Mylan-Bisoprolol : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le fumarate de bisoprolol est un agent synthétique inhibiteur des récepteurs bêta₁-adrénergiques (cardiosélectif) sans activité stabilisatrice de la membrane significative ou d’activité sympathomimétique intrinsèque dans la gamme de ses doses thérapeutiques. Par contre, cet effet préférentiel n’est pas absolu et, à raison de fortes doses, le bisoprolol peut aussi inhiber les récepteurs bêta₂-adrénergiques localisés principalement dans les muscles bronchiques et vasculaires.

Pharmacodynamie

L’effet principal du bisoprolol est son effet chronotrope négatif, qui entraîne une réduction de la fréquence cardiaque au repos et à l’effort. On note une baisse du débit cardiaque au repos et à l’effort, peu de changements du débit systolique, et seulement une légère hausse de la pression auriculaire droite ou de la pression capillaire pulmonaire au repos ou à l’effort.

Mode d’action

Le mécanisme d’action de ses effets antihypertensifs n’a pas encore été complètement élucidé. Les facteurs entrant en jeu pourraient entre autres inclure :

1. 1) L’antagonisme des récepteurs bêta-adrénergiques dans la réduction du débit cardiaque.
2. 2) L’inhibition de la libération de rénine par les reins.
3. 3) La diminution du débit sympathique tonique à partir des centres vasomoteurs cérébraux.

Chez des volontaires en bonne santé, le traitement par le bisoprolol a entraîné une réduction de la tachycardie à l’effort et de la tachycardie provoquée par l’isoprotérénol. L’effet maximal est apparu 1 à 4 heures après l’administration d’une dose. Les effets ont persisté pendant 24 heures, à des doses supérieures ou égales à 5 mg.

Des études électrophysiologiques menées chez l’humain ont démontré que le bisoprolol ralentissait significativement la fréquence cardiaque, augmentait le temps de récupération du nœud sinusal, prolongeait les périodes réfractaires du nœud AV et, après une stimulation auriculaire rapide, prolongeait la conduction du nœud AV.

Le fumarate de bisoprolol est bien absorbé suivant son administration par voie orale. La biodisponibilité absolue après la prise d’une dose de 10 mg est supérieure à 80 %. L’absorption n’est pas affectée par la présence d’aliments. Le métabolisme de premier passage du fumarate de bisoprolol est inférieur à 20 %.

Sa liaison aux protéines sériques est d’environ 30 %. Les pics des concentrations plasmatiques s’observent dans les 2 à 4 heures suivant l’administration de 5 à 20 mg, et les valeurs moyennes des pics varient de 16 ng/mL avec une dose de 5 mg à 70 ng/mL avec une dose de 20 mg. L’administration uniquotidienne de fumarate de bisoprolol entraîne une variabilité des pics plasmatiques de moins de deux fois entre les sujets. La demi-vie d’élimination plasmatique est de 9 à 12 heures; elle est légèrement plus longue chez les sujets âgés, en partie à cause de la diminution de la fonction rénale chez cette population. L’état d’équilibre est atteint en cinq jours avec une administration uniquotidienne. Chez les populations jeunes et âgées, l’accumulation plasmatique est faible; le facteur d’accumulation varie de 1,1 à 1,3, et correspond à celui auquel on pourrait s’attendre d’une cinétique de premier ordre et d’une posologie uniquotidienne. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée entre 5 et 20 mg. Les caractéristiques pharmacocinétiques des deux énantiomères sont semblables.

L’élimination du fumarate de bisoprolol est divisée également entre les voies rénales et non rénales; environ 50 % de la dose apparaît sous forme inchangée dans l’urine, et le reste sous forme de métabolites inactifs. Chez l’humain, les métabolites connus sont instables ou ne sont dotés d’aucune activité pharmacologique connue. Moins de 2 % de la dose est excrétée dans les selles. Le fumarate de bisoprolol n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 IID6 (débrisoquin hydroxylase).

Chez les sujets dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 mL/min, la demi-vie plasmatique augmente d’environ trois fois par rapport aux sujets en bonne santé.

