Mezera (Avir Pharma, 1 G) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5

4.4 Administration ................................................................................................... 6

4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 7

7.1 Populations particulières ................................................................................. 10

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 10

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 10

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 11

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 11

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 11

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques .................................. 11

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ..... 14

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ..................................................................................................... 14

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché .................................. 14

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 15

9.3 Interactions médicament-comportement....................................................... 15

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 15

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 16

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 16

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 16

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 16

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 16

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 16

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 17

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 21

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 21

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ......................................................................... 22

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 22

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 23

14.1 Essais cliniques par indication ......................................................................... 23

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 27

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 28

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 30

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 37

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Suppositoires

Les suppositoires MEZERA (mésalazine) sont indiqués pour le traitement de :

• la proctite ulcéreuse aiguë d’intensité légère à modérée.

Mousse

Le lavement mousse MEZERA (mésalazine) est indiqué pour le traitement de :

• la colite ulcéreuse légèrement active du côlon sigmoïde et du rectum.

1.1 Enfants

Enfants (<18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2 CONTRE-INDICATIONS

MEZERA est contre-indiqué chez :

• les patients atteints d’insuffisance rénale grave (DFG <30mL/min/1,73m²) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal);
• les patients souffrant d’insuffisance hépatique graves (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique);
• les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, aux salicylates ou leurs dérivés, incluant l’acide acétylsalicylique (par exemple, Aspirin®),à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• les patients atteints d’ulcères gastriques ou duodénaux;
• les patients atteints d’obstruction des voies urinaires;
• les enfants de moins de 2 ans.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Insuffisance hépatique : MEZERA est donc contre-indiquée en cas d’insuffisance hépatique. L’administration de MEZERA en présence d’insuffisance hépatique légère ou modérée ne doit se faire que si les bienfaits attendus l’emportent clairement sur les risques, et avec prudence. Il est nécessaire d’effectuer une évaluation et un suivi appropriés de la fonction hépatique, avant et pendant le traitement, à la discrétion du médecin traitant (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique).
• Insuffisance rénale : MEZERA est contre-indiquée en présence d’insuffisance rénale grave. Chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère ou modérée, on doit faire preuve de circonspection et ne prescrire de produits renfermant de la mésalazine que si les bienfaits escomptés l'emportent sur les risques. Il est nécessaire d’effectuer une évaluation appropriée de la fonction rénale avant le début du traitement et périodiquement pendant celui-ci, surtout pendant la phase initiale de traitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

• Hematologique : Un test sanguin pour la numération sanguine différentielle est recommandé avant et pendant le traitement, à la discrétion du médecin traitant, en tenant compte du risque de dyscrasie sanguine lors de l’administration de MEZERA seule ou en concomitance avec la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine.

  MEZERA ne doit être utilisé que si les avantages l'emportent nettement sur les risques chez les patients présentant des saignements sous-jacents ou des troubles de la coagulation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

• Le dosage quotidien est poursuivi jusqu'à ce qu'une réponse significative soit obtenue ou que le patient atteigne une rémission. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 semaines, afin d’atteindre une rémission endoscopique et/ou histologique.
• Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Suppositoires

La dose habituelle des suppositoires MEZERA est un suppositoire contenant 1 g de mésalazine, auto-administré une fois par jour, au coucher. Le suppositoire doit être conservé pendant 1 à 3 heures, ou plus, pour obtenir le bénéfice maximal. Bien que l’effet des suppositoires puisse être vu en 3 à 21 jours, le traitement habituel est de 3 à 6 semaines, selon les symptômes et les résultats sigmoïdoscopiques.

Mousse

La dose habituelle du lavement mousse MEZERA est deux actionnements (chacun contenant 1 g de mésalazine pour une dose quotidienne totale de 2 g de mésalazine), auto-administrés une fois par jour, au coucher.

Si le patient a de la difficulté à retenir la quantité de mousse libérée avec deux actionnements, la mousse peut être administrée en deux doses séparées : une au coucher et une autre durant la nuit (après l’évacuation de la première dose) ou tôt le matin.

4.4 Administration

• Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque les intestins sont évacués avant l'insertion du suppositoire MEZERA et avant l’administration du lavement mousse MEZERA.
• Le lavement mousse MEZERA devrait être utilisée à la température ambiante (entre 15 et pas plus que 30°C). D’abord, apposer un applicateur sur la canette puis secouer pendant 20 secondes avant d’insérer l’applicateur dans le rectum, aussi loin que confortable pour le patient. Pour administrer une dose, le dôme de la pompe est complètement poussé vers le bas et relâché. Notez que la pulvérisation ne fonctionnera correctement que lorsque le dôme de la pompe est dirigé vers le bas. Après la première ou la seconde activation, selon le besoin du patient individuel (voir ci-dessous), l’applicateur doit être maintenu en position pendant 10 à 30 secondes avant d’être retiré du rectum.

4.5 Dose oubliée

Si une dose de suppositoire ou de mousse MEZERA est manquée, elle doit être administrée le plus tôt possible, à moins qu'il soit presque temps de prendre la dose suivante, dans ce cas-ci, le patient doit sauter la dose manquée et continuer selon votre horaire de posologie habituel. Un patient ne doit pas prendre deux doses de MEZERA en même temps pour compenser une dose oubliée.

5 SURDOSAGE

Il n'y a aucune expérience avec MEZERA. Cependant, puisse que la mésalazine est un aminosalicylate, les symptômes de surdosage peuvent imiter les symptômes d'une surdose de salicylate et peuvent comprendre de la confusion, de la diarrhée, de la somnolence, des céphalées, de l’hyperventilation, de la sudation, des acouphènes, des vertiges et des vomissements. Une intoxication sévère est susceptible d’entraîner une perturbation de l’équilibre des électrolytes et du pH sanguin, une hyperthermie et une déshydratation. Par conséquent, les mesures utilisées pour traiter le surdosage de salicylate peuvent être appliquées à un surdosage de mésalazine. Dans des circonstances normales, l'absorption locale de la mésalazine par le côlon est limitée.

