Mylan-Domperidone : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

La dompéridone est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques périphériques dont la structure s’apparente à celle des butyrophénones. Elle a des propriétés antiémétiques et stimule la motilité gastrique.

La dompéridone augmente le péristaltisme œsophagien et la pression du sphincter inférieur de l'œsophage (PSIO), stimule la motilité et le péristaltisme gastriques et améliore la coordination gastroduodénale, ce qui facilite la vidange gastrique et diminue le temps de transit dans l’intestin grêle.

Le mode d’action de la dompéridone est lié à son activité inhibitrice sur les récepteurs dopaminergiques périphériques. La dompéridone peut inhiber les vomissements induits par l’apomorphine, la dihydroergotoxine (Hydergine), la morphine ou la lévodopa en stimulant la zone de déclenchement des chimiorécepteurs (située à l’extérieur de la barrière hématoencéphalique). Des preuves indirectes démontrent que les vomissements sont aussi inhibés au niveau gastrique, car la dompéridone inhibe aussi les vomissements induits par l’administration par voie orale de lévodopa et les concentrations de dompéridone dans la paroi gastrique après l'administration du médicament par voie orale sont beaucoup plus élevées que les concentrations présentes dans le plasma sanguin et les autres organes.

La dompéridone ne traverse pas facilement la barrière hématoencéphalique et ne devrait donc pas avoir d’effets sur le système nerveux central. Une étude rigoureuse de l’intervalle QT a été menée auprès de sujets sains. Cette étude comprenant un placebo, un comparatif actif et un contrôle positif portait sur une posologie de 10 à 20 mg administrés 4 fois par jour. Le quatrième jour, l’étude a révélé une différence maximale de l’intervalle QTc entre le dompéridone et le placebo; il y avait, en moyenne des moindres carrés, un changement de 3,4 msec par rapport aux valeurs en début d’étude pour la dose de 20 mg de dompéridone

3 administrés 4 fois par jour. L’intervalle de confiance bilatéral à 90 % (1,0 à 5,9 msec) n’était pas supérieur à 10 msec.

Bien que les résultats de l’étude rigoureuse portant sur l’intervalle QT avec le dompéridone indiquent qu’il ne prolonge pas l’intervalle QTc de façon significative lorsqu’il est administré à des sujets sains à raison de 10 mg et 20 mg quatre fois par jour, l’étude comporte certaines contraintes qui limitent les conclusions qu’on peut en tirer. La principale contrainte de l’étude était l’absence d’une dose supra-thérapeutique (5 fois et plus la dose recommandée), ce qui ne permet pas de prévoir l’effet d’une concentration plus élevée du médicament sur le patient. La dompéridone augmente le taux de prolactine sérique, mais n’a pas d’effet sur le taux d’aldostérone en circulation.

Chez l’homme, les concentrations plasmatiques maximales de dompéridone sont atteintes dans les 10 à 30 minutes suivant l’injection intramusculaire et dans les 30 minutes suivant l’administration par voie orale (chez les sujets à jeun). Les concentrations plasmatiques observées deux heures après l’administration par voie orale sont plus faibles que celles observées après l’injection intramusculaire, résultats sans doute attribuables à un métabolisme de premier passage hépatique ainsi qu'à un métabolisme au niveau de la paroi intestinale. Les concentrations plasmatiques maximales sont de 40 ng/mL après une injection intramusculaire de 10 mg, de 20 ng/mL après l'ingestion d’un seul comprimé de 10 mg et de 70 à 100 ng/mL après la prise par voie orale de plusieurs doses de 60 mg (comprimés ou gouttes). On a calculé une demi-vie d’environ 7 heures dans chaque cas. Chez l’humain, les taux de liaison aux protéines plasmatiques calculés pour des concentrations de dompéridone tritiée de 10 et de 100 ng/mL étaient de 91,8 et de 93,0 %, respectivement.

Chez l’homme, la dompéridone est métabolisée essentiellement par hydroxylation et N-désalkylation oxydative en hydroxy-dompéridone et en acide 2,3-dihydro-2-oxo-1-H-benzimidazol-1-propionique, respectivement. Des essais métaboliques menés in vitro avec des inhibiteurs diagnostiques révèlent que la N-désalkylation de la dompéridone est principalement assurée par le CYP3A4, tandis que les isoenzymes CYP1A2 et CYP2E1 sont plutôt responsables de l’hydroxylation du cycle aromatique. Après l’administration par voie orale de 40 mg de dompéridone marquée au carbone 14 à des sujets en santé, 31 % de la radioactivité est éliminée dans les urines et 66 %, dans les selles, sur une période de quatre jours.

Une étude de biodisponibilité comparative, à répartition aléatoire, à dose unique et de type croisé a été menée auprès de volontaires de sexe masculin en santé et à jeun recevant soit Mylan-Domperidone en comprimé de 10 mg, soit Apo-Domperidone^® en comprimé de 10 mg (maléate de dompéridone). Les données pharmacocinétiques sont présentées ci-dessous :

4

^* MYLAN-DOMPERIDONE en comprimés de 10 mg

^† Apo-Domperidone comprimés de 10 mg, Apotex Inc., a été acheté au Canada. ^§ Exprimé en tant que médian (fourchette) seulement

** Exprimé en tant que moyenne arithmétique (CV %) seulement

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MYLAN-DOMPERIDONE (maléate de dompéridone) est indiqué pour la prise en charge des symptômes des troubles de la motilité des voies digestives supérieures associés à la gastrite chronique et subaiguë et à la gastroparésie diabétique.

MYLAN-DOMPERIDONE peut aussi être utilisé pour prévenir les symptômes gastro-intestinaux associés à la prise d'agonistes dopaminergiques antiparkinsoniens.

CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-dompéridone est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou tout ingrédient de la formulation. Pour une liste complète, voir la section RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES.

5 Mylan-Domperidone est contre-indiqué chez les patients qui présentent :

• une prolongation existante connue des intervalles de conduction cardiaque, surtout de l’intervalle QT;
• d’importants troubles électrolytiques
• des maladies cardiaques sous-jacentes, comme l’insuffisance cardiaque congestive; • une insuffisance hépatique modérée ou grave.

L’administration concomitante de dompéridone avec des médicaments qui prolongent l’intervalle QT est contre-indiquée.

L’administration concomitante de dompéridone avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p.ex., kétoconazole), les antibiotiques macrolides comme l’érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH et la néfazodone sont contre-indiqués (voir Mises en garde, Interactions médicamenteuses).

MYLAN-DOMPERIDONE ne doit pas être utilisée dans les cas où la stimulation gastro-intestinale pourrait être dangereuse, c'est-à-dire en présence d'une hémorragie gastro-intestinale, d'une obstruction mécanique ou de perforation.

MYLAN-DOMPERIDONE (maléate de dompéridone) est contre-indiqué chez les patients qui ont une tumeur hypophysaire sécrétant de la prolactine (prolactinome).

MISES EN GARDE

Mises en garde et précautions importantes

Manifestations indésirables de nature cardiovasculaire :

De récentes études épidémiologiques et un examen des données de pharmacovigilance en matière d’innocuité ont démontré que le dompéridone peut être associé à un risque accru de graves arythmies ventriculaires ou de mort subite en raison de troubles cardiaques (voir Effets indésirables). Le risque pourrait être plus élevé chez les patients âgés de plus de 60 ans ou chez les patients dont la dose quotidienne dépasse 30 mg.

En fonction des rapports précités de graves arythmies ventriculaires et de mort subite en raison de troubles cardiaques, on ne doit pas administrer du dompéridone :

• en concomitance avec des médicaments qui prolongent l’intervalle QT (voir Contre-indications, Interactions médicamenteuses) :
• à des patients qui souffrent déjà de troubles de prolongation des intervalles de la conduction cardiaque, surtout de l’intervalle QT (voir Contre-indications, Interactions médicamenteuses);

• à des patients aux prises avec d’importants troubles électrolytiques ou des maladies cardiaques sous-jacentes comme l’insuffisance cardiaque congestive (voir Contre-

  6 indications) ;

• en concomitance avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 qui pourraient accroître les concentrations plasmatiques de dompéridone (voir Contre-indications, Interactions médicamenteuses).

On doit utiliser la dose la plus faible de dompéridone et le traitement devrait être le plus court possible.

On recommande un comprimé de 10 mg trois fois par jour, soit une dose maximale de 30 mg par jour, pour toutes les indications, car le risque de graves effets secondaires cardiaques peut être accru en association avec des doses quotidiennes de plus de 30 mg. (voir Contre-indications, Posologie et administration, Interactions médicamenteuses, Effets indésirables).

Pour les patients qui sont plus à risque de présenter une prolongation de l’intervalle QT et/ou une arythmie cardiaque, on devrait envisager de procéder à une évaluation de la fonction cardiaque, y compris un ECG, avant d’entamer un traitement par le dompéridone ainsi que pendant le traitement.

