Octasa (Tillotts Pharma, 1600 mg) : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ...................................... 4

1 Indications ................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie ................................................................................................................................... 4

1.2 Gériatrie ................................................................................................................................... 4

2 Contre-indications ..................................................................................................... 4

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ....................................... 4

4 Posologie et administration ....................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................................. 5

4.4 Administration ......................................................................................................................... 5

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................................ 6

5 Surdose ..................................................................................................................... 6

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ....................... 6

7 Mises en garde et précautions ................................................................................... 7

Généralités ............................................................................................................................................ 7

Appareil cardiovasculaire ...................................................................................................................... 7

Appareil cutané ..................................................................................................................................... 7

Appareil digestif .................................................................................................................................... 7

Cancérogenèse et génotoxicité ............................................................................................................. 7

Fonction rénale ..................................................................................................................................... 8

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ...................................................................................... 8

Santé reproductive ................................................................................................................................ 8

Surveillance et examens de laboratoire ................................................................................................ 8

Système immunitaire ............................................................................................................................ 9

Système nerveux ................................................................................................................................... 9

7.1 Populations particulières ......................................................................................................... 9

7.1.1 Grossesse ............................................................................................................... 9

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................ 9

7.1.3 Enfants et adolescents ........................................................................................... 9

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................. 10

8 Effets indésirables ................................................................................................... 10

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................................... 10

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................................... 10

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........................... 11

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ....................................................... 11

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................ 13

9.1 Interactions médicamenteuses graves .................................................................................. 13

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................................... 14

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................................. 14

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................................. 14

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................................... 14

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................................... 14

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................................ 14

10 Pharmacologie clinique ........................................................................................... 15

10.1 Mode d’action ........................................................................................................................ 15

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................................. 15

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................ 15

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................. 16

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................. 17

13 Renseignements pharmaceutiques .......................................................................... 17

14 Études cliniques ...................................................................................................... 17

14.1 Études cliniques par indication .............................................................................................. 17

Induction de la rémission de la colite ulcéreuse modérément active .................................. 17

15 Microbiologie .......................................................................................................... 20

16 Toxicologie non clinique .......................................................................................... 20

Renseignements destinés aux patient·e·s ........................................................................... 23

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

Octasa (1600 mg ; mésalazine [également appelée acide 5-aminosalicylique ou mésalamine]) est indiqué pour :

• Induction de la rémission de la colite ulcéreuse modérément active

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Aucun essai clinique spécifiquement conçu pour les patients âgés n’a été réalisé. Dans les études cliniques incluant un certain nombre de patients de plus de 65 ans, aucune différence d’efficacité dans l’ensemble n’a été observée entre les patients gériatriques et les patients plus jeunes.

2 Contre-indications

Octasa (comprimé de 1600 mg) est contre-indiqué chez les patients qui :

• présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète, voir

  6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

• ayant des antécédents de sensibilité aux salicylates
• ayant une dysfonction hépatique grave (voir 7 Mises en garde et précautions)
• ayant une dysfonction rénale grave (GFR < 30 mL/min/1,73 m²) ; voir 7 Mises en garde et précautions
• atteints d'une obstruction des voies urinaires
• sont incapables d'avaler le comprimé entier

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Antécédents de réactions indésirables à la sulfasalazine : Les patients ayant des antécédents de réactions indésirables au traitement par sulfasalazine doivent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale. Le traitement doit cesser immédiatement en cas de présence de symptômes aigus d'intolérance tels que les crampes abdominales, les douleurs abdominales aiguës, la fièvre, les maux de tête sévères et les éruptions cutanées.

• Système sanguin : Les dyscrasies sanguines graves n'ont été signalées que très rarement. Le traitement par Octasa doit cesser immédiatement en cas de soupçon ou signe de dyscrasie sanguine (signes d'hémorragie inexpliqués, ecchymoses, purpura, anémie, fièvre persistante ou mal de gorge), et les patients doivent consulter immédiatement un médecin. Il est recommandé de réaliser des analyses hématologiques (numération différentielle de la formule sanguine) avant

