ng/mL). Par conséquent, les faibles niveaux d’exposition systémique observés après l’application topique du gel de métronidazole à 0,75 % limitent la probabilité d’interactions significatives avec des médicaments administrés par voie générale ainsi qu’avec l’alcool.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de METROGEL avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau [4] – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique; PBPK = modélisation pharmacocinétique fondée sur la physiologie; popPK = modélisation pharmacocinétique de la population.

9.5 Interactions medicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions medicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie. 9.7 Interactions medicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Les préparations de METROGEL (gel de métronidazole topique) sont particulièrement efficaces contre la composante inflammatoire papulopustuleuse de la rosacée. On ignore les mécanismes selon lesquels le métronidazole topique agit pour réduire les lésions inflammatoires de la rosacée, mais ils pourraient comprendre un effet antibactérien ou un effet anti-inflammatoire, ou les deux.

10.2 Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque : L’effet de METROGEL (gel de métronidazole topique) sur l’intervalle QTc n’a pas été adéquatement caractérisé.

10.3 Pharmacocinétique

Après une administration par voie orale et topique, les valeurs de Cmax du métronidazole variaient de 4 270 à 13 970 ng/mL après une administration orale et de 19,1 à 42,7 ng/mL après une administration du gel topique. Les concentrations de métronidazole étaient inférieures à la limite quantifiable de l’analyse (c.-à-d. 9,6 ng/mL) 48 heures après l’administration par voie orale ou topique chez presque tous les sujets. Par conséquent, lorsqu’il est utilisé conformément aux recommandations, le métronidazole topique entraîne une exposition systémique minimale.

Tableau [5] – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de [métronidazole] chez des volontaires en bonne santé

Abréviations : É.-T. = écart-type; C_max = concentration maximale; T_max = temps pour atteindre la concentration maximale; ASC_0-∞ = aire totale sous la courbe; CL/F = clairance apparente; Vd/F = volume de distribution apparent.

Absorption

L’administration par voie topique d’un gramme de METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole topique) sur le visage chez 12 sujets a entraîné une C_max moyenne (É.-T.) du métronidazole de 29,1 + 6,7 ng/mL. L’ASC_0-∞ moyenne (É.-T.) était de 814,8 + 251,4 ng.h/mL. La C_max et l’ASC_0-∞ moyennes sont inférieures à 1,5 % de la valeur rapportée pour une dose orale unique de 250 mg de métronidazole. Le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T_max) était de 8,5 heures après l’application topique.

Distribution

Le volume de distribution moyen (É.-T.) du métronidazole a été estimé à 42,82 (9,42) L après son administration par voie orale.

Métabolisme

Après l’administration de métronidazole par voie orale, environ 12 % de la dose a été récupérée dans l’urine sur une période de 48 heures sous forme de métronidazole et de son conjugué glucuronide, 23 % sous forme de 2-hydroxyméthylmétronidazole et de son conjugué glucuronide, et 11 % sous forme d’acide acétique de métronidazole et de conjugué glucuronide. La fraction de la dose récupérée dans les urines sur 48 heures après l’administration par voie orale du comprimé de 250 mg était plus élevée que celle détectée après la dose topique de 1 g (7,5 mg de métronidazole) de la formulation en gel.

Élimination

La clairance moyenne (É.-T.) du métronidazole a été estimée à 3,91 (0,91) L/h après l’administration par voie orale, tandis que la demi-vie terminale était de 7,76 (1,51) h.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

METROGEL à 1 % (gel de métronidazole topique) : Conserver à température ambiante (entre 15 et 30 ºC).

METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole topique) : Conserver ce produit entre 15 et 30 ºC. Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Métronidazole

Nom chimique : l-H-imidazole-l-éthanol-2-méthyle-5-nitro ou, 2-Méthyle-5-nitroimidazole-1-éthanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₆H₉N₃O₃, 171,16

Formule développée :

Norme pharmaceutique : Le métronidazole est une poudre cristalline inodore de couleur blanche à jaune pâle au goût métallique amer.

Point de fusion : 159 à 163 ºC

Solubilité : Il est modérément soluble dans l’eau et l’alcool à 20 ºC; 1,0 g/100 ml dans l’eau, 0,5 g/100 ml dans l’éthanol. Légèrement soluble dans le chloroforme et l’éther (< 0,05). Soluble dans les acides dilués.

pH : Le pH d’une solution aqueuse saturée est de 5,8.