Appareil cardiovasculaire

L’administration concomitante de dompéridone et de kétoconazole, dans le cadre d’une étude sur les interactions médicamenteuses, a entraîné une augmentation de l’intervalle QT plus importante que celle observée par suite de l’administration de kétoconazole seul (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’administration concomitante de ces deux agents est donc contre-indiquée. Aucune prolongation de l’intervalle QT n’a été observée par suite de l’administration de doses orales de dompéridone allant jusqu’à 160 mg/jour, soit une quantité équivalente à deux fois la dose thérapeutique maximale recommandée par jour. Il importe de remarquer qu’arythmies cardiaques et décès ont été observés à la suite de l’administration de doses parentérales très élevées.

Ces résultats doivent être pris en considération si l’on prescrit de la dompéridone avec un autre inhibiteur du CYP3A4, car ils peuvent accroître les taux plasmatiques de dompéridone.

L’administration concomitante de dompéridone avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 comme les antifongiques systémiques azolés, les antibiotiques macrolides comme l’érythromycine, la clarithromycine et la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, la néfazodone et le jus de pamplemousse est contre-indiquée (voir Contre-indications, Interactions médicamenteuses).

L’emploi concomitant de dompéridone avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 comme le diltiazem, le vérapamil et certains antibiotiques macrolides n’est pas recommandé. L’administration concomitante avec des médicaments qui prolongent l’intervalle QT (voir la liste ci-dessous*) est contre-indiquée (voir Contre-indications).

7 Liste de médicaments qui prolongent l’intervalle QT :

• Les antiarythmiques de classe IA (p.ex., disopyramide, hydroquinidine, quinidine), • Les antiarythmiques de classe III (p.ex., amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide, sotalol),
• Certains antipsychotiques (p.ex., halopéridol, pimozide, sentindole), • Certains antidépresseurs (p.ex., citalopram, escitalopram),
• Certains antibiotiques (p.ex., érythromycin, lévofloxacine, moxifloxacine, spiramycine), • Certains antifongiques (p.ex., pentamidine),
• Certains antipaludéens (surtout halofantrine, luméfantrine),
• Certains médicaments gastro-intestinaux (p.ex., cisapride, dolasétron, prucalopride), • Certains antihistaminiques (p.ex., méquitazine, mizolastine),
• Certains médicaments pour traiter le cancer (p.ex., torémifène, vandétanib, vincamine), • Certains autres médicaments (p.ex., bépridil, diphémanil, méthadone)

*La liste d’exemples de médicaments qui prolongent l’intervalle QT pourrait ne pas être exhaustive.

Taux de prolactine

Les antagonistes des récepteurs dopaminergiques entraînent une augmentation du taux de prolactine qui persiste durant l’administration prolongée. D’après des expériences menées sur des cultures tissulaires in vitro, un tiers environ des cancers du sein chez l’humain sont liés à la prolactine, un facteur qui pourrait être important si l’on envisage l’administration de ces médicaments à une personne ayant déjà reçu un diagnostic de cancer du sein. Même si l’on a signalé des cas de galactorrhée, d’aménorrhée, de gynécomastie et d’impuissance, la signification sur le plan clinique des taux élevés de prolactine sérique demeure inconnue pour la plupart des patients. Une augmentation du nombre de néoplasmes mammaires a été notée chez les rongeurs après l’administration prolongée d’antagonistes des récepteurs dopaminergiques. Toutefois, ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées jusqu’à présent n’ont associé l’administration prolongée de ces médicaments à un effet cancérigène mammaire. Les données disponibles à l’heure actuelle sont trop limitées pour être concluantes.

Fonction rénale

La demi-vie d’élimination de la dompéridone passe de 7,4 à 20,8 heures chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (créatinine sérique > 6 mg/100 mL ou 0,6 mmol/L), mais les concentrations plasmatiques sont plus faibles chez ces patients que chez les volontaires sains. Étant donné que très peu de médicament est excrété tel quel par voie rénale, il est peu probable qu’il faille ajuster la posologie en cas d’administration d’une dose unique chez les

8 insuffisants rénaux. Par contre, en cas d’administration de doses multiples, la fréquence posologique doit être réduite à une ou deux fois par jour, selon la gravité de l’insuffisance, et il peut être nécessaire de réduire la dose. En règle générale, les patients qui suivent un traitement au long cours devraient être évalués régulièrement.

Utilisation chez la femme enceinte

Bien que les études menées sur des animaux n’aient pas révélé d’effets tératogènes ou embryotoxiques primaires liés au médicament sur les fœtus animaux (voir TOXICOLOGIE), aucune étude comparable n’a été menée auprès de femmes enceintes. MYLAN-DOMPERIDONE (maléate de dompéridone) ne devrait donc pas être administré à des femmes enceintes à moins que les bienfaits escomptés ne l’emportent sur les risques potentiels.

Utilisation chez la femme qui allaite

La dompéridone est excrétée en très faibles quantités dans le lait maternel. L’allaitement n’est donc pas recommandé chez les mères qui prennent MYLAN-DOMPERIDONE (maléate de dompéridone), à moins que les avantages prévus ne l’emportent sur les risques potentiels.

Utilisation chez l’enfant

L’innocuité et l’efficacité de la dompéridone chez l’enfant n’ont pas été établies. La dompéridone ne doit donc pas être administrée à des enfants.

PRÉCAUTIONS

Dans les cas où le patient présente une galactorrhée et (ou) une gynécomastie, l’arrêt du traitement par la dompéridone permet d’atténuer les symptômes.

Emploi en présence d’insuffisance hépatique

Étant donné que la dompéridone subit un important métabolisme dans le foie, son emploi n’est pas indiqué chez les insuffisants hépatiques (voir Contre-indications).

Emploi en présence d’insuffisance rénale

La demi-vie d’élimination de la dompéridone passe de 7,4 à 20,8 heures chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (créatinine sérique > 6 mg/100 mL ou 0,6 mmol/L), mais les concentrations plasmatiques sont plus faibles chez ces patients que chez les volontaires sains. La fréquence posologique doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

9

EFFETS INDÉSIRABLES

Au cours d’études cliniques sur la dompéridone administrée par voie orale, l’incidence globale des effets indésirables a été inférieure à 7 %. Certains de ces effets étaient liés aux propriétés antidopaminergiques de la dompéridone. La plupart des effets indésirables disparaissent spontanément pendant le traitement ou sont bien tolérés. Les effets indésirables plus graves ou plus incommodants (galactorrhée, gynécomastie, irrégularités menstruelles) sont liés à la dose administrée et se résorbent graduellement lorsqu’on réduit la dose ou qu’on cesse le traitement.

Système nerveux central : 4,6 % ; xérostomie (1,9 %), céphalées / migraines (1,2 %), insomnie, nervosité, étourdissements, soif, léthargie, irritabilité (tous < 1 %).

Appareil digestif : 2,4 % ; crampes abdominales, diarrhée, régurgitation, nausées, modification de l’appétit, brûlures d’estomac, constipation (tous < 1 %).

Système endocrinien : 1,3 % ; bouffées de chaleur, mastalgie, galactorrhée, gynécomastie, irrégularités menstruelles.

Manifestations cutanéo-muqueuses : 1,1 % ; éruption cutanée, prurit, urticaire, stomatite, conjonctivite.

Appareil urinaire : 0,8 % ; pollakiurie, dysurie.

Appareil cardiovasculaire : 0,5 % ; œdème, palpitations.

Appareil locomoteur ; 0,1 % ; crampes dans les jambes, asthénie.

Divers : 0,1 % ; intolérance au médicament.

Paramètres de laboratoire : hausse du taux de prolactine sérique, hausse des taux d’ALAT, d’ASAT et de cholestérol (tous < 1,0 %).

Il est rare que les adultes éprouvent des symptômes extrapyramidaux, mais le cas échéant, ceux ci sont spontanément résolutifs à l’arrêt du traitement. Il n’est pas exclu que des effets indésirables d’ordre neurologique puissent se produire en cas de lésion de la barrière hématoencéphalique, ou encore si celle-ci n’a pas atteint son plein développement (comme c’est le cas chez les nourrissons).

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Appareil cardiovasculaire : Torsades de pointes, arythmies ventriculaires graves (fréquence inconnue), mort subite (fréquence inconnue).

10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Des études in vivo sur les interactions médicamenteuses démontrent que le kétoconazole inhibe fortement le métabolisme de la dompéridone par l'isoenzyme CYP3A4. Des études pharmacocinétiques ont révélé une augmentation de 3 à 10 fois de l’aire sous la courbe (ASC) et de la concentration maximale (C_max) de la dompéridone lorsque celle-ci est administrée en même temps que le kétoconazole.

