Mylan-Doxazosin : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le mode d'action de mésylate de doxazosine repose sur le blocage sélectif des récepteurs alpha-adrénergiques postjonctionnels et postsynaptiques du sous-type alpha₁.

Pharmacodynamie

Hypertension

L'administration de mésylate de doxazosine entraîne une diminution de la résistance vasculaire générale. Chez les hypertendus, la modification du débit cardiaque est minime. Les réductions maximales de la tension artérielle apparaissent généralement 2 à 6 heures après l'administration et sont associées à une faible accélération de la fréquence cardiaque en station debout. Le mésylate de doxazosine exerce un effet plus marqué sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque en position debout. On n'a pas observé de tolérance médicamenteuse en contexte de traitement prolongé.

Les tensions artérielles systolique et diastolique sont abaissées aussi bien en décubitus qu'en station debout. Lors d'essais cliniques, les réponses obtenues pour la tension artérielle ont été mesurées à la fin de l'intervalle posologique (24 heures), la diminution habituellement constatée en décubitus étant de 6 à 11 mmHg pour la tension systolique et de 5 à 9 mmHg pour la tension diastolique. En orthostatisme, la réponse au traitement a eu tendance à dépasser ces chiffres de 3 à 5 mmHg. Les effets maximaux sur la tension artérielle (1 à 6 heures) étaient supérieurs de 50 à 75 % environ (c.-à-d. que les valeurs minimales représentaient de 55 à 70 % de l'effet maximal), les différences les plus marquées entre valeurs maximales et valeurs minimales étant observées pour la tension systolique. On n'a pas relevé de différence apparente sur le plan de la tension artérielle entre les sujets de race blanche et les sujets de race noire, ni entre les patients âgés de plus de 65 ans et ceux de moins de 65 ans.

Lors d'études cliniques comparatives, des patients en majorité normocholestérolémiques recevant du mésylate de doxazosine ont accusé une réduction faible, mais statistiquement significative, de leur taux sérique de cholestérol total (2,7 %) et de cholestérol LDL (4,3 %), ainsi qu'une augmentation du rapport C-HDL/cholestérol total (4,3 %) comparativement au groupe placebo. On n'a constaté aucune variation significative en ce qui concerne les taux des lipoprotéines de haute densité et des triglycérides par rapport au groupe placebo.

Hyperplasie bénigne de la prostate

L'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) est une cause fréquente d'obstacle à l’écoulement urinaire chez les hommes âgés. Une HBP grave peut mener à la rétention urinaire et à une atteinte rénale. Les symptômes et la réduction du débit urinaire associés à l'HBP dépendent d'un élément statique et d'un élément dynamique. L'élément statique est lié à l'augmentation du volume de la prostate causée, en partie, par la prolifération des cellules musculaires lisses du stroma prostatique.

Toutefois, il n'y a pas de corrélation directe entre la gravité des symptômes de l'HBP, le degré d'obstruction urétrale et le volume de la prostate. L'élément dynamique de l'HBP est associé à une intensification du tonus musculaire lisse de la prostate et du col de la vessie. Le tonus dans cette zone est réglé par les récepteurs α1-adrénergiques présents en grandes quantités dans le stroma prostatique, la capsule prostatique et le col de la vessie. Le blocage des récepteurs α1 diminue la résistance urétrale et peut soulager les symptômes d'obstruction et d'HBP. Au cours d'études comparatives de courte durée, le placebo a aussi produit un effet important et parfois même remarquable chez 30 à 70 % des patients atteints d'HBP symptomatique.

Les symptômes peuvent s’atténuer ou disparaître sans traitement chez environ 20 % des patients.

La doxazosine s'oppose aux contractions produites in vitro par la phényléphrine dans la prostate de l'homme. La doxazosine a une grande affinité pour les récepteurs adrénergiques du sous-type α_1A que l'on croit être le type fonctionnel prédominant dans la prostate.

On croit que l'effet du mésylate de doxazosine dans l'HBP résulte du blocage sélectif des récepteurs α1A-adrénergiques situés dans le stroma musculaire prostatique, la capsule prostatique et le col de la vessie. Cet effet amène le soulagement de l'obstruction urinaire et des symptômes associés à l'HBP.

L'efficacité du mésylate de doxazosine a été évaluée dans des essais cliniques comparatifs chez plus de 900 patients. Dans deux études, le mésylate de doxazosine administré à raison de 4 à 8 mg une fois par jour a nettement amélioré le débit urinaire maximal de 2,3 à 3,3 mL/s (placebo : 0,1 à 0,7 mL/s).

Des améliorations significatives ont été habituellement notées moins de deux semaines après le début du traitement par le mésylate de doxazosine, et une proportion beaucoup plus grande de patients (32 à 42 %) ont présenté des améliorations du débit urinaire maximal ≥ 3 mL/s (placebo : 13 à 17 %). Le débit moyen s'est aussi amélioré avec le mésylate de doxazosine (1,3 à 2,1 mL/s par rapport à 0,2 à 0,3 mL/s pour le placebo). Le mésylate de doxazosine a aussi nettement soulagé les symptômes d'obstruction et d'irritation associés à l'HBP.

Le recours à des techniques urodynamiques invasives dans un essai clinique comparatif chez 43 patients atteints d'HBP a permis de constater que le mésylate de doxazosine à raison de 2 mg a amélioré le débit urinaire maximal de 3,4 mL/s et réduit la résistance urétrale de 7,5 à 13,5 cmH2O contre 0,6 mL/s et 3,3 cmH2O pour le placebo.

Dans un essai comparatif de 29 semaines chez 100 patients atteints d'HBP, le mésylate de doxazosine s'est révélé nettement plus efficace que le placebo pour améliorer le débit urinaire et diminuer les symptômes de l'HBP; l'effet s'est maintenu pendant tout le traitement. Au cours d'études ouvertes, on n'a observé aucune tolérance à l’effet du mésylate de doxazosine sur les paramètres urodynamiques ni sur la symptomatologie de l'HBP chez les patients traités pendant des périodes allant jusqu'à 4 ans.