Il n'y a pas d'antidote spécifique et un traitement symptomatique à l'hôpital est requis. Le déséquilibre hydrique et électrolytique doit être corrigé par l'administration d'une thérapie intraveineuse appropriée. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire afin de maintenir une fonction rénale adéquate.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les produits MEZERA (mésalazine) ne contiennent pas de gluten ni de phtalate.

Suppositoires

Chaque suppositoire MEZERA lisse, de couleur beige clair, en forme de torpille, contient 1 g de mésalazine. Chaque boite contient 6 bandes de 5 suppositoires pour un total de 30 suppositoires.

Mousse

Le lavement mousse MEZERA (mésalazine) de 1 g/actionnement est une mousse ferme, crémeuse, de couleur blanche/grisâtre à légèrement rougeâtre/violet emballée dans un contenant pressurisé en aluminium avec une valve de dosage contenant 80 g de suspension (14 actionnements entraînant chacun la libération de 1 g de mésalazine). Chaque cannette contient de la mousse pour 7 jours de traitement. La canette de mousse est emballée avec 14 applicateurs en PVC revêtus de paraffine blanche et de paraffine liquide pour l’administration de la mousse. Chaque actionnement de 17,5 à 30 mL fournit 1 g de mésalazine.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients allergiques à la sulfasalazine en raison du risque potentiel de réactions de sensibilité croisée entre la sulfasalazine et la mésalazine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance).

L’emploi de MEZERA a été associé à l’apparition d’un syndrome d’intolérance aiguë pouvant être difficilement différentiable d’une intensification de la maladie inflammatoire de l’intestin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance).

Le lavement mousse MEZERA contient 3,44 g de propylène glycol dans chaque actionnement de lavement mousse MEZERA. Le propylène glycol peut provoquer une acidose lactique, une hyperosmolarité, une hémolyse et une dépression du SNC. Une légère irritation de la peau due au propylène glycol peut survenir. Ce médicament contient du métabisulfite de sodium et de l’alcool cétostéarylique. Le métabisulfite de sodium peut rarement causer des réactions d’hypersensibilité et le bronchospasme. L’alcool cétostéarylique peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple, une dermatite de contact).

Cancérogenèse et mutagenèse

Les résultats des études de cancérogénèse chez les animaux et les tests de mutagénicité ont été négatifs (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Cardiovasculaire

Des effets secondaires cardiaques, notamment la péricardite et la myocardite, ont été occasionnellement rapportés lors de l’utilisation de MEZERA.

Des cas de péricardite ont aussi été signalés à titre de manifestations des maladies inflammatoires de l’intestin. L’arrêt de MEZERA peut être justifié dans certains cas. Une reprise du traitement peut toutefois être effectuée sous une surveillance clinique rigoureuse lorsque le traitement par MEZERA se révèle nécessaire.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n'y a pas de données disponibles sur les effets de MEZERA sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Gastro-intestinal

La survenue d’une douleur épigastrique, qui peut être aussi fréquemment associée aux maladies inflammatoires de l’intestin et aux traitements par la prednisone ou la sulfasalazine, doit faire l’objet d’une évaluation afin d’exclure la présence d’une péricardite ou d’une pancréatite, que ce soit comme effet indésirable de MEZERA ou comme manifestation secondaire de la maladie inflammatoire de l’intestin. Le syndrome d’intolérance aiguë peut également causer des douleurs abdominales (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sensibilité/résistance).

Hématologique

De très rares cas de dyscrasies sanguines graves (y compris de myélosuppression) ont été signalés au terme d’un traitement par MEZERA. Le risque s’accroît davantage lors de l’administration concomitante de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Un test sanguin pour la numération sanguine différentielle est recommandé avant et pendant le traitement, à la discrétion du médecin traitant. La survenue inexpliquée de saignements, d’ecchymoses, de purpura, d’anémie, de fièvre ou d’un mal de gorge commande une investigation hématologique. Si l’on soupçonne une dyscrasie, il faut mettre fin au traitement avec MEZERA.

MEZERA ne doit être utilisé que si les avantages l'emportent nettement sur les risques chez les patients présentant des saignements sous-jacents ou des troubles de la coagulation.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des cas d’insuffisance hépatique et d’élévation des taux des enzymes hépatiques ont été rapportés chez des patients déjà aux prises avec une atteinte du foie, lors d’un traitement par la mésalazine. MEZERA est donc contre-indiquée en cas d’insuffisance hépatique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). L’administration de MEZERA en présence d’insuffisance hépatique légère ou modérée ne doit se faire que si les bienfaits attendus l’emportent clairement sur les risques, et avec prudence. Il est nécessaire d’effectuer une évaluation et un suivi appropriés de la fonction hépatique (par exemple, ALT ou AST), avant et pendant le traitement, à la discrétion du médecin traitant.

Rénal

Des cas d’insuffisance rénale, y compris des modifications négligeables de la néphropathie, des néphrites interstitielles aiguës ou chroniques, ont été associés à l’emploi de produits MEZERA et de promédicaments de la mésalazine.

Des cas de néphrolithiase ont été rapportés après l’emploi de la mésalazine, y compris des calculs rénaux dont la teneur en mésalazine était de 100 %. Il est recommandé de s’assurer que l’apport en liquide est adéquat pendant le traitement.

La mésalazine peut produire une coloration rouge-brun de l'urine après un contact avec de l'eau de Javel à base d'hypochlorite de sodium (par exemple, certains produits pour nettoyer les toilettes nettoyées avec de l'hypochlorite de sodium contenu dans certains agents de blanchiment).

MEZERA est contre-indiquée en présence d’insuffisance rénale grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Chez les patients qui présentent une atteinte rénale légère ou modérée, on doit faire preuve de circonspection et ne prescrire de produits renfermant de la mésalazine que si les bienfaits escomptés l'emportent sur les risques.

On recommande d’évaluer la fonction rénale (par exemple, la créatinine sérique), de tous les patients avant le début du traitement et périodiquement pendant celui-ci, surtout pendant la phase initiale de traitement. La néphrotoxicité induite par MEZERA devrait être suspectée chez les patients présentant une dysfonction rénale pendant le traitement. L’utilisation concomitante d’autres agents néphrotoxiques peut augmenter le risque de réactions rénales, ce qui nécessite une fréquence accrue de surveillance de la fonction rénale.