Cette administration concomitante s’est aussi traduite par un allongement de l’intervalle QT (maximum de 10 à 20 ms) supérieur à celui observé avec le kétoconazole administré en monothérapie. Aucun allongement de l’intervalle QT n’a été observé après l’administration par voie orale de doses de dompéridone pouvant atteindre 160 mg/jour, c’est-à-dire le double de la dose quotidienne maximale recommandée. Il est important de noter que des cas d’arythmie cardiaque et des morts ont été signalés à la suite de l’administration de doses élevées de dompéridone par voie parentérale.

Il faut tenir compte des résultats des études sur les interactions médicamenteuses lorsque l'on prescrit de la dompéridone avec des inhibiteurs de la CYP3A4 (qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de la dompéridone) ou des médicaments pouvant causer un allongement de l’intervalle QT ou des torsades de pointes, surtout chez les patients susceptibles de présenter des torsades de pointes (voir Contre-indications, Mises en garde et Précautions, Appareil cardiovasculaire).

L’administration concomitante de dompéridone avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 est contre-indiquée (voir Contre-indications, Mises en garde).

La coadministration de dompéridone avec des médicaments qui prolongent l’intervalle QT est contre-indiquée (voir Contre-indications, Mises en garde).

Liste de médicaments qui prolongent l’intervalle QT :

• Les antiarythmiques de classe IA (p.ex., disopyramide, hydroquinidine, quinidine), • Les antiarythmiques de classe III (p.ex., amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide, sotalol),
• Certains antipsychotiques (p.ex., halopéridol, pimozide, sentindole), • Certains antidépresseurs (p.ex., citalopram, escitalopram),
• Certains antibiotiques (p.ex., érythromycine, lévofloxacine, moxifloxacine, spiramycine), • Certains antifongiques (p.ex., pentamidine),
• Certains antipaludéens (surtout halofantrine, luméfantrine),
• Certains médicaments gastro-intestinaux (p.ex., cisapride, dolasétron, prucalopride), • Certains antihistaminiques (p.ex., méquitazine, mizolastine),

• Certains médicaments pour traiter le cancer (p.ex., torémifène, vandétanib, vincamine), • Certains autres médicaments (p.ex., bépridil, diphémanil, méthadone)

  11 *La liste d’exemples de médicaments qui prolongent l’intervalle QT pourrait ne pas être exhaustive.

L’administration concomitante d’anticholinergiques peut compromettre les bienfaits de MYLAN-DOMPERIDONE (maléate de dompéridone).

La principale voie métabolique de la dompéridone est assurée par le CYP3A4. Selon les résultats obtenus in vitro, l’administration concomitante de tout agent entraînant une inhibition importante de cette enzyme risque de faire augmenter les taux plasmatiques de dompéridone. Les agents ci-dessous sont des exemples d’inhibiteur du CYP3A4.

• Antifongiques azolés
• Macrolides antibiotiques
• Inhibiteurs de la protéase du VIH
• Néfazodone

Étant donné que la dompéridone augmente la motilité de l’estomac et de l'intestin grêle, elle peut accélérer l’absorption des médicaments au niveau du petit intestin et ralentir du même coup l’absorption gastrique, en particulier si ces agents sont administrés sous forme de préparation à libération prolongée ou entérosoluble.

La prudence s'impose lorsque la dompéridone est administrée en même temps que des inhibiteurs de la monoamine oxydase.

L’administration concomitante du maléate de dompéridone et d'antiacides ou d'antagonistes des récepteurs H₂ ne diminue pas l’absorption du maléate de dompéridone.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Symptômes

D’après les propriétés pharmacologiques de la dompéridone, les symptômes du surdosage peuvent intéresser le SNC (somnolence, désorientation et réactions extrapyramidales, en particulier chez les enfants) ainsi que l’appareil cardiovasculaire (possibilité d’arythmies et d’hypotension).

Traitement

L’administration d’anticholinergiques, d’antiparkinsoniens ou d’antihistaminiques ayant des propriétés anticholinergiques peut être utile pour maîtriser les symptômes extrapyramidaux. Comme il n’existe pas d’antidote spécifique de la dompéridone, le lavage gastrique et l’administration de charbon activé peuvent être utiles en cas de surdosage. On recommande d’administrer un traitement de soutien et de surveiller le patient de près, y compris un suivi par ECG.

12

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations importantes :

Les effets prévus d’une augmentation posologique doivent l’emporter sur les risques potentiels.

Les récentes études épidémiologiques, menées après la commercialisation du produit, et l’examen des données de pharmacovigilance en matière d’innocuité montrent que le risque d’arythmies ventriculaires graves ou de mort subite peut être plus élevé chez les patients de plus de 60 ans ou chez ceux qui prennent des doses quotidiennes supérieures à 30 mg (voir Mises en garde – Mises en garde et précautions importantes, Interactions médicamenteuses, Effets indésirables).

On doit utiliser la dose la plus faible de dompéridone et le traitement doit être le plus court possible.

Considérations posologiques

On recommande la prise de un comprimé à 10 mg trois fois par jour pour une dose maximale de 30 mg par jour pour toutes les indications, car le risque de graves effets cardiaques peut augmenter en association avec des doses quotidiennes au-delà de 30 mg (voir Contre-indications, Mises en garde).

Patients atteints d’insuffisance rénale :

Une quantité minime de médicament étant éliminée sous forme inchangée par les reins, il est peu probable que l’on doive ajuster une dose unique chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, chez les patients recevant des doses répétées, la fréquence d’administration doit être réduite à une ou deux doses par jour, selon la gravité de l’affection, et la dose pourrait aussi devoir être réduite. En règle générale, les patients qui reçoivent un traitement prolongé doivent faire l’objet d’un suivi régulier (voir Mises en garde et Précautions, Reins).

13

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : maléate de dompéridone

Nom chimique : 5-chloro-1-[1-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]pipéridin-4-yl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one hydrogène (Z)-butenedioate

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₂H₂₄N₅O₂Cl • C₄H₄O₄

Masse moléculaire : 541,99 g/mol

Description : Le maléate de dompéridone est une poudre dont la couleur varie du blanc à une teinte légèrement beige.

Solubilité : Le maléate de dompéridone est très légèrement soluble dans l’eau, peu soluble dans le diméthylformamide, légèrement soluble dans le méthanol, très légèrement soluble dans l’alcool.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à la température ambiante, entre 15 et 30^oC (59 et 86^oF), à l’abri de la lumière et de l’humidité.

. NH N

O

N

N

NH

O

Cl

CO₂H

CO₂H

14 FORMES POSOLOGIQUES DISPONIBLES

MYLAN-DOMPERIDONE en comprimé de 10 mg

Chaque comprimé blanc, rond, biconvexe et pelliculé porte l’inscription « G » d’un côté et « DM » sur « 10 » de l’autre et contient une dose de maléate de dompéridone équivalente à 10 mg de dompéridone.

Ingrédients non médicinaux :

monohydrate de lactose, amidon prégélatinisé, povidone K29/32, amidon de maïs, lauryl sulfate de sodium, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, Opadry blanc Y-1-7000 (hydroxypropylméthylcellulose, dioxyde de titane et polyéthylèneglycol 400).

MYLAN-DOMPERIDONE en comprimé est disponible en flacons de 100 et 500.

PHARMACOLOGIE

La maléate de dompéridone est un antagoniste dopaminergique qui ne traverse pas facilement la barrière hématoencéphalique et dont le principal effet s’exerce sur les récepteurs dopaminergiques périphériques.

Bien que des études in vivo aient démontré que la ³H-dompéridone se lie spécifiquement et sélectivement aux récepteurs dopaminergiques striataux chez la souris et le rat, la dompéridone administrée in vivo n'a été associée à aucun déplacement de la ³H-spipérone dans les régions dopaminergiques du cerveau du rat et n’a pas provoqué d’augmentation des concentrations d’acide homovanillique (HVA) dans ces régions. Par conséquent, la dompéridone n'a eu aucun effet sur le comportement, les réflexes conditionnés, l’autostimulation intracrânienne ou les tracés électroencéphalographiques à des concentrations jusqu’à 100 fois supérieures à la dose antiémétique. Ces études montrent que la dompéridone ne traverse pas la barrière hématoencéphalique.