Parmi les patients atteints d'HBP et traités par le mésylate de doxazosine, les hypertendus comme les normotendus ont montré des améliorations statistiquement significatives des paramètres urodynamiques et de la symptomatologie par comparaison aux patients sous placebo.

Pharmacocinétique

Après l'administration orale de doses thérapeutiques de mésylate de doxazosine, le pic de concentration sanguine est atteint en deux heures environ. La biodisponibilité est d'environ 65 %. L'effet des aliments sur la biodisponibilité est nul ou négligeable.

Le taux de liaison du médicament circulant aux protéines plasmatiques est d'environ 98 %. L’élimination plasmatique est biphasique, et la demi-vie d'élimination terminale est de 22 heures environ. Comme le laisse supposer la demi-vie d'élimination terminale, il y a accumulation de doxazosine dans le plasma après que l'état d’équilibre a été atteint.

Durant une étude portant sur des patients âgés hypertendus, les paramètres pharmacocinétiques de la doxazosine à l'état d’équilibre étaient comparables à ceux observés lors d'une étude antérieure portant sur des sujets jeunes et des sujets âgés en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de mésylate de doxazosine.

Dans une étude avec permutation portant sur 24 patients normotendus, les paramètres pharmacocinétiques et l’innocuité de la doxazosine étaient semblables, que la dose ait été prise le matin ou le soir. Par conséquent, on peut administrer la mésylate de doxazosine en une dose unique, le matin ou le soir (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le mésylate de doxazosine est largement métabolisé, essentiellement par O-déméthylation du noyau quinazoline ou par hydroxylation du groupement benzodioxane. L'excrétion se fait principalement dans les fèces; la dose est excrétée à raison de 9 % dans l'urine sous forme de doxazosine (< 0,5 %) ou de ses métabolites. Moins de 5 % du produit est excrété sous forme inchangée, principalement dans les fèces.

Le sort du mésylate de doxazosine est le même chez les patients souffrant d'insuffisance rénale que chez les personnes dont la fonction rénale est normale. On ne dispose que de données limitées sur l’utilisation du mésylate de doxazosine chez des patients atteints d’insuffisance hépatique et sur les effets de médicaments connus pour influer sur la biotransformation hépatique (p. ex., la cimétidine) (voir PRÉCAUTIONS – Insuffisance hépatique).

Une étude de biodisponibilité à répartition aléatoire et de type croisée avec permutation de traitement a été menée auprès de volontaires normaux en santé de sexe masculin (n =28) afin de comparer MYLAN-DOXAZOSIN en comprimé dosé à 2 mg au produit de référence canadien CARDURA-2® (Astra Pharma Inc., Canada) sous à jeun conditions. Les données pharmacocinétiques calculées pour MYLAN-DOXAZOSIN et CARDURA-2® sont présentées ci-dessous:

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA

BIODISPONIBILITÉ

^* Mylan Pharmaceuticals ULC (autrefois Genpharm ULC), Toronto, Ontario

^† Distribué par Astra Pharma Inc. (Mississauga, Ontario, Canada). Fabriqué par Pfizer Canada Inc. (Kirkland, Québec, Canada).

§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %)

^║ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %)

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hypertension

MYLAN-DOXAZOSIN (mésylate de doxazosine) est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée. Il est employé dans le cadre d'un programme thérapeutique global en association avec un diurétique thiazidique et/ou d'autres agents antihypertensifs, au besoin, pour obtenir la réponse souhaitée chez le patient.

MYLAN-DOXAZOSIN peut être essayé en monothérapie lorsque le traitement avec d'autres médicaments a provoqué des réactions indésirables ou n'est pas approprié.

Hyperplasie bénigne de la prostate

MYLAN-DOXAZOSIN est aussi indiqué pour le traitement symptomatique de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Son début d'action est rapide, et il procure des améliorations du débit maximal et des symptômes 1 à 2 semaines après le début du traitement. Ces effets se sont maintenus pendant toute l'étude (jusqu'à 4 ans). MYLAN-DOXAZOSIN peut être utilisé chez les patients atteints d'HBP, qu'ils soient hypertendus ou normotendus. Même si la réduction de la tension artérielle chez les patients normotendus atteints d’HBP est sans importance sur le plan clinique, les patients atteints d’hypertension et d’HBP peuvent être traités efficacement pour ces deux maladies avec de la doxazosine en monothérapie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour connaître les schémas posologiques).

Les symptômes d’un certain nombre d'états cliniques peuvent ressembler à ceux de l'HBP (p. ex., rétrécissement de l'urètre, rétrécissement du col de la vessie, calculs urinaires, dysfonction vésicale neurogène consécutive au diabète, au parkinsonisme, etc.). Il faut écarter ces possibilités avant de commencer le traitement par la doxazosine.

CONTRE-INDICATIONS

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une sensibilité connue à MYLAN-DOXAZOSIN (mésylate de doxazosine) ou aux quinazolines.

MISES EN GARDE

Syncope et effet de « première dose »

La première dose ou les quelques premières doses de mésylate de doxazosine peuvent provoquer une hypotension marquée, notamment une hypotension posturale ou une syncope. Un effet similaire peut se produire si le traitement est instauré de nouveau après l’arrêt de la prise de plusieurs doses. Les effets posturaux sont plus susceptibles d'apparaître durant les 2 à 6 heures qui suivent la prise du médicament.

Dans des études comparatives sur le mésylate de doxazosine, la fréquence des épisodes de syncope a été de 0,7 %. À la suite d'une dose initiale de 1 mg/jour, la fréquence des effets secondaires posturaux a atteint 4 %, sans qu’un seul cas de syncope ne soit rapporté. Dans des essais cliniques comparatifs auprès de patients normotendus atteints d'HBP et traités par le mésylate de doxazosine, la fréquence de syncope a été de 0,2 %; chez les patients souffrant à la fois d'hypertension et d'HBP, la fréquence de syncope avec le mésylate de doxazosine était de 0,8 %.