Chez les patients souffrant de cirrhose, la vitesse d’élimination du fumarate de bisoprolol est plus variable et significativement plus lente que chez les sujets en bonne santé, et sa demi-vie plasmatique va de 8,3 à 21,7 heures.

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de bioéquivalence équilibrée, de type croisé avec permutation, à dose unique par voie orale, à répartition aléatoire et à double insu, comportant deux traitements, deux périodes et deux séquences a été menée auprès d’homme adultes indiens (n=22) à jeun pour comparer les comprimés Mylan-Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) à 10 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) aux comprimés ^PrSandoz^® Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) à 10 mg (Sandoz, Canada Incorporated, Canada). Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau suivant.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

^* Comprimés Mylan-Bisoprolol à 10 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC)

^† Comprimés ^prSandoz^-Bisoprolol à 10 mg (Sandoz Canada Inc.) achetés au Canada.

^§ Exprimé uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

^€ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Mylan-Bisoprolol (comprimés de fumarate de bisoprolol) est indiqué pour le traitement des patients atteints d’hypertension légère à modérée. Il peut être pris seul ou en association avec d’autres antihypertenseurs, notamment avec des diurétiques thiazidiques.

Mylan-Bisoprolol n’est pas recommandé pour le traitement d’urgence des crises hypertensives.

CONTRE-INDICATIONS

Mylan-Bisoprolol (comprimés de fumarate de bisoprolol) est contre-indiqué chez les patients présentant un choc cardiogénique, une insuffisance cardiaque manifeste, un bloc AV du deuxième ou du troisième degré, une insuffisance ventriculaire droite secondaire à une hypertension pulmonaire ou une bradycardie sinusale.

MISES EN GARDE

Insuffisance cardiaque

La prudence s’impose notamment lorsqu’on administre du fumarate de bisoprolol à des patients qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque grave. L’innocuité et l’efficacité du bisoprolol administré à des doses supérieures à 10 mg par jour n’ont pas été établies chez les patients

présentant une insuffisance cardiaque. La stimulation sympathique est une composante vitale qui soutient la fonction circulatoire en présence d’insuffisance cardiaque congestive, et l’inhibition par le bêta-blocage comporte toujours un risque possible de réduire davantage la contractilité myocardique et d’entraîner une défaillance cardiaque. En général, les bêtabloquants sont à éviter chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive manifeste.

En revanche, chez certains patients souffrant d’insuffisance cardiaque compensée, il peut se révéler nécessaire d’utiliser ces agents. Dans ce cas, il faut les utiliser avec prudence. Le fumarate de bisoprolol agit sélectivement sans inhiber les effets de la digitaline. Par contre, l’effet inotrope positif de la digitaline peut être atténué par l’effet inotrope négatif du fumarate de bisoprolol lorsque les deux médicaments sont utilisés en concomitance. Les effets des bêtabloquants et de la digitaline s’additionnent pour ralentir la conduction A-V.

Patients n’ayant pas d’antécédents d’insuffisance cardiaque

Chez les patients qui ne présentent aucun antécédent d’insuffisance cardiaque, le maintien d’un effet dépresseur sur le myocarde au moyen d’un bêtabloquant peut, dans certains cas, entraîner une insuffisance cardiaque. Dès le premier signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque imminente, il faut traiter les patients de façon appropriée et surveiller étroitement leur réponse. Si l’insuffisance cardiaque persiste, il faut cesser immédiatement le traitement par le fumarate de bisoprolol.

Arrêt subit du traitement par le bisoprolol

Chez certains patients atteints de coronaropathie, on a observé une exacerbation de l’angine de poitrine et, dans certains cas, un infarctus du myocarde ou une arythmie ventriculaire suivant l’arrêt subit d’un traitement par des bêtabloquants. On doit donc déconseiller aux patients de cesser ou d’interrompre leur traitement sans en avoir parlé à leur médecin. Même chez les patients qui ne sont pas atteints de coronaropathie manifeste, il est recommandé de diminuer graduellement les doses de fumarate de bisoprolol sur une période d’environ deux semaines, et de surveiller étroitement les patients. Il faut maintenir la même fréquence d’administration. Si des symptômes liés à l’arrêt du traitement apparaissent, le traitement par le fumarate de bisoprolol doit être réinstauré, du moins temporairement.