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

• Traitement des papules inflammatoires, des pustules et de l'érythème de la rosacée.

Données démographiques des études et plan des essais

Gel de métronidazole topique à 1 %

Tableau [6] – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur la rosacée pour METROGEL à 1 % (gel de métronidazole topique)

L’innocuité et l’efficacité de METROGEL® (gel de métronidazole) à 1 % ont été démontrées dans une étude randomisée de 10 semaines, contrôlée par excipient chez 746 patients atteints de rosacée. Les patients ont été traités une fois par jour pendant dix semaines avec METROGEL® (gel de métronidazole) à 1 % ou l’excipient du gel.

Les données démographiques et les antécédents médicaux des patients, y compris l’âge, le sexe, la race et la durée de la rosacée, n’étaient pas significativement différents. L’âge moyen était d’environ 48 ans et le pourcentage de patients de plus de 65 ans était comparable dans les groupes traités (10 à 12 %). Dans chaque groupe traité, plus de 70 % des patients étaient des femmes et plus de 86 % étaient de race blanche. La durée moyenne de l’affection pour les patients de l’étude était de 7 à 8 ans. La plupart des patients étaient atteints d’une rosacée « modérée » au départ.

Résultats de l’étude

Gel de métronidazole topique à 1 %

L’efficacité a été déterminée en consignant la réduction du nombre de lésions inflammatoires et le taux de succès dans l’évaluation globale de l’investigateur (pourcentage de sujets sans rosacée et presque sans rosacée à la fin de l’étude). L’échelle reposait sur les définitions suivantes :

Les résultats sont indiqués dans le tableau suivant. Tableau 7 : Résumé des résultats de l’essai clinique pour METROGEL à 1 % (gel de métronidazole topique)¹

¹ La supériorité du gel de métronidazole à 1 % par rapport à l’excipient du gel de métronidazole dans la réduction du pourcentage de lésions inflammatoires pour l’analyse de la dernière observation (à reporter) à la semaine 10 a également été démontrée pour les sujets traités selon le protocole (p < 0,0001). Pour l’analyse de la dernière observation (à reporter) à la semaine 10, le gel de métronidazole à 1 % a également été supérieur à l’excipient du gel pour les sujets traités selon le protocole (p = 0,0297).

² Les sujets retenus au départ comprennent tous les patients randomisés dans l’essai.

³ Papules + Pustules + Nodules

⁴ D’après ANOVA pour l’analyse des lésions et le test de Cochran-Mantel-Haenszel pour l’analyse de l’évaluation globale de l’investigateur

⁵ Succès ou échec (succès = sujet sans rosacée ou presque sans rosacée, échec = rosacée légère, modérée ou sévère) * Différence statistiquement significative

Les patients traités avec METROGEL® à 1 % ont enregistré une réduction moyenne de 9,4 (50,7 %) des lésions inflammatoires dans le groupe de l’analyse de la dernière observation (à reporter) à la semaine 10, par comparaison avec une réduction de 5,6 (32,6 %) pour ceux qui avaient été traités avec l’excipient, soit une différence en moyenne de 3,8 lésions (p < 0,0001).

L’évaluation globale de l’investigateur relative à ces mêmes patients traités avec METROGEL® à 1 % a montré que 214 patients (38,4 %) ne présentaient plus ou presque plus de rosacée dans le groupe de l’analyse de la dernière observation (à reporter) à la semaine 10, par comparaison avec 52 (27,5 %) sans rosacée ou presque sans rosacée dans le groupe excipient (p = 0,0060).

Études sur l’innocuité avec le gel de métronidazole topique

Des études sur l’irritation cumulative (n = 35), le test épicutané par applications répétées (sensibilisation par contact) (n = 230), la phototoxicité (n = 29) et la photoallergie (n = 30) de METROGEL® à 1 % ont été menées. Aucun signe significatif d’irritation, de sensibilisation, de phototoxicité ou de photoallergie n’a été observé dans ces études.

Deux études cliniques randomisées, à double insu, contrôlées par placebo portant sur la moitié du visage ont été menées aux États-Unis chez des patients atteints de rosacée. METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole) a été appliqué sur un côté du visage et le gel placebo sur l’autre côté, deux fois par jour pendant neuf semaines. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant.