  • le début du traitement par Octasa et pendant le traitement, à la discrétion du médecin traitant. À titre de directive, des tests de suivi sont recommandés 14 jours après le début du traitement, puis deux à trois tests supplémentaires à des intervalles de 4 semaines. Si les résultats des tests sont normaux, des tests de suivi devraient être réalisés tous les 3 mois. En cas de présence d'autres symptômes, ces tests doivent être réalisés immédiatement.
• Rénal : La dysfonction rénale, y compris la néphropathie à changement minimal et la néphrite interstitielle aiguë et chronique, et l'insuffisance rénale ont été signalées chez les patients qui utilisent des produits de mésalazine. L'état des voies urinaires devrait être déterminé (bandelettes réactives) avant et pendant le traitement, à la discrétion du médecin traitant. La prudence s'impose chez les patients dont les taux de créatinine sérique ou de protéinurie sont élevés. La possibilité d'une néphrotoxicité causée par la mésalazine devrait être présumée chez les patients dont la fonction rénale se détériore au cours du traitement. Il est recommandé que tous les patients subissent une évaluation de leur fonction rénale avant le début du traitement par Octasa et de façon régulière pendant le traitement. À titre de directive, des tests de suivi sont recommandés 14 jours après le début du traitement, puis toutes les 4 semaines pendant les 12 semaines qui suivent. De brefs intervalles de surveillance peu après le début du traitement par Octasa aideront à découvrir de rares réactions rénales aiguës. En l'absence d'une réaction rénale aiguë, les intervalles de surveillance peuvent être prolongés à tous les 3 mois, puis de façon annuelle après 5 ans. En cas d'apparition de signes cliniques ou de résultats de laboratoire indiquant une dysfonction rénale, ces tests doivent être réalisés immédiatement. Le traitement par Octasa doit cesser immédiatement en cas de présence de dysfonction rénale et les patients doivent consulter immédiatement un médecin. Octasa (comprimé de 1600 mg) est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une grave dysfonction rénale (voir 2 Contre-indications).
• Pulmonaire : Les patients souffrant d'une maladie pulmonaire, notamment l'asthme, doivent être surveillés de très près pendant le traitement par Octasa.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

La dose doit être ajustée en fonction de la gravité de la maladie et de la tolérance.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• Induction de la rémission : 3,2 g une fois par jour ou en doses fractionnées. 4,8 g/jour pourrait induire la rémission chez les patients atteints de CU qui ne répondent pas à 3,2 g/jour.

La poursuite du traitement doit être soigneusement envisagée chez les sujets ne répondant pas à la semaine 8.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

4.4 Administration

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d’eau. Ils ne doivent pas être mâchés, écrasés ou cassés avant d’être avalés. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliment.

4.5 Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose de ce médicament, la dose oubliée doit être prise immédiatement. Cependant, s'il est presque temps de prendre la prochaine dose, sauter la dose oubliée et suivre l'horaire de dosage régulier. Ne jamais prendre une double dose.

5 Surdose

Il existe peu de données sur le surdosage (ex : suicide envisagé avec de fortes doses par voire orale de mésalazine). Les données disponibles n'indiquent pas une toxicité rénale ou hépatique. Il n'existe aucun antidote spécifique pour le surdosage de mésalazine, et le traitement est symptomatique et d'appoint.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

Octasa 1600 mg se présente sous la forme d’un comprimé pelliculé oblong rouge/brun.

Plaquette thermoformée en PVC/aluminium. Conditionnements : 30, 60 ou 90 comprimés. Certaines tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées.

Octasa contient un noyau de 1600 mg de mésalazine recouvert d’un système de revêtement multicouche. Ce système se compose d’une couche de copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (Eudragit S) combinée à des particules d’amidon tapissant une couche moyenne de tampon alcalin (qui accélère la libération du médicament). Le revêtement est conçu pour retarder la libération de la mésalazine jusqu’à ce que les fluides intestinaux atteignent un pH de 7.

L’amidon peut être digéré par les bactéries du côlon qui fournissent également un deuxième déclencheur pour la libération de la mésalazine du comprimé enrobé dans le côlon.

7 Mises en garde et précautions

Voir la section 3, « Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ».

Généralités

Octasa et d'autres produits contenant de la mésalazine comportent des différences de caractéristiques de formulation et de libération pouvant entraîner des différences de concentrations de mésalazine libérées dans le côlon. S'il s'avère nécessaire de passer d'un produit contenant de la mésalazine à un autre produit contenant de la mésalazine, le prescripteur doit soigneusement évaluer l'analyse du rapport bénéfices/risques en fonction des conditions cliniques et de toutes les informations disponibles concernant les divers produits contenant de la mésalazine.

La mésalazine peut produire une coloration rouge-brun de l’urine après un contact avec de l’eau de Javel à base d’hypochlorite de sodium (par exemple, dans les toilettes nettoyées avec de l'hypochlorite de sodium contenu dans certaines eaux de javel).

Appareil cardiovasculaire

Les réactions d'hypersensibilité cardiaque (myo- et péricardite) causée par la mésalazine n'ont été que rarement signalées avec Octasa. En cas de soupçon d'une hypersensibilité cardiaque causée par la mésalazine, l'utilisation d'Octasa doit cesser. La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de myo- ou péricardite ou de réactions allergiques quelle que soit leur origine.

Appareil cutané

Réactions cutanées graves :

L'utilisation de la mésalazine a été associée aux réactions cutanées graves et potentiellement mortelles suivantes :

• Effets indésirables cutanés graves (EICG),
• Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS),
• Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ),
• Nécrolyse épidermique toxique (NET).

Appareil digestif

La prudence est recommandée lors du traitement de patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal actif.

Cancérogenèse et génotoxicité

Les données animales précliniques sont présentées à la section 16 Toxicologie non clinique.