Maladies vasculaires périphériques

Les bêtabloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d’une insuffisance artérielle chez les patients qui souffrent de maladie vasculaire périphérique. La prudence est de mise chez de tels sujets.

Syndrome oculo-cutanéo-muqueux

Diverses éruptions cutanées ont été signalées avec les bêtabloquants, y compris le fumarate de bisoprolol. Un syndrome grave (le syndrome oculo-cutanéo-muqueux), dont les signes comprennent la conjonctivite sèche, les éruptions cutanées psoriasiformes, l’otite et la sérosite sclérosante, est survenu lors de l’emploi de l’un des inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques (practolol) à long terme. Ce syndrome n’a pas été observé avec le fumarate de bisoprolol ni avec aucun autre agent de ce type. Néanmoins, les médecins doivent connaître la possibilité de telles réactions et cesser le traitement si elles se produisent.

Bradycardie sinusale

Une bradycardie sinusale grave, consécutive à l’activité vagale non opposée à la suite d’un bêtablocage, peut survenir avec le fumarate de bisoprolol. Dans de tels cas, la posologie doit être diminuée ou le traitement par le fumarate de bisoprolol doit être interrompu.

Thyréotoxicose

Chez les patients atteints de thyréotoxicose, les effets néfastes possibles de l’emploi prolongé du fumarate de bisoprolol n’ont pas été adéquatement évalués.

Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut masquer les signes cliniques de l’hyperthyroïdie comme la tachycardie ou ses complications, et occasionner une fausse impression d’amélioration de l’état du patient. L’arrêt subit du bêtablocage peut être suivi d’une exacerbation des symptômes de l’hyperthyroïdie ou déclencher une crise thyréotoxique.

Par conséquent, lorsque le traitement par le fumarate de bisoprolol doit être arrêté chez ces patients, l’arrêt doit être graduel, et les patients étroitement surveillés.

PRÉCAUTIONS

Des analyses de laboratoire appropriées pour la surveillance des fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique doivent être effectuées à des intervalles réguliers durant un traitement prolongé par le fumarate de bisoprolol.

Affections bronchospastiques

En règle générale, les patients souffrant de maladie pulmonaire bronchospastique ne doivent pas recevoir de bêtabloquants. Cependant, étant donné que le fumarate de bisoprolol est relativement bêta₁-sélectif, il peut être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de maladie bronchospastique qui ne répondent pas aux autres traitements antihypertenseurs ou qui ne peuvent les tolérer. Étant donné que la bêta₁-sélectivité n’est pas absolue, la dose la plus faible possible doit être utilisée, le patient doit avoir accès à un bêta₂-agoniste (bronchodilatateur), et il doit être surveillé de près. Chez les patients suivant déjà un traitement bronchodilatateur, la dose doit parfois être augmentée.

Anesthésie

Il n’est pas recommandé de cesser la prise de bêtabloquants avant une chirurgie chez la majorité des patients. Il faut toutefois faire preuve de circonspection lorsqu’on utilise le fumarate de bisoprolol avec des agents anesthésiques, notamment ceux qui peuvent exercer un effet dépresseur sur le myocarde. Le cas échéant, la dominance vagale peut être corrigée avec de l’atropine (1 à 2 mg par voie i.v.).

Certains patients recevant des inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques ont été sujets à une grave hypotension prolongée durant l’anesthésie. On a également signalé des cas où il a été difficile de rétablir les battements cardiaques et de les maintenir (voir aussi SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE).

En cas de chirurgie d’urgence, étant donné que le fumarate de bisoprolol est un antagoniste compétitif des récepteurs bêta-adrénergiques, ses effets peuvent être contrés, au besoin, par des doses suffisantes d’agonistes tels que l’isoprotérénol ou la noradrénaline.