Tableau 8 : Résultats de l’essai clinique pour METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole topique)

* Parmi les sujets présentant une réponse marquée à MetroGel (gel de métronidazole topique), la réduction moyenne des lésions a été de 81 % dans l’étude du Dr Sober^a et de 83 % dans l’étude du Dr Aronson^b.

Des différences statistiquement significatives des lésions inflammatoires, de l’érythème et des évaluations globales ont été observées en faveur du côté traité activement aux semaines 3, 6 et 9 après l’évaluation initiale. La composante télangiectasie de l’affection est demeurée inchangée.

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Toxicité aiguë :

La DL50 orale aiguë du métronidazole comme substance pure se situe dans l’intervalle de 3 à 5 g/kg chez la souris et le rat, respectivement. Les signes de toxicité après l’administration par voie orale ou intraveineuse comprenaient la sédation, l’ataxie et la mort chez la souris, et la sédation et la mort chez le rat. METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole topique) a été administré en une dose unique de 5 g/kg par gavage oral à dix (5 M, 5 F) jeunes rats adultes. Aucun animal n’a présenté de signes cliniques de toxicité et aucun n’a présenté de lésions visibles lors de l’autopsie. On a donc conclu que la DL50 orale du gel de métronidazole à 0,75 %, chez le rat, mâle et femelle, est supérieure à 5 g/kg de masse corporelle.

Toxicité subaiguë :

METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole topique) a été appliqué sous forme topique, 5 jours par semaine, à de jeunes lapins adultes à trois niveaux posologiques (5 M + 5 F/niveau posologique) pendant 13 semaines; l’étude incluait également un groupe témoin. Les trois doses employées correspondaient à l’équivalent de la dose utilisée chez les humains (par application) et à 10 et 100 fois l’équivalent de cette dose, sur une base de mg/kg.

Aucune observation dermique n’a été reliée au composé chez les animaux traités et aucun effet n’a été relevé sur les données hématologiques ou de chimie clinique chez les lapins traités par rapport au groupe témoin. Aucun effet n’a été observé sur la masse terminale du corps ou des organes. De plus, il n’y a eu aucune constatation pathologique macroscopique ou microscopique reliée au composé.Le niveau sans effet observable chez les lapins dont la peau a été exposée au métronidazole à 0,75 % est supérieur à 13,0 mg/kg.

Toxicité subchronique

Deux groupes traités comportant cinq rats Sprague-Dawley mâles et cinq femelles ont été traités soit avec la lotion, soit avec le gel. Un troisième groupe identique non traité a servi de groupe témoin. Une dose de traitement de 2 ml/kg/jour (environ 15 mg/kg/jour de métronidazole) a été appliquée sur environ 10 % de la surface corporelle totale (région mi-dorsale tondue, peau intacte) une fois par jour pendant 28 jours consécutifs. Dans une étude satellite, 24 rats Sprague-Dawley ont été traités avec une application cutanée unique (2 ml/kg) de lotion ou de gel (dix rats pour chaque formule, cinq mâles et cinq femelles) ou avec l’excipient seul (quatre rats). Des échantillons sanguins ont été prélevés pour déterminer la présence de métronidazole dans le plasma quatre heures après le traitement.

Aucun signe d’irritation cutanée n’a été observé dans aucun des groupes (aucun érythème ni œdème chez les animaux). Divers changements ont été observés dans la chimie clinique des animaux traités avec la lotion et le gel de métronidazole à 0,75 %. Ces changements n’ont aucune signification toxicologique car ils étaient légers, mais le métronidazole peut interférer avec certains types de détermination des valeurs chimiques du sérum. Une réduction significative du nombre de leucocytes a été signalée chez les rates traitées avec la lotion ou le gel (p = 0,05 par rapport au groupe témoin). Aucune anomalie macroscopique n’a été décelée à l’autopsie. L’histopathologie n’a permis de révéler aucun changement relié au traitement.

Quatre heures après une application unique de la lotion (jour 1), les niveaux moyens plasmatiques de métronidazole étaient de 207 ng/ml chez les mâles et de 170 ng/ml chez les femelles. Des niveaux plus élevés de métronidazole ont été observés à la suite d’applications répétées, alors que les niveaux moyens atteignaient 736 ng/ml chez les mâles et 922 ng/ml chez les femelles, quatre heures après la 28^e application.