Fonction rénale

Des cas signalés de dysfonction rénale, y compris la néphropathie à changement minimal, et la néphrite interstitielle aiguë ou chronique ont été associés aux produits de mésalazine et aux pro-médicaments de mésalazine. Octasa est contre-indiqué chez les patients présentant une dysfonction rénale grave (voir 2 Contre-indications). Chez les patients présentant une dysfonction rénale légère ou modérée, la prudence s'impose et Octasa doit être utilisé uniquement si les bénéfices l'emportent sur les risques. Il est recommandé que la fonction rénale soit évaluée chez tous les patients avant le début du traitement et de façon périodique pendant le traitement.

Des cas de néphrolithiase ont été signalés avec l’utilisation de la mésalazine, y compris des calculs contenant 100 % de mésalazine. Il est recommandé d’assurer un apport hydrique adéquat pendant le traitement.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

La prudence s'impose lors de l'utilisation d'Octasa (ou d'autres composés qui contiennent ou qui sont transformés en mésalazine ou ses métabolites) chez les patients atteints d'une dysfonction hépatique.

Lors de l'évaluation de complications hépatiques, il est important de garder à l'esprit que celles-ci sont souvent associées à la colite ulcéreuse.

Des cas d'insuffisance hépatique et de taux d'enzymes hépatiques élevés ont été signalés chez les patients présentant une hépatopathie pré-existante lors du traitement par des produits de mésalazine (également appelée 5-ASA ou mésalamine). Ainsi, Octasa est contre-indiqué chez les patients atteints de dysfonction hépatique grave (voir 2 Contre-indications). Chez les patients atteints de dysfonction hépatique légère ou modérée, la prudence s'impose et Octasa doit être utilisé uniquement si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques pour les patients. Des tests sanguins (paramètres de fonction hépatique tels que ALT ou AST) doivent être réalisés avant et pendant le traitement, à la discrétion du médecin traitant. À titre de directive, des tests de suivi sont recommandés 14 jours après le début du traitement, puis deux à trois tests supplémentaires doivent être réalisés toutes les 4 semaines. Si les résultats sont normaux, les tests de suivi doivent être réalisés tous les 3 mois. En cas de présence d'autres symptômes, ces tests doivent être réalisés immédiatement.

Santé reproductive

• Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé.

Surveillance et examens de laboratoire

Il est recommandé que la fonction rénale de chaque patient soit évaluée (analyse des urines à l'aide de bandelettes), ainsi que la fonction hépatique (tests sanguins tels que ALT ou AST) et des analyses hématologiques (numération différentielle de la formule sanguine) avant le début du traitement par Octasa et de façon régulière pendant le traitement.

Système immunitaire

Certains patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à la sulfasalazine peuvent présenter une réaction similaire à Octasa ou à d'autres composés qui contiennent ou qui sont transformés en mésalazine.

Système nerveux

Une hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumeur cérébrale) a été signalée chez des patients recevant de la mésalazine. Les patients doivent être avertis des signes et symptômes d'hypertension intracrânienne idiopathique, notamment des céphalées sévères ou récurrentes, des troubles visuels ou des acouphènes. En cas d'hypertension intracrânienne idiopathique, l'arrêt du traitement par la mésalazine doit être envisagé.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Il n'existe aucune étude convenable et bien contrôlée de l'utilisation d'Octasa chez les femmes enceintes. Des données publiées limitées sur la gamme de produits de mésalazine indiquent un taux élevé de naissances prématurées, mortinatalité et faible poids à la naissance. Ces événements indésirables de la grossesse sont également associés aux maladies intestinales inflammatoires actives. La mésalazine traverse la barrière placentaire. Les études sur la mésalazine dans la reproduction animale n'ont trouvé aucune preuve d'effets nocifs sur le fœtus.

Octasa doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice éventuel l'emporte sur le risque possible.

7.1.2 Allaitement

La documentation indique que, suivant l'administration par voie orale ou rectale de produits contenant de la mésalazine aux femmes allaitantes, l'on retrouve de faibles quantités de mésalazine (également appelée 5-ASA ou mésalamine) et des concentrations plus élevées du métabolite N-acétyl-5-ASA dans le lait maternel. La signification clinique de cela n'a pas été déterminée. Jusqu'à présent, seule une expérience limitée pendant la période d'allaitement chez les femmes est disponible.

Lorsqu'Octasa est utilisé chez les femmes qui allaitent, les nourrissons doivent être surveillés afin de détecter tout changement dans la consistance des selles. Si le nourrisson développe une diarrhée, l'allaitement doit être cessé. Des cas de diarrhée chez des nourrissons allaités exposés à la mésalazine ont été rapportés.