Réaction de type allergique

Il peut être difficile de traiter les réactions de type allergique chez les patients recevant des bêtabloquants. Chez ces patients, la réaction peut être plus grave en raison des effets pharmacologiques des bêtabloquants et des problèmes liés aux changements liquidiens. L’épinéphrine doit être administrée avec prudence puisqu’il se pourrait qu’elle n’exerce pas ses effets habituels pendant le traitement de l’anaphylaxie. D’une part, des doses plus fortes d’épinéphrine peuvent être requises pour relâcher le bronchospasme, tandis que, d’autre part, ces doses peuvent aussi être associées à une stimulation alpha-adrénergique excessive menant à une hypertension artérielle, à une bradycardie réflexe et à un bloc cardiaque, ainsi qu’à une potentialisation possible du bronchospasme. Au lieu d’utiliser de fortes doses d’épinéphrine, on peut aussi recourir à des soins d’appoint vigoureux comme l’administration de liquides, l’emploi de bêta-agonistes comme le salbutamol ou l’isoprotérénol par voie parentérale pour relâcher le bronchospasme, ou la norépinéphrine pour vaincre l’hypotension.

Risque de réaction anaphylactique

Pendant qu’ils prennent des bêtabloquants, les patients qui ont des antécédents de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent réagir davantage à l’exposition répétée, qu’elle soit accidentelle, ou à des fins diagnostiques ou thérapeutiques. Ces patients risquent de ne pas répondre aux doses habituelles d’épinéphrine utilisées pour traiter des réactions allergiques.

Diabète et hypoglycémie

Les bêtabloquants peuvent masquer certaines manifestations de l’hypoglycémie, notamment la tachycardie. Les bêtabloquants non sélectifs peuvent potentialiser l’hypoglycémie provoquée par l’insuline, et retarder le rétablissement des taux de glucose sérique. Par conséquent, le fumarate de bisoprolol doit être utilisé avec prudence chez les patients prédisposés à l’hypoglycémie spontanée, ou chez les patients diabétiques (notamment ceux dont le diabète est instable) qui reçoivent de l’insuline ou des hypoglycémiants par voie orale.

Dysfonction rénale ou hépatique

Des analyses de laboratoire appropriées pour la surveillance des fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique doivent être effectuées à des intervalles réguliers durant un traitement prolongé. La prudence s’impose lors de l’ajustement posologique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Personnes âgées

Le fumarate de bisoprolol a été utilisé chez des patients âgés atteints d’hypertension essentielle. Bien que les taux de réponse et que les baisses moyennes de la tension artérielle diastolique aient été similaires à ceux observés chez les patients plus jeunes, on a noté une tendance à administrer des doses plus fortes de fumarate de bisoprolol aux patients âgés. Les ralentissements de la fréquence cardiaque observés étaient légèrement plus marqués chez les patients âgés que chez les sujets jeunes, et avaient tendance à croître avec l’augmentation de la dose.

Grossesse

Le fumarate de bisoprolol ne s’est pas révélé tératogène chez le rat à des doses atteignant 150 mg/kg/jour, soit 375 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain. Le fumarate de bisoprolol s’est avéré fœtotoxique (nombre accru de résorptions tardives) avec la dose de 50 mg/kg/jour, et maternotoxique (diminution de la consommation d’aliments et du gain pondéral) avec la dose de 150 mg/kg/jour. Le fumarate de bisoprolol ne s’est pas révélé tératogène chez le lapin à des doses atteignant 12,5 mg/kg/jour, soit 31 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain, mais il s’est révélé embryocide (augmentation des résorptions précoces) à des doses de 12,5 mg/kg/jour.

Aucune étude n’a été menée chez les femmes enceintes. Le fumarate de bisoprolol ne doit être utilisé pendant une grossesse que si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

De petites quantités de fumarate de bisoprolol (< 2 % de la dose) ont été décelées dans le lait de rates qui allaitent. On ignore si ce médicament est excrété dans le lait maternel humain. Si l’emploi du fumarate de bisoprolol est jugé essentiel, la mère doit cesser d’allaiter.

Pédiatrie

On n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de cet agent chez les enfants.

Interactions médicamenteuses

Autres bêtabloquants :

Le fumarate de bisoprolol ne doit pas être associé à d’autres bêtabloquants.

Médicaments agissant par déplétion des catécholamines :

Les patients recevant des médicaments agissant par déplétion des catécholamines, comme la réserpine ou la guanéthidine, doivent être surveillés de près, car l’action bêtabloquante additionnelle du fumarate de bisoprolol peut entraîner une réduction excessive de l’activité sympathique.