Chez les babouins et les chiens, l'administration de dompéridone par voie intraveineuse a entraîné une augmentation liée à la dose de la pression du sphincter inférieur de l’œsophage. Des études sur le relâchement gastrique chez le chien ont montré que des doses de 1 et 3 mg/kg de dompéridone, administrées par voie intraveineuse, augmentaient le tonus gastrique. Chez le chien, l’administration par voie intraveineuse de dompéridone à raison de 0,3 mg/kg empêchait le relâchement gastrique induit par la dopamine. Dans une préparation isolée d'estomac et de duodénum de cobaye, la dopamine et la noradrénaline ont provoqué des relâchements gastriques qui ont pu être contrés par la dompéridone de manière proportionnelle à la dose. La dompéridone a aussi augmenté l’amplitude et réduit la fréquence des ondes péristaltiques dans la même préparation in vitro. Chez la chienne, la dompéridone (1 mg/kg) a entraîné une augmentation de la pression générée par les contractions antrales tout en diminuant la fréquence de ces contractions. Une dose de 0,3

15 mg/kg de dompéridone administrée par voie intraveineuse a aussi empêché le relâchement gastrique et diminué l’amplitude de l’activité phasique provoquée par la dopamine. La dompéridone a également amélioré la coordination antroduodénale (définie comme la propagation des ondes péristaltiques de l'estomac au duodénum) dans la préparation isolée d'estomac et de duodénum de cobaye. Chez le chien, l'administration de 0,31 mg/kg de dompéridone par voie intraveineuse a entraîné une amélioration de 35 à 80 % de la coordination antroduodénale. Toujours chez le chien, des doses de 0,35 et de 0,7 mg/kg de dompéridone administrées par voie intraveineuse ont augmenté de façon significative la distension du sphincter pylorique. Des études sur la vidange gastrique menées chez le chien ont montré que la dompéridone administrée par voie intraveineuse à raison de 0,4 mg/kg écourtait considérablement – soit de 50 % – la phase stationnaire d'un repas composé d'aliments solides en plus d'augmenter la vitesse de la vidange gastrique. La dompéridone inversait aussi la prolongation de la phase stationnaire induite par la dopamine des repas composés d'aliments solides ou semi-solides.

La dompéridone s'est révélée être un inhibiteur puissant des vomissements provoqués par l'apomorphine chez le chien : après l'injection sous-cutanée de 0,31 mg/kg d'apomorphine, la DE₅₀ était de 0,007 mg/kg par voie sous-cutanée et de 0,031 mg/kg par voie orale pour la dompéridone. La dompéridone était également très efficace pour prévenir les vomissements provoqués par l’hydergine, la lévodopa et la morphine mais inefficace pour prévenir les vomissements provoqués par le sulfate de cuivre.

Chez le rat, la dompéridone a entraîné une élévation significative des taux de prolactine plasmatique. Cet effet a pu être inversé par l'apomorphine. Chez les rats traités par la dompéridone à raison de 0,25 mg/kg/jour pendant 14 jours, les taux de prolactine se sont révélés considérablement plus élevés que ceux observés chez les animaux non traités.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

Espèce animale Sexe Voie

d’administration

DL₅₀ (mg/kg) 7 jours

Souris M

F

i.v.

i.v.

56,5 (43,2-73,8) 56,8 (43,5-74,2) Rat M

F

i.v.

i.v.

56,3 (43,1-73,6) 68,8 (52,6-89,9) Cobaye M

F

i.v.

i.v.

42,9 (32,8-56,1) 44,4 (34,0-58,0) Chien M & F i.v. 42,7 (32,7-55,9) Souris M

F

orale orale

>1280

>1280

Rat M

F

orale orale

>1280

>1280

16 Espèce animale Sexe Voie

d’administration

DL₅₀ (mg/kg) 7 jours

Cobaye M

F

orale

orale

796 (424-1493) >1280

Chien M & F orale >160 Chien M & F s.c. >160

Signes de toxicité :

1. 1. Après administration intraveineuse :

Souris : ptosis (≥ 20 mg/kg), sédation (≥ 40 mg/kg), tremblements et convulsions (> 80 mg/kg). Rat : ptosis, sédation et catalepsie (≥ 5 mg/kg), convulsions (≥ 80 mg/kg). Cobaye : ptosis et sédation (≥ 20 mg/kg) et dyspnée avant le décès à 40 mg/kg. Chien : ataxie, sédation et vomissement à partir de 10 mg/kg.

1. 2. Après administration orale :

Souris : ptosis, sédation et, occasionnellement, ataxie (≥ 320 mg/kg).

Rat : ptosis, sédation et catalepsie (≥ 40 mg/kg).

Cobaye : ptosis, sédation et, occasionnellement, diarrhée (≥ 320 mg/kg).

Chien : vomissements à 160 mg/kg.

1. 3. Après administration sous-cutanée :

Chien : sédation et immobilité cataleptique.

TOXICITÉ SUBAIGUË

Toxicité intraveineuse chez le rat Wistar (étude de 3 semaines)

Des doses de dompéridone de 0 ; 2,5 ; 10 et 40 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse à des rats (10 M et 10 F par groupe), à raison d’une dose par jour six jours par semaine. Aucun effet n’a été observé sur la mortalité, le comportement ou l’apparence. Une diminution importante de la consommation de nourriture et du gain pondéral a été observée avec la dose élevée, mais seulement chez les mâles.

Une augmentation des polynucléaires hétérophiles segmentés a été observée chez les animaux ayant reçu la dose élevée, de même qu’une diminution des lymphocytes. Exception faite d’une hausse de la phosphatase alcaline, les analyses sériques ont donné des résultats normaux chez toutes les femelles ayant reçu le traitement. Une augmentation de l’haptoglobine a toutefois été observée chez les mâles et chez les femelles ayant reçu la dose élevée.

Une irritation de la queue, modérée ou prononcée et accompagnée d’une nécrose progressive a été notée chez les mâles et les femelles ayant reçu la dose de 40 mg/kg, dose à laquelle plusieurs femelles ont du reste présenté une stimulation des glandes mammaires. Une diminution du poids de la rate a été observée dans tous les groupes de traitement, chez les mâles comme chez les

17 femelles. Le poids de la plupart des organes a accusé une diminution chez les animaux ayant reçu la dose élevée, en particulier chez les mâles, chez qui le poids corporel avait chuté en fin d’étude. Les observations suivantes ont été faites à l’examen histopathologique : diminution du nombre de corps jaunes dans les ovaires à 40 mg/kg, plissement accru de la muqueuse utérine et diminution de l’infiltration d’éosinophiles dans la paroi utérine à 40 mg/kg, mucification vaginale à 40 mg/kg et plus rarement à des doses plus faibles, atrophie des glandes mammaires chez les mâles traités et féminisation de leur apparence, développement glandulaire dosedépendant accompagné de sécrétion chez les femelles traitées, augmentation des cellules chromophobes de l’hypophyse dans tous les groupes posologiques.

Toxicité intraveineuse chez le beagle (étude de 3 semaines)

Des doses de dompéridone de 0 ; 1,25 ; 5 et 20 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse à des chiens (3 M et 3 F par groupe), à raison d’une dose par jour six jours par semaine. Aucun effet n’a été observé sur la mortalité. Vomissements et diminution de l’appétit ont été observés à la dose de 20 mg/kg. Le comportement et l’apparence n’ont cependant pas été affectés. Le poids corporel des animaux témoins et celui des animaux traités est demeuré comparable. Sont de même demeurés normaux dans tous les groupes la fréquence cardiaque, l’ÉCG et la pression sanguine.

Une diminution minime de l’hématocrite et de l’hémoglobine a été observée chez les animaux ayant reçu la dose élevée. Les analyses sériques et les analyses d’urine sont demeurées normales tout au long de l’étude.

Le poids des organes est demeuré normal dans tous les groupes, sauf en ce qui a trait à une légère augmentation du poids relatif du foie à la dose élevée, et à une légère diminution du poids relatif et absolu des surrénales à toutes les doses. Les résultats de l’examen histologique du foie et des surrénales étaient normaux et comparables entre les animaux traités et les témoins. Les modifications suivantes ont été observées à l’examen histopathologique : réduction ou abolition de la spermatogenèse et atrophie de la prostate à la dose élevée, dégranulation des cellules érythrosinophiles de l’hypophyse aux doses de 5 mg/kg et de 20 mg/kg.

Toxicité orale chez le rat Wistar (étude de 15 semaines)

Des rats au nombre de 10 mâles et de 10 femelles par groupe ont reçu des doses orales de dompéridone de 0, 10, 40 et 160 mg/kg, administrées par le biais de l’alimentation. Une diminution de l’appétit et du gain pondéral, de même que deux décès non associés au médicament, ont été observés à la dose élevée. Les femelles ayant reçu la dose faible et celles ayant reçu la dose intermédiaire ont consommé davantage de nourriture. Les analyses hématologiques et sériques ont donné des résultats normaux dans tous les groupes.

