Mylan-Imatinib : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

• Mylan-Imatinib (mésylate d'imatinib) est indiqué chez les patients adultes porteurs du chromosome Philadelphie qui ont récemment reçu un diagnostic de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique.

L’efficacité clinique pour le traitement de la LMC récemment diagnostiquée s'appuie sur les taux de survie sans évolution et de réponse hématologique et cytogénétique (marqueurs de substitution) obtenus lors d’une étude comparative à répartition aléatoire de longue durée, taux qui, estime-t-on, ont une valeur prévisionnelle raisonnable relativement aux bienfaits cliniques.

• Mylan-Imatinib (mésylate d'imatinib) est indiqué chez les enfants porteurs du chromosome Philadelphie qui ont récemment reçu un diagnostic de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique.

L’efficacité clinique pour le traitement de la LMC récemment diagnostiquée s'appuie sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique (marqueurs de substitution) obtenus lors d’une étude non comparative de courte durée durant laquelle la majorité des patients ont abandonné le traitement à l’étude pour subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

• Mylan-Imatinib est aussi indiqué chez les patients adultes porteurs du chromosome Philadelphie (Ph+) atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en crise blastique, en phase d’accélération ou en phase chronique après l’échec du traitement par l’interféron alfa.

L’efficacité clinique pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique en présence du chromosome Philadelphie, en crise blastique, en phase d’accélération ou en phase chronique (après l’échec du traitement par l’interféron alfa) s'appuie sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique (marqueurs de substitution), qui se sont révélés maintenus pendant au moins 2 ans.

• Mylan-Imatinibest aussi indiqué chez les patients adultes porteurs du chromosome Philadelphie qui ont récemment reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA Ph+), comme agent seul en phase d’induction de la thérapie.

L’efficacité clinique chez les patients adultes porteurs du chromosome Philadelphie qui ont récemment reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA Ph+), comme agent seul en phase d'induction de la thérapie, s'appuie sur les taux de réponse hématologique (marqueurs de substitution).

• Mylan-Imatinibest aussi indiqué chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ réfractaire ou en rechute, en monothérapie.

L’efficacité clinique en monothérapie, chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ réfractaire ou en rechute, s'appuie sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique (marqueurs de substitution).

• Mylan-Imatinib est aussi indiqué chez les patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).

L’efficacité clinique chez les patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR s'appuie sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique (marqueurs de substitution).

• Mylan-Imatinib est aussi indiqué chez les patients adultes atteints de sous-types agressifs de mastocytose systémique (mastocytose systémique agressive [MSA] ou associée à une atteinte hématologique clonale non mastocytaire [MSAAHCNM*]), lorsque la mutation somatique D816V de c-Kit n’est pas décelable. Si on ne connaît pas l’état mutationnel de c-Kit, on peut envisager un traitement par Mylan-Imatinibquand la réponse aux autres traitements n’est pas satisfaisante.

L’efficacité clinique chez les patients adultes atteints d’un sous-type agressif de mastocytose systémique (MSA ou MSAAHCNM*), lorsque la mutation somatique D816V de c-Kit n’est pas décelable ou lorsque l’état mutationnel de c-Kit n’est pas connu et la réponse aux autres traitements est, insatisfaisante, s’appuie sur les taux de réponse hématologique (marqueurs de substitution).

*MSA : Mastocytose systémique agressive; MSAAHCNM : Mastocytose systémique associée à une atteinte hématologique clonale non mastocytaire

• Mylan-Imatinib est aussi indiqué chez les patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα.

L’efficacité clinique de Mylan-Imatinib chez les patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα s'appuie sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique (marqueurs de substitution).

• Mylan-Imatinib est aussi indiqué chez les patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et chez les patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique.

L’efficacité clinique chez les patients adultes atteints de syndromes de dermatofibrosarcome protuberans non résécable et chez les patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique s'appuie sur les taux de réponse objective (marqueurs de substitution).

CONTRE-INDICATIONS

L'emploi de Mylan-Imatinib (mésylate d'imatinib) est contre-indiqué en présence d'hypersensibilité à l'imatinib ou à tout produit entrant dans la composition de Mylan-Imatinib.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• On a observé des cas d'insuffisance cardiaque sévère et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (voir la rubrique Système cardiovasculaire de la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Des cas de rhabdomyolyse ont été rarement observés (voir la rubrique Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit de la section EFFETS INDÉSIRABLES).

• Des hémorragies sévères peuvent survenir (voir la rubrique Hémorragies de la section

  MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Une rétention liquidienne peut se produire (voir la rubrique Rétention liquidienne et œdème de la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Une insuffisance hépatique (fatale dans certains cas) peut survenir (voir la rubrique Fonction hépatique/biliaire/pancréatique de la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Une perforation gastro-intestinale (fatale dans certains cas) peut survenir (voir la rubrique

  Appareil digestif de la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Mylan-Imatinib ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie et dans le traitement des hémopathies malignes et les dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand).

Généralités

Effets sur la capacité de conduire un véhicule et de faire fonctionner des machines

Des accidents de la route ont été rapportés chez des patients traités par le mésylate d’imatinib. On recommande la prudence aux patients qui conduisent un véhicule ou utilisent de la machinerie (voir les sections Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit et Interactions avec le mode de vie).

Syndrome de lyse tumorale : On a signalé des cas de syndrome de lyse tumorale parfois fatals chez les patients ayant reçu du mésylate d’imatinib (voir la rubrique Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). Les patients sous chimiothérapie ou radiothérapie concomitante, qui présentent des tumeurs dont la vitesse de prolifération est élevée (p. ex., LMC en crise blastique), une tumeur solide de grande taille (tumeur volumineuse), une altération de la fonction rénale ou une élévation du taux sanguin de lactate déshydrogénase (LDH) en début d’étude sont exposés à un risque accru de syndrome de lyse tumorale. Des mesures préventives, y compris la correction d’une déshydratation significative sur le plan clinique et le traitement de taux élevés d’acide urique, devraient être considérées chez les patients exposés à un risque accru de syndrome de lyse tumorale (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et la rubrique Surveillance et essais de laboratoire).

Carcinogenèse et mutagenèse

Dans le cadre d'une étude préclinique de 2 ans sur le pouvoir cancérogène menée chez le rat, on a constaté la survenue d'adénomes et de carcinomes rénaux, de papillomes de la vessie et de l'urètre, de papillomes et de carcinomes des glandes préputiale et clitoridienne, d'adénocarcinomes de l'intestin grêle, d'adénomes des glandes parathyroïdes, de tumeurs bénignes ou malignes des glandes médullosurrénales et de papillomes ou de carcinomes de la portion non glandulaire de l'estomac (voir la section TOXICOLOGIE).

Les modifications histologiques non néoplasiques à long terme, signalées au cours des études précliniques sur le pouvoir cancérogène, incluaient la cardiomyopathie.

On ne connaît pas la signification pour l’être humain de ces observations faites dans le cadre d’une étude sur le pouvoir cancérogène chez le rat. Une analyse des données sur l’innocuité clinique lors des essais cliniques et de rapports de déclaration spontanée des manifestations indésirables n’a pas démontré d’accroissement de la fréquence globale des affections malignes chez les patients traités par le mésylate d’imatinib par comparaison à la population générale.

Il convient cependant de noter que les effets indésirables sont significativement sous-déclarés chez les patients atteints de cancer et qu’une grande proportion de patients traités par le mésylate d’imatinib ont fait l’objet d’un suivi limité. L’analyse finale du potentiel d’accroissement de la fréquence des affections malignes secondaires chez les patients traités par le mésylate d’imatinib n’a donc pu être réalisée.

Système cardiovasculaire

On a signalé des cas d'insuffisance cardiaque sévère et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche chez des patients traités par le mésylate d’imatinib. Bien que plusieurs de ces patients présentaient des troubles préexistants, notamment de l'hypertension, du diabète et une maladie coronarienne antérieure, ils ont reçu ultérieurement un diagnostic d'insuffisance cardiaque. Il convient de surveiller de près les patients atteints d'une cardiopathie ou présentant des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque; par ailleurs, il faut évaluer et traiter les personnes présentant des symptômes ou des signes évocateurs d'insuffisance cardiaque. Chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie et les personnes âgées, on recommande d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche avant d'entreprendre le traitement par Mylan-Imatinib.

On a signalé chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec une infiltration dissimulée ou connue de cellule HES dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche qui sont soupçonnés d’être associés à la dégranulation des cellules HES lors de l’instauration d’un traitement par le mésylate d’imatinib. Cette situation s’est montrée réversible après l’administration d’une corticothérapie systémique, des mesures d’assistance circulatoire et l’interruption temporaire du mésylate d’imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) et la mastocytose systémique (MS) pourraient être associés à des taux élevés d’éosinophiles. La réalisation d’un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE, de SMD/SMP, de MSA ou de MSAAHCNM en association avec des taux élevés d’éosinophiles. Tous ces patients devront en outre commencer à prendre de 1 à 2 mg/kg de prednisone ou d’un corticostéroïde équivalent par voie orale au moins 2 jours avant l’instauration du traitement par le mésylate d’imatinibet en cesser l’emploi au bout de 1 à 2 semaines.

Système endocrinien et métabolisme

Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été signalés chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et prenant de la lévothyroxine pendant un traitement par le mésylate d’imatinib. Il importe donc d’assurer une surveillance étroite du taux de thyréostimuline chez ces patients.

Rétention liquidienne et œdème

L’administration de mésylate d’imatinib est souvent associée à un œdème et, parfois, à une rétention liquidienne grave (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Tableaux 1 et 2). Dans l'ensemble des essais cliniques, les cas de rétention liquidienne / d'œdème, tous grades confondus, ont été signalés chez 61,7 % des patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, et chez 76,2 % des autres patients atteints de LMC. Les patients doivent donc être pesés régulièrement et faire l’objet d’une surveillance périodique visant à déceler les signes et les symptômes d’une rétention liquidienne, laquelle peut se produire après des mois de traitement. Tout gain pondéral rapide et inattendu doit faire l'objet d'une exploration soigneuse et, au besoin, d'un traitement approprié. La probabilité d’œdème s’est révélée plus élevée à des doses plus fortes d’imatinib. Un œdème superficiel grave a été signalé chez 1,5 % des patients traités par le mésylate d’imatinib qui avaient récemment reçu un diagnostic de LMC et chez 2,1 à 5,8 % des autres patients adultes atteints de LMC qui recevaient du mésylate d’imatinib. De plus, d’autres cas de rétention liquidienne grave (épanchement pleural ou péricardique, œdème pulmonaire et ascite) ont été signalés chez 1,3 % des patients traités par le mésylate d’imatinib qui avaient récemment reçu un diagnostic de LMC et chez 1,7 à 6,2 % des autres patients adultes atteints de LMC qui recevaient du mésylate d’imatinib.

Appareil digestif

Hémorragie : Voir la rubrique « Hémorragies » ci-après.

L'emploi de mésylate d’imatinib entraîne parfois l'irritation des voies digestives. Il faut prendre Mylan-Imatinib avec des aliments et un grand verre d'eau afin de réduire l'irritation au minimum. Des cas de perforation gastro-intestinale, parfois fatale ont été signalés, en de rares occasions. Fonction hématologique

Toxicité hématologique : L'emploi de mésylate d’imatinib est souvent lié à la neutropénie ou à la thrombocytopénie (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Tableaux 6 à 8). Il faut effectuer un hémogramme toutes les semaines pendant le premier mois de traitement, toutes les 2 semaines pendant le deuxième mois, puis périodiquement par la suite selon l'état clinique (p. ex., tous les 2 ou 3 mois). La survenue de ces cytopénies dépend du stade d'évolution de la LMC et est plus fréquente pendant la phase d'accélération ou la crise blastique que pendant la phase chronique. Les effets toxiques observés le plus souvent chez les enfants atteints de LMC ont été des cytopénies de grade 3 ou 4, plus précisément des cas de neutropénie (31 %), de thrombocytopénie (16 %) et d'anémie (14 %). Ces manifestations surviennent généralement au cours des premiers mois de traitement (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Dans le cadre d’une étude sur des singes, l'emploi d'imatinib sur une longue période a entraîné l'augmentation de la fréquence des infections à germes opportunistes. Lors d’une autre étude, on a également observé une aggravation des infections paludéennes habituellement supprimées chez des singes qui avaient reçu de l'imatinib pendant 39 semaines. Des cas de lymphopénie ont été relevés chez l'animal (comme chez l'être humain, les cas de lymphopénies, tous grades confondus, ont été signalés chez 0,3% des patients).

Hémorragies

Dans l'ensemble des essais cliniques, les cas d’hémorragies, tous grades confondus, ont été signalés chez 28,9 % des patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, chez 53 % des autres patients atteints de LMC.

Dans l’étude clinique portant sur les cas récemment diagnostiqués de LMC, 1,8 % des patients ont présenté une hémorragie de grade 3 ou 4.

En outre, des cas d’ectasie vasculaire de l’antre gastrique, une cause rare d’hémorragie gastro-intestinale, ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance chez des patients atteints de LMC, de LLA et d’autres maladies. Par conséquent, les patients devraient faire l’objet d’une surveillance des symptômes gastro-intestinaux au début et au cours du traitement par Mylan-Imatinib. Au besoin, on pourrait envisager de mettre fin au traitement par Mylan-Imatinib. Le diagnostic d’ectasie vasculaire de l’antre gastrique a habituellement été établi un an après le début du traitement par le mésylate d’imatinib, bien que ce délai ait été variable (de 6 jours à 7 ans) (voir la section EFFETS INDÉSIRALES).

Des cas d’hématome sous-dural ont été signalés conjointement avec l’administration d’imatinib chez des patients qui présentaient d’autres facteurs ayant pu contribuer à pareille manifestation, dont l’âge (par exemple > 50-55 ans), une thrombocytopénie en raison de maladies sous-jacentes ou de la prise concomitante de plusieurs agents chimiothérapeutiques, un traitement concomitant par des agents augmentant le risque de saignement, et des antécédents de ponction lombaire ou de traumatisme crânien. Dans les essais cliniques, la fréquence des hématomes sous-duraux variait de 0 à 2,4 %.

Ce risque de saignement doit être évalué avec soin chez tous les patients. La prudence s’impose en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire ou de warfarine, surtout chez les patients atteints de thrombocytopénie. Il convient de mesurer la numération plaquettaire et le temps de prothrombine à intervalles réguliers lorsque l’imatinib est administré en concomitance avec des anticoagulants, des prostacyclines ou d’autres agents augmentant le risque de saignement. On doit surveiller les patients pour déceler tout symptôme gastro-intestinal en début de traitement et tout au long de celui-ci. La présence d’un hématome sous-dural devrait être recherchée chez les patients victimes d’un traumatisme crânien ou aux prises avec des symptômes neurologiques inexpliqués. En raison de l’interaction éventuelle entre Mylan-Imatinib et la warfarine et de l’exposition éventuelle accrue à cette dernière, on doit surveiller de près les patients qui doivent prendre de la warfarine à titre d’anticoagulant, surtout lorsque la dose de Mylan-Imatinib nécessite des ajustements (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : On a dénombré des cas d’hépatite cytolytique ou cholestatique ainsi que d’insuffisance hépatique, dont certains ont connu une issue fatale. Un patient, qui prenait régulièrement de l’acétaminophène comme antipyrétique en plus du mésylate d’imatinib, est mort d’une insuffisance hépatique aiguë (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hépatotoxicité : L'emploi de Mylan-Imatinib peut entraîner des manifestations, parfois sévères, de toxicité hépatique (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Tableaux 1, 2 et 5). Il faut donc surveiller la fonction hépatique (dosage des transaminases, de la bilirubine et des phosphatases alcalines) avant la mise en route du traitement, puis tous les mois par la suite ou aussi souvent que l'état clinique le justifie. Les anomalies biologiques doivent être corrigées en suspendant le traitement et/ou en réduisant la dose administrée (voir les sections EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Une surveillance étroite s'impose en présence d'insuffisance hépatique. Bien que les résultats de l’analyse pharmacocinétique aient montré une variabilité considérable d’un sujet à un autre, l’exposition moyenne à l’imatinib n’a pas varié de manière significative entre les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré (d’après l’ASC normalisée en fonction de la dose) et les patients dont la fonction hépatique est normale. Les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique grave ont présenté une exposition accrue à l’imatinib et à son métabolite actif CGP74588. La surveillance de la fonction hépatique reste cruciale, étant donné que la toxicité et la tolérabilité du médicament à long terme n’ont pas encore été établies (voir la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Une hépatotoxicité chez certains patients traités par le mésylate d’imatinib a été observée. Dans l'ensemble des essais cliniques, les cas de toxicité hépatique (y compris d’insuffisance hépatique), tous grades confondus, ont été signalés chez 11,6 % des patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, et chez 12 % des autres patients atteints de LMC.

Manifestations de toxicité dues au traitement de longue durée : Il est important de prendre en considération les éventuelles manifestations de toxicité chez l'animal, plus particulièrement les manifestations de toxicité hépatique, rénale et cardiaque, et d'immunosuppression. Des signes de toxicité hépatique ont été observés chez le rat, le chien et le macaque de Buffon lors d'études portant sur l’administration de doses répétées. La toxicité la plus grave, notée chez le chien, comprenait une élévation du taux des enzymes hépatiques, la nécrose hépatocytaire, et la nécrose et l'hyperplasie des conduits biliaires.

Immunitaire

Réactivation du virus de l’hépatite B

La réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) s’est produite chez des porteurs chroniques de ce virus après qu’ils aient reçu un inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK) bcr-abl, dont mésylate d’imatinib. Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante ayant mené à une greffe du foie ou à la mort.

