Noritate : monographie de produit

1 INDICATIONS

NORITATE (métronidazole) est indiqué en application topique dans le traitement des papules, des pustules et de l'érythème inflammatoires de la rosacée.

NORITATE contient un agent antibactérien, le métronidazole. Afin de réduire le risque que des bactéries résistantes aux médicaments se développent et pour conserver l’efficacité du métronidazole, NORITATE doit être utilisé seulement pour les utilisations cliniques et les indications auxquelles il a été autorisé.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans): L'innocuité et l'efficacité de NORITATE chez les enfants n'ont pas été établies. Par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2 CONTRE-INDICATIONS

• NORITATE est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section sur les 6 FORMES POSOLOGIQUES, LA COMPOSITION ET LE CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• NORITATE est pour une utilisation topique seulement. NORITATE n’est pas pour un usage ophthalmique, oral ou vaginal.
• Évitez tous contact avec les yeux.
• Des résultats thérapeutiques significatifs devraient apparaître dès le premier mois de traitement, et des études cliniques contrôlées ont démontré une amélioration constante, tout au long des 8 semaines de traitement. La posologie requise pour une administration à long terme n'a pas été établie avec certitude (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Les patients peuvent utiliser des produits de beauté après avoir appliqué NORITATE. Le médicament doit être absorbé par la peau (« sèche ») avant appliqué des produits de beauté.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

• L’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé

  Canada (voir 1.1 Enfants).

• Nettoyer toutes les surfaces cutanées affectées.
• Faire sortir environ ½ cm de crème NORITATE.
• Appliquer sur toutes les surfaces affectées 2 fois par jour, matin et soir. Faire pénétrer en massant délicatement.

4.5 Dose oubliée

Si les patients oublient leur dose de NORITATE, ils devraient l’appliquer dès qu’ils constatent l’oubli. Toutefois, s’il est bientôt l’heure de la prochaine dose, les patients devraient sauter la dose oubliée et revenir à leur horaire habituel d’application. Les patients ne devraient pas utiliser davantage de crème pour compenser la dose oubliée.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage de NORITATE, crème, administrée par voie topique, n'a été rapporté. Le métronidazole en application topique peut être absorbé en quantité suffisante pour provoquer des effets généraux. Ne pas excéder la dose recommandée et la dose de traitement.

Symptômes

L'ingestion massive peut provoquer des vomissements et une légère désorientation.

Traitement

Il n'y a aucun antidote spécifique. Il est suggéré d'administrer du sirop d'ipéca ou de procéder à un lavage gastrique, puis d'administrer du charbon activé, suivi d'un purgatif isotonique. Le traitement doit tenir compte des symptômes et viser le maintien des fonctions vitales.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

NORITATE est une crème molle, de couleur blanc à blanc cassé, renfermant 10 mg de métronidazole par gramme de crème (1 % p/p) et est présenté en tubes d'aluminium de 45 g.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Bien que la rosacée soit une maladie chronique, il n'y a pour l'instant aucune donnée sur l'emploi à longue échéance de NORITATE contre cette affection. Dans le cadre des essais cliniques contrôlés effectués, les patients ont été traités pour une durée maximale de deux mois (voir 4.1 Considérations posologiques).

Cancérogenèse et mutagenèse

Selon les expériences effectuées sur les rats et les souris, le métronidazole peut provoquer des tumeurs chez ces espèces lorsqu’il est administré à forte dose par voie orale pendant de longues périodes. La portée de ces observations chez les êtres humains traités par application topique de métronidazole est inconnue.

Le potentiel mutagène du métronidazole a été testé de deux façons : par le test de létalité dominante appliqué aux cellules reproductrices des mammifères, qui a donné des résultats négatifs, et par un test utilisant une sonde bactérienne, qui a, quant à lui, donné des résultats positifs. La propriété antimicrobienne inhérente du métronidazole complique l’interprétation de ce résultat pour ce qui est d’un risque possible pour l’être humain (voir 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE).

Hématologique

Le métronidazole est un nitroimidazole et doit être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent des signes ou des antécédents de dyscrasies sanguines.

Ophtalmique

On a rapporté que le NORITATE peut provoquer le larmoiement. Par conséquent, le contact dans ou proche des yeux doit être évité.

Des conjonctivites associées à une utilisation topique sur le visage de métronidazole ont été

reportées.