Respiratoire

Les patients atteints d’une affection pulmonaire chronique, en particulier les asthmatiques, risquent d’avoir une réaction d’hypersensibilité aux produits MEZERA. Ils doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite. Les patients souffrant d’asthme doivent être traités avec précaution avec le lavement mousse MEZERA puisque les sulfites contenus dans la mousse peuvent provoquer des réactions d’hypersensibilité. Dans des cas isolés, de telles réactions d’hypersensibilité peuvent être expérimentées par les non-asthmatiques.

Sensibilité/résistance

Certains patients qui ont présenté une réaction d'hypersensibilité à la sulfasalazine peuvent avoir une réaction similaire avec MEZERA ou avec d'autres composés qui contiennent ou qui sont convertis en mésalazine. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du traitement des patients allergiques à la sulfasalazine en raison du risque potentiel de réactions de sensibilité croisée entre la sulfasalazine et la mésalazine. Ces patients doivent être avisés de discontinuer la thérapie si des signes d’éruption cutanée ou de pyrexie deviennent apparents.

Syndrome d’intolérance aiguë

L’emploi de MEZERA a été associé à l’apparition d’un syndrome d’intolérance aiguë pouvant être difficilement différentiable d’une intensification de la maladie inflammatoire de l’intestin. Bien que l’on n’ait pu déterminer de façon exacte la fréquence de survenue de ce phénomène, sa présence a été constatée chez 3% des patients traités par la mésalazine ou la sulfasalazine lors d’essais cliniques contrôlés. Les symptômes comprennent des crampes, des douleurs abdominales aiguës, une diarrhée sanguinolente, et parfois de la fièvre, des céphalées et des éruptions cutanées. La présomption d’un tel syndrome commande l’arrêt immédiat du traitement.

Peau

Réactions cutanées graves

L'utilisation de mésalazine a été associée aux réactions cutanées graves et potentiellement mortelles suivantes :

• réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS),
• réactions indésirables cutanées graves (SCAR),
• syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET).

La mésalazine doit être arrêtée dès la première apparition des signes et symptômes de réactions cutanées graves, telles que des éruptions cutanées, des lésions des muqueuses, ou tout autre signe d'hypersensibilité.

Photosensibilité

Les patients traités par la mésalazine ou la sulfasalazine qui ont des conditions cutanées préexistantes telles que la dermatite atopique et l'eczéma atopique ont signalé des réactions de photosensibilité plus graves. Les patients doivent être avisés d'éviter l'exposition au soleil, de porter des vêtements de protection et d'utiliser un écran solaire à large spectre lorsqu'ils sont à l'extérieur.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude adéquate bien contrôlée n’a été menée auprès de femmes enceintes. Il a été établi que la mésalazine traverse la barrière placentaire, et aucune étude clinique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Des cas de travail prématuré, des anomalies congénitales et d’autres manifestations indésirables liées à la grossesse (y compris des manifestations graves comme l’ectrodactylie, l’oligohydramnios, le syndrome néphrotique congénital et la tachycardie foetale) ont été signalés chez des bébés nés de mères ayant pris de la mésalazine durant la grossesse. Une anasarque foeto‐placentaire et une anémie ont été signalées chez un seul et même nourrisson.

MEZERA ne doit être administré aux femmes enceintes que si le bénéfice attendu pour la patiente surpasse nettement les risques pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Aucune étude clinique contrôlée avec MEZERA n’a été réalisée pendant l’allaitement. Chez les mères qui allaitent, la mésalazine et son principal métabolite, l’acide N-acétyl-5-aminosalicylique, sont excrétés dans le lait maternel. La concentration de mésalazine est beaucoup plus faible dans le lait maternel que dans le sang de la mère, mais les concentrations du métabolite acide N-acétyl-5-aminosalicylique sont similaires. La prudence devrait être exercée et MEZERA devrait être utilisé chez les mères qui allaitent seulement si les avantages l'emportent sur les risques.

Lorsque MEZERA est administré à une femme qui allaite, on doit surveiller l’apparition de changements dans la consistance des selles du nourrisson. Si le nourrisson développe une diarrhée, l'allaitement doit être interrompu. Des cas de diarrhée chez les nourrissons allaités exposés à la mésalazine ont été signalés.

Le composant propylène glycol de la mousse rectale MEZERA est susceptible d'atteindre le fœtus et se retrouve dans le lait maternel. La prudence devrait être exercée et la mousse rectale de MEZERA devrait être employée chez les mères qui allaitent seulement si les avantages l'emportent sur les risques.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Des études cliniques spécifiques avec MEZERA dans la population gériatrique n'ont pas été menées. Certaines études cliniques avec MEZERA ont inclus un nombre insuffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus. Cependant, les résultats de ces études ne peuvent pas être utilisés pour déterminer si cette population répond différemment des sujets plus jeunes. D’autres données cliniques avec la mésalazine n’ont pas rapporté de différences entre la réponse des personnes âgées et celle des patients plus jeunes. En règle générale, la dose administrée aux personnes âgées doit être choisie avec soin et doit tenir compte de la fréquence accrue de dysfonctionnement hépatique, rénal et cardiaque ainsi que des maladies et des traitements concomitants.