La probabilité d'apparition d'épisodes de syncope ou d'hypotension excessive peut être réduite au minimum en limitant la dose initiale de mésylate de doxazosine à 1 mg, en augmentant lentement la posologie et en introduisant avec prudence tout autre médicament antihypertensif dans le traitement du patient (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les patients doivent être avertis du risque de syncope et de symptômes orthostatiques et doivent éviter de conduire un véhicule automobile ou d'accomplir des activités dangereuses dans les 24 heures qui suivent la prise de la première dose de mésylate de doxazosine, après une augmentation de la dose et à la reprise du traitement après une interruption. Il faut leur conseiller d'éviter les situations où la syncope pourrait entraîner des dommages corporels.

En cas de syncope, le patient doit être placé en position couchée. Si cette mesure s'avère insuffisante, on aura recours à des mesures de remplissage vasculaire ou à un traitement vasopresseur. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la continuation du traitement par le mésylate de doxazosine.

Hypotension orthostatique

Alors que la syncope est l'effet orthostatique le plus grave que puisse entraîner le mésylate de doxazosine, d'autres symptômes de la baisse de la tension artérielle tels étourdissements, sensations de tête légère ou vertiges peuvent apparaître. Ils se sont produits couramment lors d’essais cliniques sur l’hypertension, apparaissant chez au plus 23 % de tous les patients traités et provoquant l'abandon du traitement dans environ 2 % des cas. Lors d'essais d’ajustement posologique comparatifs contre placebo, on a noté une fréquence accrue d’effets orthostatiques chez les patients prenant une dose de 8 mg ou plus (10 %) par rapport aux sujets prenant une dose de 1 à 4 mg (5 %) ou un placebo (3 %).

Dans des essais comparatifs contre placebo, la fréquence d'hypotension orthostatique chez des patients atteints d'HBP et traités par le mésylate de doxazosine était ≤ 1 %. Lorsque des doses d'entretien allant jusqu'à 8 mg/jour étaient administrées à des patients normotendus atteints d'HBP, les diminutions moyennes de la tension artérielle en position assise ou debout étaient minimes : 5/2 mmHg avec le mésylate de doxazosine et 1/1 mmHg avec le placebo.

Il convient de traiter avec une prudence particulière les patients dont l'activité professionnelle risquerait d'être compromise par de tels effets.

L’administration concomitante de doxazosine et d’un inhibiteur de la PDE-5 comme le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil doit être effectuée avec prudence, car elle risque d’entraîner une hypotension symptomatique.

Il importe de conseiller aux patients de s'allonger dès l'apparition de symptômes de chute de tension artérielle, et de se lever lentement après être restés en position allongée. Si les étourdissements, les sensations de tête légère ou les palpitations deviennent gênants, il faut les signaler au médecin traitant qui décidera s'il y a lieu d'ajuster la dose. Il faut également attirer l'attention des patients sur le fait que MYLAN-DOXAZOSIN peut causer de la somnolence, et inviter ceux qui doivent conduire un véhicule automobile ou utiliser des machines lourdes à user de prudence.

En cas d'hypotension, placer le patient en position couchée et adopter les mesures de soutien jugées nécessaires.

Priapisme

Les inhibiteurs des récepteurs α1 comme la doxazosine ont rarement été associés au priapisme (probablement moins d’une fois par plusieurs milliers de patients). Comme le priapisme peut entraîner l’impuissance permanente s’il n’est pas traité immédiatement, on devrait informer les patients de la gravité de cet état.

Anomalies hématologiques

L'analyse des données hématologiques de patients recevant du mésylate de doxazosine lors d'essais cliniques comparatifs contre placebo a montré que le nombre moyen de globules blancs (n = 474) et de neutrophiles (n = 419) avait diminué de 2,4 % et de 1,0 %, respectivement. Une recherche faite à partir d'une base de données regroupant 2 400 patients a mis en évidence 4 cas où la probabilité d'une neutropénie liée au médicament ne pouvait être exclue. Deux d'entre eux présentaient des valeurs réduites le dernier jour du traitement. Dans les deux autres cas, les numérations de neutrophiles stables et non évolutives se situaient aux environs de 1 000/mm³ sur des périodes de 20 et de 40 semaines. Aucun patient n'a présenté de symptômes consécutifs à la diminution du nombre de globules blancs ou de neutrophiles.

Chez les patients atteints d'HBP traités par la doxazosine, la fréquence d'anomalies d’importance clinique de la numération leucocytaire était de 0,4 %.

D’après les données de pharmacovigilance, de rares cas d’anomalies hématopoïétiques comme la leucopénie et la thrombopénie ont été rapportés.

Anomalies hépatiques

D’après les données de pharmacovigilance, de rares cas de résultats anormaux aux tests de l’exploration fonctionnelle hépatique, de cholostase, d’ictère et d’hépatite ont été rapportés.

Œdème périphérique

Une rétention hydrique entraînant un gain pondéral peut survenir au cours d'un traitement par MYLAN-DOXAZOSIN. Dans des essais comparatifs contre placebo, les patients traités par le mésylate de doxazosine en monothérapie ont accusé un gain pondéral moyen de 0,6 kg, contre une perte moyenne de 0,1 kg chez les patients sous placebo. La fréquence globale de gain pondéral signalé comme effet secondaire dans les essais cliniques comparatifs était de 0,8 %.

PRÉCAUTIONS

Généralités

Un traitement par MYLAN-DOXAZOSIN ne modifiera pas l'évolution naturelle de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Il ne retardera ni n'arrêtera la progression de l'HBP, pas plus qu'il n'améliorera le débit urinaire suffisamment pour réduire de façon significative le volume urinaire résiduel. On a cependant observé une réduction significative du volume résiduel moyen chez des patients dont le volume résiduel initial était > 50 mL. Les patients peuvent continuer de présenter des risques de rétention urinaire et d'autres complications dues à l’HBP pendant le traitement à la doxazosine.

Efficacité et innocuité en traitement prolongé

On n'a pas encore établi l'efficacité et l'innocuité de la doxazosine au cours d’un traitement prolongé (c.-à-d. > 4 ans) de l'hyperplasie bénigne de la prostate.