Avant d’amorcer un traitement par Mylan-Imatinib, on doit faire subir un test aux patients pour écarter toute infection par le VHB. Les patients qui prennent actuellement Mylan-Imatinib doivent subir un test initial pour qu’on identifie les porteurs chroniques de ce virus. On doit consulter des experts en matière d’hépatopathies et de traitement de l’hépatite B avant d’instaurer un traitement chez des patients s’étant révélés porteurs du VHB (y compris ceux qui sont atteints d’une hépatite B active) et ceux qui obtiennent un test positif pour l’infection par le VHB en cours de traitement. Les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par Mylan-Imatinib doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des signes et symptômes d’une infection active par le VHB tout au long du traitement et durant plusieurs mois après l’arrêt de celui-ci.

Fonction rénale

Chez le singe traité pendant 2 semaines, on a observé des signes de toxicité rénale, dont la minéralisation focale et la dilatation des tubes urinifères, et une néphrose tubulaire. Une élévation du taux d'azote uréique du sang et de la créatinine a été relevée chez plusieurs de ces animaux.

Le mésylate d’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par le rein en quantité significative. On sait par ailleurs que la clairance de la créatinine (ClCr) ralentit avec l'âge, mais que l'âge n'a pas d'effet considérable sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l'exposition plasmatique au mésylate d’imatinib est supérieure (de 1,5 à 2 fois) à celle qui a été observée chez des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d'une élévation du taux plasmatique de l'alpha-glycoprotéine acide, une protéine qui se lie au mésylate d’imatinib, mise en évidence chez ces patients atteints d’insuffisance rénale. Il existe un lien significatif entre la fréquence d’effets indésirables graves et la présence d’une atteinte rénale (p = 0,0096). Il faut ainsi faire preuve de prudence lorsqu’on administre du mésylate d’imatinib à des patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Étant donné que l’on dispose de données insuffisantes sur l’effet du mésylate d’imatinib chez les patients présentant une altération de la fonction rénale grave ou traités par dialyse, on ne peut formuler de recommandations quant au traitement de ces patients par Mylan-Imatinib. Les patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale doivent être surveillés de près; tout patient présentant des signes ou des symptômes évoquant une insuffisance rénale doit être évalué et traité en conséquence.

Le traitement à long terme au moyen de Mylan-Imatinib peut être associé à un déclin de la function rénale. Lors d’études cliniques, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a diminué au fil du temps chez les patients traités par l’imatinib. Au cours de trois essais cliniques de phase III, chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée (jamais traitée) qui venaient d’amorcer un traitement par l’imatinib, le DFGe est passé d’une valeur médiane initiale de 100,1 mL/min/1,73 m² (N = 1279) à 93,5 mL/min/1,73 m² après 6 mois (N = 1213), à 92,8 mL/min/1,73 m² après 1 an (N = 1161) et à 85,5 mL/min/1,73 m² au bout de 5 ans (N = 585). Par conséquent, il convient d’évaluer la fonction rénale avant d’instaurer le traitement par l’imatinib et de façon ponctuelle durant celui-ci.

Appareil respiratoire

Manifestations pulmonaires : De rares cas de fibrose pulmonaire et de pneumonie interstitielle ont été signalés chez des patients ayant reçu du mésylate d’imatinib. Toutefois, aucun lien définitif n’a été établi entre la survenue de ces affections et le traitement par le mésylate d’imatinib.

Peau

Atteintes cutanées et muqueuses : Des cas d’érythème polymorphe, et de syndrome de Stevens-Johnson, quoique rares, ont été signalés chez des patients ayant reçu du mésylate d’imatinib. Des biopsies cutanées réalisées à la suite d’éruptions exfoliatives associées à l’emploi du mésylate d’imatinib ont, dans certains cas, révélé une infiltration cellulaire mixte caractéristique d’une réaction toxique au médicament. Les cas graves d’éruption cutanée exfoliative peuvent nécessiter l’interruption ou l’arrêt du traitement.

Certains patients traités par le mésylate d’imatinib ont présenté un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (Syndrome DRESS); ce dernier, qui peut menacer le pronostic vital, se manifeste par des symptômes tels que fièvre, éruption cutanée sévère, lymphadénopathie, anomalies hématologiques (éosinophilie ou lymphocytes atypiques) et atteinte des viscères. Le syndrome s’est résorbé une fois le traitement interrompu, mais est réapparu chaque fois que celui-ci a été repris. La survenue du syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse requière l’interruption, voire l’arrêt définitif du traitement.

Populations particulières

Femmes aptes à procréer :

Il faut conseiller l'emploi d'une méthode contraceptive très efficace à la femme apte à procréer qui reçoit du mésylate d’imatinib. Une méthode contraceptive est considérée comme très efficace lorsque, prise de façon régulière et appropriée, elle s’associe à un faible taux d’échec (soit moins de 1 % par année) (voir la section Femmes enceintes).

La femme apte à procréer doit obtenir un résultat négatif à un test de grossesse (analyse de sang ou d’urine) ayant un seuil de sensibilité d’au moins 25 mUI/mL dans la semaine précédant le début du traitement.

Femmes enceintes :

Des effets tératogènes ont été observés lors des études chez le rat (voir la section TOXICOLOGIE). Aucune étude clinique n'a porté sur l'emploi du mésylate d’imatinib chez la femme enceinte. Des rapports produits après la commercialisation font état d’avortements spontanés lors de traitements par le mésylate d’imatinib et d’anomalies congénitales chez les nourrissons nés de mères ayant pris du mésylate d’imatinib.

Il ne faut pas administrer Mylan-Imatinib à la femme enceinte. Les patientes qui sont enceintes doivent en informer leur médecin. Toute femme enceinte qui reçoit du mésylate d’imatinib doit être avertie du risque auquel le traitement peut exposer le fœtus.

Femmes qui allaitent :

Chez l'animal, l'imatinib et/ou ses métabolites sont largement excrétés dans le lait. L’imatinib et son métabolite actif peuvent tous deux passer dans le lait maternel. Il y a 2 cas connus d’exposition à l’imatinib durant l’allaitement. L’analyse effectuée dans les 2 cas a produit les résultats suivants : le rapport lait/plasma s’est établi à 0,5 pour l’imatinib et à 0,9 pour le métabolite. Étant donné que les effets d’une exposition du nourrisson à l’imatinib peuvent être graves, la mère qui reçoit Mylan-Imatinib devrait s’abstenir d’allaiter.

Hommes :

Le facteur de croissance des cellules souches et les gènes c-Kit sont connus pour jouer un rôle important dans le développement des cellules germinales. Aucune étude n’a été réalisée chez des hommes ayant reçu de mésylate d’imatinib dans le but d’évaluer ses effets sur la fertilité masculine et la spermatogenèse. Toutefois, la littérature médicale contient des données cliniques révélant une importante oligospermie suite à l’utilisation de mésylate d’imatinib tout comme d’autres qui indiquent le maintien de la fertilité masculine. Il existe également des données précliniques sur une altération de la spermatogenèse sans toutefois, entraîner une baisse de la fertilité (voir la section TOXICOLOGIE). Par conséquent, le médecin doit informer ses patients de sexe masculin de cet effet et les conseiller de façon adéquate.

Enfants :

On ne dispose d'aucunes données sur l'emploi du mésylate d’imatinib chez les enfants de moins de 2 ans atteints de LMC. Les données sur l'utilisation du mésylate d’imatinib dans d'autres indications chez les enfants sont très limitées, voire inexistantes.

Des rapports de cas et des séries de cas ont démontré des retards de croissance chez des enfants et des préadolescents qui recevaient du mésylate d’imatinib. Il n’y a pas eu d’études menées à cet égard et les effets à long terme du traitement prolongé par le mésylate d’imatinib sur la croissance des enfants demeurent inconnus. Lors d’une étude de toxicologie juvénile, des diminutions transitoires de la taille mesurée du sommet de la tête à la croupe ont été observées (de 17 à 52 jours après la parturition) chez des rats à qui l’on avait administré une dose environ deux fois plus élevée que la plus forte dose recommandée chez l’enfant, qui est de 340 mg/m². À cette dose, on a noté une diminution de la longueur du tibia et du fémur qui était non réversible chez les rates mais qui présentait une tendance vers la réversibilité chez les rats mâles (voir la section TOXICOLOGIE, Toxicologie du développement juvénile). Dans une autre étude, on a observé chez les rats ayant reçu de l’imatinib une soudure prématurée des cartilages de conjugaison (voir Vandyke et al.). Par conséquent, on recommande fortement que la croissance des enfants traités par le mésylate d’imatinib soit étroitement surveillée.

Personnes âgées :

Environ 20 % des participants aux études de phase II sur la LMC avaient plus de 65 ans. L'efficacité d'emploi du mésylate d’imatinib était comparable chez les participants de tous les âges.

Surveillance et essais de laboratoire :

Il convient de surveiller de près les patients atteints d'une cardiopathie ou présentant des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque; par ailleurs, il faut évaluer et traiter les personnes présentant des symptômes ou des signes évocateurs d'insuffisance cardiaque. Chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie et les personnes âgées, on recommande d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche avant d'entreprendre le traitement par Mylan-Imatinib (voir la section Système cardiovasculaire).

Il faut effectuer un hémogramme chez les patients traités par Mylan-Imatinib toutes les semaines pendant le premier mois de traitement, toutes les 2 semaines pendant le deuxième mois, puis périodiquement par la suite si l'état clinique le justifie (p. ex., tous les 2 ou 3 mois) (voir les sections Fonction hématologique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut surveiller la fonction hépatique (dosage des transaminases, de la bilirubine et des phosphatases alcalines) avant la mise en route du traitement, puis tous les mois par la suite ou aussi souvent que l'état clinique le justifie (voir les sections Fonction hépatique/biliaire/pancréatique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les patients doivent être pesés régulièrement et faire l’objet d’une surveillance périodique visant à déceler les signes et les symptômes d’une rétention liquidienne, laquelle peut se produire après des mois de traitement par le mésylate d’imatinib (voir la section Rétention liquidienne et œdème).

Il importe d’assurer une surveillance étroite du taux de thyréostimuline (TSH) chez les patients ayant subi une thyroïdectomie et prenant de la lévothyroxine pendant un traitement par Mylan-Imatinib (voir la section Système endocrinien et métabolisme).

Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes concordant avec un syndrome de lyse tumorale (p. ex., hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, insuffisance rénale aiguë, taux élevé de LDH, fortes fièvres) avant et pendant le traitement initial par Mylan-Imatinib (voir les sections Syndrome de lyse tumorale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On recommande fortement que la croissance des enfants traités par Mylan-Imatinib soit étroitement surveillée (voir la section Populations particulières, Enfants).

Pendant le traitement par Mylan-Imatinib, il faut régulièrement surveiller les électrolytes plasmatiques en cas d’hypophosphatémie, d’hyperkaliémie et d’hyponatrémie possible ainsi que la glycémie, le taux d'azote uréique sanguin et la créatininémie, chez tous les patients. De plus, il faut également régulièrement surveiller la calcémie et l’albuminémie chez les enfants. Des cas d’hypophosphatémie de grade 3 ou 4 ont été observés chez 16,5 % des patients (15 % de grade 3 et 1,5 % de grade 4), de l’étude 03001 de phase I (N = 143), sur la détermination de la dose, et de l’étude 0102 de phase II (N = 260), sur la leucémie myéloïde chronique en crise blastique.

Chez les patients atteints de LMC, il est essentiel de surveiller régulièrement la réponse au traitement, surtout lorsque celui-ci est modifié, afin de déceler les premiers signes de toute perte de réponse et de prendre les mesures qui s’imposent pour prévenir l’évolution de la maladie. Une perte de réponse peut survenir à n’importe quel moment, mais surtout lorsque le traitement par l'imatinib est modifié (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Le mésylate d’imatinib a été généralement bien toléré dans toutes les études portant sur la LMC. Les complications associées aux cancers avancés, de même que l’administration concomitante de médicaments, rendent difficile l’établissement d’un lien causal entre les effets indésirables et l’emploi du mésylate d’imatinib dans les études ne comprenant qu’un seul groupe. La majorité des patients traités par le mésylate d’imatinib ont éprouvé des effets indésirables à un moment donné.

La littérature médicale récente a révélé des cas de douleurs musculosquelettiques survenant à l’arrêt du traitement à long terme par l’imatinib, avec une fréquence élevée de 18 à 46 % des patients atteints de LMC. Ces manifestations peuvent persister durant des mois et sont appelées symptômes de sevrage de l’imatinib.

Effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques

Leucémie myéloïde chronique

En général, les patients atteints de LMC, y compris les enfants, ont bien toléré la prise quotidienne de mésylate d’imatinib par voie orale de façon répétée. Des effets indésirables surviennent chez la majorité des patients à un moment donné; cependant, la plupart de ces effets sont légers ou modérés. Lors des essais cliniques menés chez l'adulte, l'abandon du traitement en raison d’effets indésirables reliés au médicament n'est survenu que chez 2,4 % des patients atteints de LMC récemment diagnostiquée, chez 5 % des patients atteints de LMC en phase chronique après l’échec du traitement par l’interféron alfa et chez 8 et 9 % des participants respectivement atteints de LMC en phase d'accélération et en crise blastique.

Les effets indésirables le plus souvent liés au traitement ont été la rétention liquidienne (œdème superficiel et autres formes de rétention liquidienne), les nausées, les vomissements, la diarrhée, les crampes musculaires, la fatigue et les éruptions cutanées (voir tableaux 1 et 2 pour connaître les effets indésirables éprouvés respectivement par les patients atteints de LMC récemment diagnostiquée et les patients atteints des autres formes de LMC). Pendant tous les essais, l'œdème superficiel était fréquent; il s'agissait principalement d'œdème périorbitaire ou des membres inférieurs. Cependant, ces cas d'œdème étaient rarement graves et pouvaient être traités par l'administration de diurétiques et d'autres mesures de soutien ou par une réduction de la dose du mésylate d’imatinib (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

D’autres effets indésirables tels que l'épanchement pleural, l'ascite, l'œdème pulmonaire et le gain pondéral rapide accompagné ou non d'œdème superficiel peuvent être regroupés collectivement dans la catégorie « autres formes de rétention liquidienne ». Ces effets ont généralement cédé à l’interruption temporaire du traitement par le mésylate d’imatinib et/ou à l'administration de diurétiques et/ou d'autres mesures de soutien appropriées. Quelques-uns de ces effets peuvent toutefois être graves ou menacer le pronostic vital et plusieurs patients atteints de LMC en crise blastique sont ainsi décédés des suites d'un état clinique complexe associant l'épanchement pleural, l'insuffisance cardiaque congestive et l'insuffisance rénale. Les effets indésirables observés chez 10 % ou plus des participants au cours des essais cliniques sont énumérés dans les tableaux qui suivent, que ces effets aient été ou non liés au traitement.

Tableau 1 Effets indésirables observés, indépendamment de leur lien avec le médicament à l’étude, chez au moins 10 % des patients atteints de LMC récemment diagnostiquée⁽¹⁾

Tous effets indésirables confondus Troubles de l’appareil digestif

Nausées

Diarrhée

Douleurs abdominales

Vomissements

Dyspepsie

Constipation

Sécheresse de la bouche Troubles d’ordre général et troubles touchant le point d’administration

Rétention liquidienne

• Œdème superficiel
• Autre forme de rétention liquidienne Fatigue

Pyrexie

Frissons

Asthénie

Symptômes pseudogrippaux Inflammation de la muqueuse Troubles hépatobiliaires

Toxicité hépatique (y compris l’insuffisance hépatique) Infections et infestations

Rhinopharyngite

Infection des voies respiratoires supérieures

Grippe

Sinusite

Paramètres biologiques

Gain de poids

Perte de poids

Troubles métaboliques et nutritionnels

Anorexie

Troubles de l’appareil locomoteur

Crampes musculaires

Douleurs musculosquelettique Arthralgie

Myalgie

Douleurs osseuses

Troubles du système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Troubles psychiatriques

Dépression

Insomnie

77,3

5,1 3,2 3,9 3,4 0,8 0,2 0,2

0,9 0,4 0,6 25,1 3,0 0,8 3,8 0,9 3,2

5,1

0,4 0,4

0,2 0,2

0,4 1,3

2,4

0,2 8,6 7,7 8,3 3,4

3,8 3,8

13,1 2,3

Anxiété

Troubles respiratoires

Toux

Douleurs pharyngolaryngées Dyspnée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruptions cutanées et termes semblables

Sueurs nocturnes

Prurit

Sudation accrue

Alopécie

Troubles vasculaires

Hémorragie

• digestive
• du SNC

2,6

0,6

1,7

2,4

0,4 0,2 0,4 0,6

1,7 0,2 0,4

⁽¹⁾ Tous les effets indésirables survenus chez 10 % ou plus des patients sont énumérés peu importe leur lien avec le traitement. Tableau 2 Effets indésirables observés, indépendamment de leur lien avec le médicament à l’étude, chez au moins 10 % des participants aux autres essais cliniques sur la LMC⁽¹⁾

¥ Effets regroupés

(1) Tous les effets indésirables survenus chez au moins 10 % des patients sont énumérés peu importe leur lien avec le traitement. (2) Les autres formes de rétention liquidienne comprennent l’épanchement pleural, l'ascite, l'œdème pulmonaire, l'épanchement péricardique, l'anasarque, l’aggravation d’un œdème existant et la rétention liquidienne non précisée.