Exception faite d’une diminution de la créatininurie, les analyses d’urine ont donné des résultats normaux chez toutes les femelles traitées. Une stimulation des glandes mammaires a été observée chez toutes les femelles traitées. Le poids des organes était comparable dans tous les groupes, sauf en ce qui concerne le poids absolu du foie chez les femelles du groupe à dose faible, qui, comme le poids corporel de celles-ci, a augmenté. Dans le groupe à dose élevée, le

18 poids absolu de plusieurs organes était nettement plus faible que celui des organes correspondants chez les animaux témoins, le poids corporel total étant plus faible chez les animaux de ce groupe. L’examen histopathologique a révélé les modifications suivantes : mucification de l’épithélium vaginal, réduction du nombre de corps jaunes dans les ovaires dans tous les groupes posologiques, féminisation des glandes mammaires des mâles traités, accompagnée parfois de sécrétions liquides, développement marqué de tissu glandulaire rempli de sécrétions chez toutes les femelles traitées, augmentation des cellules chromophobes ou érythrosinophiles de l’hypophyse et diminution de l’activité gonadotrope.

Toxicité orale chez le beagle (étude de 3 mois)

Des doses de dompéridone de 0 ; 2,5 ; 10 et 40 mg/kg ont été administrées par voie orale à des chiens (3 M et 3 F par groupe), à raison d’une dose par jour six jours par semaine. Tous les animaux ont survécu au traitement. Diminution de l’appétit, écoulement oculaire et ptosis ont été observés à la dose élevée. Les animaux ayant reçu la dose élevée ont consommé moins de nourriture et ont présenté une perte pondérale persistante. Fréquence cardiaque, ÉCG et pression sanguine sont demeurés normaux dans tous les groupes.

Les paramètres hématologiques sont demeurés normaux, sauf en ce qui a trait à l’hématocrite, l’hémoglobinémie et l’érythrocytémie, qui ont diminué à la dose élevée. Analyses sériques et urinaires sont demeurées normales dans tous les groupes. Exception faite d’une augmentation dose-dépendante du poids relatif du foie, le poids des organes est demeuré normal dans tous les groupes posologiques. Cadrant avec la diminution du poids corporel total, une augmentation du poids relatif de la plupart des organes a été observée chez les animaux ayant reçu la dose élevée. Les observations suivantes ont été faites à l’examen histopathologique : desquamation et dégénérescence partielle de l’épithélium germinatif et absence de spermatogenèse chez deux tiers des mâles ayant reçu la dose élevée ; atrophie de la prostate à 10 mg/kg et à 40 mg/kg ; involution partielle du thymus chez deux tiers des femelles ayant reçu la dose élevée ; augmentation des cellules érythrosinophiles de l’hypophyse chez les mâles et les femelles ayant reçu la dose élevée et chez les femelles ayant reçu la dose intermédiaire.

TOXICITÉ CHRONIQUE

Toxicité orale chez le rat Wistar (études de 6, 12 et 18 mois)

Quatre groupes composés de 10 rats et de 10 rates ont reçu des doses orales de dompéridone de 0, 10, 40 et 160 mg/kg à raison d’une dose par jour sept jours par semaine pendant 6, 12 et 18 mois, de sorte que 240 animaux ont été utilisés au total.

Aucun effet dose-dépendant n’a été observé sur la mortalité au cours des études de 6, 12 et 18 mois. Le seul effet ayant été observé sur le comportement consistait en une augmentation de l’appétit chez les femelles ayant reçu 10 mg/kg et, dans une moindre mesure, chez celles ayant reçu 40 mg/kg. Cet effet a eu pour conséquence une surcharge graisseuse chez plusieurs des animaux, en particulier dans les études de 12 et 18 mois. Une stimulation des glandes mammaires a été observée chez les femelles de tous les groupes posologiques et chez la plupart

19 des mâles ayant reçu la dose élevée dans l’étude de 18 mois. Une diminution de la consommation de nourriture a été notée chez les animaux des deux sexes ayant reçu la dose élevée dans l’étude de 6 mois, ainsi que chez les mâles ayant reçu la dose élevée dans les études de 12 et de 18 mois. Par contre, les femelles ayant reçu 10 mg/kg dans les études de 6, 12 et 18 mois ont consommé davantage de nourriture. Une corrélation entre la diminution de la consommation de nourriture et la perte de poids a été observée chez les animaux ayant reçu la dose de 160 mg/kg, chez les deux sexes dans l’étude de 6 mois et chez les mâles dans l’étude de 12 mois. Les paramètres hématologiques et biochimiques étaient normaux, exception faite des observations suivantes : légère augmentation des polynucléaires hétérophiles non segmentés chez les femelles ayant reçu les doses de 40 mg/kg et de 160 mg/kg (étude de 12 mois), augmentation minime des monocytes chez les femelles ayant reçu les doses de 40 mg/kg et de 160 mg/kg (étude de 18 mois), augmentation minime du phosphore inorganique chez les femelles traitées dans l’étude de 12 mois. Les résultats des analyses urinaires étaient normaux. La plupart des observations faites à l’autopsie, chez les animaux traités comme chez les témoins, étaient associées au vieillissement : pneumonie, abcès pulmonaire, alopécie, involution du thymus. L’administration du médicament a provoqué une stimulation des glandes mammaires chez toutes les femelles dans les études de 6, 12 et 18 mois, ainsi que chez plusieurs mâles ayant reçu la dose de 160 mg/kg dans l’étude de 18 mois. Le produit n’a pas eu d’incidence négative sur le poids des organes.

Les altérations histopathologiques ont été décrites comme suit :

• prostatite plus prononcée chez plusieurs des rats ayant reçu l’une ou l’autre des doses, mais non chez ceux ayant reçu la dose de 10 mg/kg dans l’étude de 6 mois ; − aspect progestatif des voies génitales femelles à toutes les doses (études de 6 et 12 mois) ; − féminisation ou atrophie des glandes mammaires des mâles à toutes les doses ; − stimulation des glandes mammaires chez les femelles de tous les groupes posologiques au bout de 6 et 12 mois, et chez celles ayant reçu la dose de 160 mg/kg, au bout de 18 mois ; − inversion ou irrégularité du gradient lipidique dans la surrénale des mâles après 6 et 12 mois de traitement à 160 mg/kg et 40 mg/kg et après 18 mois de traitement à 160 mg/kg ; absence de gradient lipidique après 6 mois chez les femelles ayant reçu les doses de 160 mg/kg et de 40 mg/kg ;
• stimulation chronique du tissu chromophobe ou érythrosinophile de l’hypophyse dans tous les groupes posologiques.

Toxicité orale chez le beagle (étude de 12 mois)

Quatre groupes de chiens composés de 3 mâles et de 3 femelles ont reçu des doses orales de dompéridone de 0 ; 2,5 ; 10 et 40 mg/kg à raison d’une dose par jour sept jours par semaine pendant 12 mois.

Hormis le décès — considéré comme n’étant pas associé au médicament — d’un animal du groupe à 40 mg/kg, mort des suites d’une gastro-entérite et d’une péritonite au cours de la huitième semaine, aucun cas de mortalité n’a été observé au cours de cette étude. Si l’on exclut le fait que quelques chiens ont présenté des lésions oculaires passagères d’origine probablement infectieuse qui ont régressé durant le traitement, le comportement et l’apparence des animaux

20 n’ont pas été affectés. Une certaine diminution de la consommation d’aliments a été observée chez les animaux ayant reçu la dose élevée, avec pour conséquence un poids plus faible en fin d’étude. ÉCG, fréquence cardiaque et pression sanguine sont demeurées dans les limites de la normale. Les paramètres hématologiques sont également demeurés normaux, à l’exception de l’hématocrite, de l’hémoglobinémie et de l’érythrocytémie qui ont légèrement diminué chez les animaux ayant reçu les doses de 10 mg/kg et de 40 mg/kg, ainsi que des monocytes et des thrombocytes, qui ont légèrement augmenté chez les animaux du groupe à 40 mg/kg. Les analyses sériques ont donné des résultats normaux dans tous les groupes, sauf en ce qui concerne l’haptoglobine, qui a accusé une augmentation minime ou modérée dans les groupes ayant reçu les doses de 10 mg/kg et de 40 mg/kg.

Les analyses d’urine sont demeurées normales tout au long de l’étude. Les altérations pathologiques macroscopiques se sont limitées à une diminution de la taille de la prostate chez les mâles ayant reçu les doses de 10 mg/kg et de 40 mg/kg. Le poids des organes était normal, sauf dans le groupe à dose élevée, où une augmentation du poids relatif du foie possiblement associée au médicament et dose-dépendante a été observée.

Les altérations histopathologiques ont été décrites comme suit :

Testicules : Desquamation de l’épithélium germinatif ayant tendance à être plus marquée ou épithélium germinatif ayant tendance à être plus lâche aux doses de 10 mg/kg et de 40 mg/kg. Deux chiens ayant reçu ces doses ont présenté des modifications dégénératives plus étendues, ainsi qu’une altération de la spermatogenèse.

Prostate : Atrophie et(ou) fibrose chez les mâles ayant reçu 40 mg/kg et, dans une moindre mesure, chez ceux ayant reçu 10 mg/kg.

Yeux : Kératite chez les animaux des groupes à 10 mg/kg et à 40 mg/kg. Ces altérations s’expliquent par le fait qu’au moment de l’étude, les chiens étaient moins résistants à certaines infections de chenil.