Cancer de la prostate

Comme le cancer de la prostate et l'HBP ont plusieurs symptômes en commun et que ces deux maladies coexistent souvent, il faut examiner le patient chez qui l'on soupçonne une HBP avant d'entreprendre un traitement par MYLAN-DOXAZOSIN pour éliminer la possibilité d'un cancer de la prostate.

Il ne faut pas administrer MYLAN-DOXAZOSIN à des patients dont le taux d’antigène prostatique spécifique (APS) est > 10 ng/mL à moins d’avoir éliminé la possibilité d’un cancer de la prostate.

Ophtalmologique

Des cas de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (variante du syndrome de pupille étroite) ont été observés pendant des chirurgies de la cataracte chez certains patients prenant des alpha-1-bloquants ou ayant déjà été traités par ce type de médicament. Comme le syndrome de l’iris hypotonique peropératoire peut entraîner une augmentation des complications opératoires pendant la chirurgie, il faut aviser le chirurgien ophtalmologue de l’emploi actuel ou antérieur d’alpha-1-bloquant avant l’intervention.

Insuffisance hépatique

Comme tout médicament entièrement métabolisé par le foie, la doxazosine doit être administrée avec prudence aux patients atteints d'insuffisance hépatique confirmée ou prenant des médicaments connus pour influer sur la biotransformation hépatique.

Insuffisance rénale

L'administration MYLAN-DOXAZOSIN à des patients souffrant d'insuffisance rénale nécessite une surveillance attentive. Les études cliniques montrent que le sort de mésylate de doxazosine chez les insuffisants rénaux est comparable à ce que l'on observe chez les patients ayant une fonction rénale normale, bien qu’une accumulation du médicament soit possible dans les cas d’administration prolongée. Moins de 10 % de la dose de doxazosine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée ou sous forme de métabolites.

Affections concomitantes

On ne doit pas prescrire MYLAN-DOXAZOSIN aux patients qui présentent une HBP symptomatique et les affections concomitantes suivantes :

rétention urinaire chronique, volume urinaire résiduel élevé (plus de 200 mL), débit urinaire maximal de 5 mL/s ou moins, antécédents de chirurgie prostatique, prostatite fibreuse ou granulomateuse chronique, rétrécissement de l'urètre, antécédents d'irradiation pelvienne, calculs prostatiques, lobe moyen de la prostate volumineux, calculs urinaires, antécédents récents d'épididymite, hématurie macroscopique, dysfonction vésicale neurogène (diabète sucré, parkinsonisme, vessie neurogène non inhibée, etc.), hydronéphrose, cancer de la prostate. On ne doit pas non plus prescrire la doxazosine aux patients ayant eu un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral au cours des six derniers mois.

Grossesse

Il n'existe pas d'étude portant sur la femme enceinte. MYLAN-DOXAZOSIN n'est pas recommandé durant la grossesse, à moins que les avantages potentiels ne l'emportent sur les risques pour la mère et le fœtus.

Le mésylate de doxazosine traverse la barrière placentaire.

Des études effectuées sur des lapines et des rates gravides auxquelles on avait administré des doses quotidiennes orales atteignant 40 et 20 mg/kg, respectivement, n'ont pas révélé d'effet tératogène. Un schéma posologique de 82 mg/kg/jour chez la lapine a été associé à une survie fœtale réduite, à une augmentation de l'embryomortalité et à une augmentation du poids du fœtus et du placenta.

Des études périnatales et postnatales effectuées sur des rats ont révélé un retard de développement postnatal chez les nouveau-nés de mères ayant reçu des doses de 40 ou de 50 mg/kg/jour de doxazosine, avec ralentissement du gain pondéral et léger retard du développement morphologique et de l'apparition des réflexes.

Allaitement

Des études portant sur des rates qui allaitaient ont montré que la doxazosine s'accumule dans le lait maternel. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Il faut faire preuve de prudence quand on administre MYLAN-DOXAZOSIN à une femme qui allaite et, en règle générale, on doit cesser l'allaitement.

Enfants

Il n'est pas recommandé d'administrer MYLAN-DOXAZOSIN aux enfants, étant donné que son innocuité et son efficacité n'ont pas été établies.

Personnes âgées

MYLAN-DOXAZOSIN doit être administré avec prudence aux personnes âgées en raison du risque d'hypotension posturale. On a constaté que la fréquence d'hypotension posturale et de vertiges orthostatiques avait tendance à augmenter avec l'âge chez les hypertendus âgés traités avec ce médicament.

Toxicité cardiaque chez l'animal

Une fréquence accrue de nécrose ou de fibrose myocardiques a été observée chez des rats Sprague-Dawley après 6 mois d'administration dans l’alimentation à des concentrations calculées pour fournir 80 mg de doxazosine/kg/jour et après 12 mois d'administration dans l’alimentation à des concentrations calculées pour fournir 40 mg de doxazosine/kg/jour.

Des cas de fibrose myocardique ont été signalés aussi bien chez les rats que chez les souris traités de la même manière avec un apport de 40 mg de doxazosine/kg/jour pendant 18 mois. Aucune cardiotoxicité n'a été observée à des doses plus faibles (jusqu'à 10 ou 20 mg/kg/jour, selon l'étude) chez l'une ou l'autre des deux espèces.

On n'a pas noté de telles lésions après 12 mois d'administration orale à des chiens et à des rats Wistar de doses maximales de 20 et de 100 mg/kg/jour, respectivement. On ne dispose d’aucune donnée indiquant que ce type de lésions se produit chez l'humain.

Interactions médicamenteuses

La doxazosine se lie fortement aux protéines plasmatiques (98 %). Des expériences in vitro sur le plasma humain révèlent que le mésylate de doxazosine n'a aucun effet sur la liaison protéinique de la digoxine, de la warfarine, de la phénytoïne ni de l’indométhacine.

Le mésylate de doxazosine a été administré à des patients recevant aussi des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants et des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Aucune interaction imprévue n'a été signalée. Un effet hypotensif additif a été observé lorsque le mésylate de doxazosine était administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques et des bêtabloquants. On possède peu de données sur l’administration du mésylate de doxazosine en association avec des inhibiteurs de l'ECA ou des bloqueurs des canaux calciques.