Effets indésirables chez l'enfant

Dans l'ensemble, le mésylate d’imatinib a montré, chez 93 enfants, un profil d'innocuité comparable au profil observé lors des études menées chez les adultes. Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus courants et ont été signalés à une fréquence semblable à celle des adultes. Bien que la plupart des patients aient éprouvé des effets indésirables à un moment donné pendant les études, la fréquence des manifestations de grade 3 ou 4 a été faible.

La fréquence de l'hypocalcémie (23,5 % vs 1,1 %), de l'hyperglycémie (19,6 % vs 2,9 %), de l'hypoglycémie (21,6 % vs 1,5 %), de l'hypophosphatémie (19,6 % vs 3,3 %), de l'hypoalbuminémie (13,7 % vs 0,2 %) et de l'hyponatrémie (13,7 % vs 0,2 %) a été significativement plus élevée chez les enfants que chez les patients adultes.

Leucémie lymphoblastique aiguë :

Les réactions indésirables observées dans la LLA Ph+ étaient semblables à celles observées dans la LMC. Les effets indésirables non hématologiques liés au traitement le plus souvent signalés ont été la rétention liquidienne (œdème superficiel et autres formes de rétention liquidienne), les nausées, les vomissements, la diarrhée, les crampes musculaires, la fatigue et les éruptions cutanées. Pendant tous les essais, l'œdème superficiel était fréquent; il s'agissait principalement d'œdème périorbitaire ou des membres inférieurs. Cependant, ces cas d'œdème étaient rarement sévères et pouvaient être traités par l'administration de diurétiques, d'autres mesures de soutien ou par une réduction de la dose de mésylate d’imatinib (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs :

Le Tableau 3 dresse la liste des effets indésirables, peu importe leur lien avec le médicament à l’étude, survenus chez au moins 10 % des patients atteints de SDM/SMP traités par le mésylate d’imatinib dans le cadre de l’étude B2225.

Tableau 3 Effets indésirables, tous grades confondus, observés chez plus de 1 patient et plus de 10 % de l’ensemble des patients atteints de SDM/SMP ayant pris part à l’étude B2225, indépendamment de leur lien avec le médicament à l’étude

Terme privilégié

N = 7 n (%)

Nausées 4 (57,1) Diarrhée 3 (42,9) Anémie 2 (28,6) Fatigue 2 (28,6) Crampes musculaires 3 (42,9) Arthralgies 2 (28,6) Œdème périorbitaire 2 (28,6)

Sous-types agressifs de mastocytose systémique (MSA ou MSAAHCNM)

Tous les patients atteints de MSA ont ressenti au moins 1 effet indésirable à un moment ou à un autre. La diarrhée, les nausées, l’ascite, les crampes musculaires, la dyspnée, la fatigue, l’œdème périphérique, l’anémie, le prurit, les éruptions cutanées et les infections des voies respiratoires inférieures ont été les effets indésirables le plus souvent signalés. Aucun des 5 patients atteints de MSA ayant pris part à l’étude B2225 n’a cessé la prise de mésylate d’imatinib en raison d’effets indésirables ou d’anomalies des résultats des épreuves de laboratoire liés au médicament.

Syndrome hyperéosinophilique et leucémie chronique à éosinophiles

Chez la faible proportion des patients atteints de SHE/LCE, le profil général d’innocuité du mésylate d’imatinib ne semblait pas différent de celui qui avait été observé au sein de populations plus larges atteintes d’affections malignes hématologiques telles que la LMC. Cependant, chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche ont été rapportés lors de l’instauration d’un traitement par le mésylate d’imatinib. Cette situation s’est montrée réversible après l’administration d’une corticothérapie systémique, des mesures d’assistance circulatoire et de l’interruption temporaire du mésylate d’imatinib (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Tous les patients ont éprouvé au moins 1 effet indésirable, le plus souvent de nature gastro-intestinale, cutanée ou musculosquelettique. Les anomalies hématologiques ont aussi été fréquentes, comme en faisaient foi les cas de leucopénie, de neutropénie, de lymphopénie et d’anémie de grade 3 (en fonction des CTC [Common Toxicity Criteria]).

Dermatofibrosarcome protuberans

Le Tableau 4 fait état des effets indésirables, peu importe leur lien avec le médicament à l’étude, survenus chez au moins 10 % des 12 patients atteints de DFSP traités par le mésylate d’imatinib dans le cadre de l’étude B2225.

Tableau 4 Effets indésirables, tous grades confondus, observés chez plus de 10 % des patients atteints de DFSP ayant pris part à l’étude B2225, indépendamment de leur lien avec le médicament à l’étude

Terme privilégié

N = 12 n (%)

Nausées 5 (41,7) Diarrhée 3 (25,0) Vomissements 3 (25,0) Œdème périorbitaire 4 (33,3) Œdème facial 2 (16,7) Éruptions cutanées 3 (25,0) Fatigue 5 (41,7) Œdème périphérique 4 (33,3) Pyrexie 2 (16,7) Œdème oculaire 4 (33,3) Sécrétions lacrymales accrues 3 (25,0) Dyspnée d’effort 2 (16,7) Anémie 3 (25,0) Rhinite 2 16,7) Anorexie 2 (16,7)

Effets indésirables du médicament signalés lors des études cliniques portant sur la LMC

Les effets indésirables suivants sont classés selon la fréquence à laquelle ils se sont manifestés, dans un ordre décroissant, d’après la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1000) et très rares (< 1/10 000), incluant les cas isolés. Les effets indésirables présentés ci-dessous ont été établis d’après les études d’homologation portant sur la LMC. Les fréquences sont établies d’après le nombre de cas signalés qui, de l’avis de l’investigateur, étaient liés au traitement.

Troubles cardiovasculaires

Fréquents : bouffées vasomotrices¹

Peu fréquents palpitations, insuffisance cardiaque congestive (selon le nombre d’années-patients, les épisodes cardiaques incluant l’insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints d’une transformation de la LMC que chez ceux atteints de LMC en phase chronique), œdème pulmonaire, tachycardie, hypertension¹, hématome¹, hypotension¹, froideur périphérique¹, phénomène de Raynaud¹

Rares : arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique

Épreuves de laboratoire (voir tableaux 5, 6 et 8)

Peu fréquents : élévation du taux sanguin de CPK, élévation du taux sanguin de LDH Rares : élévation du taux sanguin d'amylase

Troubles dermatologiques

Fréquents : prurit, œdème du visage, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, réaction de photosensibilité

Peu fréquents : rash pustuleux, sudation accrue, urticaire, prédisposition accrue aux ecchymoses, dermatite exfoliative, onychoclasie, folliculite, pétéchie, psoriasis, éruption bulleuse, troubles unguéaux, changements de la pigmentation cutanée, purpura, syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire

Rares : décoloration des ongles, éruption vésiculaire, érythème polymorphe, vasculite leucoclasique, syndrome de Stevens-Johnson, exanthème pustuleux aigu généralisé (EPAG), dermatose neutrophile aiguë fébrile (syndrome de Sweet)

Troubles digestifs

Fréquents : flatulence, distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, sécheresse de la bouche, gastrite

Peu fréquents : stomatite, ulcération buccale, éructation, méléna, œsophagite, ascites, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite

Rares : colite, iléus, maladie inflammatoire de l'intestin

Troubles d’ordre général et troubles touchant le point d’administration

Fréquents : faiblesse, anasarque, frissons

Peu fréquents : douleur thoracique, malaise

Troubles hématologiques (voir tableaux 6 et 7)

Fréquents pancytopénie, neutropénie fébrile

Peu fréquents : thrombocythémie, lymphopénie, éosinophilie, adénopathie Rares : anémie aplasique, anémie hémolytique

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquents : ictère, hépatite, hyperbilirubinémie

Rares : insuffisance hépatique, nécrose hépatique (certains cas de nécrose hépatique mortelle ont été signalés)

Hypersensibilité

Rares : œdème de Quincke

Infections

Peu fréquents : septicémie, herpès, zona, sinusite, cellulite, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérites

Rares : infection fongique

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquents : anorexie, perte de poids

Peu fréquents : hypophosphatémie, déshydratation, goutte, troubles de l’appétit, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie

Rares : hyperkaliémie, hypomagnésémie

Troubles de l’appareil locomoteur

Fréquents : enflure des articulations

Peu fréquents : raideur des articulations et des muscles

Rares : faiblesse musculaire, arthrite

Troubles nerveux et psychiatriques :

Fréquents : paresthésie, altération du goût, hypoesthésie

Peu fréquents : dépression², diminution de la libido, syncope, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, altération de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblements

Rares : augmentation de la pression intracrânienne, confusion, convulsions, névrite optique

Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes) :

Peu fréquents : syndrome de lyse tumorale

Troubles rénaux

Peu fréquents : douleurs lombaires, insuffisance rénale aiguë, augmentation de la fréquence des mictions, hématurie

Troubles de l’appareil reproducteur

Peu fréquents : dysfonction érectile, augmentation du volume des seins, ménorragie, règles irrégulières, dysfonction sexuelle, mastodynie, œdème scrotal

Troubles respiratoires :

Fréquents : dyspnée, épistaxis, toux

Peu fréquents : épanchement pleural (l’épanchement pleural a été observé plus fréquemment chez les patients atteints d’une transformation de la LMC [LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique] que chez ceux atteints d’une LMC en phase chronique) douleurs pharyngolaryngées, pharyngite

Rares : douleurs pleurétiques, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire

Troubles des sens

Fréquents : œdème palpébral, production accrue de larmes, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble

Peu fréquents : irritation oculaire, douleurs oculaires, œdème orbital, hémorragie sclérale, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire, vertige, acouphène, perte d’audition

Rares : cataracte, œdème papillaire, glaucome

¹ Les troubles vasculaires (chez les patients atteints d’une transformation de la LMC [LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).

² La dépression peut entraîner des idées suicidaires et/ou des tentatives de suicide. Cancers secondaires chez les patients traités par le mésylate d’imatinib

Tableau 5 Nombre de cas observés et prévus de cancers secondaires (à l’exclusion du cancer de la peau sans mélanome) dans le cadre des essais cliniques

Type de cancer Années-personnes Nombre de cas RIN

Observés Prévus¹ (IC à 95 %) Cancer (tous types

confondus) 10 967,03 79 91,16 0,87 (0,69-1,08)

Prostate 6 106,54 16 18,70 0,86 (0,49-1,39) Rein 10 769,60 3 2,26 1,33 (0,27-3,88) Vessie 10 766,46 2 3,72 0,54 (0,06-1,94) ¹ Nombre de cas prévus dans la population générale

RIN : ratio d’incidence normalisé

Le nombre de cas de cancer signalés dans le cadre des essais cliniques a été semblable à celui qui est prévu dans la population générale. Le nombre de cas observés de cancer tous types confondus, de cancer de la prostate et de cancer de la vessie a été légèrement moins élevé que celui qui est prévu dans la population générale, alors que le nombre de cas observés de cancer du rein était légèrement plus élevé (3 cas observés comparativement à 2,26 cas prévus). Dans tous les cas, la différence n’était pas statistiquement significative.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Anomalies des épreuves de laboratoires durant les essais cliniques sur la LMC

Les cytopénies, en particulier la neutropénie et la thrombocytopénie, ont été observées de façon constante dans toutes les études, et avaient tendance à se manifester plus fréquemment aux doses de 750 mg ou plus (étude de phase I). Cela dit, il ne fait pas de doute que la survenue des cytopénies dépend du stade de la maladie.

Les cytopénies étaient moins fréquentes chez les patients atteints de LMC récemment diagnostiquée que dans les cas des patients atteints des autres formes de LMC (tableaux 6 et 7). La fréquence de neutropénie de grade 3 ou 4 (NAN < 1,0 x 10⁹/L) et de thrombocytopénie (nombre de plaquettes < 50 x 10⁹/L) était plus élevée au cours de la crise blastique et de la phase d’accélération (respectivement 36 et 48 % pour la neutropénie, et 32 et 33 % pour la thrombocytopénie, tableau 5) que durant la phase chronique de la LMC (27 % pour la neutropénie et 21 % pour la thrombocytopénie). Chez les sujets atteints de LMC à la phase chronique, on a observé une neutropénie de grade 4 (NAN < 0,5 x 10⁹/L) et une thrombocytopénie (nombre de plaquettes < 10 x 10⁹/L) chez 9 % et moins de 1 % des patients, respectivement. La durée médiane de ces épisodes de neutropénie et de thrombocytopénie était habituellement de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines, respectivement. On peut généralement traiter ces manifestations en réduisant la dose de mésylate d’imatinib ou en interrompant le traitement. Dans de rares cas cependant, il faut abandonner définitivement le traitement (voir la rubrique Toxicité hématologique de la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

De graves élévations du taux de transaminases ou de bilirubine ont été observées chez moins de 5 % des patients atteints de LMC et ont habituellement répondu à une réduction de la dose ou à une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes a été d’environ 1 semaine). Le traitement a dû être interrompu définitivement en raison d’anomalies des épreuves de la fonction hépatique chez moins de 1,0 % des patients atteints de LMC. On a dénombré des cas de nécrose hépatique et d’hépatite cholestatique ainsi que d’insuffisance hépatique, dont certains ont connu une issue fatale (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Tableau 6 Nouvelles manifestations de toxicité biochimique de grade 3 ou 4 chez des patients atteints de LMC récemment diagnostiquée

* p < 0,001 (différence au chapitre des anomalies de grades 3 et 4 entre les 2 groupes de traitement)

Tableau 7 Anomalies des épreuves de laboratoires durant les autres essais cliniques sur la LMC

Grades en fonction des CTC (Common Toxicity Criteria) : neutropénie (grade 3 ≥ 0,5 – 1,0 x 10⁹/L), grade 4 < 0,5 x 10⁹/L), thrombocytopénie (grade 3 ≥ 10 - 50 x 10⁹/L, grade 4 < 10 x 10⁹/L), anémie (hémoglobine ≥ 65 – 80 g/L, grade 4 < 65 g/L), élévation de la créatininémie (grade 3 > 3 - 6 x la limite supérieure de la normale (LSN), grade 4 > 6 x LSN), élévation de la bilirubinémie (grade 3 > 3 - 10 x LSN, grade 4 > 10 x LSN), élévation du taux des phosphatases alcalines (grade 3 > 5 - 20 x LSN, grade 4 > 20 x LSN), élévation du taux d’ASAT ou d’ALAT (grade 3 > 5 - 20 x LSN, grade 4 > 20 x LSN)

Le Tableau 8 indique les anomalies graves ou cliniquement pertinentes observées chez les 12 patients atteints de DFSP traités par le mésylate d’imatinib dans le cadre de l’étude B2225.

Tableau 8 Anomalies des épreuves de laboratoire signalées dans le cadre de l’étude B2225 chez des patients atteints de DFSP

Grades en fonction des CTC : neutropénie (grade 3 ≥ 0,5 – 1,0 x 10⁹/L, grade 4 < 0,5 x 10⁹/L), thrombocytopénie (grade 3 ≥ 10 –50 x 10⁹/L, grade 4 < 10 x 10⁹/L), anémie (grade 3 ≥ 65 – 80 g/L, grade 4 < 65 g/L), élévation de la créatininémie (grade 3 > 3 –6 x la limite supérieure de la normale [LSN], grade 4 > 6 x LSN)

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été signalés suite à la commercialisation et à des études cliniques supplémentaires faites avec le mésylate d’imatinib. Ils comprennent les effets indésirables rapportés de façon spontanée et les effets indésirables graves des études cliniques à petite échelle, en cours, ou des programmes d’accès. Comme ces effets sont signalés par une population dont la taille n’a pas été déterminée de façon précise, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence de manière sûre ni d’établir clairement un lien de causalité entre ces derniers et l’exposition au mésylate d’imatinib.

Troubles cardiovasculaires: thrombose/embolie¹, péricardite, tamponnade cardiaque, choc anaphylactique¹, hématome sous-dural¹

Troubles dermatologiques : kératose lichénoïde, lichen plan, nécrolyse épidermique toxique, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS), pseudoporphyrie

Troubles digestifs : iléus/occlusion intestinale, hémorragie tumorale/nécrose tumorale, perforation gastro-intestinale (certains cas de perforation gastro-intestinale mortelle ont été signalés), diverticulite

Troubles généraux : accidents de la route

Troubles hépatiques : hépatite, hépatotoxicité mortelle (voir les sections MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

Infections et Infestations : réactivation du virus de l’hépatite B

Troubles de l’appareil

locomoteur : douleurs musculosquelettiques après l’abandon du traitement à long terme (incluant la myalgie, des douleurs dans les membres, de l’arthralgie, des douleurs osseuses) observées chez les patients atteints de LMC

nécrose avasculaire/ostéonécrose de la hanche, rhabdomyolyse/ myopathie, retard de croissance chez l’enfant

Troubles nerveux et

psychiatriques : œdème cérébral (incluant des cas mortels)

Troubles de l’appareil

reproducteur : kyste hémorragique du corps jaune/de l’ovaire

Troubles rénaux : Insuffisance rénale chronique

Troubles respiratoires: insuffisance respiratoire aiguë (certains cas mortels ont été signalés chez des patients souffrant d’une maladie respiratoire avancée, d’infections graves, d’une neutropénie grave ou d’autres conditions concomitantes affections cliniques graves), pneumopathie interstitielle

Troubles des sens : hémorragie vitreuse

Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes) : syndrome de lyse tumorale, fatal dans certains cas.