MEZERA est substantiellement excrété par le rein et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, une surveillance plus étroite de la fonction rénale peut être requise (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus communs ont été dans le système gastro-intestinal.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Suppositoires

Lors d’un essai clinique multicentrique (SAS-6/UCA), randomisée, à simple insu, de 6 semaines pour comparer l’efficacité et l’innocuité des suppositoires MEZERA de 1 g (1 g de mésalazine/jour) contre des suppositoires de mésalazine de 500 mg (500 mg 3 fois par jour) chez des patients atteints de proctite ulcéreuse aiguë, 200 patients ont reçu les suppositoires MEZERA de 1 g et 203 patients ont reçu des suppositoires de mésalazine de 500 mg. Le taux de patients ayant signalé au moins un effet indésirable était de 19,0 % dans le groupe ayant reçu les suppositoires de 1 g et de 21,2% dans le groupe ayant reçu les suppositoires de 500 mg. La plupart des réactions indésirables était de sévérité légère à modérée. Les réactions indésirables liés au médicament suivants, indépendamment du lien de causalité, ont été rapportés durant l’essai clinique (Tableau 2) :

Tableau 2 – Réactions indésirables liés au médicament rapportées par au moins 1 % des patients traités avec les suppositoires MEZERA dosés à 1 g – Étude SAS-6

Mousse

Lors d’une étude clinique randomisée (SAF-4/UCA), à double insu, contrôlée par placebo, portant sur 111 patients, le taux de patients ayant signalé au moins un effet indésirable était de 29,6% dans le groupe de patient ayant reçu le lavement mousse MEZERA (2 g de mésalazine / jour) et de 42,1% dans le groupe ayant reçu le lavement mousse placebo. La plupart des réactions indésirables était de sévérité légère à modérée. Les réactions indésirables liés au médicament suivants, indépendamment du lien de causalité, ont été signalés durant l'étude (tableau 3) :

Tableau 3 – Réactions indésirables liés au médicament rapportés par au moins 1% des patients traités avec le lavement mousse MEZERA - Étude SAF-4

* aggravation de la colite ulcéreuse

ESR: taux de sédimentation des érythrocytes, SGOT: transaminase glutamique-oxaloacétique sérique

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Les autres effets indésirables peu communs (<1%) liés au médicament rapportés avec les formulations rectales de MEZERA lors des études cliniques pivots pour les suppositoires ou le lavement mousse inclus les suivants :

Troubles oculaires : troubles visuels.

Troubles gastro-intestinaux : gêne/brûlure anal/péri-anal, distension abdominale, colique, météorisme.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : irritation au site d’application, douleur au site d’application, malaise.

Troubles du système nerveux : étourdissements.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Cette information n’est pas disponible pour MEZERA.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation après la commercialisation de MEZERA. Comme ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de façon fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition aux médicaments.

• altération de la numération du sang (anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie)
• myocardite (rare [<1/1,000]), péricardite (rare)
• -intestinaux : pancréatite aiguë
• modifications des paramètres de la fonction hépatique (élévation des transaminases et des paramètres de cholestase), hépatite, hépatite cholestatique
• réactions d’hypersensibilité comme l’exanthème allergique, pyrexie, syndrome de lupus érythémateux, pancolite
• myalgie, arthralgie
• : neuropathie périphérique
• Un travail prématuré, une ectrodactylie, une anémie fœtale, un anasarque fœtal, un oligohydramnios, un syndrome néphrotique congénital et une tachycardie fœtale ont été signalés avec le traitement par la mésalazine.
• altération de la fonction rénale comprenant néphrite interstitielle aiguë et chronique et insuffisance rénale, néphrolithiase
• oligospermie (réversible)
• réactions pulmonaires allergiques et fibrotiques (comprenant dyspnée, toux, bronchospasme, alvéolite, éosinophilie pulmonaire, infiltration pulmonaire, pneumonite)
• -cutanés : éruption cutanée et prurit (fréquent), alopécie, photosensibilité (rare)*, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), nécrolyse épidermique toxique (NET)†
• : Des réactions plus graves ont été rapportées chez des patients présentant des problèmes de peau préexistants, tels que la dermatite et l'eczéma atopique.

†Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET) : Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées dans le cadre de traitements à base mésalazine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Une interaction entre l’azathioprine, la 6-mercaptopurine et les aminosalicylates (y compris la mésalazine) peut accroître le risque de leucopénie. Des interactions potentielles avec d’autres médicaments peuvent survenir (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction en termes de risques comportementaux individuels n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune étude d'interaction entre MEZERA et d'autres médicaments n'a été réalisée. Cependant, il y a eu des rapports d'interactions entre des produits contenant de la mésalazine et d'autres médicaments.

Une interaction entre l’azathioprine, la 6-mercaptopurine et les aminosalicylates, y compris la mésalazine, a été rapportée avec la mésalazine administrée par voie orale. Un traitement concomitant par la mésalazine peut accroître le risque de myélosuppression chez les patients traités par l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine. Une augmentation de la concentration du 6-thioguanine nucléotide (6-TGN) dans le sang total a été signalée, bien que le mécanisme de cette interaction n’ait pas encore été élucidé.

La mésalazine pourrait également augmenter la toxicité rénale et hématologique du méthotrexate par effet additif et diminuer l'absorption de l'acide folique.

Des précautions doivent être prises lorsque la mésalazine et les sulfamides hypoglycémiants sont prescrits de façon concomitante, car la mésalazine peut aussi amplifier l’effet hypoglycémiant des sulfonylurées. Il existe également un risque d’interactions avec les dérivés coumariniques, le furosémide, le méthotrexate, le probénécide, la rifampicine, la spironolactone et la sulfinpyrazone. Une potentialisation des effets indésirables gastriques des glucocorticoïdes est également possible.

L’utilisation concomitante de mésalazine avec certains agents néphrotoxiques connus, notamment les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’azathioprine, peut augmenter le risque de réactions rénales.

Une interaction théorique entre les salicylates et le vaccin contenant le virus varicelle-zona (vaccin contre la varicelle) peut accroître le risque de syndrome de Reye. Par conséquent, l’utilisation de salicylates (y compris la mésalazine) est déconseillée pendant une période de 6 semaines après la vaccination contre la varicelle.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Plusieurs rapports d’éventuelle interférence avec les mesures, par chromatographie liquide, des concentrations urinaires de normétanéphrine causant un résultat faussement positif ont été observés chez des patients exposés à la sulfasalazine ou à son métabolite, la mésalamine/mésalazine.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La mésalazine (5-AAS) est la fraction active de la prodrogue sulfasalazine dont l'action inhibe les maladies intestinales inflammatoires. Le mode d’action de la mésalazine (acide 5-aminosalicylique, 5-AAS) n’est pas totalement élucidé, mais il semble que l’action de celle-ci soit topique plutôt que générale. Les maladies inflammatoires de l’intestin s’accompagnent souvent de réactions tissulaires diffuses, comme l’ulcération et l’infiltration de lymphocytes, de plasmocytes, d’éosinophiles, de polynucléaires et de phagocytes activés.