Peau

Tout contact avec les yeux est donc à éviter. Si une irritation locale survient, les patients doivent être avisés d'utiliser le médicament moins fréquemment, d'en cesser temporairement l'emploi ou d'interrompre le traitement jusqu'à nouvel ordre.

L’exposition non nécessaire ou prolongée au soleil, incluant les lits de bronzage et les lampes solaires, devraient être évitées lors de l’utilisation du NORITATE. Le métronidazole pourrait accroître la sensibilité de la peau à la lumière du soleil.

Sensibilité dermatologique

Lors d'essais cliniques, trois cas présumés de dermatite de contact ont été recensés durant le traitement par NORITATE. La sensibilité au NORITATE a été confirmée chez un seul de ces patients lors d'une nouvelle exposition au produit. Chez les autres patients, aucun lien formel de cause à effet n'a pu être établi (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Néanmoins, les médecins doivent être conscients du risque de réaction de sensibilité dermatologique à NORITATE ou de sensibilisation croisée avec d'autres préparations à base d'imidazole, comme le clotrimazole et le tioconazole (voir 9.4 Interactions médicament- médicament).

Sensibilité/résistance

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

La prescription de NORITATE en l'absence d'une indication autorisée est peu susceptible de procurer des bénéfices au patient et le rend à risque de développer des bactéries résistantes au métronidazole.

Potentiel de prolifération bactérienne

Une résistance au métronidazole a été documentée. S’il y a absence d’amélioration clinique après 8 semaines, le traitement par NORITATE doit être réévalué.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune expérience n'a à ce jour porté sur l'emploi de NORITATE chez des patientes enceintes. Le métronidazole administré par voie générale franchit la barrière placentaire et pénètre rapidement dans la circulation fœtale. Aucune toxicité fœtale n'a été observée après administration orale de métronidazole chez des rats ou des souris. Toutefois, comme les épreuves de reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire quelle sera la réponse chez l’être humain, il ne faut utiliser ce médicament dans la grossesse qu'après avoir pesé soigneusement le pour et le contre.

7.1.2 Allaitement

Même si les taux sanguins de métronidazole sont nettement plus bas après l'administration topique qu'après l'administration orale, il faut choisir entre mettre fin à l'allaitement ou cesser l'administration du médicament en prenant en considération l'importance du médicament pour la mère. Après administration orale, le métronidazole est sécrété dans le lait maternel à des concentrations semblables à celles que l'on retrouve dans le plasma.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L'innocuité et l'efficacité de NORITATE chez les enfants n'ont pas été établies. Par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 1.1 Enfants).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Après administration topique, l'absorption du métronidazole est minime et, par conséquent, la concentration plasmatique est faible. Des réactions indésirables semblent moins susceptibles de se produire en lien avec la prise de la forme orale du médicament avec NORITATE, mais la possibilité ne peut être exclue.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les réactions indésirables déclarées ont été, entre autres, une irritation, une sécheresse et des picotements cutanés transitoires, de même que trois cas présumés de dermatite de contact. La fréquence de ces effets dermatologiques a été d'environ 3 à 4 % lors des essais cliniques.

Des effets secondaires gastro-intestinaux (nausées, constipation, malaise digestif) ont été rapportés chez sept patients (moins de 2 % pour l'ensemble de l'expérience clinique effectuée avec NORITATE).

Le tableau suivant donne des renseignements spécifiques sur les réactions indésirables observées lors de deux essais cliniques contrôlés durant lesquels en tout, 99 patients ont reçu NORITATE.

Tableau 2 : Réactions indésirables observées lors de deux essais cliniques contrôlés

* L'un de ces patients avait probablement reçu un antibiotique par voie orale.

**Patients prédisposés aux malaises digestifs

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Troubles cardiaques : des allongements de l’intervalle de QT ont été reportés particulièrement lorsque le métronidazole est administré avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (voir 9.4 Interactions médicament- médicament).

Troubles oculaires : troubles visuels transitoires, notamment diplopie, myopie, vision trouble, diminution de l’acuité visuelle et altération de la vision en couleur. Des cas de neuropathie/névrite optiques ont été rapportés. Un larmoiement peut également survenir si NORITATE est appliqué trop près de la région oculaire.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés : bouffées congestives, éruptions pustuleuses et urticaire.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool : Le métronidazole par voie orale interagit avec l'alcool, produisant une réaction de type disulfirame. Bien que cette réaction n'ait pas été rapportée lors de l'administration topique, il est impossible d'écarter tout à fait l'éventualité d'une interaction avec l'alcool.