¹ Troubles vasculaires

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Médicaments qui peuvent altérer le taux plasmatique d'imatinib

Médicaments dont l'emploi peut faire augmenter le taux plasmatique d'imatinib :

Les substances qui inhibent l'activité de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 peuvent ralentir le métabolisme de l'imatinib et entraîner l'augmentation du taux de ce médicament. Chez des sujets sains qui avaient simultanément reçu du mésylate d’imatinib et une seule dose de kétoconazole (inhibiteur de l'isoenzyme 3A4), on a observé une augmentation significative de l'exposition à l'imatinib (augmentation de la Cmax et de l'ASC moyennes de 26 et 40 % respectivement). L'administration simultanée de mésylate d’imatinib et d'un inhibiteur des isoenzymes de la sous-famille 3A (p. ex., le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, l’itraconazole et le jus de pamplemousse) exige donc la prudence.

Médicaments dont l'emploi peut faire diminuer le taux plasmatique d'imatinib : Les substances qui stimulent l'activité de l'isoenzyme 3A4 peuvent accélérer le métabolisme de l'imatinib et entraîner la baisse du taux plasmatique de cet agent. L'emploi simultané de telles substances (p. ex., dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampine, phénobarbital ou millepertuis) et de mésylate d’imatinib peut se traduire par une réduction significative de l'exposition à l'imatinib.

L’administration de rifampine à raison de 600 mg/jour pendant 8 jours, suivie d’une seule dose de 400 mg de mésylate d’imatinib a multiplié par 3,8 (IC à 90 % : 3,5-4,3) la clairance de la dose orale d’imatinib chez 14 volontaires sains en bonne santé. L’administration de rifampine a également abaissé les valeurs moyennes de la Cmax, de l’ASC0-24 h et de l’ASC0-∞ de 54, 68 et 74 % respectivement.

Des résultats semblables ont été notés chez des patients présentant des gliomes malins, qui prenaient du mésylate d’imatinib en même temps que des antiépileptiques inducteurs d’enzymes, tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la fosphénytoïne, le phénobarbital et la primidone. Les patients qui recevaient ces médicaments ont affiché une baisse de 73 % de l’ASC plasmatique de l’imatinib comparativement à ceux qui n’en prenaient pas.

Selon 2 études publiées, l’administration concomitante de mésylate d’imatinib et d’un produit renfermant du millepertuis s’est traduite par une réduction de l’ordre de 30 à 32 % de l’ASC de mésylate d’imatinib. Il convient donc d’envisager le recours à d’autres agents thérapeutiques présentant un potentiel d’induction enzymatique moindre lorsque l’emploi de la rifampine ou d’un autre inducteur de l’isoenzyme 3A4 est indiqué.

Médicaments dont le taux plasmatique peut être altéré par l'emploi de mésylate d’imatinib

Les données sur les interactions médicamenteuses sont limitées. Comme le métabolisme du mésylate d’imatinib est principalement assuré par l'isoenzymes 3A4 et que le mésylate d’imatinib est un inhibiteur de l'isoenzyme 2D6, l'emploi concomitant de mésylate d’imatinib et de médicaments appartenant aux classes suivantes exige certaines précautions :

Tableau 9 Médicaments couramment employés chez les patients atteints de LMC

Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC de la simvastatine (substrat de l'isoenzyme 3A4) ont augmenté de 2 et 3,5 fois respectivement par suite de l'administration simultanée de mésylate d’imatinib et de simvastatine. Cette observation permet de penser que mésylate d’imatinib inhibe l'isoenzyme 3A4. L'emploi simultané de mésylate d’imatinib et de substrats de l'isoenzyme 3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (p. ex., cyclosporine, pimozide) commande donc la prudence. (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

In vitro, le mésylate d’imatinib inhibe l'activité de l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 en concentration comparable à celle qui inhibe l'isoenzyme 3A4. L’administration d’une dose biquotidienne de 400 mg d’imatinib a exercé un faible effet inhibiteur sur le métabolisme du métoprolol par l’isoenzyme 2D6, les valeurs de la C_max et de l’ASC de ce médicament ayant augmenté d’environ 23 %. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l’emploi de substrats de l’isoenzyme 2D6 ayant une marge thérapeutique étroite, tel que le métoprolol. Il convient en outre d’envisager la surveillance clinique des patients qui prennent du mésylate d’imatinib en association avec du métoprolol.

Selon des données in vitro, le mésylate d’imatinib peut agir comme inhibiteur du CYP2C9, mais à des concentrations plus élevées que celles qu’on s’attend à retrouver dans le plasma aux doses recommandées. Cela dit, il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP2C9 (p. ex., la warfarine).

En raison de l’interaction potentielle entre le mésylate d’imatinib et la warfarine, on doit surveiller attentivement le RIN (rapport international normalisé) des patients qui doivent prendre de la warfarine à titre d’anticoagulant, surtout lorsque la dose de Mylan-Imatinib nécessite des ajustements. Il convient alors d’examiner la possibilité d’administrer une héparine de faible poids moléculaire ou une héparine non fractionnée en guise d’anticoagulant.

In vitro, le mésylate d’imatinib inhibe la voie métabolique de l’O-glucuronidation de l’acétaminophène avec une valeur de Ki de 58,5 µmol/L. À la lumière des résultats in vitro, l’exposition générale à l’acétaminophène devrait augmenter lorsque celui-ci est pris en concomitance avec le mésylate d’imatinib. Une étude clinique a montré que l’administration concomitante de mésylate d’imatinib (400 mg par jour entre les jours 2 et 8) en présence d’une dose unique d’acétaminophène (1000 mg par jour le jour 8) chez des patients atteints de LMC n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’acétaminophène. La pharmacocinétique du mésylate d’imatinib n’a pas non plus été modifiée en présence d’une dose unique d’acétaminophène. Cependant, il n’existe pas de données de pharmacocinétique ou d’innocuité sur l’administration concomitante de mésylate d’imatinib à des doses supérieures à 400 mg par jour ni sur l’emploi prolongé concomitant d’acétaminophène et de mésylate d’imatinib. La PRUDENCE est donc recommandée chez les patients qui prennent du mésylate d’imatinib en concomitance avec de l’acétaminophène.

Interactions médicament-aliment

On n'a observé aucune différence cliniquement notable quant à l'absorption de mésylate d’imatinib selon que ce produit est pris avec des aliments ou à jeun. On doit éviter l’emploi concomitant de jus de pamplemousse.

Interactions avec le mode de vie

Capacité de conduire un véhicule et de faire fonctionner des machines

Des accidents de la route ont été rapportés chez des patients traités par le mésylate d’imatinib. Les patients doivent être avisés que la prise de Mylan-Imatinib peut causer des effets indésirables comme des étourdissements, une vision trouble ou de la somnolence. On recommande donc la prudence aux patients qui conduisent un véhicule ou utilisent de la machinerie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le mésylate d’imatinib doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes et/ou des sarcomes.

La dose prescrite doit être administrée par voie orale pendant le repas et avec un grand verre d’eau afin de minimiser le risque de malaises gastro-intestinaux. La dose de 400 mg ou de 600 mg doit être administrée 1 fois par jour, alors que la dose de 800 mg doit être administrée à raison de 400 mg 2 fois par jour (le matin et le soir). Les données sur l’efficacité de la prise quotidienne de 800 mg sont limitées.

Chez l'enfant, la dose est fonction de la surface corporelle (mg/m²). On peut administrer le médicament 1 fois par jour ou diviser la dose quotidienne en 2 prises, une le matin et l'autre le soir (voir les sections ESSAIS CLINIQUES et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On ne dispose d'aucunes données sur l'emploi du mésylate d’imatinibchez les enfants de moins de 2 ans atteints de LMC. Les données sur l’utilisation du mésylate d’imatinib dans d’autres indications chez les enfants sont très limitées, voire inexistantes.

Si le patient est incapable d'avaler les comprimés pelliculés, on peut les dissoudre dans un verre d'eau ou de jus de pomme. Pour ce faire, on dépose le nombre voulu de comprimés dans le volume de liquide approprié (environ 50 mL pour un comprimé à 100 mg et 200 mL pour un comprimé à 400 mg), puis on remue à l'aide d'une cuillère. La suspension doit être bue immédiatement après la dissolution du ou des comprimé(s). Les particules restées au fond du verre une fois le liquide bu doivent également être ingérées.

Le traitement doit se poursuivre tant qu'il se révèle profitable pour le patient.

Si la posologie de mésylate d’imatinib s'élève à 800 mg/jour, le patient adulte doit prendre le comprimé à 400 mg 2 f.p.j. afin de réduire l'exposition au fer.

Des mesures préventives doivent être envisagées avant un traitement par le mésylate d’imatinib chez les patients exposés à un risque accru de syndrome de lyse tumorale (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et la rubrique Surveillance et essais de laboratoire).

Posologie recommandée et modification posologique

Leucémie myéloïde chronique

La posologie recommandée de mésylate d’imatinib s'établit à 400 mg/jour chez les patients adultes ayant récemment reçu un diagnostic de LMC ainsi que chez ceux qui sont atteints de LMC en phase chronique. Elle est de 600 mg/jour en cas de LMC en phase d'accélération ou en crise blastique chez les adultes. La posologie recommandée de Mylan-Imatinib chez les enfants ayant récemment reçu un diagnostic de LMC Ph+ s'établit à 340 mg/m²/jour (arrondie au 100 mg près, et d'un maximum de 600 mg).

En présence de LMC, on peut considérer de porter la dose de 400 mg/jour à 600 mg/jour ou à 800 mg/jour pendant la phase chronique chez les adultes, ou celle de 600 mg à 800 mg (en 2 prises de 400 mg/jour) chez les patients adultes en phase d'accélération ou en crise blastique en l'absence d'effet indésirable grave, ou encore de neutropénie ou de thrombocytopénie grave non liée à la leucémie dans les situations suivantes : évolution de la maladie (à n'importe quel moment); impossibilité d’obtenir une réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement; impossibilité d’obtenir une réponse cytogénétique après 12 mois de traitement; ou incapacité de maintenir la réponse hématologique et/ou cytogénétique.

Chez les patients atteints de LMC, il est essentiel de mesurer régulièrement la réponse au traitement (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Une surveillance étroite s’impose lors de toute modification du traitement par l’imatinib (p. ex., réduction de la dose pour cause d’effets indésirables).

Leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ (LLA Ph+)

La dose recommandée de Mylan-Imatinib s’établit à 600 mg/jour lorsque administré comme agent seul en phase d’induction de la thérapie chez les patients adultes qui ont récemment reçu un diagnostic de LLA Ph+, ou chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ réfractaire ou en rechute.

Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)

La dose recommandée de Mylan-Imatinib est de 400 mg/jour chez les patients atteints de SMD/SMP.

Sous-types agressifs de mastocytose systémique (MSA ou MSAAHCNM)

La dose recommandée de Mylan-Imatinib est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de MSA ou de MSAAHCNM lorsque la mutation somatique D816V de c-Kit n’est pas décelable ou lorsque l’état mutationnel de c-Kit est inconnu et que la réponse aux autres traitements n’est pas satisfaisante.

Chez les patients atteints de MSA ou de MSAAHCNM en association avec une éosinophilie, affection hématologique clonale liée au transcrit de fusion FIP1L1-PDGFR, une dose de départ de 100 mg/jour est recommandée. En l’absence d’effets indésirables, une augmentation de la dose, de 100 à 400 mg, peut être envisagée chez ces patients si la réponse au traitement est insuffisante.

Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou leucémie chronique à éosinophiles (LCE)

La dose recommandée de Mylan-Imatinib est de 100 mg/jour chez les patients atteints de SHE/LCE.

Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l’absence d’effets indésirables. Le traitement doit se poursuivre tant qu'il se révèle profitable pour le patient.

Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP)

La posologie recommandée de Mylan-Imatinib est de 800 mg/jour chez les patients atteints de DFSP.

Adaptation de la dose en cas d'hépatotoxicité ou d'autres réactions indésirables non hématologiques au médicament

En présence de réaction indésirable grave au médicament ne touchant pas le système hématologique (comme une hépatotoxicité grave ou une rétention liquidienne marquée), il faut interrompre le traitement par Mylan-Imatinib jusqu'à la disparition du problème. On peut reprendre le traitement par la suite selon le cas, suivant la gravité de l'effet indésirable en cause.

En cas d'élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la LSN fixée par l'établissement de santé ou du taux des transaminases hépatiques à plus de 5 fois la LSN fixée par l'établissement de santé, il faut interrompre le traitement jusqu'à ce que le taux de bilirubine soit inférieur à 1,5 fois la LSN et le taux des transaminases inférieur à 2,5 fois la LSN. Chez l'adulte, on peut ensuite reprendre l'administration de Mylan-Imatinib à dose quotidienne réduite (p. ex., de 400 à 300 mg/jour ou de 600 à 400 mg, ou de 800 à 600 mg). Dans ces mêmes circonstances, on peut réduire la dose quotidienne chez l'enfant de 340 mg/m²/jour à 260 mg/m²/jour.

Adaptation de la dose en cas d’insuffisance hépatique

Les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré doivent recevoir la dose minimale efficace, soit 400 mg par jour, alors que les patients souffrant d’un dysfonctionnement hépatique grave doivent amorcer le traitement à raison de 200 mg par jour. En l’absence de toxicité grave, la dose peut être augmentée jusqu’à 300 mg par jour. La dose doit être réduite chez les patients qui présentent un degré de toxicité inacceptable (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénale

Le mésylate d’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par le rein en quantité significative. Il a toutefois été établi que l’exposition à l’imatinib est jusqu’à 2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr : 40-59 mL/min) ou modérée (ClCr : 20-39 mL/min), et qu’il existerait un lien significatif entre la fréquence d’effets indésirables graves et la présence d’une diminution de la fonction rénale.

Jusqu’à présent, aucun essai clinique n’a permis d’établir l’innocuité et l’efficacité du mésylate d’imatinib chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il faut ainsi faire preuve de prudence lorsqu’on administre Mylan-Imatinib à des patients présentant une altération de la fonction rénale légère ou modérée et amorcer le traitement de ces patients à la dose minimale efficace recommandée de 400 mg/jour (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). La dose doit être réduite si elle est mal tolérée. Si le patient la tolère bien, la dose pourra être augmentée en l’absence d’efficacité (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Comme l’emploi de la dose de 800 mg/jour n’a fait l’objet d’aucune étude chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée, on ne peut recommander l’administration d’une telle dose chez ces patients. L’effet du mésylate d’imatinib n’ayant pas été évalué chez les patients présentant une altération de la fonction rénale grave (ClCr : < 20 mL/min) ou traités par hémodialyse, de ce fait, aucune recommandation ne peut être formulée quant à l’administration de l’imatinib chez ces patients.

Réactions indésirables au médicament de nature hématologique

En présence de neutropénie ou de thrombocytopénie grave, il est recommandé de suspendre le traitement ou de réduire la dose conformément aux instructions qui figurent dans le tableau suivant.

Adaptation de la dose en présence de neutropénie et de thrombocytopénie

¹Survenant au moins un mois après la mise en route du traitement

* NAN : nombre absolu de neutrophiles

Dose oubliée :

Si le patient omet de prendre une dose, il ne doit pas prendre la dose manquante pour rattraper son oubli, mais prendre la prochaine dose suivant l’horaire prescrit.

SURDOSAGE

Il y a peu d’expérience relative à l’emploi de doses supérieures aux doses thérapeutiques. Des cas isolés de surdosage de mésylate d’imatinib ont été signalés sous forme de rapports spontanés ou dans la littérature. L’issue généralement rapportée dans ces cas a été l’amélioration ou le rétablissement. En cas de surdosage, le patient doit être mis en observation et recevoir les soins appropriés.

Les cas de surdosage signalés à différentes plages de doses ont été les suivants:

Chez l’adulte :

Dose allant de 1200 à 1600 mg (durée variant entre 1 et 10 jours) : nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, érythème, œdème, enflure, fatigue, spasmes musculaires, thrombocytopénie, pancytopénie, douleur abdominale, céphalées, diminution de l’appétit et hausse des taux de bilirubine et de transaminases hépatiques. Dose variant de 1800 à 3200 mg (maximum de 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, hausse du taux de CPK et de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. Dose unique de 6400 mg : on rapporte dans la littérature le cas d’un patient ayant présenté des nausées, des vomissements, une douleur abdominale, une pyrexie, une enflure du visage, une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation des taux de transaminases. Dose unique de 8 à 10 g : des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été signalés.

Chez l’enfant :

Un garçon de 3 ans exposé à une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, de la diarrhée, et de l’anorexie; un autre garçon de 3 ans exposé à une dose unique de 980 mg a présenté une baisse du nombre de globules blancs et de la diarrhée.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le mésylate d'imatinib est un inhibiteur des tyrosines-kinases, qui inhibe la tyrosine-kinase de la protéine bcr-abl dans un système in vitro, cellulaire, ainsi qu'in vivo. Ce composé inhibe sélectivement la prolifération des lignées cellulaires porteuses du gène bcr-abl et déclenche l'apoptose de ces cellules; il a les mêmes effets sur les cellules leucémiques prélevées chez des patients porteurs du chromosome Philadelphie (Ph+) atteints de LMC ou de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Dans le cadre d'essais de formation de colonie menés ex vivo sur des échantillons de sang périphérique et de moelle osseuse, l'imatinib a inhibé de façon sélective les colonies porteuses du gène bcr-abl provenant de patients atteints de LMC.

In vivo, l'imatinib inhibe la croissance tumorale des lignées myéloïdes murines transfectées avec le gène bcr-abl, ainsi que celle de lignées leucémiques porteuses de ce gène prélevées chez des patients atteints de LMC en crise blastique.

De plus, l'imatinib inhibe plusieurs récepteurs de la tyrosine-kinase, dont ceux du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-α et PDGFR–β) et du facteur des cellules souches (FCS); (c-Kit), ainsi que les processus cellulaires dépendants de ces récepteurs.