Antihypertenseurs à action centrale :

Les bêtabloquants peuvent exacerber une hypertension rebond qui peut survenir après l’arrêt de la clonidine. Si les deux médicaments sont administrés ensemble, le bêtabloquant doit être arrêté plusieurs jours avant l’arrêt de la clonidine. Si on veut remplacer la clonidine par un bêtabloquant, l’introduction de ce dernier doit être retardée de plusieurs jours après l’arrêt de la prise de la clonidine (voir aussi les renseignements thérapeutiques concernant la clonidine).

Antiarythmiques :

Le fumarate de bisoprolol doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est pris en concomitance avec des médicaments qui exercent un effet dépresseur sur le myocarde ou des inhibiteurs de la conduction AV, notamment certains antagonistes de calcium [surtout ceux de la classe de la phénylalkylamine (vérapamil) et la benzothiazépine (diltiazem)] ou des antiarythmiques comme le disopyramide.

Inhibiteurs des canaux calciques :

L’emploi concomitant de bêtabloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques ayant un effet inotrope négatif peut prolonger la conduction SA et AV, notamment chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire ou des anomalies de la conduction. Cette situation peut causer une hypotension grave, une bradycardie et une insuffisance cardiaque.

Interactions pharmacocinétiques :

L’emploi concomitant de rifampine augmente la clairance métabolique du fumarate de bisoprolol, ce qui raccourcit la demi-vie d’élimination de ce dernier. Par conséquent, les produits dotés d’un potentiel d’induction enzymatique doivent être administrés avec prudence chez les patients traités par le fumarate de bisoprolol. Les études pharmacocinétiques ne font état d’aucune interaction pertinente défavorable sur le plan clinique avec d’autres agents administrés en concomitance, y compris les diurétiques thiazidiques, la digoxine et la cimétidine. Le fumarate de bisoprolol n’a exercé aucun effet sur le temps de prothrombine chez les patients traités par des doses stables de warfarine.

On a rapporté des réponses hypertensives exagérées après l’emploi concomitant d’antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques et d’agonistes des récepteurs alpha-adrénergiques, y compris ceux présents dans les médicaments brevetés contre le rhume et les gouttes nasales vasoconstrictrices. Les patients recevant des bêtabloquants doivent être mis au courant de ce danger possible.

Renseignements à communiquer au patient

Les patients, surtout ceux atteints d’une coronaropathie, doivent être mis en garde contre l’arrêt de la prise de fumarate de bisoprolol sans supervision médicale. Il faut aussi conseiller aux patients de consulter un médecin s’ils éprouvent la moindre difficulté respiratoire ou s’ils commencent à manifester des signes et des symptômes d’une insuffisance cardiaque congestive ou d’une bradycardie excessive.

Les patients prédisposés à l’hypoglycémie spontanée et les patients diabétiques prenant de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux doivent être avertis que les bêtabloquants peuvent masquer certaines manifestations de l’hypoglycémie, notamment la tachycardie, et qu’il faut utiliser le fumarate de bisoprolol avec prudence.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans le cadre de deux essais cliniques multicentriques et contrôlés par placebo, regroupant 404 patients atteints d’hypertension légère à modérée, les effets indésirables signalés le plus souvent (> 2 %), associés ou non à la prise du médicament, incluaient : arthralgie (2,7 %), étourdissements (3,5 %), céphalée (10,9 %), insomnie (2,5 %), diarrhée (3,5 %), nausées (2,2 %), toux (2,5 %), pharyngite (2,2 %), rhinite (4,0 %), sinusite (2,2 %), infection des voies respiratoires supérieures (5,0 %), fatigue (8,2 %) et œdème périphérique (3 %).

En tout, 187 patients sur 404 (46,3 %) ont signalé au moins un effet indésirable. Dans l’ensemble, la gravité des effets signalés était de légère à modérée. Vingt-sept patients sur 404

(6,7 %) ont abandonné le traitement à cause d’un effet indésirable ou d’une maladie intercurrente.