L’interférence de la mésalazine sur le métabolisme des leucotriènes ou des prostaglandines peut jouer un rôle important dans la suppression du mécanisme de la réponse inflammatoire. La mésalazine prévient l’accumulation du thromboxane B2 et de la 6-céto-prostaglandine F₁. Dans le cadre des études sur la colite induite de façon expérimentale chez les cobayes, la mésalazine et la sulfasalazine ont inversé la sécrétion d’eau et de Cl et augmenté celle de Na+. Il a aussi été établi que la sulfasalazine et la mésalazine entravent la migration des polynucléaires, probablement en inhibant la lipoxygénase, et ce, à des concentrations inférieures à celles requises pour inhiber la synthèse des prostaglandines. Il est donc possible que la sulfasalazine et la mésalazine puissent entraver ces deux voies de l’inflammation en inhibant la lipoxygénase.

La sécrétion intestinale est stimulée non seulement par les prostaglandines, mais aussi par les métabolites de l’acide arachidonique produits par la voie de la lipoxygénase. Des métabolites réactifs de l’oxygène sont produits lors de l’activation des phagocytes et du métabolisme de l’acide arachidonique. La mésalazine exerce un effet antioxydant proportionnel à la dose, lequel permet de piéger les radicaux libres dérivés de l’oxygène produits par les phagocytes activés. De plus, la mésalazine se lie à la surface membranaire, ce qui permet une activité antioxydante qui entraîne la rupture de la réaction en chaîne des radicaux libres lorsque la peroxydation est amorcée à l’intérieur de la membrane. La mésalazine a la capacité d’inhiber l’oxydation et sa propagation intramembranaire. Enfin, la mésalazine inhibe aussi la formation des eicosanoïdes et des cytokines.

10.2 Pharmacodynamie

Bien que le mode d’action de la mésalazine ne soit pas élucidé, il semble qu’il soit multifactoriel. On présume que la mésalazine entrave le processus inflammatoire en inhibant la synthèse des prostaglandines, en entravant la synthèse des leucotriènes et la migration consécutive des leucocytes, et en agissant comme un puissant capteur de radicaux libres. Quel que soit son mode d’action, la mésalazine semble exercer une action plutôt topique que générale.

L'administration rectale de mésalazine permet de cibler directement la mésalazine libre sur les sites d'inflammation le long de la lumière muqueuse du rectum, du sigmoïde et du gros intestin distal.

10.3 Pharmacocinétique

La mésalazine est considérée comme agissant localement dans la lumière du tractus gastrointestinal. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de 5-AAS et de son métabolite principal N-acétyl- 5-AAS ne sont pas considérés pertinentes pour l’efficacité. Il n’y a pas d’évidence d’une corrélation quantitative entre des problèmes d’innocuité et les concentrations plasmatiques de 5-AAS ou de son métabolite.

Absorption

Chez les sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de mésalazine, après une dose rectale unique de 1 g de mésalazine (suppositoire MEZERA), étaient de 192 ± 125 ng/mL (de 19 à 557 ng/mL) et celle du métabolite principal N-acétyl- 5-AAS étaient de 402 ± 211 ng/mL (de 57 à 1070 ng/mL). Le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale de mésalazine était de 7,1 ± 4,9 h (de 0,3 à 24 h). Un résumé des données pharmacocinétiques est présenté dans le tableau 4.

Tableau 4 - Niveaux plasmatiques suivant l'administration rectale de suppositoires de mésalazine (1 g)

# Moyenne arithmétique

Lors d’une étude en mode ouvert, randomisée, en chassé-croisé, des volontaires sains ont reçu 7 doses de mousse MEZERA, chaque dose composée de 2 actionnements équivalents à 2 g de mésalazine par jour. Les valeurs de C_max après la première et la dernière dose (état d'équilibre, 7 doses) sont de 985,1 ng/mL à t_max de 2,3 h et de 774,9 ng / mL à t_max de 2,4 h, respectivement. Un résumé des données pharmacocinétiques est présenté dans le tableau 5.

Tableau 5 - Niveaux de plasma après l'administration rectale de mousse de mésalazine (2 g)

# Moyenne arithmétique

Dans une étude en mode ouvert, non randomisée, à dose unique, des patients atteints de proctite ulcérative active ou de proctosigmoïdite ont reçu une dose unique de mousse MEZERA composée de 2 actionnements, équivalant à 2 g de mésalazine. Les résultats ont montré une Cmax de 1661,3 ng/mL pour 5-AAS à t_max de 1,3 heure et, pour N-acetyl-5-AAS, une C_max médiane de 1579,3 ng/mL à un t_max de 2,4 heures. La récupération urinaire du 5-AAS + N-acétyl-5-AAS dans les 48 heures suivant l'application d'une dose unique de 2 g de mésalazine était de 5,5%. Les données pharmacocinétiques du lavement mousse MEZERA chez les patients atteints de proctite ulcérative active ou de proctosigmoïdite sont résumées dans le tableau 6.

Tableau 6 - Niveaux plasmatiques après administration rectale de mousse de mésalazine (2 g) chez les patients atteints de proctite ulcéreuse active ou de proctosigmoïdite

# Moyenne arithmétique

Distribution :

Un certain degré de distribution de la mésalazine contenue dans les suppositoires s’effectue dans le tissu rectal. Chez les patients atteints de proctite ulcéreuse traités par des suppositoires de mésalazine à 1 g, les concentrations de mésalazine et d’acide N-acétyl-5-aminosalicylique (N-acétyl-5-AAS) dans le tissu rectal n’ont pas été mesurées de façon rigoureuse.

Une étude combinée pharmacoscintigraphique/pharmacocinétique a démontré que la distribution du lavement mousse MEZERA est homogène et rapide et est presque complète en 1 heure. Elle atteint les régions intestinales du rectum, du côlon sigmoïde et le côté gauche du côlon selon l’étendue de l’inflammation.

Le tableau 7 ci-dessous montre la distribution rectale et intestinale du lavement mousse MEZERA chez les sujets sains. Le tableau 8 ci-dessous montre la distribution rectale et intestinale du lavement mousse MEZERA chez les patients atteints de colite ulcéreuse gauche.