L’activation constitutive des tyrosines-kinases Abl ou PDGFR à la suite d’une fusion avec diverses protéines partenaires ou la production constitutive du PDGF ont été mises en cause dans la pathogenèse de plusieurs troubles, y compris les SMD/SMP, le SHE, la LCE et le DFSP. L’activation constitutive de c-Kit ou de PDGFR a en outre été incriminée dans la pathogenèse de la MS. L’imatinib inhibe les signaux et la prolifération des cellules qu’entraîne un dérèglement de l’activité des tyrosines-kinases PDGFR, Kit et Abl.

On a cerné plusieurs mécanismes de résistance dans le cadre d'essais in vitro menés sur des lignées cellulaires porteuses du gène bcr-abl. Ces mécanismes incluent, notamment l'amplification du gène bcr-abl et la surexpression de la glycoprotéine P possédant des propriétés de résistance pléiotrope. La mutation ou l'amplification du gène bcr-abl ont également été mises en cause dans des cas de rechute de la LMC au stade avancé.

La prévalence des mutations visant le domaine tyrosine-kinase du gène abl observée dans les cohortes de patients atteints de LMC réfractaire varie d’une étude à une autre, reflétant selon toute vraisemblance, les différences au chapitre de la période à laquelle les tests ont été faits, de la durée de l’exposition à l’imatinib, de la sélection des patients et peut-être aussi de la nature et de la sensibilité des techniques employées.

D’autres études devront être menées sur la pertinence clinique des mutations du domaine tyrosine-kinase du gène abl aux chapitres du pronostic et de la prise en charge des patients atteints de LMC. Il est probable que ces mutations auront divers phénotypes cliniques, et que certaines seront sensibles à des doses plus élevées d’imatinib, en fonction de la CI₅₀ de la mutation, tandis que d’autres nécessiteront l’adoption de stratégies thérapeutiques différentes.

D’après les résultats d’expériences in vitro menées récemment, certaines mutations demeurent sensibles à de fortes doses de mésylate d'imatinib, tandis que d’autres mutants ne répondent pas à l’exposition à des doses croissantes de ce produit. Cette observation peut témoigner de mécanismes de résistance indépendants de la kinase, voire du gène bcr-abl.

On peut classer les éventuels mécanismes de résistance connus à ce jour dans les deux grandes catégories suivantes : ceux qui supposent la réactivation du gène bcr-abl et pour lesquels la prolifération cellulaire dépend toujours de la voie de signalisation du gène bcr-abl, et ceux où la protéine bcr-abl est toujours maintenue inactivée par le mésylate d'imatinib, mais des voies de signalisations alternatives deviennent alors activées. Si la résistance primitive au mésylate d'imatinib semble dans la plupart des cas liée à l’amplification du gène bcr-abl, la résistance secondaire (autrement dit, perte de la réponse ou la reprise de l’évolution de la maladie) semble dépendre de l’apparition de mutations sur le gène bcr-abl (voir ci-dessous) :

Mécanismes de résistance à l’imatinib actuellement connus

L’utilité clinique de la détection de ces mutations reste à prouver. En effet, ces mutations ont été décrites chez des patients traités par le mésylate d'imatinib qui ne montraient aucun signe d'évolution de la maladie. Par ailleurs, la démarche à adopter en cas de résistance sera différente selon le stade de la LMC, et ce, indépendamment du traitement. En outre, la prévalence d’une résistance clinique et moléculaire est beaucoup plus grande chez les patients atteints de LMC en crise blastique ou en phase d’accélération, que chez ceux dont la maladie est en phase chronique.

Pharmacocinétique

On a étudié le comportement pharmacocinétique du mésylate d'imatinib à des doses allant de 25 à 1 000 mg chez 591 patients et 33 volontaires sains.

Absorption : La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib administré sous forme de gélule s'établit à 98 %. Le coefficient de variation de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques d'imatinib se situe entre 40 et 60 %, suite à l'administration par voie orale. L'administration de mésylate d'imatinib avec un repas riche en lipides se traduit par une réduction du taux d'absorption (réduction de 11 % de la concentration maximale [C_max] et retard de 1,5 h du t_max) accompagnés d'une petite réduction de l'ASC (7,4 %), comparativement aux paramètres observés après la prise à jeun.

Distribution : D'après les expériences menées in vitro, l'imatinib, à des concentrations cliniquement valables, se lie aux protéines plasmatiques, surtout à l'albumine et à l'α₁-glycoprotéine acide, dans une proportion d'environ 95 % et n’a que peu d'affinité pour les lipoprotéines.

D'après les expériences menées in vitro, le métabolite actif CGP74588, a présenté, à des concentrations cliniquement valables, des propriétés de liaison protéiniques similaires à l’imatinib.

Métabolisme : L'isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ est la principale enzyme responsable du métabolisme de l'imatinib. D'autres isoenzymes, dont le 1A2, le 2D6, le 2C9 et le 2C19, jouent un rôle mineur dans le métabolisme de cet agent.

Le principal métabolite actif présent dans la circulation chez l'être humain est un dérivé N-déméthylé de la pipérazine, produit surtout par l'isoenzyme 3A4. In vitro, ce métabolite s'est révélé d'une efficacité comparable à celle du composé d’origine. L'ASC plasmatique relative au métabolite correspond à environ 15 % de l'ASC relative à l'imatinib et la demi-vie terminale s’établit à environ 40 heures à l’état d’équilibre. La liaison protéinique sérique du métabolite CGP74588 N-déméthylé s’est révélée être comparable à celle du composé d’origine tant chez les volontaires sains que chez les patients atteints de LMC, et ce malgré une variabilité de la distribution sanguine et de la liaison protéinique parmi les patients atteints de LMC. Il s’est avéré que certains patients atteints de LMC avaient une fraction libre des deux composés significativement élevée, résultant en un recaptage plus élevé de ces deux composants par les cellules sanguines.

Lors d’une étude de phase I, l’administration d’une dose quotidienne a entraîné une accumulation de 4 à 7 fois du métabolite CGP74588 à l’état d’équilibre, qui était plus importante que celle du composé d’origine (voir la section Comportement pharmacocinétique de l'imatinib dans le plasma ci-après). Cela pourrait tenir au fait que le taux de transformation du métabolite CGP74588 dans les hépatocytes humains est 53 % plus faible que celui du mésylate d'imatinib. La clairance métabolique réduite du CGP74588 semble être confirmée par des expériences in vitro, qui révèlent que ce métabolite possède une affinité moins grande pour l’isoenzyme 3A4 comparativement au STI571.

Excrétion : Suite à la récupération du (des) composé(s) suivant la prise orale d'une dose d'imatinib radiomarquée au carbone 14, environ 81 % de la dose administrée est éliminée au cours des 7 jours qui suivent, dans les fèces (68 % de la dose) et les urines (13 % de la dose). Environ 25 % de la dose d'imatinib administrée est récupérée sous forme inchangée (5 % dans les urines, 20 % dans les fèces), la portion restante étant des métabolites.

Comportement pharmacocinétique de l'imatinib dans le plasma : Chez des volontaires sains qui avaient reçu de l'imatinib par voie orale, la demi-vie (t_1/2) d'environ 18 heures incite à penser que la prise d'une seule dose par jour est appropriée. On a analysé le profil pharmacocinétique de l'imatinib dans le plasma chez des patients atteints de LMC un jour après l'administration du médicament, puis 7 ou 28 jours après celle-ci, alors que les taux plasmatiques du médicament avaient atteint l'état d'équilibre. L'ASC moyenne augmente de façon linéaire et proportionnelle à la dose administrée par voie orale pour l’éventail de doses allant de 25 à 1 000 mg. L'administration de doses multiples n'a pas entraîné de modification du comportement pharmacocinétique de l'imatinib, et l’accumulation du médicament est de 1,5 à 2,5 fois plus élevée à l’état d’équilibre lorsque le mésylate d'imatinib est administré une fois par jour.

L'influence du poids corporel sur l'élimination de l'imatinib est telle que l'on peut s'attendre à une clairance moyenne de 8,5 L/h si le patient pèse 50 kg, et de 11,8 L/h s'il pèse 100 kg. Cette fluctuation n'est pas jugée assez importante pour justifier l'adaptation de la dose au poids corporel. Par ailleurs, le sexe du sujet est sans effet sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib.

Populations particulières et états pathologiques :

Pédiatrie :

Au total, 31 enfants atteints de LMC en phase chronique (n = 15) ou en crise blastique (n = 4) ou encore de leucémie aiguë (n = 12) ont participé à un essai de phase I comportant une augmentation de la dose. Cet essai n’a pas permis de déterminer la dose efficace chez l’enfant. Les sujets qui y ont pris part avaient suivi de lourds traitements au préalable; 45 % d’entre eux avaient reçu une greffe de moelle osseuse tandis que 68 % avaient reçu une polychimiothérapie. Les sujets étant admissibles à une greffe de moelle osseuse ou les patients chez qui un diagnostic avait récemment été posé n’ont pas été admis. L’âge médian des participants était de 14 ans (éventail de 3 à 20 ans). Parmi les 31 patients, 12 étaient âgés de 3 à 11 ans au début de l’étude, 17 avaient de 12 à 18 ans, et seulement 2 avaient franchi le cap des 18 ans. Ces sujets ont reçu du mésylate d'imatinib à des doses de 260 mg/m²/jour (n = 6), de 340 mg/m²/jour (n = 11), de 440 mg/m²/jour (n = 8) et de 570 mg/m²/jour (n = 6). L’établissement de la dose en fonction de la surface corporelle s’est traduit chez certains par la prise d’une dose supérieure à la dose thérapeutique recommandée chez l’adulte. La portée d’une telle pratique sur l’innocuité chez l’enfant est limitée.

Tout comme chez l’adulte, l’imatinib a été rapidement absorbé chez l'enfant après une administration par voie orale, tant lors des études de phase I que de phase II. Chez les enfants ayant reçu des doses de 260 et de 340 mg/m²/jour, l’exposition à l’imatinib a été similaire à celle des adultes traités à des doses de 400 et de 600 mg, respectivement, bien que cette conclusion soit fondée sur un échantillon restreint. À la dose de 340 mg/m²/jour, l’aire sous la courbe en 24 heures (ASC0-24 h) au 8^e jour témoignait d’une accumulation du médicament 1,7 fois plus élevée qu’au premier jour après une administration répétée d’une dose quotidienne unique. Tout comme chez l’adulte, les paramètres pharmacocinétiques différaient considérablement d’un sujet à un autre et le coefficient de variation de l’ASC_{0-24 h}, se situait entre 21 % (260 mg/m²/jour) et 68 % (570 mg/m²/jour). L’ASC n’a pas augmenté proportionnellement à la dose dans l’éventail posologique étudié. La contribution du métabolite actif CGP74588 à l’ASC de l’imatinib était d’environ 20 %. La clairance plasmatique totale se situe aux environs de 8 à 10 L/h à l’état d’équilibre. L'ASC plasmatique de l'imatinib est significativement plus faible (p = 0,02) chez les enfants de 2 à <12 ans (29,3 µg*h/mL) que chez les patients de 12 à < 20 ans (34,6 µg*h/mL). Toutefois, cette différence entre les deux groupes d'âge ne semble pas significative sur le plan clinique, ne s'élevant qu'à 15 % (moyenne géométrique de 29,3 chez les enfants par rapport à 34,6 chez les adolescents). Dans les 2 groupes d'âge, l'exposition selon l'ASC correspond aux valeurs d'ASC_{(0-24 h)} observées chez l'adulte, soit entre 24,8 et 39,7 µg*h/mL, moyennant des doses quotidiennes de 400 mg et de 600 mg, respectivement.

Gériatrie : D'après les résultats d'une analyse démographique du comportement pharmacocinétique, l'âge du patient influence légèrement le volume de distribution de l'imatinib (augmentation de 12 % chez le patient âgé de plus de 65 ans). La portée clinique de cette variation n'est pas jugée significative.

Insuffisance hépatique : Dans le cadre d’une étude menée chez des patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré (Tableau 10), l’exposition moyenne à l’imatinib (ASC normalisée en fonction de la dose) n’a pas différé de manière significative comparativement aux patients dont la fonction hépatique était normale. Il y avait une tendance à l’augmentation de l’exposition au médicament chez les patients souffrant d’un dysfonctionnement hépatique grave (hausse d’environ 45 % par rapport aux patients dont la fonction hépatique était normale). Dans le cadre de cette étude, la dose pouvait atteindre 500 mg par jour chez les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique léger, 400 mg par jour en présence d’une affection modérée et 300 mg par jour chez les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique grave.

Au cours de l’étude, 29 % des patients souffrant d’un dysfonctionnement hépatique grave ont présenté des effets indésirables graves à la dose de 100 mg, 60 %, à la dose de 200 mg et 50 %, à la dose de 300 mg (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

LSN = limite supérieure de la normale fixée par l’établissement

ASAT = aspartate-aminotransférase

Insuffisance rénale : L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par le rein en quantité significative.

Lors d’une étude menée auprès de patients présentant divers degrés d’atteinte rénale (légère, modérée ou grave – voir le Tableau 11 ci-dessous pour la classification des degrés d’atteinte rénale), l’exposition moyenne à l’imatinib (ASC normalisée en fonction de la dose) a été entre 1,5 et 2 fois plus élevée que chez les patients dont la fonction rénale était normale, ce qui correspondait à une élévation du taux plasmatique de l'alpha-glycoprotéine acide, une protéine à laquelle l’imatinib se lie fortement. Il a été observé qu’il existait un lien entre la fréquence d’effets indésirables graves et la présence d’une atteinte rénale (p = 0,0096). Lors de cette étude, les patients atteints d’une insuffisance rénale légère ont reçu une dose quotidienne de 800 mg, et une dose quotidienne de 600 mg a été administrée chez les patients qui présentaient une insuffisance rénale modérée. Compte tenu du nombre restreint de patients admis, l’emploi de la dose de 800 mg n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. De même, seulement 2 patients ayant une atteinte rénale grave ont participé à l’étude, au cours de laquelle ils ont reçu une faible dose (100 mg) du médicament; et aucune dose plus élevée n’a été administrée chez ces patients. Aucun patient hémodialysé n’a été admis à l’étude. Étant donné que l’on dispose de données insuffisantes sur l’effet du mésylate d’imatinib chez les patients présentant une altération rénale grave ou traités par hémodialyse, aucune recommandation ne peut être formulée quant à l’administration de l’imatinib chez ces patients. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre du mésylate d'imatinib à des patients présentant une atteinte rénale légère ou modérée et il faut amorcer le traitement de ces patients à la dose minimale efficace recommandée de 400 mg/jour. La dose doit être réduite si elle est mal tolérée. Si le patient la tolère bien, la dose pourra être augmentée en l’absence d’efficacité. Comme l’emploi de la dose de 800 mg/jour n’a fait l’objet d’aucune étude chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée, on ne peut recommander l’administration d’une telle dose chez ces patients (voir les sections EFFETS INDÉSIRABLES, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 11 Classification des degrés d’atteinte rénale

Insuffisance rénale Épreuves de la fonction rénale

Légère ClCr = 40-59 mL/min

Modérée ClCr = 20-39 mL/min

Grave ClCr = < 20 mL/min

ClCr = Clairance de la créatinine

Interactions médicamenteuses

Inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 : L'administration simultanée de mésylate d'imatinib et d'une seule dose de kétoconazole (inhibiteur de l'isoenzyme 3A4) à des sujets sains a entraîné une augmentation significative de l'exposition à l'imatinib (augmentation moyenne de la C_max et de l'ASC de 26 et 40 % respectivement) (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Substrats de l'isoenzyme 3A4 : Les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC de la simvastatine (substrat de l'isoenzyme 3A4) ont augmenté de 2 et de 3,5 fois respectivement par suite de l'administration simultanée d'imatinib et de simvastatine; cette observation indique que l'imatinib inhibe l'isoenzyme 3A4 (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Inducteurs de l'isoenzyme 3A4 : L’administration de rifampine à raison de 600 mg/jour pendant 8 jours, suivie d’une seule dose de 400 mg de mésylate d'imatinib a multiplié par 3,8 (IC à 90 % : 3,5 - 4,3) la clairance de la dose orale d’imatinib chez 14 volontaires adultes en bonne santé. L’administration de rifampine a également abaissé les valeurs moyennes de la C_max, de l’ASC_0-

_{24 h} et de l’ASC_0-∞ du mésylate d'imatinib, de 54, 68 et 74 %, respectivement par rapport à un traitement par le mésylate d'imatinib sans ajout de rifampine. Il convient donc d’envisager le recours à d’autres agents thérapeutiques présentant un potentiel d’induction enzymatique moindre lorsque l’emploi de la rifampine ou d’un autre inducteur de l’isoenzyme 3A4 est indiqué (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Études in vitro de l'inhibition du cytochrome P_{450 :} L'étude de microsomes hépatiques humains a permis de constater que l'imatinib est un puissant inhibiteur compétitif des isoenzymes 2C9, 2D6, 3A4/3A5, comme l'indiquent les constantes d'inhibition de la dissociation des complexes enzyme-inhibiteur (K_i) de 27, 7,5 et 8 μM respectivement. Il est probable que l'emploi de l'imatinib cause l'augmentation de la concentration sanguine des médicaments qui sont des substrats des isoenzymes 2C9, 2D6 et 3A4/3A5 (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Garder Mylan-Imatinib à la température ambiante (de 15 à 30 °C). Protéger les comprimés de l’humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Mylan-Imatinib en comprimés dosés à 100 mg :

Chaque comprimé contient 100 mg d’imatinib (sous forme de mésylate) ainsi que les ingrédients inactifs suivants : Silice colloïdale, crospovidone, hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline. L’enrobage contient : oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane.