9.4 Interactions médicament- médicament

Médicaments qui allongent l’intervalle QT : Des allongements de l’intervalle de QT ont été reportés particulièrement lorsque le métronidazole est administré avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Traitement anticoagulant oral (comme la warfarine): Les interactions médicamenteuses sont moins susceptibles de survenir lors de l'administration topique, mais il faut les garder à l'esprit lorsque NORITATE est prescrit à des patients qui prennent un traitement anticoagulant. Le métronidazole par voie orale pourrait potentialiser l'effet anticoagulant de la coumarine et de la warfarine, ce qui allonge le temps de prothrombine.

D'autres préparations à base d'imidazole, comme le clotrimazole et le tioconazole: Les médecins doivent être conscients du risque de réaction de sensibilité dermatologique à NORITATE ou de sensibilisation croisée avec d'autres préparations à base d'imidazole, comme le clotrimazole et le tioconazole.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n'a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n'a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux essais de laboratoire n'a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

NORITATE, crème topique, est particulièrement efficace contre la composante papulo-pustuleuse inflammatoire de la rosacée. Les mécanismes par lesquels NORITATE atténue les lésions inflammatoires de la rosacée sont inconnus, mais pourraient reposer sur un effet antibactérien ou sur un effet anti-inflammatoire.

10.2 Pharmacodynamique

Selon les observations cliniques et expérimentales, la rosacée apparaît par suite de changements dégénératifs qui affectent le collagène et le tissu élastique périvasculaire (et peut-être aussi vasculaire). Cette dystrophie dermique entraîne une dilatation des petits vaisseaux qui provoque une télangiectasie, de l'érythème et des bouffées de chaleur. Avec le temps, une incompétence des petits vaisseaux s'installe, s'accompagnant alors d'une infiltration de substances potentiellement inflammatoires dans l'espace périvasculaire, d'où l'apparition de papules, de pustules et de nodules lupoïdes. Selon une autre hypothèse, certains antigènes, y compris celui de la mite Demodex folliculorum, ou encore, une légère altération des composantes du collagène et du noyau, pourrait générer une réponse immunitaire qui s'accompagne de manifestations inflammatoires.

Étant donné que le métronidazole est particulièrement efficace contre les manifestations papulo-pustuleuses inflammatoires de la maladie, son mode d'action repose peut-être sur un effet anti-inflammatoire. Il a en effet été prouvé que le métronidazole exerce un effet pharmacologique direct sur la fonction cellulaire des neutrophiles, inhibant la génération des espèces productrices de superoxydes. D'autres chercheurs ont fourni des preuves d'activité anti-inflammatoire, de modification de la fonction des granulocytes et d'effets sélectifs sur certains aspects de l'immunité à médiation humorale et cellulaire.

10.3 Pharmacocinétique

Après administration orale, le métronidazole est rapidement et presque entièrement absorbé. Le médicament ne se fixe pas de façon significative aux protéines sériques et il diffuse bien dans tout l'organisme, la plus faible concentration s'observant dans les graisses. Le métronidazole est excrété principalement dans l'urine sous forme de molécule-mère, de métabolites oxydatifs et de conjugués.

L'absorption percutanée du métronidazole à partir d'une crème à 2 % a été étudiée chez 16 volontaires de sexe masculin en bonne santé, après une seule application de 100 mg de crème sur une zone de peau intacte et sur une zone de peau excoriée, à la région scapulaire. Après 12 heures d'exposition à la crème, il n’y avait pas de médicament décelable dans le plasma. Une moyenne d'environ 1,3 % de la dose a été récupérée dans l'urine (peau intacte et excoriée) et d'environ 0,1 à 0,2 %, dans les fèces.