7.1.3 Enfants et adolescents

L'innocuité et l’efficacité d’Octasa n’ont pas été étudiées dans des populations pédiatriques. Octasa ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

7.1.4 Personnes âgées

L'utilisation chez les personnes âgées doit se faire avec prudence et Octasa doit être prescrit seulement aux patients âgés présentant une fonction hépatique ou rénale normale ou non gravement affaiblie, voir 2 Contre-indications.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Normalement, Octasa est bien toléré. Des réactions indésirables au médicament spécifiques des organes affectant le cœur, les poumons, le foie, les reins, le pancréas, la peau et les tissus sous-cutanés ont été signalés. Le traitement doit cesser immédiatement en cas de présence de symptômes aigus d'intolérance tels que les crampes abdominales, la douleur abdominale aiguë, la fièvre, les maux de tête sévères et les éruptions cutanées. Des effets indésirables cutanés graves (EICG), qui comprennent une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalés en association avec un traitement par mésalazine (voir 7 Mises en garde et précautions).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Les événements indésirables associés au traitement qui se sont produits à une fréquence ≥ 1 % au cours de la période d’étude de 8 semaines (induction randomisée à double insu) sont présentés au tableau 2. La plupart des réactions indésirables associées à la prise d’Octasa étaient de gravité légère à modérée. 10,3 % des sujets ont signalé un événement indésirable associé au traitement (EIAT) à l’étude. Des arrêts du traitement en raison d’événements indésirables sont survenus chez 6,6 % des patients du groupe Octasa et chez 5,6 % des patients du groupe Asacol.

Tableau 2 – Effets indésirables survenus au cours du traitement et associés au médicament à l’étude survenant chez ≥ 1 % des patients comparativement au traitement par Asacol, étude de 8 semaines (induction randomisée à double insu)

* Asacol (comprimés 4 x 400 mg)

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les événements indésirables survenus chez moins de 1 % des patients avec une fréquence plus élevée pour le traitement par 1600 mg d’Octasa comparativement au traitement par 400 mg d’Asacol dans l’étude de 8 semaines (induction randomisée à double insu) sont présentés ci-dessous.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : anémie

Troubles cardiaques : tachycardie

Troubles gastro-intestinaux : gêne abdominale, flatulence, intoxication alimentaire, hémorroïdes, pancréatite aiguë, vomissements

Troubles généraux et réactions au point d’administration : pyrexie

Troubles du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité

Infections et infestations : entérobiase, herpès buccal, pharyngite, sinusite, infection urinaire

Investigations : diminution des bicarbonates sanguins, augmentation de lactate déshydrogénase sanguine, diminution de l’hématocrite, diminution de la numération plaquettaire

Troubles nutritionnels et métaboliques : hypoalbuminémie, hypoprotéinémie, carence en fer

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, mal de dos

Troubles du système nerveux : radiculopathie cervicale, migraine, somnolence

Troubles psychiatriques : anxiété

Troubles rénaux et urinaires : cétonurie, néphrolithiase

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : douleur périnéale

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux, dyspnée d’effort, épistaxis

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruptions cutanées, éruption cutanée érythémateuse, hypertrophie cutanée

Troubles vasculaires : hypertension, hypotension

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Outre les événements indésirables signalés ci-dessus lors de l'essai clinique concernant Octasa, les événements indésirables suivants ont été signalés dans la documentation, ou l'expérience de marketing international ou national avec Octasa ou d'autres produits qui contiennent ou qui sont métabolisés en mésalazine. Comme plusieurs de ces événements ont été signalés volontairement par une population de taille inconnue, il est impossible d'estimer la fréquence. La relation des événements signalés avec Octasa n'est pas claire dans de nombreux cas, et certains peuvent faire partie de la présentation clinique de la colite ulcéreuse.

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Éosinophilie (dans le cadre d'une réaction allergique), numérations de la formule sanguine altérées (anémia aplastique, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, leucopénie)

Troubles du système immunitaire :

Le syndrome de lupus érythémateux, la pancolite

Troubles du système nerveux :

Paresthésie, étourdissement, neuropathie périphérique, hypertension intracrânienne idiopathique

Troubles cardiaques :

Myocardite, péricardite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Réactions allergiques et fibrogènes pulmonaires (y compris le bronchospasme, l'alvéolite, l'éosinophilie pulmonaire, l'infiltration pulmonaire, la pneumonite), pneumonie interstitielle, pneumonie éosinophile, pleurésie, troubles pulmonaires

Troubles gastro-intestinaux :

Dyspepsie, diarrhée, nausée

Troubles hépatobiliaires :

Changements des paramètres de fonctionnement du foie (cholestase paramètres), hépatite, hépatite cholestatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Urticaire, prurit, alopécie, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), photosensibilité, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET)

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os :

Myalgie, syndrome lupoïde avec péricardite et pleuropéricardite comme symptômes importants ainsi que des éruptions cutanées et l'arthralgie

Troubles rénaux et urinaires :

Troubles de la fonction rénale, y compris la néphrite interstitielle aiguë et chronique et l'insuffisance rénale, le syndrome néphrotique, le dysfonctionnement rénal qui peuvent être réversibles lors d'un arrêt anticipé

Troubles de l'appareil reproducteur et des seins :