Digoxine

Les concentrations sériques de digoxine n'ont pas été touchées par l'administration de doxazosine.

Cimétidine

Dans une étude ouverte, comparative avec placebo, avec répartition aléatoire et permutation, regroupant 22 sujets de sexe masculin en santé, l’administration concomitante unique de 1 mg de doxazosine et de 400 mg de cimétidine 2 fois par jour a entraîné une augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine (p = 0,006) et une légère augmentation, non significative sur le plan statistique, de la C_max moyenne et de la demi-vie moyenne de la doxazosine. On n'a pas étudié l'effet d'une administration subséquente de cimétidine.

Inhibiteurs de la PDE-5

Des cas d’hypotension symptomatique ont été signalés lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE-5 (p. ex., sildénafil, tadalafil, vardénafil) et de mésylate de doxazosine (voir MISES EN GARDE).

EFFETS INDÉSIRABLES

Hypertension

Lors d'essais cliniques, le mésylate de doxazosine a été administré à environ 4 000 patients dont 1 679 ont participé à des essais cliniques comparatifs. La manifestation indésirable la plus sérieuse survenue dans des essais cliniques comparatifs a été la syncope, qui s'est produite chez 0,7 % des patients et a entraîné l'arrêt du traitement dans 0,2 % des cas.

Les manifestations indésirables le plus fréquemment observées lors des essais cliniques comparatifs sont : céphalées (16,5 %), fatigue/malaise (14,8 %), étourdissements (14,6 %), vertiges orthostatiques (8,7 %) et œdème (6,6 %). L'arrêt du traitement par le mésylate de doxazosine en raison de manifestations indésirables a été nécessaire chez 7 % des patients.

Les manifestations indésirables observées chez au moins un pour cent (≥ 1 %) des sujets dans le cadre d’essais cliniques comparatifs portant sur des patients atteints d’hypertension légère ou modérée figurent au tableau suivant :

Les manifestations indésirables suivantes ont été observées chez moins de 1 % des sujets dans des essais cliniques comparatifs (n = 1 679) : hypotension posturale, arythmie, syncope, prurit, arthralgie, agitation, bouffées vasomotrices, tremblements, rêves morbides, acouphène, vomissements, épistaxis, sinusite, bronchospasme/bronchite, incontinence urinaire, troubles urinaires, œdème du visage, gain pondéral, œdème généralisé, angine de poitrine, ischémie périphérique, hypotension, parésie, contractions musculaires, migraine, amnésie, mouvements anormaux, labilité émotionnelle, troubles de la pensée, dépersonnalisation, pâleur, hypertonie, ataxie, soif, goutte, hypokaliémie, lymphadénopathie, purpura, douleurs mammaires, alopécie, peau sèche, eczéma, altération du goût, photophobie, anomalies de la sécrétion lacrymale, augmentation de l'appétit, anorexie, incontinence fécale, toux, pharyngite, bouffées de chaleur, dorsalgie, infection, fièvre/frissons, faiblesse musculaire.

Hyperplasie bénigne de la prostate

Le mésylate de doxazosine a été administré une fois par jour à 665 patients hypertendus ou normotendus atteints d'HBP au cours d'essais cliniques comparatifs. La manifestation indésirable la plus grave survenue pendant ces essais a été la syncope (0,5 %). Les manifestations indésirables qui se sont produites le plus souvent dans les essais comparatifs étaient : étourdissements (15,6 %), céphalées (9,8 %) et fatigue (8 %).

Le pourcentage d'arrêt du traitement par le mésylate de doxazosine en raison de manifestations indésirables était de 9 %.

Les manifestations indésirables observées chez au moins un pour cent (≥ 1 %) des sujets dans le cadre d’essais cliniques comparatifs portant sur des patients normotendus ou hypertendus atteints d’HBP figurent au tableau suivant :

* Essais cliniques comparatifs contre placebo; traitement par la doxazosine pendant 1 à 203 jours. ** Prolongation ouverte de 3 essais cliniques comparatifs contre placebo; traitement de 50 mois ou moins.

Les manifestations indésirables suivantes ont été observées chez moins de 1 % des patients normotendus ou hypertendus atteints d’HBP dans le cadre d’essais cliniques comparatifs à court terme (n = 665) : tachycardie, angine de poitrine, syncope, hypotension posturale, prurit, éruptions cutanées, myalgie, paresthésie, bouffées vasomotrices, conjonctivite, acouphène, diminution de la libido, dépression, nervosité, flatulence, rhinite, épistaxis, carcinome, dysurie, asthénie, symptômes de type grippal, infection virale, fièvre, gain pondéral, malaises, infarctus du myocarde, bradycardie, mort subite, pâleur, hyperglycémie, goutte, lymphadénopathie, troubles prostatiques, aspermatisme, épididymite, peau sèche, prurit génital, urticaire, éruptions maculopapuleuses, éruptions érythémateuses, aggravation du psoriasis, eczéma, hypoesthésie, hypertonie, crampes dans les jambes, confusion, troubles d’élocution, ataxie, troubles de la pensée, dépersonnalisation, rêves morbides, labilité émotionnelle, difficultés de concentration, amnésie, otalgie, altération du goût, douleurs oculaires, anomalies du champ visuel, cataracte, méléna, constipation, vomissements, gingivite, augmentation de l’appétit, toux, bronchospasme, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, pneumonie, rétention urinaire, troubles de la miction, urine anormale, douleurs rénales, incontinence urinaire, cystite, arthrite, troubles tendineux, arthralgie, hernie, frissons, bouffées de chaleur, allergies, infections, infections fongiques, hématurie, hémorragie sous-arachnoïdienne.