En conclusion, aucun signe d’irritation cutanée n’a été observé dans aucun des groupes traités et les signes minimaux de toxicité généralisée n’ont aucune signification toxicologique pour l’utilisation topique de la lotion de métronidazole à 0,75 % dans le traitement de la rosacée.

Irritation dermique primaire

Le métronidazole en gel, en crème ou en lotion a été appliqué sur une région intacte et sur une région abrasée symétriquement sur le dos de lapins blancs de Nouvelle-Zélande et maintenu sous pansement occlusif. Les pansements ont été enlevés 24 heures après l’application et les zones traitées ont été examinées individuellement; tout érythème et œdème a été évalué à l’aide de l’échelle d’évaluation dermique à quatre niveaux de Draize. Ni le gel, ni la crème, ni la lotion de métronidazole n’ont été jugés comme étant des irritants cutanés primaires.

Une étude de sensibilisation dermique chez des cobayes albinos Hartley a évalué METROGEL à 1 % par l’entremise d’une combinaison d’applications intradermiques et topiques. Les animaux étaient répartis en quatre groupes : 12 animaux tests, 6 témoins négatifs (excipient – eau stérile pour injection, USP : WFI), 6 témoins positifs (1-chloro-2,4-dinitrobenzène : DNCB) et 6 témoins positifs ne recevant aucun traitement. Pendant la phase d’induction de 9 jours, la formulation du test (diluée dans une eau pour injection WFI à 25 % v/v) et les solutions témoins ont été administrées par injection intradermique. Sept jours après l’injection, les mêmes animaux ont été exposés à une application topique pendant 48 heures. Une nouvelle phase de provocation 14 jours plus tard consistait en une application topique sur des endroits non traités des animaux. Les scores pour l’érythème des endroits traités allaient de 0 à 1 pour le groupe recevant le métronidazole et les témoins négatifs. Il n’y avait aucune réaction d’œdème. Le gel de métronidazole à 1 % n’était pas un sensibilisant de contact et n’entraînait pas de réaction allergique.

Dans une étude d’irritation primaire de la peau, METROGEL à 1 % (0,5 ml) a été administré à 2 endroits, une zone de peau intacte et une zone de peau abrasée, sur le dos de lapins blancs de Nouvelle-Zélande (n = 6). Après l’élimination du gel après 24 heures, les scores d’irritation dermique et les scores cumulatifs d’irritation dermique primaire au bout de 24 et de 72 heures pour les endroits intacts et abrasés étaient de 0 pour tous les animaux. Aucune irritation n’a été observée pendant la durée de l’étude.

Irritation oculaire primaire

METROGEL (gel de métronidazole) (0,1 ml) a été déposé sur la paupière inférieure retournée d’un œil chez trois lapins. Les paupières supérieure et inférieure ont été délicatement retenues ensemble pendant une seconde pour prévenir la perte du produit, avant d’être relâchées. L’autre œil a servi de témoin non traité. Les yeux ont été examinés sans rinçage pour déceler l’irritation oculaire au bout de 1, 24, 48 et 72 heures après le traitement. À la lecture de 72 heures, de la fluorescéine sodique a été utilisée pour aider à mettre en évidence toute atteinte cornéenne. L’irritation a été classifiée et évaluée selon l’échelle de Draize.

Aucun animal n’a présenté de réaction de douleur (vocalisation) à la suite de l’instillation du produit à tester et aucun animal n’a présenté d’irritation cornéenne ou iridienne pendant la période de l’étude. De plus, l’examen à la fluorescéine sodique à 72 heures a également été négatif chez tous les animaux. Après une heure, un animal présentait un écoulement incolore plus important que normal. On a conclu que cette formulation ne produisait pas d’irritation oculaire chez le lapin.

On a administré à des lapins blancs de Nouvelle-Zélande (n = 6) METROGEL à 1 % (0,1 ml) dans l’œil droit dans le cadre d’une étude d’irritation oculaire primaire. L’œil droit et l’œil gauche, qui servait de témoin, ont été rincés avec une solution saline au bout de 24 heures. Aucune irritation n’a été observée dans les yeux des animaux 25, 48 et 72 heures après l’administration. Il a été déterminé que le gel de métronidazole n’était pas un irritant de l’œil.