Oligospermie (réversible)

Troubles généraux et réactions au point d'administration :

Intolérance à la mésalazine accompagnée d'une élévation de la protéine C-réactive et/ou d'une exacerbation des symptômes de la maladie sous-jacente, pyrexie, douleurs à la poitrine

Investigations :

Augmentation de la créatinine sanguine, perte de poids, diminution de la clairance de la créatinine, augmentation de l'amylase, augmentation du taux de sédimentation des globules rouges, augmentation de la lipase, augmentation de l'azote uréique sanguin

Un nombre inconnu des effets indésirables mentionnés ci-dessus peuvent être associés à une maladie inflammatoire de l’intestin sous-jacente plutôt qu’à la mésalazine. Cela est particulièrement vrai pour les effets indésirables gastro-intestinaux, l’arthralgie et l’alopécie.

Pour éviter une dyscrasie sanguine résultant du développement d’une dépression médullaire, les patients doivent être étroitement surveillés, voir 7 Mises en garde et précautions.

En cas d’administration concomitante de mésalazine avec des médicaments immunosuppresseurs, tels que l’azathioprine, la mercaptopurine (6-MP) ou la thioguanine, des infections potentiellement mortelles peuvent survenir, voir 9 Interactions médicamenteuses.

Photosensibilité

Des réactions plus graves ont été signalées chez des patients présentant des affections cutanées préexistantes telles que la dermatite atopique et l’eczéma atopique.

Enfants

Il n’existe aucune étude d'innocuité concernant l’utilisation d’Octasa dans des populations pédiatriques. On s’attend à ce que les organes cibles des réactions indésirables possibles chez les enfants soient les mêmes que chez les adultes (cœur, poumons, foie, reins, pancréas, peau et tissu sous-cutané).

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

• Chez les patients qui sont simultanément traités avec l'azathioprine, ou 6-mercaptopurine ou la thioguanine, il faut prendre en compte la possibilité d'une augmentation des effets myélosuppressifs de ces derniers, voir 9.4 Interactions médicament- médicament. Par conséquent, une infection mortelle peut se produire. Les patients doivent être surveillés de près pour des signes d'infection et de myélosuppression. Les paramètres hématologiques, notamment les numérations leucocytaire, thrombocytaire et lymphocytaire doivent être surveillées régulièrement (de façon hebdomadaire), surtout lors du début d'un tel traitement combiné, voir 7 Mises en garde et précautions. Si les globules blancs sont stables après 1 mois, il semble justifié de réaliser des tests toutes les 4 semaines pour les 12 semaines suivantes, suivi de 3 intervalles de surveillance mensuels.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses avec Octasa n'a été réalisée. Peu de données indiquent que la mésalazine réduit l'effet anticoagulant de la warfarine.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions avec le comportement n'ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : EC = essai clinique

9.5 Interactions médicament-aliment

La biodisponibilité d’un seul comprimé à libération prolongée de 1600 mg d’Octasa n’est pas comparable lorsqu’il est administré à jeun et dans des conditions d’alimentation riche en graisses et en calories. Suite à l’administration dans des conditions d’alimentation riche en graisses et en calories, il y a eu un retard du T_max d’environ 17,5 heures, des diminutions de l’ASC_0-T et de la C_max et une forte variabilité de l’ASC_8-48 comparativement à l’administration à jeun (voir 10.3 Pharmacocinétique, Absorption).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Plusieurs rapports indiquent la possibilité d'interférence avec les mesures, par chromatographie liquide, de normétanéphrine urinaire chez les patients exposés à la sulfasalazine ou son métabolite, la mésalazine/ mésalamine/5-ASA, entraînant un résultat faux positif.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Octasa contient de la mésalazine (également appelée acide 5-aminosalicylique ou mésalamine), qui a un effet anti-inflammatoire topique sur les cellules de la muqueuse colique dont les mécanismes n’ont pas encore été complètement élucidés. Il a été démontré que la mésalazine inhibe la migration stimulée par leucotriène B₄ (LTB₄) des macrophages intestinaux et peut ainsi réduire l’inflammation intestinale en limitant la migration des macrophages vers les zones enflammées. La production de leucotriènes pro-inflammatoires (LTB₄ et acide 5-hydroxy-6,8,11,14-eicosatétrénoïque [5-HETE]) dans les macrophages de la paroi intestinale est ainsi inhibée. Il a été démontré que la mésalazine active les récepteurs gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ) récepteur qui contrecarrent l’activation nucléaire des réponses inflammatoires intestinales.

10.2 Pharmacodynamie

Dans des conditions d'essai, la mésalazine a inhibé la cyclooxygénase et ainsi, la libération de thromboxane B₂ et de prostaglandine E₂, mais la signification clinique de cet effet n'est pas encore claire. La mésalazine inhibe la formation du facteur d'activation des plaquettes. La mésalazine est également un antioxydant ; il a été démontré qu'elle diminue la formation des produits réactifs de l'oxygène et capte les radicaux libres.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

La libération modifiée d’Octasa ne permet la libération de la mésalazine qu'à partir d'un pH supérieur à 7, c’est-à-dire dans l’iléon terminal et le côlon. D’après des données d’excrétion urinaire qui ont été collectées pendant 60 heures, environ 31 % d’une dose orale (prise à jeun) sont absorbés.