Les manifestations indésirables suivantes ont été observées chez moins de 1 % des sujets dans le cadre d’essais cliniques comparatifs à long terme (n = 450) : convulsions, encéphalopathie, hypokinésie, migraine, fièvre, malaises, frissons, gonflement de l’abdomen, réaction allergique/allergies, gain pondéral, nervosité, amnésie, anxiété, dépersonnalisation, difficultés de concentration, troubles de la pensée, flatulence, méléna, vomissements, hémorragie rectale, anomalies séminales, troubles dentaires, augmentation de l’appétit, diverticulite, œsophagite, ulcère gastrique, ténesme, troubles de la langue, hypoplasie dentaire, syncope, anévrisme, insuffisance cardiaque, anomalies à l’ECG, hypertension, épistaxis, pharyngite, rhinite, bronchite, cancer du poumon, épididymite, douleurs périnéales, cystite, dysurie, polyurie, incontinence urinaire, oligurie, urine anormale, hyperhidrose, séborrhée, éruptions maculopapuleuses, dermatose, onychopathie, réaction de photosensibilité, prurit, hypertrophie cutanée, urticaire, conjonctivite, diplopie, anomalies de l’oeil, douleurs oculaires, myopie, anomalies du champ visuel, myalgie, arthrite, pseudopolyarthrite rhizomélique, fibrillation auriculaire, tachycardie, extrasystole, angine de poitrine, ischémie myocardique, bouffées vasomotrices, sécheresse de la bouche, aggravation de l’hypertension, dysfonctionnement sexuel, purpura, surdité, otalgie, trouble/accident vasculaire cérébral, claudication intermittente, carcinome, herpès, zona, infection fongique, otite moyenne, déshydratation, hyperglycémie, hyperuricémie, calculs biliaires, hausse du taux d’ASAT, hausse du taux d’ALAT, néoplasme du sein.

Les données des études ouvertes à long terme (jusqu’à 50 mois) sur l’HBP (n = 450) indiquent un taux plus élevé d’étourdissements chez les hommes jeunes, hypertendus (27 %) et normotendus (22 %), d’impuissance chez les hommes jeunes hypertendus (8 %) et d’arrêts du traitement en raison de manifestations indésirables (16,7 %), que lors des études comparatives contre placebo (n = 665) menées à court terme.

Essais non comparatifs et pharmacovigilance

Les manifestations indésirables additionnelles suivantes ont également été observées chez des patients atteints d’hypertension essentielle et des patients normotendus ou hypertendus atteints d’HBP : parosmie, calculs rénaux, priapisme, troubles de l’éjaculation, y compris éjaculation rétrograde, ictère, cholostase et hépatite.

Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire (voir PRÉCAUTIONS, Ophtalmologie) et gynécomastie.

Anomalies des résultats des épreuves de laboratoire

On n'a pas noté d’effets indésirables d’importance clinique sur les concentrations sériques de potassium et de glucose, l'uricémie, l'azotémie ou la créatininémie. Une diminution du nombre de globules blancs, des neutrophiles, des thrombocytes (voir MISES EN GARDE), de l’hémoglobine et de l’hématocrite a été rapportée. Des cas de résultats anormaux aux tests de l’exploration fonctionnelle hépatique ont été observés.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée sur le surdosage avec MYLAN-DOXAZOSIN (mésylate de doxazosine) chez l'homme.

Si l'administration de MYLAN-DOXAZOSIN entraîne une hypotension, les mesures de soutien cardiovasculaire sont alors de première importance. On peut rétablir la tension artérielle et normaliser la fréquence cardiaque en gardant le patient en position couchée. Si cette mesure est insuffisante, l'état de choc doit tout d'abord être traité au moyen d’un soluté de remplissage. Au besoin, on aura recours à des vasopresseurs. La fonction rénale doit être surveillée et soutenue au besoin. Comme le mésylate de doxazosine se lie fortement aux protéines, il se peut que la dialyse ne soit d’aucun secours.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Il faut individualiser la posologie. La doxazosine peut être prise le matin ou le soir.

L'absorption MYLAN-DOXAZOSIN n'est pas modifiée par les aliments.

Lorsque MYLAN-DOXAZOSIN (mésylate de doxazosine) est associé à un traitement antihypertensif existant, il importe de surveiller attentivement le patient afin de détecter tout signe d'hypotension (voir MISES EN GARDE, Syncope et effet de « première dose »). Si un diurétique ou un autre agent antihypertensif est ajouté au traitement à MYLAN-DOXAZOSIN, il peut être nécessaire de réduire la dose de MYLAN-DOXAZOSIN et de procéder à un nouvel ajustement posologique tout en exerçant une étroite surveillance.

Si l'administration de MYLAN-DOXAZOSIN est interrompue pendant quelques jours ou plus, le traitement sera réinstauré selon le schéma posologique initial.

Hypertension - 1 à 16 mg une fois par jour

La dose initiale de MYLAN-DOXAZOSIN chez les patients hypertendus est de 1 mg, une fois par jour, et elle ne doit pas être dépassée. Cette dose de départ est destinée à réduire au minimum les effets hypotensifs posturaux. La réduction maximale de la tension artérielle se produit habituellement 2 à 6 heures après la prise du médicament.

On peut augmenter la dose lentement jusqu'à ce que l'on obtienne la tension artérielle cible. La dose habituelle se situe entre 1 et 8 mg, une fois par jour. La dose quotidienne maximale recommandée est de 16 mg, une fois par jour.

Une dose supérieure à 4 mg augmente la probabilité d'effets posturaux excessifs, y compris syncope, étourdissements/vertiges posturaux et hypotension posturale. À une posologie de 16 mg, une fois par jour, la fréquence des effets posturaux peut atteindre environ 12 % contre 3 % avec un placebo.

Hyperplasie bénigne de la prostate : 1 à 8 mg une fois par jour

La dose initiale de MYLAN-DOXAZOSIN dans l’HBP est de 1 mg une fois par jour (voir MISES EN GARDE, Syncope et effet de « première dose »). Selon les paramètres urodynamiques et les symptômes d’HBP du patient, on peut augmenter la dose en la portant à 2 mg, puis à 4 mg et enfin à 8 mg une fois par jour, soit la dose maximale recommandée. L’intervalle préconisé pour l’ajustement de la dose est de 1 à 2 semaines. On doit mesurer régulièrement la tension artérielle pendant cette période.