Le tableau suivant (Tableau 1) énumère les effets indésirables, qu’ils soient liés ou non à la prise du médicament, qui ont été signalés par > 1 % de tous les patients (n = 404) inscrits aux deux essais contrôlés par placebo portant sur le fumarate de bisoprolol administré à des doses uniquotidiennes comprises entre 2,5 et 40 mg. Les effets indésirables du médicament qui semblent liés à la dose sont la bradycardie, la diarrhée, l’asthénie, la fatigue et la sinusite. Étant donné que l’incidence de la bradycardie est de 0,5 %, il s’agit du seul effet indésirable lié à la dose qui ne figure pas ci-dessous (Tableau 1).

Tableau 1 - Effet indésirable (> 1 %) : Essais contrôlés par placebo (n = 404)

Lors d’une étude de prolongation à long terme, ouverte, menée auprès de 144 patients hypertendus, les effets indésirables signalés le plus souvent (> 2 %), qu’ils soient associés ou non à la prise du médicament, étaient les suivants : arthralgie (4,2 %), myalgie (2,1 %), crampes musculaires (2,1 %), étourdissements (4,9 %), céphalée (8,3 %), otalgie (2,1 %), impuissance (2,1 %), diminution de la libido (2,1 %), douleurs abdominales (2,1 %), diarrhée (2,8 %), bronchite (2,8 %), toux (4,2 %), pharyngite (4,2 %), rhinite (8,3 %), sinusite (4,9 %), infection des voies respiratoires supérieures (6,9 %), dorsalgie (2,1 %), douleur thoracique (2,1 %), fatigue (6,9 %), fièvre (2,1 %), œdème périphérique (3,5 %), algie (2,1 %) et blessure traumatique (2,1 %).

Les effets indésirables signalés étaient en général de gravité légère à modérée. Sur 144 patients, 79 (54,9 %) ont signalé au moins un effet indésirable. Sur l’ensemble des patients inscrits, 12 (8,3 %) ont abandonné le traitement à cause d’un effet indésirable ou d’une maladie intercurrente.

Le tableau suivant (Tableau 2) énumère les effets indésirables signalés par au moins 1 % des patients (n = 144) inscrits à l’étude de prolongation à long terme, ouverte, dont les sujets ont reçu des doses de fumarate de bisoprolol allant de 5 à 20 mg par jour.

Tableau 2 : Effets indésirables (> 1 %) : Étude de prolongation à long terme, ouverte

(n = 144)

La liste suivante énumère les effets indésirables signalés spontanément avec le fumarate de bisoprolol depuis son arrivée sur le marché américain et le marché de certains pays européens. Dans ces cas, ni l’incidence ni le lien de cause à effet n’ont pu être déterminés avec précision. Les effets indésirables sont énumérés par système ou appareil, de la manière suivante :

SNC (système nerveux central)

Étourdissements, vertiges, céphalées, paresthésie, somnolence, diminution de la concentration/mémoire, aphasie, insomnie, contractions musculaires (involontaires), parésie, troubles du sommeil, somnolence, syncope, sensation de picotements, coma, encéphalopathie, trouble de la parole, hallucinations et confusion.

Système nerveux autonome

Sécheresse de la bouche.

Cardiovasculaire

Bradycardie, palpitations et autres troubles du rythme cardiaque, hypotension, dyspnée à l’effort, embolie, extrasystoles, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque gauche, infarctus du myocarde, pseudo-syndrome de Raynaud, hypertension, insuffisance cardiaque, insuffisance circulatoire, bloc AV, arrêt cardiaque, tachycardie, fibrillation ventriculaire et arythmie.

Peau

Éruption cutanée, prurit, alopécie, œdème de Quincke, dermatite exfoliative, hyperpigmentation, éruptions psoriasiformes, photosensibilité cutanée, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythème multiforme, sclérodermie, décoloration de la peau et urticaire.

Organes sensoriels

Douleur/pression oculaire, larmoiement anormal, dysgueusie, agueusie, anosmie, conjonctivite et troubles visuels.

Métabolique

Hypoglycémie.

Respiratoire

Asthme/bronchospasme, dyspnée, essoufflements, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire et insuffisance respiratoire.

Hématologique

Purpura, vascularite et ischémie périphérique.

Gastro-intestinal

Vomissements et diarrhée.