Dans le cadre d'une autre étude, du métronidazole à 0,5 %, à 1 % et à 2 % a été appliqué à des volontaires, sur une zone de peau intacte ou excoriée, pendant 44 jours. Au terme de cette période, les taux plasmatiques se situaient sous le seuil de détection (< 20 ng/mL) chez six sujets sur 24, et jusqu'à un maximum de 58 ng/mL chez un sujet (moyenne pour les autres sujets : 31 ng/mL). Ces concentrations sont plus de 100 fois inférieures à celles que produit un seul comprimé de 250 mg. Par conséquent, utilisé normalement, NORITATE produit des concentrations générales minimes de métronidazole.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à température ambiante (15 à 30 ºC).

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

L’information n’est pas disponible pour ce produit.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Métronidazole

Nom chimique : 1-H-imidazole-1-éthanol, 2-méthyl-5-nitro où 2-méthyl-5-nitroimidazole-1-éthanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₆H₉N₃O₃ 171,16 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le métronidazole est une poudre cristalline, de couleur blanche à jaune pâle, inodore et son goût est amer et métallique.

Solubilité : Il est peu soluble dans l'eau et dans l'alcool à 20 °C : 1,0 g/100 mL dans l'eau et 0,5 g/100 mL dans l'éthanol. Il est légèrement soluble dans le chloroforme et l'éther (< 0,05 g/100 mL). Il est soluble dans les acides dilués.

pH : Le pH de la solution aqueuse saturée est de 5,8.

Intervalle de fusion : 159-163ºC.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Le traitement des papules, des pustules et de l'érythème inflammatoires de la rosacée

Deux études randomisées, contrôlées et à double insu ont été effectuées auprès de patients atteints de rosacée pendant une période de huit semaines. Dans l'une de ces études, le groupe témoin recevait du placebo, alors que dans l'autre, le groupe témoin recevait de la tétracycline administrée par voie orale (250 mg, trois fois par jour) comme norme active de comparaison. Dans les deux études, la crème NORITATE a été appliquée aux zones affectées deux fois par jour. Les résultats sont résumés dans le tableau qui suit.

Tableau 3 : Résumé des caractéristiques dans les essais cliniques pour traitement des papules, des pustules et de l’érythème inflammatoires de la rosacée

Des différences statistiquement significatives ont été observées entre la crème NORITATE et la crème placebo pour ce qui est du nombre des lésions, surtout après le premier mois. NORITATE s’est révélé statistiquement et cliniquement comparable à la tétracycline administrée par voie orale. Aucun des traitements n’a produit d’effet sur la composante télangiectasique de la maladie.

15 MICROBIOLOGIE

Cette information n’est pas disponible pour ce produit.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Les valeurs de DL₅₀ pour le métronidazole sont présentées dans le tableau suivant :

Tableau 4 : Les valeurs de DL₅₀

Les signes de toxicité associés à l’administration orale et intraveineuse de métronidazole ont été sédation, ataxie et décès chez les souris, et sédation et décès chez les rats. Des doses uniques de 500, 750, 1000, 1500, 3000 ou 5000 mg/kg de métronidazole ont été administrées par sonde gastrique à des chiens ; des vomissements graves se sont produits avec toutes les doses de plus de 500 mg/kg, accompagnés d’ataxie, de désorientation dans la sphère spatiale, de somnolence, de déambulation à l’aveuglette et de convulsions.

Toxicité subaiguë et chronique

Le tableau suivant résume les résultats des épreuves de toxicité subaiguë et chronique.

Tableau 5 : Résultats des épreuves de toxicité subaiguë et chronique

Cancérogénicité

Deux études de tumorigénicité distinctes ont été effectuées avec du métronidazole chez deux différentes souches de souris. Le métronidazole a été administré dans la nourriture des animaux, à des doses quotidiennes de 75, de 150 et de 600 mg/kg pour les deux expériences. L'une de ces expériences, sur des souris Swiss, a pris fin après 78 semaines, et l'autre, faite sur des souris CF1, a pris fin après 92 semaines. Rien n'a indiqué que l'administration de métronidazole à l'une ou l'autre de ces doses puisse exercer une quelconque réaction indésirable sur l'apparence physique, le comportement, le poids corporel et la consommation d'aliments de ces animaux. Toutefois, la survie des souris du groupe traité a été meilleure que celle des témoins.

L'analyse statistique, faite au moyen de la table de survie et d'autres techniques et appliquée aux données macroscopiques et microscopiques recueillies à l'autopsie, a révélé une augmentation significative du taux de tumeurs pulmonaires bénignes dans les groupes de souris traitées avec 600 mg/kg. À la posologie inférieure, une semblable tendance à la hausse a été notée. Toutefois, ces changements ne se sont pas révélés significatifs et il faut noter que ce type de tumeurs a également été observé chez jusqu'à 30 % des souris du groupe non traité.