Il faut cesser le traitement par la doxazosine si l’on a atteint la dose maximale tolérée et que l’amélioration du débit urinaire est inférieure à 25 %, si les effets secondaires causés par la doxazosine sont plus incommodants que les symptômes de l’HBP ou si le patient présente une complication urinaire consécutive à l’HBP pendant le traitement par la doxazosine.

SURDOSAGE

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Chimie

Formule développée :

Dénomination commune : mésylate de doxazosine

Nom chimique : 1-(4-Amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)-4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2yl)carbonyl] pipérazine monométhanesulfonate Autres noms : 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)pipérazine-1-yl]-6,7-diméthoxy quinazolinemésylate Formule moléculaire : C₂₄H₂₉N₅O₈S

Masse moléculaire : 547.57 g / mol

Description : Poudre cristalline de couleur blanche à blanc cassé. Solubilité : Largement soluble dans le diméthylsulfoxyde et légèrement s oluble dans le méthanol. Intervalle de fusion : 270,0°C – 280,0°C

Composition

MYLAN-DOXAZOSIN est présenté en comprimés blancs contenant une quantité de mésylate de doxazosine équivalant à 1 mg, à 2 mg ou à 4 mg de doxazosine.

Ingrédients non médicinaux : cellulose microcristalline, lactose anhydre, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium.

Stabilité et conservation

Conserver les comprimés de MYLAN-DOXAZOSIN (mésylate de doxazosine) dosés à 1 mg, à 2 mg et à 4 mg à la température ambiante, entre 15°C et 30 °C.

O

O

N

O

N

N

N OCH ₃

OCH ₃

NH ₂

CH₃SO₃H

DISPONIBILITÉ DE PRÉSENTATION

Présentation

MYLAN-DOXAZOSIN (mésylate de doxazosine) est présenté en comprimés blancs contenant une quantité de mésylate de doxazosine équivalant à 1 mg, à 2 mg ou à 4 mg de doxazosine. Chaque dosage est disponible en flacon de 100 comprimés.

Les comprimés de MYLAN-DOXAZOSIN dosés à 1 mg sont de couleur blanche, ronds et biconvexes portant l’inscription marquée en creux « DX 1 » d’un côté et l’inscription « G » de l’autre.

Les comprimés de MYLAN-DOXAZOSIN dosés à 2 mg sont de couleur blanche, en forme de capsule, portant l’inscription marquée en creux « DX» score « 2 » d’un côté et l’inscription « G » de l’autre.

Les comprimés de MYLAN-DOXAZOSIN dosés à 4 mg sont de couleur blanche, en forme de losange, portant l’inscription marquée en creux « DX» score « 4 » d’un côté et l’inscription « G » de l’autre.

PHARMACOLOGIE

Pharmacologie animale – in vivo

Chez des chats anesthésiés, la doxazosine a causé une inversion de l'action de l'adrénaline; elle a eu une action antagoniste plus marquée sur les réponses vasopressives à la phényléphrine (DE₅₀ = 0,06 mg/kg, i.v.) qu'à la noradrénaline (DE₅₀ < 10 mg/kg, i.v.), ce qui dénote un effet sélectif sur les adrénorécepteurs alpha₁ postjonctionnels par opposition aux adrénorécepteurs alpha₂. Ce phénomène a été confirmé par l'absence d'effet de la doxazosine sur les réponses vasopressives à médiation alpha₂ induites par l'alpha-méthylnoradrénaline. L'absence d'effet de la doxazosine sur les adrénorécepteurs alpha₂ préjonctionnels a été confirmée chez des chiens anesthésiés.

Pharmacologie animale – in vitro

Dans l'artère isolée perfusée de l'oreille du lapin et au niveau des anneaux de l'artère pulmonaire du lapin, la doxazosine a eu un effet sélectif sur les adrénorécepteurs alpha₁ postsynaptiques. La préparation d'artère pulmonaire superfusée du lapin a été utilisée pour montrer que la doxazosine est hautement sélective (activité présynaptique CE₂₀ = 2 x 10 ^-5 M vs activité postsynaptique CE₂₀ = 2,4 x 10 ^-8 M) à l’égard des récepteurs alpha postjonctionnels de ce tissu par opposition aux récepteurs - alpha préjonctionnels.

Effets divers

À fortes doses, la doxazosine a prolongé le temps de sommeil induit par l'alcool et le pentobarbital chez la souris, et elle peut exercer une légère activité sédative en soi sur le SNC; elle a stimulé la sécrétion basale d’acide gastrique et la motilité gastro-intestinale chez le rat; enfin, elle a eu une activité antidiurétique chez les rats et les chiens normotendus.

Pharmacologie humaine

Hypertension

Une comparaison de l'action hypotensive du mésylate de doxazosine chez les patients de 65 ans et plus (n = 204) et chez ceux de moins de 65 ans (n = 1 344) a révélé des chutes similaires de la tension artérielle. Les chutes des tensions systolique/diastolique en position debout ont été de 15/12 mmHg chez les patients âgés, et de 13/11 mmHg chez ceux de moins de 65 ans.

Des études de pharmacocinétique à l'état d’équilibre chez des patients hypertendus recevant des doses de doxazosine de 2 à 16 mg une fois par jour ont révélé une cinétique linéaire et une proportionnalité des doses. Dans deux études, à la suite de l'administration par voie orale de 2 mg, une fois par jour, les rapports d'accumulation moyens (ASC à l’état d’équilibre vs ASC après la première dose) ont été de 1,2 et de 1,7.

Hyperplasie bénigne de la prostate

Dans trois études comparatives contre placebo de 14 à 16 semaines, les symptômes d’obstruction (hésitation, intermittence, égouttement, jet urinaire faible, vidange incomplète de la vessie) et d’irritation (nycturie, pollakiurie diurne, urgence, sensation de brûlure) associés à l’HBP ont été évalués à chaque visite au moyen de questionnaires remplis par le patient. Le désagrément attribuable aux symptômes prostatiques a été mesuré au moyen d’un questionnaire adapté de Boyarsky. La gravité ou la fréquence des symptômes a aussi été évaluée à l’aide d’un questionnaire modifié de Boyarsky ou d’un questionnaire de l’AUA (American Urological Association). Les mesures urodynamiques ont été effectuées quand les concentrations plasmatiques de mésylate de doxazosine étaient au niveau maximal (2 à 6 heures après la prise) et/ou minimal (24 heures après la prise).