Mylan-Imatinib en comprimés dosés à 400 mg :

Chaque comprimé contient 400 mg d’imatinib (sous forme de mésylate) ainsi que les ingrédients suivants : Silice colloïdale, crospovidone, hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline. L’enrobage contient : oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane.

Présentation

Les comprimés sécables Mylan-Imatinib dosés à 100 mg sont offerts en boîtes de 12 plaquettes alvéolées contenant 10 comprimés chacune.

Les comprimés Mylan-Imatinib dosés à 400 mg sont offerts en boîtes de 3 plaquettes alvéolées contenant 10 comprimés chacune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : mésylate d'imatinib

Nom chimique : (méthanesulfonate de 4-[(4-méthyl-1-pipérazinyl)méthyl]-N-[4-méthyl-3- [[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phényl]benzamide)

Formule moléculaire : C₂₉H₃₁N₇O . CH₄SO_3,

Masse moléculaire : 589,7

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre blanche ou blanchâtre pouvant être teintée de brun ou de jaune

Solubilité : Très soluble ou librement soluble dans l'eau et les solutions aqueuses de faible pH. La solubilité chute dans des solutions tampon aqueuses avec un pH de 6,8. Aisément soluble à très légèrement soluble dans le diméthylsulfoxyde, le méthanol et l’éthanol. Insoluble dans le n-octanol, l’acétone et l’acétonitrile.

pKa : 7,5 et 13,28

PH : 5,30

Point de fusion : 224,6-226,3 oC

Coefficient de distribution : > 100 (n-octanol/solution tampon phosphate pH 6,8 moyen à 37 ± 1 °C)

Log D = 3,5

ESSAIS CLINIQUES

Une étude de type croisé, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux périodes et deux traitements, a été menée en insu auprès de sujets adultes (n=23), hommes et femmes, en santé et non à jeun, dans le but de comparer la bioéquivalence des comprimés Mylan-Imatinib (mésylate d’imatinib) à 400 mg (1 x 400 mg) (Mylan Pharmaceuticals ULC) par rapport aux comprimés Gleevec^TM

(mésylate d’imatinib ) à 400 mg (1 x 400 mg) (Novartis Canada).

Un résumé de résultats est présenté dans le tableau suivant.

Une étude de type croisé, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux périodes et deux traitements, a été menée en insu auprès de sujets adultes (n=23), hommes et femmes, en santé et non à jeun, dans le but de comparer la bioéquivalence des comprimés Mylan-Imatinib (mésylate d’imatinib) à 100 mg (1 x 100 mg) (Mylan Pharmaceuticals ULC) par rapport aux comprimés Gleevec^TM

(mésylate d’imatinib ) à 100 mg (1 x 100 mg) (Novartis Canada).

Un résumé de résultats est présenté dans le tableau suivant.

Leucémie myéloïde chronique

Cas nouvellement diagnostiqués (adultes)

On a mené un essai multinational et multicentrique ouvert de phase III à répartition aléatoire, auquel ont pris part des adultes chez qui un diagnostic de LMC avait récemment été posé. Cet essai visait à comparer mésylate d'imatinib à un traitement d’association par l’interféron alfa et la cytarabine (IFN + Ara-C). Les patients démontrant une absence de réponse (absence de réponse hématologique complète [RHC] après 6 mois, augmentation du nombre de globules blancs ou absence de réponse cytogénétique majeure [RCM] après 24 mois), ou qui ont cessé d’y répondre (perte de la RHC ou de la RCM), ou encore qui présentaient une grave intolérance au traitement ont été autorisés à passer dans l’autre groupe de traitement.

Les sujets du groupe mésylate d'imatinib ont reçu 400 mg/jour. Des augmentations de la dose de 400 à 600 mg par jour, puis de 600 à 800 mg par jour étaient permises. Les sujets bénéficiant du traitement d’association INF + Ara-C ont reçu une dose cible d’IFN de 5 MU/m²/jour par voie sous-cutanée. Ils ont aussi reçu de la cytarabine (Ara-C) par voie sous-cutanée à raison de 20 mg/m²/jour pendant 10 jours chaque mois, jusqu’à ce qu’une réponse cytogénétique complète (RCC) soit observée et confirmée par 2 analyses cytogénétiques consécutives effectuées à intervalles d’au plus 3 mois. Au cours de cet essai, un traitement préalable par l’hydroxyurée avait permis de ramener au moins 80 % des patients à des conditions de base. Le nombre médian de globules blancs est passé de 90 x 10⁹/L au moment du diagnostic à 19 x 10⁹/L. De plus, on a autorisé l’administration concomitante d’hydroxyurée durant les 6 premiers mois de l’essai chez 44,6 et 74,3 % des patients recevant du mésylate d'imatinib et le traitement d’association respectivement, afin de maintenir le nombre de globules blancs en deçà de 20 x 10⁹/L.

Au total, 1 106 patients provenant de 177 centres dans 16 pays ont été répartis de façon aléatoire entre les 2 groupes de traitement (soit 553 dans chaque groupe). Les 2 groupes présentaient sensiblement les mêmes caractéristiques au départ. L’âge médian des sujets était de 51 ans (éventail de 18 à 70 ans), et 21,9 % des participants étaient âgés de 60 ans ou plus. L’échantillon se composait à 59 % d’hommes et à 41 % de femmes; 89,9 % des sujets étaient de race blanche et 4,7 %, de race noire. Selon les données issues d’une analyse réalisée 7 ans après l’admission du dernier patient, la durée médiane du traitement de première intention a été de 82 mois dans le groupe recevant le mésylate d'imatinib et de 8 mois dans celui recevant le traitement d’association par l’IFN et l’Ara-C. Au total, 60% des patients recevant le mésylate d'imatinib après répartition aléatoire, poursuivaient toujours le traitement de première intention. Dû au fait que ces patients ont abandonné le traitement ou sont passés dans l’autre groupe de traitement, seulement 2% des patients chez qui le sort avait assigné le traitement d’association par l’IFN et l’Ara-C poursuivaient toujours le traitement de première intention. Le retrait du consentement (13,7 %) était le motif d’abandon du traitement de première intention invoqué le plus souvent dans le groupe recevant l’IFN et l’Ara-C. Parmi les patients passés au mésylate d'imatinib (360/553), les raisons ayant motivé le changement de médicament ont été l’intolérance au traitement (N = 145; 40,3%), l’absence de réponse (N = 97; 27,0 %), l’évolution de la maladie (N = 77; 21,4 %) et le refus du patient de continuer à recevoir l’association IFN + Ara-C (N = 41; 11,4 %).

La survie sans évolution constituait le principal paramètre d’efficacité de cet essai. L’évolution était définie par la survenue de l’une ou l’autre des manifestations suivantes : évolution de la maladie vers la phase d’accélération ou la crise blastique, décès, perte de la RHC ou de la RCM, ou augmentation du nombre de globules blancs malgré un traitement approprié chez les patients n’obtenant pas de RHC. Les principaux paramètres secondaires étaient la RCM, la RHC, l’évaluation de la maladie résiduelle minimale (réponse moléculaire), le délai avant la survenue de la phase d’accélération ou de la crise blastique, la survie et la qualité de vie. Les données concernant la réponse au traitement sont présentées au Tableau 12.

Tableau 12 Réponse au cours de l'étude portant sur des cas de LMC nouvellement diagnostiqués (traitement de première intention) (données de 84 mois)

*p < 0,001; méthode exacte de Fisher

1 Critères de la réponse hématologique (confirmation de toutes les réponses après ≥ 4 semaines) : Num. leucocytaire < 10 x 10⁹/L, num.

plaquettaire < 450 x 10⁹/L, % regroupé de myélocytes et de métamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, absence de cellules blastiques et de promyélocytes dans le sang périphérique, % de basophiles < 20 %, absence d'atteinte extramédullaire.

2 Critères de la réponse cytogénétique : Réponse complète [disparition du ch. Ph dans les cellules médullaires à la métaphase ou partielle (1-35 %)]. 3 La réponse cytogénétique non confirmée étant fondée sur une analyse cytogénétique unique de la moelle osseuse, il est possible qu’une réponse cytogénétique moins importante soit observée au moment d’une analyse subséquente de la moelle osseuse chez les patients ayant présenté une réponse cytogénétique complète ou partielle non confirmée.

4 Critères de la réponse moléculaire majeure : Dans des échantillons de sang périphérique, diminution d’au moins 3 logarithmes de la quantité de transcrits bcr-abl (mesurée en temps réel par épreuve quantitative de transcriptase inverse-amplification en chaîne par polymérase [RT-PCR]) par rapport à des valeurs initiales normalisées.

5 Sans objet. Données insuffisantes – seulement 2 patients avec échantillons.

Pour l’analyse des résultats du traitement à long terme, les patients qui avaient reçu mésylate d'imatinibaprès répartition aléatoire ont été comparés à ceux chez qui le sort avait assigné le traitement d’association par l’IFN et l’Ara-C. Les patients qui étaient passés dans l’autre groupe de traitement avant la survenue d’une évolution de la maladie n’ont pas été dénombrés au moment de la permutation, et les manifestations observées chez ces patients après le changement ont été attribuées au traitement préalablement assigné lors de la répartition aléatoire.

Au terme d’un suivi de 7 ans, 93 (16,8 %) des sujets du groupe mésylate d'imatinib avait connu une évolution de la maladie s’étant manifesté de l’une des façons suivantes : évolution vers la phase d’accélération ou la crise blastique (37 [6,7 %]), perte de la RCM (31 [5,6 %]), perte de la RHC ou augmentation du nombre de globules blancs (15 [2,7 %]) et décès non liés à la LMC (10 [1,8 %]). Par ailleurs, on a fait état de 165 (29,8 %) cas d’évolution de la maladie dans le groupe IFN + Ara-C, dont 130 sont survenus pendant le traitement de première intention par l’association médicamenteuse. Dans ce groupe, les manifestations étaient réparties comme suit : évolution vers la phase d’accélération ou la crise blastique (61 [11 %]), perte de la RCM (31 [5,6 %]), perte de la RHC (46 [8,3 %]), augmentation du nombre de globules blancs 18 [3,3 %]) et décès non liés à la LMC (5 [0,9 %]).

Le taux estimé de survie sans évolution de la maladie à 84 mois s’est établi à 81,2 % (IC à 95 % : 78-85) dans le groupe mésylate d'imatinibet à 60,6 % (IC à 95 % : 56-65) dans le groupe IFN et Ara-C (p < 0,001) (Figure 1).

La proportion estimée des patients chez qui la maladie n’a pas évolué vers la phase d’accélération ou la crise blastique après 84 mois était significativement plus élevée dans le groupe mésylate d'imatinib que dans le groupe IFN et Ara-C (92,5 % [IC à 95 % : 90-95] versus 85,1 % [IC à 95 % : 82-89]; p < 0,001, respectivement) (Figure 2).

Figure 1 Délai avant l’évolution (Principe de l’analyse en intention de traiter)

Figure 2 Délai avant l’évolution vers la phase d’accélération ou la crise blastique (Principe de l’analyse en intention de traiter)

Au total, 71 (12,8 %) et 85 (15,4 %) patients sont décédés dans les groupes mésylate d'imatinib et IFN + Ara-C, respectivement. Après 84 mois, la survie globale estimée était de 86,4 % (IC à 95 % : 83-90) versus 83,3 % (IC à 95 % : 80-87) chez les sujets de ces groupes respectifs, répartis de façon aléatoire (test stratifié de Mantel-Haenzel, p = 0,073; p = 0,065, test de Wilcoxon). La probabilité de l’absence d’évolution de la maladie après 60 mois était de 95 % chez les patients ayant obtenu une réponse cytogénétique complète accompagnée d’une réponse moléculaire majeure (diminution d’au moins 3 logs des transcrits bcr-abl, mesurée selon l’épreuve quantitative de transcriptase inverse-amplification en chaîne par polymérase [RT-PCR]) après 12 mois, comparativement à 89 % chez les patients ayant obtenu une réponse cytogénétique complète, mais sans une réponse moléculaire majeure, et à 70 % chez les patients ne présentant pas de réponse cytogénétique complète à ce point d’évaluation (p < 0,001).

Dans le cadre de cette étude, des augmentations de la dose de 400 à 600 mg par jour, puis de 600 à 800 mg par jour étaient permises. Après 42 mois de suivi, la moitié des patients qui avaient augmenté leur dose en raison d’une absence de RHC après 3 mois, ont atteint une RHC par la suite. Chez les 55 patients qui n’ont pas accru leur dose, 44 (80 %) ont également obtenu une RHC. Six (50 %) des 12 patients dont l’évaluation indiquait une perte de RCM ou de RCC, ont obtenu une RCM après une augmentation de la dose, et 12 (48 %) des 25 patients qui n’ont pas augmenté leur dose ont également atteint une RCM. Onze patients ayant obtenu une RHC après 3 mois et une RCM après 12 mois avec une dose de 400 mg par jour ont eu une perte confirmée (en moins de 4 semaines) de leur réponse cytogénétique. Parmi ces 11 patients, 4 patients ont augmenté leur dose jusqu'à 800 mg par jour, et 2 d’entre eux ont obtenu de nouveau une réponse cytogénétique (l’une partielle, et l’autre complète, cette dernière ayant également été associée à une réponse moléculaire), alors que des 7 patients qui n’ont pas augmenté leur dose, seulement 1 patient a recouvert une réponse cytogénétique complète. La proportion de certains effets indésirables a été plus élevée chez les 40 patients qui avaient augmenté leur dose à 800 mg par jour, comparativement à la population de patients observée avant l’augmentation de la dose (n = 551). Ces effets indésirables plus fréquents incluaient les hémorragies gastro-intestinales, la conjonctivite, la hausse du taux de transaminases ou de bilirubine, des toxicités hématologiques (principalement l’anémie et la thrombocytopénie) et les infections des voies respiratoires supérieures. D’autres effets indésirables à une fréquence inférieure ou égale ont été signalés.

On s’est servi de l’échelle validée d’évaluation fonctionnelle FACT-BRM (Functional Assessment of Cancer Therapy – Biological Response Modifiers) pour mesurer la qualité de vie. Tous les domaines ont été évalués. Les patients du groupe mésylate d'imatinibont obtenu une évaluation significativement plus élevée que les sujets du groupe IFN et Ara-C. Les données sur la qualité de vie ont révélé que le bien-être physique, fonctionnel et émotionnel des patients sous mésylate d'imatinib a été préservé durant le traitement.

Cas nouvellement diagnostiqués de leucémie myéloïde chronique chez l'enfant

On a admis 51 enfants qui venaient de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et n'avaient jamais été traités à un essai multicentrique ouvert de phase II réalisé au sein d'un seul groupe de patients. Les sujets ont reçu du mésylate d'imatinib à raison de 340 mg/m²/jour, sans interruption en l'absence de toxicité limitant la dose. Le traitement par le mésylate d'imatinib procure une réponse rapide chez les enfants atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, comme en témoigne la RHC de 80 % obtenue après 8 semaines de traitement. Parmi les patients chez lesquels on a pu effectuer une évaluation cytogénétique (46/51), 72 % ont affiché une réponse cytogénétique complète (RCC) De plus, on a observé une réponse cytogénétique partielle (RCP) dans 15 % des cas, ce qui donne un taux de réponse cytogénétique majeure (RCM) de 87 %. La RCC s'est manifestée en 3 à 10 mois chez la majorité des patients l'ayant obtenue; évalué selon la méthode de Kaplan-Meier, le délai médian de réponse s'est établi à 5,6 mois. On a procédé à la mesure quantitative (épreuve RT-PCR) des transcrits bcr-abl chez 15 des patients ayant obtenu une RCC; 6 (40 %) d’entre eux ont atteints une réponse moléculaire majeure (dont 5, une réponse complète). Les patients étaient autorisés à abandonner le traitement à l’étude au profit d’une autre forme d’intervention, par exemple une greffe de cellules souches hématopoïétiques, option que l’on sait curative. Une telle greffe a été pratiquée chez 31 enfants; 5 d’entre eux l’ont reçue pendant l’étude, par suite de l’évolution de leur tumeur et 1 sixième s’est retiré de l’étude au cours de la première semaine de traitement, pour recevoir une greffe environ 4 mois plus tard. Chez les 25 autres, la greffe a été a effectuée après l’abandon du traitement à l’étude, dont la durée médiane a été de 9 (4 à 24) cycles de 28 jours. Parmi ces derniers, 13 (52 %) affichaient une RCC et 5 (20 %), une RCP à la fin du traitement à l’étude.

Leucémie myéloïde chronique évoluée et en fin de phase chronique

On a mené 3 vastes essais multinationaux de phase II ouverts et non contrôlés, auxquels participaient des patients porteurs du chromosome Philadelphie (Ph+) atteints de LMC en phase avancée, blastique ou d'accélération, de LMC en crise myéloblastique ou de LMC en phase chronique réfractaires ou intolérants au traitement par l'interféron alfa (IFN). Environ 45 % des patients étaient de sexe féminin et 6 %, de race noire. Dans les études cliniques, de 38 à 40 % des participants avaient 60 ans ou plus et de 10 à 12 % des patients avaient 70 ans ou plus.