ÉTUDES SUR LE POUVOIR CARCINOGÈNE

Pouvoir carcinogène chez la souris Swiss Albino (administration orale)

Quatre cents souris Swiss Albino ont été réparties en quatre groupes de 50 mâles et 50 femelles chacun. Chaque groupe a reçu, pendant 18 mois, des doses orales de dompéridone de 0, 6,25 ppm (2,5 mg/kg/j), 25 ppm (10 mg/kg/j) ou 100 ppm (40 mg/kg/j), administrées dans l’eau de consommation. Aucun effet associé à la dose n’a été observé en ce qui a trait au taux de survie global ou au moment où le décès est survenu, ni en ce qui concerne la santé, l’apparence ou le comportement des animaux. Aucun effet associé à la dose n’a été observé non plus à l’examen pathologique macroscopique.

Les examens histopathologiques n’ont fait ressortir aucune différence entre les groupes quant au nombre de souris porteuses de tumeurs. Exception faite d’une augmentation dose-dépendante des

21 carcinomes mammaires, dont la fréquence était significativement plus élevée chez les femelles ayant reçu la forte dose, le nombre de tumeurs diverses chez les mâles et les femelles était comparable dans chaque groupe posologique. Les carcinomes mammaires sont un effet prévisible des antagonistes de la dopamine en doses élevées.

Pouvoir carcinogène chez le rat Wistar (administration orale)

Quatre cents rats Wistar ont été répartis en quatre groupes de 50 mâles et 50 femelles chacun. Chaque groupe a reçu, pendant 24 mois, des doses orales de dompéridone de 0, 2,5 mg/100 g de nourriture par jour (2,5 mg/kg/j), 10 mg/100 g de nourriture (10 mg/kg/j) ou 40 mg/100 g de nourriture (40 mg/kg/j), administrées dans les aliments. Aucun effet associé à la dose n’a été observé en ce qui a trait au taux de survie global, ni en ce qui concerne la santé, le comportement ou l’apparence des animaux. Aucun effet associé à la dose n’a été observé non plus à l’examen pathologique macroscopique.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les divers groupes posologiques de mâles et de femelles eu égard au nombre total d’animaux porteurs de tumeurs lors des examens histopathologiques. Le nombre de tumeurs diverses observé chez les animaux traités n’était pas significativement différent de celui observé chez les témoins, si l’on exclut une augmentation minime du nombre d’adénomes hypophysaires chez les mâles ayant reçu la dose élevée. Par ailleurs, la fréquence des carcinomes mammaires a eu légèrement tendance à augmenter chez les femelles du groupe à dose élevée. Le nombre d’adénomes thyroïdiens observés chez les femelles ayant reçu la dose intermédiaire était plutôt élevé, mais tel n’a pas été le cas chez les femelles du groupe à dose élevée. Ces effets tumorigènes sur l’hypophyse et les glandes mammaires sont une action connue des antagonistes de la dopamine en doses élevées.

Études sur le pouvoir mutagène

Les épreuves suivantes ont toutes donné des résultats négatifs quant au pouvoir mutagène de la dompéridone : test de létalité dominante chez la souris (mâles et femelles), test des micronoyaux chez la souris, test de Ames (Salmonella typhimurium), test d’aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes humains, recherche de mutants létaux récessifs liés au sexe chez Drosophila melanogaster.

REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE

A) Embryotoxicité et tératogénicité chez le rat (administration orale)

Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la dompéridone orale chez le rat Wistar (segment II)

Quatre-vingts rats Wistar femelles ont été répartis en 4 groupes de 20 animaux, lesquels ont reçu des doses quotidiennes de 0, 10, 40 ou 160 mg/kg de dompéridone par voie orale du 6e au 15e jour de la gestation. Le taux de grossesse a été de 65 % dans le groupe à dose élevée, comparativement à 100 % dans le groupe à dose faible et à 90 % dans le groupe témoin. L’administration de dompéridone n’a eu aucun effet sur le nombre d’implantations, de grossesses et de petits, la taille des portées et le poids à la naissance, le nombre de résorptions et

22 de fœtus vivants ou morts, le nombre et la distribution des embryons vivants, morts ou résorbés. Aucun effet embryotoxique ou tératogène n’a été observé.

Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la dompéridone orale chez le rat Wistar (segment II)

Quatre-vingts rats Wistar femelles ont été répartis en 4 groupes de 20 animaux, lesquels ont reçu des doses quotidiennes de 0, 5, 20 ou 80 mg/kg de dompéridone par voie orale du 6e au 15e jour de la gestation. Le taux de grossesse a été de 80 % dans le groupe à dose faible, de 100 % dans le groupe à dose intermédiaire et de 95 % dans le groupe à dose élevée, comparativement à 95 % dans le groupe témoin. Aucun effet embryotoxique ou tératogène n’a été observé. Le traitement n’a pas eu d’incidence non plus sur le nombre d’implantations, de grossesses et de petits, la taille des portées et le poids à la naissance, le nombre de résorptions et de foetus vivants ou morts, le nombre et la distribution des embryons vivants, morts ou résorbés.

Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la dompéridone orale chez le rat Wistar (segment II)

Quatre-vingts rats Wistar femelles ont été répartis en 4 groupes de 20 animaux, lesquels ont reçu des doses quotidiennes de 0, 160, 320 ou 640 mg/kg de dompéridone par gavage du 6e au 15e jour de la gestation. En corrélation directe avec la diminution de consommation de nourriture chez les animaux traités, le gain pondéral a été beaucoup plus faible dans tous les groupes posologiques.

Trois femelles sont décédées au cours de l’étude, une dans le groupe à 320 mg/kg et deux dans le groupe à 640 mg/kg. Ces rates n’étaient pas enceintes et la cause de leur décès n’a pu être établie à l’autopsie. Le taux de grossesse a été de 95 % dans le groupe témoin, et de 85 %, 20 % et 25 % dans les groupes ayant reçu 160, 320 et 640 mg/kg respectivement. Le pourcentage de résorptions a augmenté de pair avec la dose et s’est établi à 100 % dans le groupe ayant reçu la dose la plus élevée. La taille des portées et le poids des petits à la naissance étaient également plus faibles dans les groupes ayant reçu les doses faible et intermédiaire. Aucun effet tératogène associé au médicament n’a été observé. Cependant, à ces posologies élevées, aucun signe de toxicité maternelle n’a été observé.

Étude sur les effets de la dompéridone orale sur la reproduction au cours de trois générations (rats Wistar, Exp. nº 913)

Dans cette expérience, la génération F₀ était constituée de 40 jeunes rats mâles adultes en bonne santé et de 120 femelles vierges, également jeunes et en bonne santé. Les animaux ont été répartis en 4 groupes de taille égale et ont reçu des doses de 0, 10, 40 et 160 mg de dompéridone par 100 grammes de nourriture. Les animaux de la génération F₀ ont reçu le médicament à partir de l’âge de 3 mois en montant, c.-à-d. de l’accouplement (jour 0) au sevrage, en passant par l’élevage. Au total, 20 femelles inséminées par groupe posologique (soit 80/120) ont été suivies durant la gestation. Leur progéniture a été pesée les jours 1, 4, 14 et 21. Après le sevrage, au jour 21, et après une période supplémentaire de croissance de 2,5 mois, une deuxième génération a été engendrée à partir de la portée F₁. Les mâles et les femelles de la deuxième génération ont été choisis aléatoirement : au moins 10 mâles et 20 femelles par groupe posologique. Après avoir

23 atteint leur maturité sexuelle, au bout de 3 mois, chaque mâle a été accouplé à deux femelles (les accouplements entre frères et soeurs ont été exclus). Les femelles inséminées ont été isolées jusqu’à 3 semaines après l’accouchement. Les petits de la portée F₂ ont été pesés les jours 1, 4, 14 et 21. Après le sevrage, au jour 21, et après une période supplémentaire de croissance de 2,5 mois, une troisième génération a été engendrée à partir de la portée F₂, de la même manière que précédemment. Les mâles et les femelles de la troisième génération ont été choisis aléatoirement : au moins 10 mâles et 20 femelles par groupe posologique. Après avoir atteint leur maturité sexuelle, au bout de 3 mois, chaque mâle a été accouplé à deux femelles (les accouplements entre frères et sœurs ont été exclus). Les femelles inséminées ont été isolées jusqu’au 22e jour de la gestation, moment où elles ont été sacrifiées. Tous les petits de la génération F₃ ont été pesés.

Les mâles et les femelles de la deuxième (F₁) et de la troisième (F₂) générations ont reçu le médicament de façon continue à la même posologie que les animaux de la génération F₀.