Effet de l’alimentation

La biodisponibilité d’un seul comprimé à libération prolongée de 1600 mg d’Octasa n’est pas comparable lorsqu’il est pris à jeun et dans des conditions d’alimentation riche en graisses et en calories. Suite à la prise d’une dose unique de 1600 mg de comprimés d’Octasa à libération prolongée chez des sujets ayant une alimentation riche en graisses et en calories, il y a eu un retard du T_max d’environ 17,5 heures et des diminutions de l’ASC_0-T et de la C_max de 32 % et 35 %, respectivement, et une grande variabilité de l’ASC_8-48 comparativement à l’administration à jeun.

Distribution

Environ 43 % de la mésalazine et 78 % de l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique sont liés aux protéines plasmatiques. Environ 75 % de la dose administrée reste dans la lumière intestinale et les muqueuses.

Le volume apparent moyen de distribution par kg de poids corporel (Vd_w) était 12,1 L/kg.

De faibles concentrations de mésalazine et d’acide N-acétyl-5-aminosalicylique ont été détectées dans le lait maternel humain. La signification clinique n’a toutefois pas été déterminée.

Métabolisme

La mésalazine est métabolisée par la muqueuse intestinale et par le foie en métabolite inactif acide N-acétyl-5-aminosalicylique. D’après des données d’excrétion urinaire, la dose absorbée est excrétée à > 90 % sous forme de métabolites.

Élimination

L’élimination de la mésalazine est essentiellement urinaire et fécale sous forme de mésalazine et de son métabolite N-acétyl.

Environ 23 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines dans les 60 heures suivant l’ingestion d’aliments et 31 % lors de l’administration à jeun (dose unique d’Octasa de 1600 mg). La demi-vie d’élimination médiane de la mésalazine était de 20 heures (intervalle : 5 à 77 heures).

Populations et états pathologiques particuliers

• Grossesse ou allaitement De faibles concentrations de mésalazine et d’acide N-acétyl-5-aminosalicylique ont été détectées dans le lait maternel humain. La signification clinique n’a toutefois pas été déterminée.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Ne pas conserver à des températures supérieures à 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Mésalazine (INN, Ph. Eur., BP)

Mésalamine (USAN)

Nom chimique : acide 5-amino-2-hydroxybenzoïque [également appelé acide 5-aminosalicylique (5-ASA)]

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₇H₇NO₃ ; 153,1

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La mésalazine est une poudre ou des cristaux de couleur quasiment blanche à rose pâle/gris/marron clair qui se décompose à 280 °C et est très légèrement soluble dans l'eau. Le pH de la suspension aqueuse à 2,5 % est de 3,5 à 4,5. Valeur pKa : 5,8.

Norme pharmaceutique : Norme du fabricant

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Induction de la rémission de la colite ulcéreuse modérément active

L’induction de la rémission chez les patients atteints de CU légère à modérée a été étudiée dans un essai multicentrique de phase 3, randomisé, à double insu, comparatif contre un traitement de référence, et de non-infériorité (TP0503) qui comparait l'innocuité et l’efficacité de 3,2 g d’Octasa par jour sous forme de comprimés de 1 600 mg à 3,2 g par jour d’ASACOL sous forme de comprimés de 400 mg et qui comprenait une étude d’extension en ouvert pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité à long terme de comprimés d’Octasa de 1 600 mg administrés sur une période de 26 semaines.

Un total de 817 patients atteints de CU active légère à modérée ont été évalués. Les patients admissibles ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont reçu 3,2 g/jour d’Octasa sous forme de comprimés de 1 600 mg (deux comprimés de 1 600 mg administrés une fois par jour) ou 3,2 g/jour d’ASACOL sous forme de comprimés de 400 mg (quatre comprimés de 400 mg administrés le matin et quatre comprimés de 400 mg le soir). Le critère d’évaluation principal de l’efficacité a été évalué à la semaine 8. Tous les patients qui ont répondu à l’ASACOL 400 mg ou l’Octasa 1 600 mg (réponse ou rémission) ont continué à recevoir le traitement de l’étude en insu jusqu’à 12 semaines.

Tableau 4 – Résumé des données démographiques des patients atteints de CU légère à modérée qui ont participé aux essais cliniques

L’âge moyen (ET) à l’inclusion était de 43,97 (14,54) et 43,31 (14,11) ans pour les groupes de traitement par Octasa sous forme de comprimés de 1600 mg et par ASACOL sous forme de comprimés de 400 mg, respectivement, et variait de 18,1 à 82,1 ans.