Phase chronique, échec du traitement par l'IFN : Une dose de départ de 400 mg a été administrée à 532 patients, qui ont été répartis dans 3 groupes en fonction de leur réponse au traitement par l'IFN administré précédemment : échec sur le plan hématologique (29 %), échec sur le plan cytogénétique (35 %) ou intolérance à l’interféron (36 %). Ces patients avaient reçu l'IFN en doses égales ou supérieures à 25 x 10⁶ UI/semaine pendant une période médiane de 14 mois et tous étaient atteints de LMC en fin de phase chronique dont le diagnostic remontait à 32 mois (valeur médiane). Le taux de RCM (réponse complète et partielle, c’est-à-dire, présence du chromosome Ph+ dans 0 à 35 % des cellules à la métaphase dans la moelle osseuse) constituait le principal paramètre d'efficacité. La durée médiane du traitement s’est établie à 29 mois avec 81 % des patients qui ont été traités durant au moins 24 mois (durée maximale de 31,5 mois). Les résultats relatifs à l’efficacité sont rapportés dans le Tableau 13. Pendant cet essai, on a observé une RCM chez 65 % des patients; qui a été confirmée chez 59 % des sujets. On a obtenu une RCC chez 48 % des patients; qui a été confirmée chez 38 % des sujets.

Phase d'accélération : On a admis 235 patients atteints de LMC en phase d'accélération. Les 77 premiers patients admis ont reçu la dose de 400 mg, mais on a modifié le protocole par la suite de sorte que la dose administrée aux 158 patients suivants était de 600 mg.

Le taux de réponse hématologique, défini par l'obtention d'une réponse hématologique complète, l'absence de signes de la leucémie (c’est-à-dire, disparition des cellules blastiques de la moelle et du sang, sans normalisation absolue du sang périphérique comme dans le cas d'une réponse complète) ou le retour à la phase chronique, constituait le principal paramètre d'efficacité. La durée médiane du traitement s’est établie à 18 mois avec 45 % des patients qui ont été traités durant au moins 24 mois (durée maximale de 35 mois). On a obtenu une réponse hématologique confirmée chez 72 % des patients (Tableau 13). Fait à remarquer, une RCM a également été obtenue chez 27 % des patients; cette RCM a été confirmée chez 21 % des sujets. On a observé et confirmé l’obtention d’une RCC chez 20 % et 16 % des patients respectivement. Chez les patients qui recevaient la dose de 600 mg, les évaluations de la survie sans évolution et de la survie globale 24 mois après le début de l'essai s'établissaient respectivement à 50 % et 66 %. D'après les résultats de l'analyse multifactorielle, l'emploi de la dose de 600 mg a été lié à un allongement du délai avant la progression, que la numération plaquettaire ait été ou non égale ou supérieure à 100 x 10⁹/L, que la proportion de cellules sanguines immatures ait été ou non inférieure à 15 % et que l'hémoglobinémie ait été ou non égale ou supérieure à 10 g/L.

Crise myéloblastique : On a admis 260 patients atteints de LMC en crise myéloblastique, dont 165 (63 %) avaient fait l'objet d'une chimiothérapie visant la phase d'accélération ou la crise blastique (« patients ayant déjà été traités »). Les 95 autres patients (37 %) n'avaient jamais été traités (« patients non traités »). Les 37 premiers patients admis ont reçu la dose de 400 mg, mais on a modifié le protocole par la suite de sorte que la dose administrée aux 223 patients suivants était de 600 mg.

Le taux de réponse hématologique, défini soit par l'obtention d'une réponse hématologique complète, l'absence de signes de leucémie ou le retour à la phase chronique à partir des mêmes critères considérés pendant l'essai qui portait sur la phase d'accélération, constituait le principal paramètre d'efficacité. La durée médiane du traitement s’est établie à 4 mois avec 21 % des patients qui ont été traités durant au moins 12 mois, et 10 %, durant au moins 24 mois (durée maximale de 35 mois). Une réponse hématologique a été observée chez 31 % des patients (chez 36 % des patients jamais traités auparavant et 22 % des patients ayant déjà été traités).

Tableau 13 Réponse pendant les autres essais cliniques sur la LMC

¹Critères de la réponse hématologique (confirmation de toutes les réponses après ≥ 4 semaines) :

RHC : Essais portant sur la LMC en phase chronique (num. leucocytaire < 10 x 10⁹/L, num. plaquettaire < 450 x 10⁹/L, % regroupé de myélocytes et de métamyélocytes sanguins < 5 %, absence de cellules blastiques et de promyélocytes dans le sang, % de basophiles < 20 %, absence d'atteinte extramédullaire) et sur la LMC en phase d'accélération et en crise blastique (nombre absolu de neutrophiles [NAN] 1,5 x 10⁹/L, num. plaquettaire > 100 x 10⁹/L, absence de cellules blastiques dans le sang, % de cellules blastiques dans la moelle < 5 % et absence d'atteinte extramédullaire)

ASL : mêmes critères que pour la RHC sauf : NAN > 1 x 10⁹/L et num. plaquettaire > 20 x 10⁹/L (essais portant sur la LMC en phase d'accélération et en crise blastique)

RPC : % de cellules blastiques médullaires et sanguines < 15 %, % regroupé de cellules blastiques et de promyélocytes médullaires et sanguins < 30 %, % de neutrophiles sanguins < 20 %, absence d'atteinte extramédullaire ailleurs que dans la rate et le foie (essais portant sur la LMC en phase d'accélération et en crise blastique).

²Critères de la réponse cytogénétique : la réponse majeure comprend les réponses complète (disparition du ch. Ph dans les cellules médullaires à la métaphase) et partielle (présence du ch. Ph dans 1 à 35 % des cellules).

³Réponse cytogénétique complète confirmée à la deuxième analyse cytogénétique des cellules de la moelle osseuse effectuée au moins 1 mois après la première analyse.

Le délai médian d’obtention de la réponse hématologique a été de 1 mois.

On a évalué que chez les patients atteints de LMC en fin de phase chronique et dont le diagnostic remontait à 32 mois (médiane), la RCM est demeurée soutenue durant 2 ans après son obtention chez environ 87,8 % des patients. Après 2 ans de traitement, la maladie n’était pas entrée en phase d’accélération ou en crise blastique chez environ 85,4 % des patients, et la survie globale était évaluée à 90,8 % [plage de 88,3 à 93,2].

Dans les cas de LMC en phase d’accélération, la durée médiane de la réponse hématologique s’est établie à 28,8 mois chez les patients qui avaient reçu la dose initiale de 600 mg (à 16,5 mois après la prise de 400 mg, p = 0,0035). La RCM est demeurée soutenue durant 2 ans après son obtention chez quelque 63,8 % des patients. La survie médiane a été de 20,9 mois [plage de13,1 à 34,4] chez les patients traités à raison de 400 mg, et elle n’a pas encore été atteinte pour être calculée chez ceux qui avaient reçu la dose de 600 mg (p = 0,0097). Quelque 46,2 % [plage de 34,7 à 57,7] et 65,8 % [plage de 58,4 à 73,3] des patients qui avaient respectivement reçu 400 et 600 mg de mésylate d'imatinib étaient toujours en vie après 2 ans de traitement (p = 0,0088). Dans les cas de LMC en crise blastique, la durée médiane de la réponse hématologique a été évaluée à 10 mois. Cette réponse s’est maintenue durant 2 ans après son obtention initiale chez environ 27,2 % [plage de 16,8 à 37,7] des patients. La survie médiane s’est établie à 6,9 mois [plage de 5,8 à 8,6], et environ 18,3 % [plage de 13,4 à 23,3] de tous les patients en crise blastique étaient toujours vivants 2 ans après le début de l’étude.

Leucémie lymphoblastique aiguë

LLA Ph+ nouvellement diagnostiquée :

Le mésylate d'imatinib, lorsque administré comme agent seul lors de la phase d’induction au cours d’un essai comparatif mené auprès de 55 patients âgés de 55 ans et plus ayant récemment reçu un diagnostic de LLA Ph+ (ADE10), a montré un taux de rémission hématologique complète significativement supérieur comparé à l’induction chimiothérapeutique (96,3 % vs 50 %; p = 0,0001).

Tableau 14 Effet du mésylate d'imatinib chez les patients ayant récemment reçu un diagnostic de LLA Ph+ (600 mg/jour)

Rechute de la LLA Ph+ ou LLA Ph+ réfractaire :

Au cours de l’étude 0109, où le mésylate d'imatinib a été administré dans des cas de rechute de la LLA Ph+ ou de LLA Ph+ réfractaire, 43 patients ont reçu une dose initiale de 600 mg et 3 patients, une dose initiale de 400 mg.

Les résultats obtenus chez les 3 patients ayant reçu la dose initiale de 400 mg/jour ont démontré que cette dose ne suffisait pas à obtenir une réponse hématologique dans les cas de rechute de la LLA Ph+ ou de LLA Ph+ réfractaire.

Tableau 15 Effet du mésylate d'imatinib en présence d’une rechute de la LLA Ph+ ou d’une LLA Ph+ réfractaire (600 mg/jour)

¹43/46 patients présentaient une rechute de LLA Ph+ ou une LLA Ph+ réfractaire. ASL

= aucun signe de leucémie

RHC = réponse hématologique complète

RPC = retour à la phase chronique

Le délai médian d’obtention d’une réponse hématologique s’est établi à 1 mois. La durée médiane de la réponse hématologique s’est établie à 3,42 mois.

Le délai médian précédant l’évolution de la maladie chez les patients ayant reçu une dose initiale de 600 mg s’est établi à 2,56 mois.

Myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)

Une étude ouverte, multicentrique, de phase II (étude B2225) a été menée sur le mésylate d'imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosines-kinases Abl, Kit ou PDGFR et mettant en péril la vie du patient. Cette étude a inclus 7 patients, âgés de 20 à 86 ans, atteints de SMD/SMP et traités par le mésylate d'imatinib à 400 mg/jour. Les cas de 24 autres patients, âgés de 2 à 79 ans, et eux aussi atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 12 études de cas et une étude clinique. À l’instar des premiers, ces patients ont tous reçu du mésylate d'imatinib à raison de 400 mg/jour, à l’exception de 3 d’entre eux, qui ont été traités par des doses inférieures. Sur les 31 patients, 14 (45 %) ont démontré une réponse hématologique complète et 9 (29 %), une réponse cytogénétique complète (réponse majeure ou partielle chez 39 %). Soulignons que la présence d’une translocation, touchant habituellement le chromosome t5q33 ou t4q12, a entraîné le réarrangement du gène du PDGFR chez 14 patients évaluables. Tous ces patients ont connu une réponse hématologique (complète chez 12 d’entre eux). La réponse cytogénétique, évaluée chez 11 des 14 patients, a été confirmée chez les 11 (et elle était complète chez 9 sujets). Seulement 2 (13 %) des 16 patients exempts de translocation associée au réarrangement du gène du PDGFR ont obtenu une réponse hématologique complète, et 1 seul (6 %) a affiché une réponse cytogénétique majeure. Un autre patient, qui présentait un réarrangement du gène du PDGFR et qui était en rechute moléculaire à la suite d’une greffe de moelle osseuse, a connu une réponse moléculaire. La durée médiane du traitement a été de 12,9 mois (0,8 à 26,7) chez les 7 patients ayant pris part à l’étude B2225, et de 1 semaine à plus de 18 mois chez les patients ayant répondu au traitement dont on fait état dans la littérature médicale. Les résultats sont présentés au Tableau 16.

Tableau 16 Réponse dans les SMD/SMP

N Réponse hématologique

complète

Réponse cytogénétique

(Nombre de patients) (%) (%)

Population totale 31 14 (45) 12 (39)

Chromosome t5 en cause 12 12 (100) 10 (83) Chromosome t4 en cause 2 2 (100) 1 (50) Autres/sans translocation 16 2 (13) 1 (6) Rechute moléculaire 1 NE NE

NE : Non évaluable

Sous-types agressifs de mastocytose systémique (MSA et MSAAHCNM)

Une étude clinique multicentrique ouverte de phase II (étude B2225) a été menée en vue d’évaluer l’emploi du mésylate d'imatinib dans diverses populations de patients souffrant d’affections associées aux tyrosines-kinases Abl, Kit ou PDGFR. Cette étude a réuni 5 patients âgés de 49 à 74 ans qui étaient atteints d’une mastocytose systémique agressive (MSA). Ces patients ont reçu du mésylate d'imatinib à raison de 100 à 400 mg/jour. Les cas de 25 autres patients âgés de 26 à 85 ans et eux aussi atteints de MSA ont été décrits dans 10 études de cas. À l’instar des premiers, ces patients avaient reçu du mésylate d'imatinib à des doses de 100 à 400 mg/jour. Sur les 30 patients, 10 (33 %) ont obtenu une réponse hématologique complète et 9 (30 %), une réponse hématologique partielle (taux de réponse global de 63 %).

Les anomalies cytogénétiques de 21 des 30 patients souffrant de MSA traités à l’aide de mésylate d'imatinib ont été évaluées à partir des rapports et des résultats de l’étude B2225. Sur ces 21 patients, 8 se caractérisaient par la présence du transcrit de fusion FIP1L1-PDGFRα (ou d’une délétion de CHIC2). Une telle anomalie cytogénétique se remarque le plus souvent chez les hommes atteints d’éosinophilie en association avec une mastocytose systémique. Deux patients étaient porteurs d’une mutation de Kit dans le domaine juxtamembranaire (Phe522Cys et K509I, respectivement). Des 16 patients chez qui les anomalies cytogénétiques n’étaient pas connues ou décelables, 50 % ont obtenu une réponse hématologique (partielle chez 7 et complète chez 1) à la suite du traitement par le mésylate d'imatinib. Sur les 4 patients porteurs de la mutation D816V de c-Kit, 1, qui était atteint à la fois de LMC et de MS, a obtenu une réponse hématologique complète grâce au mésylate d'imatinib. La majorité des patients atteints de MSA porteurs de la mutation D816V de c-Kit dont fait état la littérature médicale consultée n’est pas considérée comme sensible au mésylate d'imatinib. La durée médiane du traitement par le mésylate d'imatinibchez les 5 patients de l’étude B2225 atteints de MSA a été de 13 mois (intervalle de 1,4 à 22,3 mois), alors qu’elle a été de 1 à plus de 30 mois chez les patients ayant répondu au traitement qui sont décrits dans la littérature médicale. Dans le Tableau 17, on dresse un résumé des taux de réponse au mésylate d'imatinib dans la MSA. Tableau 17 Réponse dans la MSA

Syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou leucémie chronique à éosinophiles (LCE)

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec le mésylate d'imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosines-kinases Abl, Kit ou PDGFR et mettant en péril la vie du patient. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par le mésylate d'imatinib à la dose de 100 à 1000 mg par jour (la dose recommandée pour cette indication est de 100 à 400 mg/jour). L’âge de ces patients allait de 16 à 64 ans. Le cas de 170 autres patients atteints de SHE/LCE âgés entre 11 et 78 ans, rapportés dans 42 publications sous la forme d’observations individuelles, ont reçu du mésylate d'imatinib à une dose allant de 75 à 800 mg par jour. Les résultats sont présentés dans le Tableau 18.

Tableau 18 Réponse dans le SHE et/ou la LCE

Anomalie cytogénétique

Réponse hématologique partielle

Présence du transcrit de fusion FIP1L1- PDGFRα

0(0%)

Absence du transcrit de fusion FIP1L1- PDGFRα

9(16%)

Anomalies cytogénétiques inconnues

7 (12%)

Total

16 (9%)

Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP)

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée chez 12 patients atteints de DFSP traités par le mésylate d'imatinib à 800 mg/jour. Le critère d’efficacité principal reposait sur les taux de réponse objective. L’âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans; leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’exérèse initiale et n’était pas considérée comme relevant d’une chirurgie d’exérèse supplémentaire au moment de l’entrée dans l’étude. La durée médiane de traitement dans l’étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. Dans l’étude B2225, 1 des 12 patients inclus atteint de DFSP a obtenu une réponse complète (8 %), et 8 patients (66 %) ont eu une réponse partielle, dont 3 des répondeurs partiels ont été rendus indemnes de maladie par chirurgie. Les réponses au traitement sont décrites dans le Tableau 19.

Tableau 19 Réponse dans le DFSP

Réponse tumorale Nombre de patients (N = 128) % (Étude B2225)

Réponse complète 1 8 Réponse partielle* 8 (5 + 3) 66 Total 9 75 * 5 patients rendus indemnes de maladie par chirurgie

Le cas de 6 autres patients atteints de DFSP et traités par le mésylate d'imatinib a été rapporté sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les patients adultes dont le cas a été rapporté dans la littérature ont été traités par le mésylate d'imatinib soit à la dose de 400 mg/jour (4 cas) soit à celle de 800 mg/jour (1 cas). Les enfants ont reçu une dose de 400 mg/m²/jour, augmentée par la suite à 520 mg/m²/jour. La dose approuvée chez les enfants atteints de LMC s’établit à 340 mg/m²/jour, arrondie aux 100 mg près, et ne doit pas dépasser 600 mg. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. Trois (50 %) des 6 patients inclus ont répondu complètement et 2 (33 %), partiellement, dont 1 des répondeurs partiels rendu indemne de maladie par chirurgie.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

On n'a pas administré de doses plus élevées que 100 mg/kg à cause de la faible solubilité de l'imatinib à pH neutre. L'emploi de la dose la plus faible et de la dose intermédiaire a été bien toléré. Cependant, 1 des 10 rats qui avaient reçu la plus forte dose est mort 30 minutes après l'administration de la dose. La mort a été imputée à une lésion pulmonaire fort probablement due à la précipitation du composé dans les capillaires pulmonaires. Aucune autre altération liée au traitement n'a été observée. À la lumière de ces résultats, la dose maximale de STI571 pouvant être administrée au rat par injection lente d'un bolus par voie i.v. sans entraîner de symptômes a été évaluée à 30 mg/kg.