Le gain pondéral était plus faible dans le groupe à dose élevée des trois générations, mais la différence n’était significative que chez les animaux de la première. Cette observation était en corrélation avec la diminution de la consommation de nourriture dans ce même groupe. Aucun cas de mortalité n’a été observé dans l’ensemble des groupes. Aucune différence n’a été observée entre les groupes en ce qui a trait au taux de grossesse. La différence observée, dans la première génération, entre la période de gestation des différents groupes n’était pas associée à la dose et se situait à l’intérieur des limites de la normale. Aucune différence n’a été observée dans la deuxième génération. De petites différences ont été observées entre les groupes relativement à la taille des portées et au nombre de fœtus vivants, mais toutes ont été considérées comme étant à l’intérieur des limites de la normale, exception faite de la diminution observée dans le groupe à dose élevée, attribuée aux effets toxiques du médicament chez la mère. Les mêmes observations s’appliquent au taux de survie des petits, ainsi qu’à leur poids à la naissance, à deux et à trois semaines. Aucune différence n’a été observée entre les groupes traités et le groupe témoin relativement aux anomalies.

B) Embryotoxicité et tératogénicité chez le rat (administration intraveineuse) Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la dompéridone intraveineuse chez le rat Wistar

Quatre-vingts rats Wistar femelles ont été répartis en 4 groupes de 20 animaux, lesquels ont reçu des doses quotidiennes de 0 ; 2,5 ; 10 ou 40 mg/kg de dompéridone par voie intraveineuse du 6^e au 15e jour de la gestation. Le gain pondéral était normal et aucun des groupes n’a connu de décès. Le taux de grossesse a été respectivement de 95 %, 100 %, 95 % et 85 % dans le groupe témoin et dans les groupes à doses faible, intermédiaire et élevée. Le pourcentage de fœtus vivants, morts et résorbés était respectivement de 97,2 %, 0 % et 2,8 % dans le groupe témoin, de 94,8 %, 0 % et 5,2 % dans le groupe à dose faible, de 92,1 %, 0 % et 7,9 % dans le groupe à dose intermédiaire et de 90,5 %, 0 % et 9,5 % dans le groupe à dose élevée, ce qui indique que le taux de résorption augmente légèrement avec la dose. Aucune différence n’a été observée entre les groupes traités et le groupe témoin relativement aux anomalies.

C) Embryotoxicité et tératogénicité chez le lapin (administration orale)

24 Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la dompéridone orale chez le lapin New Zealand White

Soixante lapines New Zealand White ont été réparties en 3 groupes de 20 animaux, lesquels ont reçu des doses de 0, 10 ou 40 mg/kg de dompéridone par gavage du 6e au 18e jour de la gestation. Un décès a été observé dans le groupe à dose faible et neuf dans le groupe à dose élevée. Dans deux cas, le décès a été causé par une pneumonie lobulaire, dans un autre, par une entérite, et dans un autre encore, par une pneumonie accompagnée d’une entérite mucoïde. Un gain pondéral a été observé dans chaque groupe, mais il était plus faible chez les animaux traités. Le taux de grossesse a été de 85 % dans le groupe témoin et le groupe à faible dose, et de 70 % dans le groupe à dose élevée. La taille moyenne des portées était de 6,2 petits dans le groupe témoin, et de 5,7 et 5,5 petits dans les groupes à doses faible et élevée, respectivement. Le pourcentage de fœtus vivants, morts ou résorbés était respectivement de 83,9 %, 0,8 % et 15,3 % dans le groupe témoin, de 72,6 %, 1,6 % et 25,8 % dans le groupe à dose faible et de 76,6 %, 2,6 % et 20,8 % dans le groupe à dose élevée, ce qui indique une augmentation du pourcentage de résorptions dans les groupes traités. À la césarienne, le poids moyen des petits vivants était de 41,5 g (groupe témoin), 40,7 g (dose faible) et 36,3 g (dose élevée). Après 24 heures d’incubation suivant la naissance, le taux de survie des petits s’établissait à 75 % dans le groupe témoin, 61,1 % dans le groupe à dose faible et 40,7 % dans le groupe à dose élevée. Aucune anomalie n’a été observée dans aucun des groupes.

En conclusion, on peut affirmer que la dompéridone ne produit pas d’effet tératogène aux doses de 10 mg/kg et 40 mg/kg.

Une légère augmentation du taux de résorptions à cependant été observée chez les femelles traitées, laquelle était accompagnée de signes de toxicité maternelle.

Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la dompéridone orale chez le lapin NewZealand White

Soixante lapines New Zealand White ont été réparties en 3 groupes de 20 animaux, lesquels ont reçu des doses quotidiennes de 0, 5 ou 20 mg/kg de dompéridone par gavage du 6e au 18e jour de la gestation. Aucun décès n’a été constaté dans le groupe témoin, mais trois animaux sont morts dans le groupe à 5 mg/kg et 12 ont trépassé dans le groupe à dose élevée. Le taux de grossesse observé dans le groupe témoin et les groupes à dose faible et à dose élevée était respectivement de 60 %, 70 % et 40 %.

Le pourcentage de fœtus vivants, morts ou résorbés était respectivement de 70,0 %, 0 % et 30 % dans le groupe témoin, de 64,6 %, 0 % et 35,4 % dans le groupe à dose faible et de 82,4 %, 5,9 % et 11,7 % dans le groupe à dose élevée. À la césarienne, le poids moyen des petits vivants était de 42,5 g (groupe témoin), 39,0 g (dose faible) et 34,7 g (dose élevée). Après 24 heures d’incubation suivant la naissance, le taux de survie des petits s’établissait à 54,3 % dans le groupe témoin, 52,4 % dans le groupe à dose faible et 14,3 % dans le groupe à dose élevée. Le taux de survie a donc accusé une nette diminution dans le groupe à 20 mg/kg. Aucun effet tératogène n’a été observé, mais des signes de toxicité maternelle étaient évidents aux doses de 5

25 mg/kg et de 20 mg/kg, comme en témoignent la diminution du taux de grossesse (à 20 mg/kg) et l’augmentation du taux de mortalité et la diminution du gain pondéral (à 5 mg/kg et à 20 mg/kg).

D) Embryotoxicité et tératogénicité chez le lapin (administration intraveineuse) Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la dompéridone intraveineuse chez le lapin New Zealand White

Soixante lapines New Zealand ont été réparties en 3 groupes de 20 animaux, lesquels ont reçu des doses de 0, 0,63 ou 1,25 mg/kg de dompéridone par voie intraveineuse du 6e au 18e jour de la gestation. Le taux de survie des mères a été de 100 % dans le groupe témoin, de 85 % dans le groupe à dose faible et de 100 % dans le groupe à dose élevée. Trois animaux du groupe à dose faible sont morts. Le gain pondéral était comparable dans tous les groupes. Le taux de grossesse s’est chiffré à 100 % dans le groupe témoin et à 85 % et 90 % dans les groupes à doses faible et élevée respectivement. La taille moyenne des portées était semblable d’un groupe à l’autre. Le pourcentage de fœtus vivants, morts ou résorbés était respectivement de 90,2 %, 0 % et 9,8 % dans le groupe témoin, de 99,2 %, 0 % et 0,8 % dans le groupe à dose faible et de 97,1 %, 0 % et 2,9 % dans le groupe à dose élevée. Le poids moyen des survivants à la naissance était de 34,6 g dans le groupe témoin, et de 35,3 g et 36,9 g dans les groupes à doses faible et élevée respectivement. Après 24 heures d’incubation suivant la naissance, le taux de survie des petits s’établissait à 77,7 % dans le groupe témoin, 76,7 % dans le groupe à dose faible et 76,5 % dans le groupe à dose élevée. Administrée dans ces conditions, la dompéridone ne produit donc pas d’effet embryotoxique ou tératogène.

Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la dompéridone intraveineuse chez le lapin New Zealand White

Soixante lapines New Zealand ont été réparties en 4 groupes de 15 animaux, lesquels ont reçu des doses de 0 ; 0,63 ; 1,25 ou 2,5 mg/kg de dompéridone par voie intraveineuse du 6^e au18e jour de la gestation. Trois décès ont été observés dans le groupe témoin, un dans le groupe à dose faible, 2 dans le groupe à dose intermédiaire et 8 dans le groupe à dose élevée. La diminution du taux de survie dans le groupe à dose élevée n’était pas significative. Aucune différence n’a été observée entre les divers groupes quant au taux de grossesse. La taille moyenne des portées a été de 4,9 petits dans le groupe témoin, de 3,9 (dans le groupe recevant 0,63 mg/kg), de 3,9 (dans le groupe recevant 1,25 mg/kg) et de 1,7 (dans le groupe recevant 2,5 mg/kg). Le nombre moyen de fœtus vivants, morts ou résorbés par femelle était respectivement de 4,3 ; 0,6 et 1,7 dans le groupe témoin, de 3,8 ; 0,1 et 0,3 dans le groupe recevant 0,63 mg/kg, de 3,8 ; 0,1 et 1,7 dans le groupe recevant 1,25 mg/kg et de 1,7 ; 0,0 et 2,5 dans le groupe recevant 2,5 mg/kg. À la césarienne, le poids moyen des petits vivants était de 42,6 g (groupe témoin), 43,6 g (dans le groupe recevant 0,63 mg/kg), 46,7 g (dans le groupe recevant 1,25 mg/kg) et de 41,6 g (dans le groupe recevant 2,5 mg/kg). Après 24 heures d’incubation suivant la naissance, le taux de survie des petits s’établissait à 81,4 % (dans le groupe témoin), 80,4 % (dans le groupe recevant 0,63 mg/kg), 97,4 % (dans le groupe recevant 1,25 mg/kg) et 60,0 % (dans le groupe recevant 2,5 mg/kg).