Tableau 7 - Distribution rectale et colique du lavement mousse MEZERA chez des sujets sains

Tableau 8 - Distribution rectale et colique du lavement mousse MEZERA chez les patients atteints de colite ulcéreuse du côté gauche

Métabolisme :

Le métabolisme de la mésalazine se produit principalement dans la muqueuse intestinale et, dans une moindre mesure, dans le foie. Le principal métabolite est l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique, qui, comme le 5-AAS, est principalement éliminé par les voies rénale et fécale. Il semble n’avoir aucune activité thérapeutique ou effets toxiques spécifiques. L'étape d'acétylation semble irréversible. Comme le métabolisme se produit principalement dans la muqueuse intestinale, il n'a pas été possible de différencier entre une forme d'acétylation rapide et lente comme dans le cas de la sulfasalazine / sulfapyridine. La liaison aux protéines plasmatiques de la mésalazine et de la mésalazine acétylée est respectivement de 43% et 78%.

Les répercussions de l’insuffisance rénale et hépatique sur la pharmacocinétique de la mésalazine n’ont pas été évaluées.

Élimination

La mésalazine et son métabolite N-acétyl-5-AAS sont éliminés par les fèces (partie principale), par les voies rénale (varie entre 20 et 50%, selon le type d'application, la préparation pharmaceutique et la voie de libération de la mésalazine, respectivement) et biliaire (partie mineure). L'excrétion rénale se produit principalement sous forme de N-Ac-5-AAS. Environ 1% de la dose totale de mésalazine administrée par voie orale est excrétée dans le lait maternel principalement sous forme de N-acétyl-5-AAS.

Chez les sujets sains, après une dose rectale unique de 1 g de mésalazine (suppositoire MEZERA dosé à 1 g) environ 14% de la dose de 5-AAS administrée ont été retrouvés dans l'urine en 48 heures.

Sur la base des données d'excrétion urinaire, seulement environ 8% de la mésalazine dans le lavement mousse rectale est absorbée par le compartiment systémique.

Populations et états pathologiques particuliers

Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Suppositoires

Les suppositoires MEZERA doivent être conservés à une température entre 15 et 30°C. Tenir à l’écart de la chaleur directe, de la lumière et de l’humidité.

Mousse

Le lavement mousse MEZERA doit être conservé entre 15 et 30 °C. Contenu sous pression. Ne pas mettre dans l’eau chaude ni près des radiateurs, poêles ou autres sources de chaleur. Ne pas percer le contenant, ni le jeter au feu, ni le conserver à des températures dépassant 50 °C. Jeter 12 semaines après la première utilisation. Ne pas réfrigérer ou congeler.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Mésalazine (INN, Ph. Eur., BP)

Mésalamine (USAN)

[aussi appelée acide 5-aminosalicylique (5-AAS)]

Nom chimique : Acide 5-amino-2-hydroxybenzoïque

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₇H₇NO₃ 153,14

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : L’acide 5-aminosalicylique se présente sous forme de poudre, ou de cristaux, de couleur pratiquement blanc ou légèrement gris ou brun clair à rose.

Solubilité : Très peu soluble dans l’eau, pratiquement insoluble dans l’éthanol (96 %). Se dissout dans des solutions diluées d’hydroxydes alcalins et dans l’acide chlorhydrique dilué.

Point de fusion : 272°-280°C

14 ESSAIS CLINIQUES

Deux essais cliniques pivots ont été conduites pour MEZERA (mésalazine) : une étude pivot pour les suppositoires MEZERA de 1 g et une étude pivot pour le lavement mousse MEZERA de 1 g/actionnement.

14.1 Essais cliniques par indication

Tableau 9 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour la colite ulcéreuse

ITT = analyse en intention de traiter; PP – analyse selon le protocole (population d’analyse de l’efficacité)

^a analyse en intention de traiter

Pour les deux études, le traitement a été auto-administré par le patient.

Suppositoires

L’efficacité et l’innocuité clinique des suppositoires MEZERA de 1 g ont été démontré dans l’étude SAS-6, une étude d’équivalence thérapeutique de 6 semaines, randomisée, multicentrique, en groupe parallèle, comprenant 403 patients atteints de la proctite ulcéreuse active d’intensité légère à modérée.

Les sujets étaient randomisés pour recevoir les suppositoires MEZERA de 1 g une fois par jour ou les suppositoires de mésalazine de 0,5 g trois fois par jour pour une période de 6 semaines. Le paramètre d’efficacité primaire était la rémission clinique définie par l’indice d’activité de la maladie (DAI, pour disease activity index) < 4 à la dernière visite (semaine 6) ou au retrait. L’indice d’activité de la maladie était défini par la somme des scores de quatre paramètres : la fréquence hebdomadaire de selles, la fréquence hebdomadaire de saignements rectaux, l’aspect de la muqueuse et l’évaluation du médecin de l’activité de la maladie.

Les deux groupes de traitements n’ont montré aucune différence significative en ce qui a trait aux caractéristiques démographiques au départ. La majorité des patients (75,2%) avaient une maladie récurrente au départ. La durée médiane de la dernière phase de rémission était de 6 mois. Seule une petite proportion (4,5%) avait eu des opérations intestinales antérieures. Le nombre moyen de selles par semaine était de 22,9 (SD 14,6) et le nombre moyen de selles sanglantes par semaine était de 15,4 (SD 13,2). La durée médiane de la proctite ulcéreuse était de 2,2 ans dans le groupe ayant reçu des suppositoires MEZERA de 1 g une fois par jour et de 3,8 ans dans le groupe ayant reçu des suppositoires de mésalazine de 500 mg trois fois par jour. Les deux groupes de traitements n’ont montré aucune différence significative en ce qui a trait aux caractéristiques de la maladie au départ.

Mousse

L’efficacité et l’innocuité clinique du lavement mousse MEZERA ont été démontré dans une étude randomisée, multicentrique, à double insu, avec deux groupes en parallèle, contrôlée par un placebo (SAF-4). L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité du lavement mousse MEZERA de 2 g comparativement au lavement mousse placebo administré par la voie rectale quotidiennement. Un nombre de 111 patients ont été randomisés, dont 54 pour MEZERA (mésalazine) et 57 pour le traitement placebo.