Mutagénicité

Le potentiel de mutagénicité a été étudié de façon approfondie, soit in vitro en tant qu’ingrédient actif, soit in vivo à la suite d’une administration par voie générale.

Dans le test d’Ames, utilisant plusieurs bactéries sensibles, et dans des cellules en croissance et en division de levure et de champignons, le métronidazole s’est révélé mutagène. Dans ce test, la mutagénicité est survenue uniquement dans des conditions anaérobies ou lorsque les nitro-imidazoles étaient réduits par des nitroréductases insensibles à l’oxygène. Étant donné que, dans ce test, la mutagenèse ne se produit que dans des conditions à potentiel redox faible, inatteignables dans les cellules aérobies humaines normales, la pertinence de ce type de test de mutagénicité pour déceler le risque de toxicité chez les humains est discutable. Les propriétés antimicrobiennes inhérentes du métronidazole viennent également compliquer l’interprétation de la génotoxicité chez les humains.

Le métronidazole administré in vitro à des organismes non mammifères, à l’aide de la Drosophile, n’a indiqué aucune activité mutagène dans le test du gène récessif létal lié au sexe, alors qu’il a entraîné une augmentation de la fréquence des cônes visuels en mosaïque sur les yeux.

Plusieurs analyses in vitro et in vivo de détection de la mutation chez les mammifères réalisées avec le métronidazole et ses deux principaux métabolites ont produit des résultats négatifs. Ces tests comprenaient : des tests in vivo du gène dominant létal chez les rongeurs; le test du micronoyau chez les rongeurs; l’échange de chromatides sœurs des lignées cellulaires chez les rongeurs, in vitro et in vivo, avec et sans fractions S9; des analyses in vitro et in vivo des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains; la translocation héréditaire chez la souris; les mutations au locus TK des cellules de lymphomes L5178Y chez la souris; les mutations au locus HGPRT ou au locus Na+/ K+ ATPase des cellules V79; et les analyses de l’inhibition de la synthèse de l’ADN et de sa synthèse non programmée (réparation) et des lésions de l’ADN.

Les rapports positifs comprenaient l’induction d’aberrations chromosomiques des cellules V79 de hamster chinois (uniquement dans des conditions anaérobies); la mutation des sphéroïdes des cellules V79 (en présence d’hypoxie partielle) et des cassures de brins simples de l’ADN des hépatocytes des rats, comme mesuré par l’élution alcaline. D’autres études ont signalé des effets mutagènes positifs, y compris une augmentation du pourcentage d’anaphases anormales dans les cellules ovariennes de hamster chinois, une augmentation du pourcentage de micronoyaux dans les lymphocytes humains, une augmentation proportionnelle à la dose de la fréquence des micronoyaux chez la souris et une augmentation également proportionnelle à la dose des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains.

Cancérogénicité/Photocancérogénicité

Des dosages biologiques à long terme ont été réalisés pour déterminer la carcinogénicité du métronidazole administré par voie générale chez trois espèces de rongeurs : la souris, le rat et le hamster. Une étude a également investigué les effets photocancérogènes possibles du métronidazole administré par voie intrapéritonéale.

Une augmentation de l’incidence de tumeurs a été signalée dans plusieurs études chez le rat et la souris auxquels on avait administré du métronidazole par voie générale, mais pas chez le hamster. L’apparition d’adénomes pulmonaires et de lymphomes lymphatiques chez des souris mâles et femelles a suivi une exposition relativement brève à une faible dose de métronidazole. On a observé une tendance à l’augmentation du nombre de tumeurs mammaires chez la rate et de tumeurs bénignes de tout type cellulaire chez les rats des deux sexes. On a signalé une plus grande fréquence des tumeurs de la peau liées aux ultraviolets avec le métronidazole administré par voie intrapéritonéale chez les souris sans poils. Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée par voie topique chez les animaux. La pertinence de ces constatations à propos des tumeurs chez l’animal pour l’utilisation topique du métronidazole chez les humains est inconnue. Il n’existe aucune preuve concluante de risque cancérogène après 30 ans d’usage clinique du métronidazole par voie générale.