Appareil locomoteur

Crampes musculaires, contraction/tremblement musculaire, arthralgie et myalgie.

Appareil génito-urinaire

Maladie de La Peyronie, galactorrhée, mastalgie et mortinaissance.

Général

Fatigue, asthénie, malaise, œdème, gain pondéral, décès, sclérodermie, effet du surdosage et asthénie.

Anomalies des constantes biologiques

Lors des essais cliniques, les changements signalés le plus fréquemment sur le plan des constantes biologiques étaient l’augmentation des taux sériques de triglycérides, mais ce résultat n’était pas constant.

Des anomalies hépatiques sporadiques ont été signalées. Dans le cadre de deux études américaines bien comparées par rapport à un placebo, portant sur le fumarate de bisoprolol administré pendant 4 à 12 semaines, l’incidence d’une augmentation concomitante de l’AST et de l’ALT de 1 ou 2 fois la normale a été de 3,9 % avec le fumarate de bisoprolol par rapport à 2,5 % avec le placebo. Aucun patient n’a présenté d’augmentations concomitantes supérieures à deux fois la normale.

Dans le cadre d’études à long terme, non contrôlées, portant sur le traitement par le fumarate de bisoprolol pendant 6 à 18 mois, l’incidence d’une augmentation concomitante ou plus de l’AST et de l’ALT de 1 ou 2 fois la normale a été de 6,2 %. L’incidence des occurrences multiples a été de 1,9 %. L’incidence des augmentations concomitantes de l’AST et de l’ALT équivalant à plus de deux fois la normale était de 1,5 %. L’incidence des occurrences multiples était de 0,3 %. Dans de nombreux cas, ces augmentations ont été attribuées à des maladies sous-jacentes, ou se sont normalisées avec la poursuite du traitement par le fumarate de bisoprolol.

Parmi les autres anomalies des constantes biologiques, notons de légères augmentations du taux d’acide urique, de créatinine, d’azote uréique du sang, du potassium sérique, de la glycémie et du phosphore, ainsi qu’une baisse du nombre de leucocytes et de plaquettes. Ces phénomènes n’étaient généralement pas importants sur le plan clinique et ont rarement entraîné l’arrêt du traitement par le fumarate de bisoprolol.

Comme c’est le cas des autres bêtabloquants, des conversions d’anticorps antinucléaires ont aussi été signalées avec le fumarate de bisoprolol. Environ 15 % des patients inscrits aux études à long terme ont présenté une séroconversion, mais environ le tiers de ces patients ont ensuite retrouvé un statut séronégatif malgré la poursuite du traitement.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à l’utilisation des produits de santé au Programme Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

• En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet
• Par téléphone, sans frais, au 1-866-234-2345

• En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

  Vigilance et en le faisant parvenir :

  • par télécopieur, sans frais 1-866-678-6789, ou

  • par la poste à :

    Programme Canada Vigilance

    Santé Canada

    Indice postal 0701E

    Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Des étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices relatives à la déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet ^MC Canada à :

www.santecanada.gc.ca/medeffet

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

En case de surdosage, communiquez immédiatement avec un professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou le centre antipoison de votre région, même en l'absence de symptômes.

Les signes les plus courants auxquels il faut s’attendre en cas de surdosage de bêtabloquants sont la bradycardie, l’hypotension, l’insuffisance cardiaque congestive, le bronchospasme et l’hypoglycémie. À ce jour, quelques cas de surdosage ont été signalés avec le fumarate de bisoprolol. Une bradycardie et/ou de l’hypotension ont été notées. Des agents sympathomimétiques ont été administrés dans certains cas et tous les patients se sont rétablis. En général, en cas de surdosage, le traitement par le fumarate de bisoprolol doit être arrêté, et on doit administrer un traitement d’appoint adéquat, selon les symptômes. Les patients doivent être surveillés de près. Selon les données limitées dont nous disposons, le fumarate de bisoprolol n’est pas dialysable.

D’après les actions pharmacologiques prévues et les recommandations concernant les autres bêtabloquants, les mesures générales suivantes sont à envisager lorsque la situation clinique le justifie :

Bradycardie

Administrer de l’atropine par voie i.v. Si la réponse est insatisfaisante, on peut administrer avec prudence de l’isoprotérénol ou un autre agent doté de propriétés chronotropes positives. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’installer un stimulateur cardiaque transveineux. Le glucagon par voie i.v. s’est avéré utile.