L’évaluation de l’efficacité primaire était l’évaluation de la rémission clinique à la fin de l’étude définie par un score de ≤ 4 de l’index de l’activité clinique (IAC), associé à une diminution d’au moins de 2 points. Les paramètres d’efficacité secondaires évaluaient l’index endoscopique et l’index histologique, les évaluations globales par le patient et l’investigateur.

Les caractéristiques démographiques étaient similaires entre les groupes. La proportion des patients atteints de proctite était inférieure dans le groupe ayant reçu le lavement mousse MEZERA comparativement au groupe ayant reçu le placebo (24,1% contre 35, 1%). La durée de la maladie était plus longue dans le groupe recevant le lavement mousse MEZERA (médiane de 33,2 mois contre 15,4 mois). Toutefois, le temps depuis une épisode récente (1,8 mois) et les mesures de sévérité de la maladie étaient similaires entre les groupes.

Résultats de l’étude

Suppositoires

Tableau 10 – Rémission clinique (DAI < 4) à la fin de l’étude - Étude SAS-6

^a Différence entre les proportions [MEZERA 1 g une fois par jour – mésalazine 0.5 g trois fois par jour]; intervalle de confiance asymptotique (IC).

^b Valeur de p observée (un côté).

IC = intervalle de confiance; DAI = index d’activité Clinique (Disease activity index)

La majorité des patients dans les deux groupes a atteint la rémission clinique à la fin de l’étude (Tableau 10).

Tableau 11 – Paramètres secondaires (DAI, IAC, IH and IE) à la fin de l’étude (selon le protocole) – Étude SAS-6

^a Rémission: DAI < 4 à la dernière observation reportée (LOCF); Amélioration/Détérioration : diminution/augmentation de ≥ 1 point de la valeur de base à la dernière observation reportée (LOCF) et > 3 à la dernière observation reportée (LOCF).

^b Rémission: IAC ≤ 4 à la dernière observation reportée (LOCF); Amélioration : diminution de l’IAC de ≥ 1 point de la valeur de base à la dernière observation reportée (LOCF).

^c Patients avec IH = 0 à la base et à l’examen final (cette variable n’a pas une catégorie de rémission.)

^d Rémission: IE < 4 à l’examen final; Amélioration/Détérioration: diminution/augmentation de ≥ 1 point de la valeur de base à l’examen final et IE ≥ 4

^e Les patients avec une rémission n’ont pas été inclus dans le nombre de patients avec une amélioration.

DAI = Index d’activité Clinique (Disease Activity Index); IAC = Index d’activité clinique; IH = Index histologique; IE = Index endoscopique; LOCF = dernière observation reportée (Last observation carried forward)

Les paramètres secondaires d’amélioration des évaluations endoscopiques et histologiques ont monté une rémission/normalisation ou amélioration chez la majorité des patients (Tableau 11).

Les suppositoires MEZERA de 1 g une fois par jour et les suppositoires de mésalazine trois fois par jour étaient tous les deux efficaces chez les patients atteints de proctite ulcéreuse active. Les suppositoires MEZERA de 1 g une fois par jour était thérapeutiquement équivalent aux suppositoires de mésalazine 500 mg trois fois par jour. Les deux produits étaient bien acceptés par les patients, mais les patients préféraient administrer des suppositoires une fois par jour.

Mousse

Tableau 12 – Mousse MEZERA - Résultats d’efficacité sur la colite ulcéreuse distale active (analyse selon l’intention de traiter) – Étude SAF-4 (LOCF)

IAC = Index d’activité clinique (0-29); IE = Index endoscopique (0-12); IH = Index histologique (1-5); n.s. = non significatif; ET = Écart-type

Le taux de réponse (paramètre d’efficacité primaire) était significativement supérieur dans le groupe recevant MEZERA (64,8%) comparativement au groupe placebo (40,4%). La fréquence de patients avec une rémission endoscopique était significativement plus élevée dans le groupe recevant MEZERA (56,5%) comparativement au groupe placebo (37,0%). L’index histologique a démontré une tendance à une plus grande amélioration dans le groupe de patients recevant MEZERA (Tableau 12).

La fréquence relative des patients ayant expérimenté un échec de traitement était généralement faible dans les deux groupes de traitement. Étant donné le faible nombre d’échec de traitement dans les deux groupes, le plus faible taux d’échec de traitement dans le groupe de patients recevant MEZERA (9/54; 16,7%) n’a pas atteint une différence significative comparativement au groupe placebo (12/57; 21,1%).

Cette étude a démontré que l’administration du lavement mousse MEZERA à une dose de 2 g de mésalazine, une fois par jour pour 6 semaines, est un traitement efficace et bien toléré pour la proctite, la proctosigmoïdite ou la colite ulcéreuse du côté gauche d’intensité légère à modérée avec une supériorité statistiquement significative comparativement au placebo.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Les études chez les animaux menées à ce jour ont montré que le rein est le seul organe cible important de la toxicité de la mésalazine chez le rat et le chien. Les lésions causées par des doses élevées de mésalazine (640 mg/kg/jour) étaient une nécrose papillaire et des lésions multifocales du tubule proximal. Les doses sans effet de la mésalazine administré par voie orale chez le rat pendant 13 semaines ont été de 160 mg/kg/jour chez les femelles et de 40 mg/kg/jour chez les mâles (lésions tubulaires minimes et réversibles). Chez le chien, la dose sans effet a été de 40 mg/kg/jour chez les femelles et les mâles ayant reçu la mésalazine par voie orale pendant 6 mois. Au cours de cette étude de 6 mois sur la toxicité de la mésalazine administrée par voie orale chez le chien, les posologies égales ou supérieures à 80 mg/kg/jour (environ 1,4 fois la dose intra-rectale recommandée chez l’humain, selon la surface corporelle) ont entraîné des lésions rénales semblables à celles décrites chez le rat. Mis à part les lésions gastriques et cardiaques et la myélosuppression observées chez certains rats ayant reçu la mésalazine à raison de 640 mg/kg, considérées comme des effets secondaires de la lésion rénale, aucun autre signe de toxicité générale n’a été signalé à des doses quotidiennes pouvant atteindre 160 mg/kg chez le rat et 120 mg/kg chez le chien sur des périodes de 13 semaines et de 6 mois, respectivement.