Chez le rat, des doses de 75, de 150 et de 300 mg/kg/j ont été administrées par voie orale dans la nourriture pendant 80 semaines consécutives. Une dose de 600 mg/kg a été administrée pendant 13 semaines seulement. L'examen physique, l'examen du comportement, les épreuves de laboratoire et l'autopsie n'ont pas permis d'identifier le moindre effet délétère notable avec les doses de 75 et de 150 mg/kg, entre la 28e et la 80e semaines. À la dose de 300 mg/kg, une dystrophie testiculaire a régulièrement été observée après 13 semaines ou plus et elle n'est pas rentrée dans l'ordre après une période de récupération de 28 semaines (sans administration de médicament) ; une atrophie de la prostate a également été observée à 26 semaines. On a constaté une fréquence plus élevée de dystrophie testiculaire et d'atrophie de la prostate, accompagnée d'une réduction marquée du taux de gain pondéral dans le groupe recevant une dose de 600 mg/kg. Une augmentation significative du nombre de tumeurs mammaires bénignes a été notée chez les femelles seulement, dans le groupe recevant 300 mg/kg.

Deux études de tumorigénicité indépendantes effectuées sur des hamsters ont donné des résultats négatifs.

Génotoxicité

Le potentiel mutagène du métronidazole a été mesuré à l'aide de deux méthodes. Dans une étude au cours de laquelle une sonde bactérienne était utilisée pour déceler les effets mutagènes possibles, des résultats positifs ont été enregistrés. La propriété antimicrobienne inhérente du métronidazole vient compliquer l'interprétation du risque génétique et carcinogène que peut poser le produit pour l’être humain. L'autre méthode, le test de létalité dominante, a servi à mesurer l'effet du métronidazole sur les cellules reproductrices des mammifères. Des rats mâles ayant reçu des doses de métronidazole pouvant atteindre 600 mg/kg/j, cinq jours durant, ont été accouplés avec des femelles non traitées. La mortalité fœtale, mesure principale de la létalité dominante, n'a pas augmenté chez ces femelles accouplées aux mâles traités.

Toxicologie particulière

Irritation primaire de l'œil

Les effets irritants de la crème de métronidazole topique à 0,5 %, à 1 % et à 2 % sur l'œil ont été testés chez des lapins et comparés avec les résultats obtenus auprès d'un groupe témoin sous placebo. Chez trois animaux, un aliquot (0,1 mL) de l'une des présentations de crème a été placé dans la paupière inférieure d'un seul œil. On a vérifié l'aspect et la gravité des lésions oculaires au bout d'une heure et 1, 2, 3, 4 et 7 jours après instillation. Une légère irritation de la conjonctive a été observée chez plusieurs animaux, tant dans le groupe exposé à la substance active que dans le groupe exposé au placebo. Les yeux des animaux de tous les groupes traités sont revenus à la normale dans les trois jours suivant l'instillation. Aucun des lapins n'a manifesté d'inflammation de la cornée ou de l'iris.

Épreuves sur l'irritation dermatologique cumulative chez l'humain

Trois dosages de crème de métronidazole (0,5 %, 1 % et 2 %) ont été testés en administration quotidienne chez 24 sujets sains, pour une durée de 44 jours. Chaque dosage (0,2 g) a été appliqué sur une mince pellicule perforée de polyester non adhésive et fixé au moyen d'un pansement adhésif hypoallergène sur la peau intacte de la région scapulaire. De la crème à 2 % a en outre été appliquée à une zone de peau excoriée, également à la région scapulaire. Une crème placebo a été utilisée auprès du groupe témoin. Les points d'application sont restés couverts en tout temps entre les applications.

On a pu observer de légères irritations réparties aléatoirement dans les deux groupes, mais aucun signe systématique d'irritation aiguë ou cumulative ou de réaction allergique à l'une ou l'autre des présentations n'a été noté. Après 44 jours, aucun signe de photosensibilité n'est apparu, à l'exception d'un cas d’érythème léger après exposition à de la lumière UV, à la région où la peau avait été dénudée. L'érythème est disparu en une journée.