Hypotension

Des liquides i.v. et des vasopresseurs comme la dopamine ou la norépinéphrine doivent être administrés. Il faut surveiller continuellement la tension artérielle. Le glucagon par voie i.v. peut s’avérer utile.

Bloc cardiaque (deuxième ou troisième degré)

Il faut surveiller de près les patients et les traiter par une perfusion d’isoprotérénol ou un stimulateur cardiaque transveineux, selon le cas.

Insuffisance cardiaque congestive

Instaurer le traitement standard (c.-à-d. digitaliques, diurétiques, agents inotropes, agents vasodilatateurs). On a rapporté que le glucagon était utile.

Bronchospasme

Administrer un traitement bronchodilatateur comme l’isoprotérénol ou la terbutaline (bêta₂-agonistes) et/ou de l’aminophylline par voie i.v.

Hypoglycémie

Administrer du glucose par voie i.v.

Selon la gravité des symptômes, le traitement peut nécessiter des soins de soutien intensifs et l’équipement nécessaire au maintien des fonctions cardiaque et respiratoire.

Il faut se rappeler que le fumarate de bisoprolol est un antagoniste compétitif de l’isoprotérénol et, par conséquent, il faut s’attendre à employer de fortes doses d’isoprotérénol pour inverser une bonne partie des effets des doses excessives de fumarate de bisoprolol. Cependant, il ne faut pas oublier les complications liées à un excès d’isoprotérénol.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dans le traitement de l’hypertension légère à modérée, la posologie de Mylan-Bisoprolol (fumarate de bisoprolol) doit être personnalisée aux besoins de chaque patient. La posologie initiale est de 5 mg une fois par jour, en monothérapie ou associée à un diurétique. Si la réponse à la dose de 5 mg est insuffisante, la dose peut être augmentée à 10 mg puis, si nécessaire, à 20 mg par jour. L’intervalle approprié pour l’ajustement posologique est de deux semaines.

L’augmentation de la dose au-delà de 20 mg une fois par jour ne produit qu’un léger avantage additionnel.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Chez les patients présentant des lésions hépatiques (hépatite ou cirrhose) ou une dysfonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min), comme pour les autres patients, la dose quotidienne initiale doit être de 5 mg. Compte tenu du risque d’accumulation, il faut faire preuve de prudence pendant l’ajustement posologique. Étant donné que des données limitées indiquent que le fumarate de bisoprolol n’est pas dialysable, il est inutile de remplacer le médicament chez les patients sous dialyse.

Gériatrie

Chez les sujets âgés, il n’est généralement pas nécessaire d’ajuster la posologie, sauf en présence d’une dysfonction rénale ou hépatite significative (voir PRÉCAUTIONS).

Chez l’enfant

Aucune donnée ne porte sur l’utilisation du fumarate de bisoprolol en pédiatrie, de sorte que son utilisation ne peut être recommandée chez les enfants.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : fumarate de bisoprolol

Dénomination chimique : (+/-)-1- [4- [[2- (1-Méthyléthoxy)éthoxy]méthyl]phénoxy]-3-[1-méthyléthyl)amino] -2-propanol (E)-2-butènedioate (2:1) (sel)

Formule développée :

Formule moléculaire : (C₁₈H₃₁NO₄)₂ · C₄H₄O₄

Masse moléculaire : 766,97 g/mol

Description : Poudre légèrement hygroscopique blanche ou presque blanche.

Valeurs du pH : pH d’une solution de 5 % : 6-7

Point de fusion : 100-103°C par méthode capillaire.

Pouvoir rotatoire spécifique : Le fumarate de bisoprolol est un mélange racémique d’énantiomères S(-) et R(+). Son pouvoir rotatoire spécifique se situe entre –2,0º et +2,0º.

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet : 201,9 nm et 224,0 nm.

Hygroscopicité : légèrement hygroscopique

Solubilités : Le fumarate de bisoprolol est très soluble dans l’eau et aisément soluble dans le méthanol.