La majorité des patients (93,5 %) étaient de type caucasien et 57,3 % étaient des hommes. L’IMC moyen (ET) pour ce groupe de patients était de 25,16 (4,59). Au total, 58 patients (7,1 %) étaient fumeurs au moment de l’étude. Au début de l’étude, le score Mayo moyen (ET) était de 7,7 (1,3) et de 7,6 (1,3) pour les groupes de traitement par Octasa sous forme de comprimés de1600 mg et par ASACOL sous forme de comprimés de 400 mg, respectivement.

Tableau 5 – Résultats de l'étude TP0503 pour l'induction de la rémission de la CU légère à modérée

Critères d'évaluation principaux pour la phase d'induction comparative à double insu :

Les taux de rémission clinique et endoscopique pour l'ensemble de données d'analyse PP étaient de 22,4 % et 24,6 % dans les groupes Octasa sous forme de comprimés de 1600 mg et ASACOL sous forme de comprimés de 400 mg, respectivement, avec une différence de -2,2 %. L'intervalle de confiance bilatéral à 95 % concernant cette différence était de -8,1 % à 3,8 % et la valeur p de non-infériorité associée était de 0,005.

Les taux de rémission clinique et endoscopique pour l'ensemble de données d'analyse PP des patients atteints d'une maladie confirmée par l'histopathologie étaient de 21,5 % et de 22,6 % dans les groupes Octasa sous forme de comprimés de 1600 mg et ASACOL sous forme de comprimés de 400 mg, respectivement, avec une différence de -1,1 %. L'intervalle de confiance bilatéral à 95 % concernant cette différence était de -7,3 % à 5,1 % et la valeur p de non-infériorité associée était de 0,002.

Tableau 6 - Résultats de l'étude TP0503 dans le maintien de la rémission de la CU dans l'étude d'extension en ouvert

Critères d'évaluation principaux pour la phase de maintenance en ouvert :

À la semaine 38, 43,9 % (IC à 95 % : 40,1 % à 47,7 %) de tous les patients de l'étude étaient en rémission clinique. Pour chaque groupe de dose, le pourcentage de patients en rémission clinique était de 70,3 % (IC à 95 % : 63,5 % à 76,5 %) dans le groupe de dose à 1,6 g/jour, 33,9 % (IC à 95 % : 28,4 % à 39,9 %) dans le groupe de dose à 3,2 g/jour et 30,7 % (IC à 95 % : 24,3 % à 37,6 %) dans le groupe de dose de 4,8 g/jour.

Critères d’évaluation secondaires pour la phase de maintenance en ouvert :

Pour tous les groupes de dose combinés (n = 675), 85,3 % (IC à 95 % : 82,4 % à 87,9 %) des patients ont présenté une réponse clinique à la semaine 38, 79,0 % (IC à 95 % : 75,7 % à 82,0 %) une réponse clinique et une réponse endoscopique et 61,6 % (IC à 95 % : 57,8 % à 65,3 %) une réponse endoscopique. Sur les 675 patients, 44,4 % (IC à 95 % : 40,7 % à 48,3 %) des patients étaient en rémission clinique et endoscopique et 24,7 % (IC à 95 % : 21,5 % à 28,2 %) en rémission endoscopique. De plus, 79,4 % (IC à 95 % : 76,2 % à 82,4 %) avaient un sous-score de saignement rectal de 0 et 46,7 % (IC à 95 % : 42,9 % à 50,5 %) avaient un sous-score de fréquence de selles de 0 à la semaine 38.

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Toxicité aiguë :

La mésalazine a une faible toxicité orale aiguë, d'après des études réalisées sur les rats et les chiens. La dose létale médiane orale (LD₅₀) de mésalazine déterminée chez les rats était de 4594 mg/kg.

Chez les chiens, la dose minimum entraînant des vomissements était de 577 mg/kg. Aucun chien n'est mort ou n'a été sacrifié à l'état moribond jusqu'à la dose maximum testée (6000 mg/chien, égal à 750 mg/kg), et ainsi, la dose LD₅₀ chez les chiens était considérée comme étant > 750 mg/kg.

Toxicité à doses répétées :

Les principaux organes cibles de la toxicité de la mésalazine sont les reins et le tube digestif, tels que déterminés dans des études menées sur les rats. Dans une étude de toxicité orale de 2 semaines chez les rats, la nécrose, l'ulcération et l'inflammation dans l'estomac glandulaire ont été observées à des doses de 360 et 1080 mg/kg/jour. Une nécrose papillaire rénale accompagnée d'une pyélonéphrite du parenchyme adjacent a également été observée à une dose de 1080 mg/kg/jour. À cette dose, un animal femelle est mort en raison d'insuffisance rénale compliquée par des lésions aux muqueuses gastriques. La nécrose papillaire rénale et l'ulcération et inflammation gastrique ont également été observées à des doses orales de 360 et 480 mg/kg/jour dans d'autres études sur les rats, y compris une étude de toxicité de 4 semaines, une étude de cancérogénicité de deux ans et deux études de toxicité sur la reproduction. La valeur NOAEL (no-observed-adverse-effect level, dose sans effet nocif observé) de la toxicité orale de la mésalazine chez les rats était considérée comme étant de 120 mg/kg/jour.