La taille moyenne des portées était faible dans tous les groupes, mais aucune différence statistiquement significative n’a été notée entre ceux-ci. Aucune différence n’a été observée non

26 plus entre les divers groupes en ce qui a trait au nombre de fœtus vivants, morts ou résorbés, au poids à la naissance et au taux de survie après 24 heures. Aucun effet tératogène ou embryotoxique n’a été observé sur les fœtus de lapin.

E) Étude sur la fécondité des rats Wistar mâles et femelles (administration orale) Étude sur la fécondité des rats Wistar mâles et femelles (segment I)

Cette expérience a utilisé 320 rats Wistar (160 mâles et 160 femelles), qui ont été répartis en groupes de 20 animaux de chacun des deux sexes, lesquels ont reçu des doses quotidiennes de dompéridone de 0, 10, 40 ou 160 mg/kg. Les mâles ont reçu le médicament 60 jours au moins avant l’accouplement avec une femelle non traitée, et les femelles l’ont reçu 14 jours au moins avant l’accouplement avec un mâle non traité aussi, puis pendant toute la durée de la gestation. Le gain pondéral a été normal chez toutes les femelles traitées ou non, sauf chez celles du groupe à dose élevée, qui, en raison d’une diminution de la consommation de nourriture, ont accusé un gain plus faible.

Seuls deux animaux sont décédés au cours de l’étude : une femelle dans le groupe à dose faible et une femelle non traitée qui avait été accouplée à un mâle du groupe à dose élevée. Aucune différence n’a été observée entre aucun des groupes de femelles traitées ou non relativement à la gestation. Aucun effet embryotoxique ou tératogène n’a été observé, et la fécondité n’a été affectée ni chez les mâles, ni chez les femelles.

F) Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la dompéridone orale chez le rat Wistar durant les périodes périnatale et postnatale

Étude sur le pouvoir embryotoxique et tératogène de la dompéridone orale chez le rat Wistar durant les périodes périnatale et postnatale (segment III)

Quatre-vingts rates Wistar ont été réparties dans 4 groupes de 20 animaux chacun, après quoi elles ont reçu des doses orales de dompéridone de 0, 10, 14 ou 160 mg/kg du 16e jour de la gestation jusqu'au moment où elles ont allaité pendant 3 semaines. Une diminution significative du gain pondéral a été observée chez les femelles du groupe à dose élevée, celles-ci ayant consommé moins de nourriture. Une femelle du groupe à dose faible est décédée au cours de l’expérience. Le taux de grossesse a été de 95 % dans le groupe témoin, et de 90 %, 70 % et 90 % respectivement dans les groupes à doses faible, intermédiaire et élevée. Le pourcentage de fœtus vivants et de fœtus morts à la naissance était respectivement de 97,1 % et 2,9 % (dans le groupe témoin), de 98,4 % et 1,6 % (dans le groupe à dose faible), de 92,7 % et 7,3 % (dans le groupe à dose intermédiaire) et de 86,1 % et 13,9 % (dans le groupe à dose élevée). Aucun groupe n’a présenté d’anomalies. Dans tous les groupes, les petits ont présenté un gain pondéral normal au cours d’une période néonatale de 3 semaines. Au moment du sevrage, après 3 semaines, le taux de survie des petits nés des mères du groupe témoin était de 85,5 %, comparativement à 77,2 %, 72,1 % et 32,3 % chez les petits nés dans les groupes à 10 mg/kg, 40 mg/kg et 160 mg/kg respectivement. Les effets observés à la dose élevée sont probablement dus aux effets toxiques du médicament chez la mère.

27

RÉFÉRENCES

1. 1. Agid Y, Quinn N, Pollak P, Illas A, Destee A, Signoret JL, Lhermitte F. The treatment of Parkinson's disease with dopaminergic agonists in combination with domperidone. Clin Pharmacol 1981; 2:107- 115.
2. 2. A single dose bioequivalence evaluation of 10 mg domperidone maleate tablets in eighteen healthy volunteers.
3. 3.

   Brodgen RN, ed. Focus on Domperidone and gastroduodenal motility disorders.

   Drugs 1982; 24:353-400.

4. 4. Brouwers JRBJ, Assies J, Wiersinga WM, Huizing G, Tytgat GN. Plasma prolactin levels after acute and subchronic oral administration of domperidone and of metoclopramide: a cross-over study in healthy volunteers. Clin Endocrinol 1980; 12:435-440.
5. 5. Corinaldesi R, Stanghellini V, Zarabini GE, et al. The effect of domperidone on the gastric emptying of solid and liquid phases of a mixed meal in patients with dyspepsia. Curr Ther Res 1983; 34:982- 986.
6. 6. Goethals C. Domperidone in the treatment of post-prandial symptoms suggestive of gastroesophageal reflux. Curr Ther Res 1979; 26:874-880.
7. 7. Heykants J, Knaeps A, Meuldermans W, Michiels M. On the pharmacokinetics of domperidone in animals and man. Eur J Drug Metab Pharmacokin 1981; 6:27-70.
8. 8.

   Hoffbrand BI, ed. Domperidone in the treatment of upper gastrointestinal symptoms.

   Postgrad Med J 1979; 55 (Suppl. 1).

9. 9. Johannes C. et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2010; 19:881-888.
10. 10. Laduron PM, Leysen JE. Domperidone, a specific in vitro dopamine antagonist, devoid of in vivo central dopaminergic activity. Biochem Pharmacol 1979; 28:2161-2165.
11. 11.

    Lienard J, Janssen J, Verhaegen H, Bourgeois E, Willocx R. Oral domperidone (R 33

    812) in the treatment of chronic dyspepsia: a multicentre evaluation. Curr Ther Res 1978; 23:529-537.

12. 12.

    Milo R. Use of the peripheral dopamine antagonist, domperidone, in the management of gastrointestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Curr Med Res Opin 1980; 6:577- 584.

    28 13. Miyoshi A, et al. Investigation of clinical optimum dose of domperidone against unidentified gastrointestinal complaints. Shinryoto Shinyaku 1980; 17:109-119.

13. 14. Niemegeers CJE, Schellekens KHL, Janssen PAJ. The antiemetic effects of domperidone, a novel potent gastrokinetic. Arch Int Pharmacodyn 1980; 244:130-140.
14. 15.

    Product Monograph for Motilium^® (domperidone maleate). Date of Revision: March

    19, 2001. Janssen-Ortho Inc. Toronto, Ontario.

15. 16. Quinn N, Illas A, Lhermitte F, Agid Y. Bromocriptine and domperidone in the treatment of Parkinson disease. Neurology 1981; 31:662-667.
16. 17. Tatsuta M, Iishi H, Okuda S. Gastric emptying and gastrointestinal symptoms in patients with atrophic gastritis and the effects of domperidone. Scand J Gastroenterol 1989; 24:251-256.
17. 18.

    Towse G, ed. Progress with Domperidone, a gastrokinetic and antiemetic agent. Royal

    Society of Medicine Series; Number 36, 1981.

18. 19.

    Van Ganse W, Van Damme L, Van de Mierop L, Deruyttere M, Lauwers W,

    Coenegrachts J. Chronic dyspepsia: double-blind treatment with domperidone (R 33 812) or a placebo: . A a multicentre therapeutic evaluation. Curr Ther Res 1978; 23:695-701.

19. 20.

    Van Noord C., Dieleman JP, van Herpen G, Verhamme K, Sturkenboom MC.

    Domperidone and ventriciular arrhythmia or sudden cardiac death: a population-based case-control study in the Netherlands. Drug Saf 2010 Nov 1; 33(11)1003-14.

20. 21. Wauquier A, Niemegeers CJE, Janssen PAJ. Neuropharmacological comparison between domperidone and metoclopramide. Japan J Pharmacol 1981; 31:305-314.
21. 22.

    ^PrTEVA-DOMPERIDONE (comprimés de dompéridone) monographie de produit à

    10 mg. Teva Canada Limited. N^o de contrôle : 152087. Date de révision : 23 janvier 2012.