Les résultats des trois études comparatives contre placebo (N = 609) sont présentés au tableau 2; ils ont révélé une efficacité significative de la doxazosine aux doses de 4 mg et de 8 mg. Dans ces trois études, le mésylate de doxazosine a procuré un soulagement statistiquement significatif des symptômes d’obstruction et d’irritation par rapport au placebo. Au cours des études 1 et 2, des améliorations statistiquement significatives de 2,3 à 3,3 mL/s du débit urinaire maximal ont été observées avec le mésylate de doxazosine contre 0,1 à 0,7 mL/s avec le placebo.

Tableau 2. Résumé des données sur l’efficacité dans des essais comparatifs contre placebo a Questionnaire AUA (écart 0-30) dans les études 1 et 3

Questionnaire de Boyarsky modifié (écart de 7 à 39) dans l’étude 2 b Variation par rapport au dermier moment d’évaluation

c Variation par rapport à la phase d’évaluation de l’efficacité d’une dose fixe, 22-26 heures après la prise dans les études 1 et 3 et 2-6 heures après la prise pour l’étude 2. d Étude chez des hypertendus atteints d’HBP

e 36 patients ont reçu une dose de 8 mg de mésylate de doxazosine *(**) p <0,05 (0,01) vs variation moyenne avec placebo

Dans une étude à dose fixe (étude 2), le traitement par le mésylate de doxazosine (4 à 8 mg, une fois par jour) a produit une amélioration significative et soutenue du débit urinaire maximal, soit de 2,3 à 3,3 mL/s (tableau 2) par rapport au placebo (0,1 mL/s). Dans cette étude, la seule à comporter des évaluations hebdomadaires, on a noté une amélioration significative avec le mésylate de doxazosine par rapport au placebo après une semaine. Le pourcentage des patients dont le débit urinaire maximal s’est amélioré de ≥ 3 mL/s en réponse au traitement était nettement plus élevé (34 à 42 %) avec le mésylate de doxazosine qu’avec le placebo (13 à 17 %). Le mésylate de doxazosine a aussi entraîné une amélioration beaucoup plus élevée du débit moyen (1,5 mL/s) que le placebo (0,2 mL/s). La figure 1 illustre le début et l’évolution du soulagement des symptômes et de l’augmentation du débit urinaire observés dans l’étude 1.

Figure 1.

Variation moyenne pour l’ensemble des Hausse moyenne du débit maximal (mL/s) symptômes vs valeurs initiales vs valeurs initiales

Chez les patients atteints d’HBP (n = 450) traités pendant jusqu’à quatre ans dans le cadre d’études ouvertes, le traitement par le mésylate de doxazosine a entraîné une amélioration significative du débit urinaire et des symptômes de l’HBP, par rapport aux valeurs initiales. Le mésylate de doxazosine est demeuré efficace pendant tout le traitement, comme l’indique la figure 2.

Figure 2.

* p = 0,0001 * p = 0,0001; ** p = 0,001; *** p =< 0,05

Bien que le blocage des adrénorécepteurs α1 abaisse la tension artérielle chez les hypertendus qui présentent aussi une résistance vasculaire périphérique accrue, l’administration de mésylate de doxazosine à des hommes normotendus atteints d’HBP n’a pas produit de baisse d’importance clinique de la tension artérielle (tableau 3). Le pourcentage de patients normotendus dont la tension systolique en position assise était inférieure à 90 mmHg et/ou la tension diastolique inférieure à 60 mmHg, à n’importe quel moment du traitement par le mésylate de doxazosine à raison de 1 à 8 mg une fois par jour, était de 6,7 % pour contre 5 % pour le placebo, une différence non significative sur le plan statistique.

Tableau 3. Variations moyennes des valeurs initiales de la tension artérielle par rapport à la valeur moyenne obtenue pendant la phase finale d’évaluation de l’efficacité chez des patients normotendus (TA < 90 mmHg) dans toutes les études comparatives contre placebo menées à double insu aux É.-U.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Après l'administration par voie orale du médicament, on a observé chez les animaux : dilatation de la vulve (femelles), ptose et prostration; ces signes ont duré jusqu'à 2 jours, selon la dose administrée. Trois animaux sont décédés entre les jours 2 et 5.

Toxicologie

Des études de mutagénicité n'ont pas révélé d'effets liés au médicament ou à ses métabolites sur les chromosomes ou les sous-unités chromosomiques.

Carcinogénicité

L'administration prolongée dans les aliments (jusqu'à 24 mois) de mésylate de doxazosine aux concentrations maximales tolérées (dose la plus élevée : 40 mg/kg/jour) n'a entraîné aucune carcinogénicité chez le rat.

Une étude similaire effectuée sur la souris (jusqu'à 18 mois d'administration dans l’alimentation) n'a pas, elle non plus, révélé de signe de carcinogénicité. Toutefois, les résultats étaient peu probants, car on avait omis d'utiliser la dose maximale tolérée de doxazosine. Une étude ultérieure de 24 mois avec administration du mésylate de doxazosine dans les aliments aux doses maximales tolérées (dose la plus élevée : 120 mg/kg/jour) n'a montré aucun effet carcinogène chez la souris. L’ASC (mesure de l’exposition systémique) correspondant aux doses les plus élevées étudiées chez le rat et la souris est 8 fois et 4 fois, respectivement, plus élevée que celle qui résulte de l’administration de 16 mg/jour chez l’humain.

Des études sur le rat ont montré une réduction de la fécondité chez les mâles qui ont reçu par voie orale des doses de 20 mg/kg/jour (mais pas chez ceux qui ont reçu des doses de 5 et de 10 mg/kg/jour); l’ASC correspondante est environ 4 fois plus élevée que celle obtenue chez l’humain à la dose de 12 mg/jour. Cet effet s’est résorbé dans les deux semaines qui ont suivi l'arrêt du traitement.

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