Chez les lapins, l'administration de la mésalazine par voie orale pendant 2 semaines à une dose de 1080 mg/kg/jour a entraîné une réduction de la prise alimentaire (femelles), la diarrhée (males) et de légères augmentations des mesures urinaires de protéine, bilirubine, acétone et urobilinogène. Aucun changement historique n'a été observé dans les organes à une dose quelconque. La valeur NOAEL de la toxicité orale de la mésalazine chez les lapins a été déterminée à 360 mg/kg/jour.

Chez les chiens, aucun effet nocif lié au principe actif n'a été observé à des doses allant jusqu'à 2000 mg/jour (175 à 200 mg/kg/jour) dans une étude de toxicité orale d'un an. Dans une seconde étude de toxicité orale d'un an, la conjonctivite mucoïde a été observée à des doses de 106 mg/kg/jour (1 mâle et 1 femelle) et 175 mg/kg/jour (1 femelle), ce que l'on a estimé être un effet spécifique à l'espèce. Aucun autre effet nocif lié au principe actif n'a été observé chez les chiens à des doses allant jusqu'à 2000 mg/jour (175 mg/kg/jour). La valeur NOAEL de la toxicité orale de la mésalazine chez les chiens a été déterminée à 175 mg/kg/jour.

Génotoxicité

Les résultats des tests de mésalazine étaient négatifs pour la génotoxicité dans les tests de génotoxicité in vitro, comprenant deux tests de mutation inverse bactérienne, des tests d'aberration chromosomique dans les cellules d'ovaires de hamsters chinois (CHO) et les cellules de fibroblastes des poumons de hamsters chinois, un test de mutagénicité de Klebsiella pneumoniae, des tests d'échange de chromatides sœurs dans les lymphocytes humains et les cellules CHO, et un test du micronoyau dans les lymphocytes humains. Les résultats des tests de mésalazine étaient également négatifs pour la génotoxicité dans deux tests de micronoyau érythrocytaire chez les souris in vivo.

Cancérogénicité

Deux études de cancérogénicité bien menées n'ont révélé aucune preuve de réponse tumorigène chez les souris ou les rats lors des tests réalisés aux doses maximales tolérées de 2000 et 480 mg/kg/jour, respectivement.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans une étude générale sur la reproduction chez les rats, des doses de mésalazine allant jusqu'à 480 mg/kg/jour ont été administrées par voie orale. Aucun effet sur la fertilité, la gestation, les indices de viabilité ou de lactation, la taille des portées, le poids des ratons ou la survie des ratons n'a été observé. Aucune anomalie externe ou interne liée à la mésalazine n'a été observée chez les ratons lors du sevrage. Il n'y a également eu aucun effet sur le nombre de fœtus viables ou résorptions foetales chez les mères examinées le 13e jour de la gestation (GD).

Dans des études sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, les animaux ont reçu des doses de mésalazine allant jusqu'à 480 mg/kg/jour administrées par voie orale. Il n'y a eu aucun effet lié au composé dans le nombre total de sites de nidation, corps jaunes, pertes avant ou après la nidation, résorptions, indices de viabilité fœtale et distribution du sexe du fœtus. Les poids corporels moyens des fœtus étaient statistiquement considérablement réduits chez les rats du groupe à 480 mg/kg/jour, une dose qui entraînait une toxicité pour la mère ; ainsi, la réduction des poids corporels des fœtus n'était pas considérée comme représentative d'un effet direct de la mésalazine. Des résultats similaires n'ont pas été observés chez les lapins. Aucune tératogénicité liée au principe actif n'a été observée dans quelconque espèce.

La valeur NOAEL de la toxicité pour la mère a été déterminée à 240 mg/kg/jour chez les rats et 480 mg/kg/jour chez les lapins. La valeur NOAEL de la toxicité pour le développement embryo-fœtal (tératogénicité) a été déterminée à 480 mg/kg/jour chez les rats et les lapins.

Dans une étude péri-/postnatale chez les rats, les animaux ont reçu des doses de mésalazine allant jusqu'à 480 mg/kg/jour administrées par voie orale à partir du 14e jour de la gestation jusqu'au 21e jour post-partum. Aucun effet lié au principe actif sur la gestation, la parturition, la lactation ou la viabilité néonatale n'a été observé. De même, aucune anomalie externe ou interne liée à la mésalazine n'a été observée chez les ratons. La valeur NOAEL de la toxicité pour la mère a été déterminée à 240 mg/kg/jour. La DSENO du développement des petits a été considérée comme étant de 120 mg/kg/jour en fonction des effets mineurs et transitoires sur le poids corporel observés à des doses plus élevées, ce qui peut avoir reflété la toxicité chez la mère.