Dans le cadre d’une étude de 12 mois sur la toxicité de la mésalazine administrée par voie orale chez le chien, des cas de kératoconjonctivite sèche sont survenus à des posologies égales ou supérieures à 40 mg/kg/jour.

Cancérogénicité

L’administration de la mésalazine chez le rat, à des posologies de 0, 50, 100 et 320 mg/kg/jour pendant 127 semaines, n’a été liée à aucune différence significative entre les groupes quant aux décès non planifiés, aux signes cliniques et à la présence de nodules et de masses. Par ailleurs, les évaluations ophtalmoscopiques n’ont révélé aucune modification liée au traitement. Le traitement par mésalazine n’a pas été associé à des effets oncogènes ni à un risque accru de tumeurs. Les évaluations hématologiques et biochimiques ainsi que les analyses d’urine n’ont révélé aucun signe de toxicité importante après 13, 26 et 52 semaines de traitement.

L’examen des lésions effectué après 127 semaines de traitement a indiqué de légères réactions toxiques liées au médicament et proportionnelles à la dose, telles une atteinte rénale dégénérative et une hyalinisation de la membrane basale tubulaire et de la capsule de Bowman, aux posologies de 100 et de 320 mg/kg/jour. L’ulcération de la muqueuse gastrique et l’atrophie des vésicules séminales étaient aussi plus fréquentes à la posologie de 320 mg/kg/jour.

Génotoxicité

Aucun effet mutagène lié à la mésalazine n’a été observé au cours des épreuves suivantes : test d’Ames, mutation inverse dans une culture d’E. coli, test du micronoyau chez la souris, échange de chromatides soeurs et recherche d’aberrations chromosomiques.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des études de tératologie ont été effectuées avec la mésalazine administrée par voie orale à des doses pouvant atteindre 320 mg/kg/jour chez le rat et 495 mg/kg/jour chez le lapin (environ 1,7 et 5,4 fois la dose intra-rectale recommandée chez l’humain). Les diverses épreuves effectuées à ce jour ont montré que la mésalazine n’a pas d’effets embryotoxiques et tératogènes chez le rat et le lapin, qu’il ne diminue pas la fertilité chez les rats mâles après l’administration par voie orale de 296 mg/kg/jour pendant 5 semaines, et qu’il n’a pas d’effet indésirable potentiel sur la dernière phase de la gestation, la mise bas, la lactation et le développement des ratons.

Toxicologie particulière (Autres études)

Études sur le potentiel néphrotoxique de l’acide 5-aminosalicylique

En raison de sa structure apparentée à celles de la phénacétine, des aminophénols et des salicylates, la mésalazine a été incluse dans une série de produits évalués à la suite de l’identification d’une néphropathie chez les humains provoquée par des antipyrétiques/analgésiques. La mésalazine avait entraîné une nécrose papillaire à la suite de l’administration par voie intraveineuse de doses uniques variant de 150 mg/kg à 872 mg/kg en plus d’une nécrose du tubule proximal observée chez des rats ayant reçu de l’acide acétylsalicylique (p. ex., Aspirin®) et des dérivés de la phénacétine. Ces résultats sont cohérents avec les changements rénaux observés dans les études de toxicité avec la mésalazine (voir ci-dessus).

Il a été montré que la mésalazine administrée par voie orale à des rats, à raison de 30 et de 200 mg/kg/jour pendant 4 semaines, n’avait pas eu d’effets indésirables sur la fonction rénale ni produit d’altérations histologiques.

Étude sur l’irritation au suppositoire de mésalazine

La tolérance locale aux suppositoires MEZERA de 1 g a été testée sur une période de 28 jours chez les chiens avec une administration rectale de 100 mg/kg p.c./jour (approximativement 7 fois plus que la dose rectale quotidienne recommandée chez l’humain). À cette dose, aucune réaction d’intolérance local ou systémique n’a été observée.

Étude sur l’irritation locale à la mousse de mésalazine chez le chien

La tolérance locale du lavement mousse MEZERA a été testée sur une période de 14 jours chez le chien recevant une dose rectale quotidienne de 4 g de mousse, ce qui correspond à 880 mg/animal/jour de mésalazine (approximativement 3 fois plus que la dose rectale quotidienne recommandée chez l’humain). Les examens macroscopique et histopathologiques du rectum et du côlon n’ont révélé aucun changement considéré relié au traitement avec le lavement mousse MEZERA.

Études chez les animaux

Dans le cadre des études pharmacologiques chez les animaux, la plupart des analyses ont été effectuées après l’administration de mésalazine par voie orale à raison de 500 mg/kg afin de simuler les conditions en pratique courante. Dans le cadre du test d’œdème de la patte provoqué par l’injection de carragénine, la dose de 200 mg/kg administrée par voie orale s’est révélée inefficace, mais la dose de 500 mg/kg de mésalazine administrée par voie orale a démontré un léger effet anti-inflammatoire.

Aucun effet biologique pertinent n’a été observé avec une dose de 200 mg/kg administrée par voie orale dans le cadre des épreuves de la fonction rénale (natriurèse et diurèse) chez les animaux. Après une dose de 600 mg/kg, on a observé des changements marqués de la fonction rénale : augmentations de l’excrétion urinaire totale, de la natriurèse et de la protéinurie. Par ailleurs, on a observé un nombre accru d’érythrocytes et de cellules épithéliales dans les sédiments urinaires, une réduction de l’excrétion de potassium et une diminution du poids spécifique urinaire. On peut donc conclure de ces données que la mésalazine, même à des doses élevées, n’a pas d’effet sur les paramètres vitaux. Des altérations de la fonction rénale ne sont envisageables que si la mésalazine est administrée à des posologies équivalentes à une dose unique d’au moins 8 à 10 fois la dose quotidienne chez l’humain.