Toxicité subaiguë et chronique

Durée de l’essai

(type)

Espèce Voie

d’adm.

Doses (mg/kg) Observations

Voie intraveineuse

2 semaines Rat i.v. 0,3, 3 et 30 Dose > 0,3 mg/kg : baisse du nombre de leucocytes et de lymphocytes. Dose de 30 mg/kg : légère réduction des valeurs relatives aux érythrocytes et atrophie du thymus. Légère inflammation au point d'injection à toutes les doses. DSEIO : 3 mg/kg.

4 semaines Rat i.v. 0,1, 3 et 30 Aucune observation notable; augmentation du poids de la prostate sans altération microscopique aux doses > 3 mg/kg.

À doses progressives Chien i.v. 3,10 et 30 Dose de 30 mg/kg : baisse du nombre de leucocytes et du nombre absolu de neutrophiles, augmentation du taux d'ALAT. Signes cliniques, dont baisse de l'activité et hypersensibilité au toucher.

4 semaines Chien i.v. 3, 10 et 30 Dose de 10 mg/kg : altérations se limitant à la baisse du nombre de leucocytes et du nombre de neutrophiles.

Dose de 30 mg/kg : réaction locale au point d'injection, ataxie, baisse de l'activité, altérations cutanées, réduction des valeurs relatives aux érythrocytes, du nombre de leucocytes et de neutrophiles, augmentation du taux d'ALAT, fibrose et nécrose périvasculaires, thrombose et œdème au point d'injection, baisse du poids des testicules sans altération microscopique.

4 semaines Chien i.v. 20 et 60 :

perfusion de

3 h/jour pendant

7 jours; ensuite,

perfusion de

24 h

Dose de 60 mg/kg : mortalité. Doses > 6 mg/kg : accélération de la granulopoïèse, réduction des valeurs relatives aux érythrocytes. Doses > 20 mg/kg : baisse du nombre de leucocytes, altérations de la biochimie du sang témoignant de la toxicité du produit pour le foie, phlébite nécrosante, thrombose dans divers organes; stéatose médullaire. Dose de 60 mg/kg : ralentissement de l'érythropoïèse. Effets indésirables observés à toutes les doses.

2 semaines Rat i.p. 0,3, 3 et 30 Dose de 30 mg/kg : réduction des valeurs relatives aux érythrocytes et des taux des phosphatases alcalines.

Inflammation du péritoine pariétal et viscéral. DSEO : 3 mg/kg, hormis une réaction légère au point d'injection.

2 semaines Rat p.o. 60, 200 et 600 Dose de 600 mg/kg : mortalité ou sacrifice précoce, dus à la détérioration de l'état général. À toutes les doses :

présence de marqueurs sériques d'effets hépatotoxiques liés à la dose administrée, hémorragies ovariennes, augmentation de la mitose dans le foie; baisse du nombre d’érythrocytes, de leucocytes, de lymphocytes, hypocellularité médullaire. Doses > 200 mg/kg : hypertrophie gastrique et signes de dégénérescence, dont vacuolisation, nécrose cellulaire simple ou nécrose plus étendue dans divers tissus, surtout d'origine épithéliale; histiocytose. Dose de 600 mg/kg : hypertrophie des cellules de Kupffer, accumulation de macrophages dans les vaisseaux hépatiques et pulmonaires, atrophie des glandes thyroïde et salivaires, des glandes de Harder et mammaires, de la prostate et des vésicules séminales. Atrophie et histiocytose des tissus lymphoïdes. Tous ces effets sont liés à la dose.

13 semaines Rat p.o. 6,20 et 60 Dose de 60 mg/kg : présence de marqueurs sériques d'effets sur le foie. Doses de 20 et 60 mg/kg : réduction des valeurs relatives aux érythrocytes et de la cellularité médullaire. Hyperplasie de l'épithélium transitionnel des papilles rénales et de la vessie à toutes les doses, minime à la dose de 6 mg/kg. Dose > 20 mg/kg : hyperplasie des cellules lymphoïdes et plasmatiques dans les ganglions lymphatiques. Dose de 60 mg/kg : augmentation des figures de mitose dans le foie, hémorragie ovarienne, vacuolisation des glandes de Harder, augmentation du nombre de macrophages alvéolaires; hémorragie, hémosidérose et augmentation du nombre d'histiocytes dans les ganglions mésentériques. Dose de 6 mg/kg : effets limités aux altérations microscopiques du rein et de la vessie.

13 semaines (reprise

de l’essai)

Rat p.o. 0,3, 1, 3 et 10 Absence d'effet à toutes les doses. Durée de l’essai

(type)

Espèce Voie

d’adm.

Doses (mg/kg) Observations

26 semaines Rat p.o. 5,15 et 50 50 mg/kg : mort de 2 mâles. Rougeur des oreilles et des pattes, strabisme, enflure des appendices et du museau, coloration sèche du périnée et du pelage, apparence de sang ou d'urine jaune foncé au fond des cages. Légère baisse du poids corporel (femelles). Baisse du nombre de neutrophiles et d’éosinophiles, de l'hématocrite, de l'hémoglobinémie, du nombre de plaquettes; augmentation du VGM*, de la TGMH* et de la CGMH* et de l'indice de distribution érythrocytaire. Élévation des taux d'ASAT, d'ALAT, de protéines totales, d'albumine, de globuline; baisse du rapport albumine/globuline, des taux de sodium, de cholestérol et de triglycérides. Augmentation du poids du cœur (f), des glandes surrénales, du foie (m), de la glande thyroïde (m) et des ovaires; baisse du poids de l'hypophyse (f) et des testicules. Hypertrophie du masséter et présence de nodules ovariens foncés ou rouges. Hémorragie et/ou kyste du corps jaune, présence de macrophages chargés d'hémosidérine dans les ovaires, accumulation de macrophages spumeux dans les poumons, angiectasie en foyer du cortex surrénalien, minéralisation et hyperplasie en foyer de l'épithélium du bassinet rénal et ostéoformation en foyer.

Doses > 15 mg/kg : exophtalmie, coloration humide du périnée, augmentation de la fréquence de dacryohémorragie et d'écoulement pénien teinté de sang. Baisse du nombre d’érythrocytes et de plaquettes. Augmentation du poids du cœur (m) et de la rate. Myélofibrose en foyer, atrophie des cellules acineuses des glandes de Harder, augmentation du nombre de macrophages éosinophiles dans les ganglions mésentériques. Doses > 5 mg/kg : salivation, présence d'une substance rouge dans la gueule, dacryohémorragie, augmentation de la fréquence de rhinohémorragie.

La plupart des altérations avaient disparu complètement ou partiellement à la fin de la période de récupération. DSET* : 5 mg/kg.

2 semaines Chien p.o. 10, 30 et 100 Aucune mortalité. Vomissements et diarrhée occasionnels à la dose de 100 mg/kg. Présence de marqueurs sériques d'altération hépatique, et réduction des valeurs relatives aux érythrocytes et de la numération leucocytaire aux doses de 30 et 100 mg/kg. Dose de 100 mg/kg : augmentation du poids du foie et hypertrophie hépatocytaire centrolobulaire ou médiolobulaire avec intensification de la mitose et de l'apoptose, hyperplasie ou hypertrophie de l'épithélium des canaux biliaires intrahépatiques et de la vésicule biliaire accompagnée de dégénérescence vacuolaire. Dégénérescence vacuolaire de la muqueuse gastrique et du bassinet rénal. Thrombi fibrineux dans les capillaires des villosités du grêle accompagnés de vascularite et d'œdème. Doses > 30 mg/kg : baisse du poids du thymus, lymphocytolyse dans les organes lymphoïdes et hypocellularité médullaire (liée à la dose). DSEO : 10 mg/kg.

13 semaines Chien p.o. 3, 10, 30 et 100

(dose de 100

réduite à 50)

Mort d'un mâle traité à raison de 100, puis de 50 mg/kg. Doses > 10 mg/kg : diarrhée liée à la dose; baisse du nombre d’érythrocytes, et hypocellularité médullaire chez certains animaux; augmentation du poids des ovaires, inflammation hépatique; altérations de l'estomac et du grêle; baisse du poids de la glande thyroïde accompagnée d'atrophie folliculaire; accélération de l'hématopoïèse splénique. Doses > 30 mg/kg : vomissements liés à la dose; baisse du nombre de leucocytes, présence de marqueurs sériques d'hépatotoxicité; hyperplasie des canaux biliaires; dépôt de pigment dans divers tissus; atrophie du thymus; atrophie en foyer des acini pancréatiques; ralentissement de la spermatogenèse. Aux doses les plus fortes : baisse du poids des testicules, vacuolisation des hépatocytes et de l'épithélium des canaux biliaires; kyste du corps jaune contenant un liquide hémorragique; après la période de récupération, présence de fibrose péribiliaire. DSEO : 3 mg/kg. 4 semaines (essai

préliminaire)

Chien p.o. 100 État moribond d'un mâle. Salivation et vomissements, résistance au gavage, tremblements de la tête, diarrhée, baisse de l'activité, coloration grise du pelage. Baisse modérée ou marquée de la consommation alimentaire et perte de poids (réversible). Anémie légère ou modérée (baisse du nombre de réticulocytes et baisse modérée du nombre de leucocytes due à celle du nombre de neutrophiles). Altérations hépatiques : lésions dégénératives des voies biliaires (réversibles) et des hépatocytes (non réversibles), infiltrat inflammatoire, dépôt de pigment (surtout dans les cellules de Kupffer) et hyperplasie des canaux biliaires, fibrose péribiliaire et augmentation de l'infiltration périvasculaire par les granulocytes et les précurseurs. Examen au microscope électronique : présence de corps myéliniques dans les hépatocytes et les cellules de Kupffer. Analyse immunohistochimique : réaction des anticorps avec les nucléoles hépatocytaires et dans les cellules épithéliales des canaux biliaires. 2 semaines Singe p.o. 10, 30, 100 et 300

(dose de 300

réduite à 200)

Administration des doses uniques de 200 et de 300 mg/kg non tolérée. Dose de 100 mg/kg : vomissements, perte de poids, légère baisse de l'hématocrite, vacuolisation centrolobulaire. DSEO : 30 mg/kg Durée de l’essai

(type)

Espèce Voie

d’adm.

Doses (mg/kg) Observations

13 semaines Singe p.o. 3, 15 et 75 Dose de 75 mg/kg/jour : réduction des valeurs relatives aux érythrocytes, vomissements, pâleur des gencives et de la peau. Dose de 15 mg/kg/jour : pâleur des gencives et de la peau chez une femelle. Absence d'altération macroscopique ou microscopique liée à l'agent mis à l'essai. DSET : 15 mg/kg/jour.

2 semaines

Adm. 2 f.p.j.

Singe p.o. 20, 75 et 150

(dose de 150

réduite à 100)

Administration biquotidienne. Sacrifice imprévu des animaux traités à raison de 150, puis de 100 mg/kg à cause de la détérioration de l'état général. Doses > 75mg/kg : signes cliniques, dont diarrhée, modification des fèces, pâleur des gencives et vomissements que les animaux se nourrissent ou non. Dose de 150, puis de 100 mg/kg : augmentation de la créatininémie, du taux d'azote uréique du sang, de la bilirubinémie totale et baisse des taux de chlorure et de sodium; minéralisation en foyer et dilatation des tubes urinifères; néphrose tubulaire; vacuolisation des hépatocytes centrolobulaires; atrophie du thymus.

Toxicinétique : Absence de différence apparente entre les animaux des 2 sexes quant à l'exposition au produit, augmentation de la concentration plasmatique proportionnelle à la dose. ASC_{(0-18 h}) : 1160, 40 700 et 34 550 ng·h/mL (m), 3270, 9430 et 41 250 ng·h/mL (f).

39 semaines

Adm. 2 f.p.j.

Singe p.o. 15, 30, 80 Résultats obtenus après 6 mois, administration biquotidienne. Dose de 80 mg/kg : baisse du volume des fèces, diarrhée (m et f) et rougeur de la conjonctive ou des paupières, pâleur des gencives (m). Baisse de la consommation alimentaire et variation pondérale (f).

Doses > 30 mg/kg : Baisse de la consommation alimentaire et variation pondérale (m). Baisse du taux d'albumine. Baisse du nombre d’érythrocytes, de l'hémoglobinémie et de l'hématocrite, augmentation du mgV, de la TGMH et de la CGMH. Présence de Plasmodium (malaria).

Doses > 15 mg/kg : selles molles.

DSEIO : dose sans effet indésirable observé; DSEO : dose sans effet observé; DSET : dose sans effet toxique; VGM : volume globulaire moyen; TGMH : teneur globulaire moyenne en hémoglobine; CGMH : concentration globulaire moyenne en hémoglobine

Sur le plan qualitatif, les manifestations de toxicité consécutives à l'administration d'un bolus par voie i.v. se comparaient à celles qu'on observe après la prise orale. On a relevé une irritation au point d'injection après l'administration dans une veine périphérique pendant la plupart des essais portant sur cette voie d'administration.

Des altérations hématologiques bénignes ou modérées ont été observées chez le rat, le chien et le singe qui recevaient des doses égales ou supérieures à 20, 10 et 75 mg/kg respectivement par voie orale. En général, la dose nécessaire au ralentissement de la formation des érythrocytes était un peu plus faible que celle qui avait le même effet sur les leucocytes. Les altérations de la moelle osseuse correspondaient aux effets touchant le sang circulant chez le rat et le chien. L'atrophie des organes lymphoïdes, la lymphocytolyse et/ou la déplétion lymphocytaire sont survenues chez le rat et le chien qui recevaient des doses d'au moins 200 et 30 mg/kg respectivement par voie orale. On a observé une réduction légère ou modérée de la spermatogenèse chez les chiens qui recevaient au moins 30 mg/kg et chez les rats traités à raison de 60 mg/kg dans le cadre de l'étude sur la reproduction. Chez des rates recevant au moins 60 mg/kg d'imatinib et des chiennes qui avaient d'abord reçu la dose de 100, puis celle de 50 mg/kg/jour, on a relevé une hypertrophie du corps jaune, qui contenait un liquide hémorragique. Des cas de diarrhée sont survenus chez des chiens qui recevaient au moins 3 mg/kg/jour d'imatinib par voie orale. Chez le chien et le singe, la prise orale d'au moins 30 et 75 mg/kg respectivement a entraîné des vomissements. On a observé une atrophie de la muqueuse intestinale, une dégénérescence vacuolaire de l'épithélium gastro-intestinal et des cas de nécrose cellulaire simple après l'administration de doses égales ou supérieures à 10 et 600 mg/kg respectivement chez le chien et le rat. L'exagération des effets pharmacologiques de l'imatinib sur les diverses cibles moléculaires de cet agent peut expliquer les effets observés dans la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, les gonades et les voies digestives.

Le rein était un organe cible chez le rat et le singe. Chez le rat, une hyperplasie de l'épithélium transitionnel des papilles rénales et de la vessie a été observée après l'administration d'au moins 6 mg/kg d'imatinib sans que les paramètres sériques ou urinaires ne changent. Ces observations peuvent illustrer l'effet irritant du composé sur les voies urinaires; en effet, l'imatinib administré par voie i.v. s'était révélé avoir un effet irritant modéré et local. On a observé des foyers de minéralisation et une dilatation des tubes urinifères, ainsi qu'une néphrose tubulaire pendant l'essai de détermination de la plage de doses d'une durée de 2 semaines chez des singes qui avaient reçu d'abord la dose de 150 mg/kg puis celle de 100 mg/kg par voie orale. Enfin, des altérations biochimiques témoignant d'une atteinte rénale (augmentation du taux d'azote uréique du sang, de la créatinine et fluctuation des taux d'électrolytes) ont été relevées.

Le foie était un organe cible chez le rat et le chien. On a observé une augmentation des taux des transaminases et une baisse des taux de cholestérol, de triglycérides, de protéines totales et de l'albumine chez ces 2 espèces. Les manifestations d’hépatotoxicité étaient plus importantes chez le chien, comme en témoignaient les altérations microscopiques plus étendues caractérisées par une légère nécrose hépatocytaire disséminée (de type simple) et une nécrose cellulaire simple des canaux biliaires accompagnée d'hyperplasie réactive et/ou d'inflammation adjacente aux vaisseaux sanguins et aux canaux biliaires consécutives à l'administration de doses égales ou supérieures à 10 mg/kg et plus marquées encore chez les chiens qui avaient d'abord reçu la dose de 100 mg, puis celle de 50 mg/kg/jour. Après la période de récupération, les lésions hépatiques étaient plus graves que pendant l'essai principal, et elles étaient liées à une fibrose péribiliaire et à une augmentation de la fréquence et de la gravité de l'hyperplasie des voies biliaires. On a détecté des anticorps anti-nucléolaires dans les hépatocytes et les cellules épithéliales des canaux biliaires pendant l'essai préliminaire de 4 semaines mené chez le chien.

Études de la toxicité pour la reproduction

Type d’étude

Observations

Segment I

Dose de 60 mg/kg : baisse du poids des testicules et de l'épididyme, baisse du pourcentage de spermatozoïdes mobiles, augmentation des pertes après l'implantation des ovules fécondés. DSEO sur la fécondité des mâles et des femelles et sur le développement embryonnaire à ses débuts : 20 mg/kg. Segment II, détermination de l’éventail des doses

Dose de 300 mg/kg : mort et résorption complète des embryons. Dose de 100 mg/kg : augmentation des pertes après l'implantation, baisse du poids des foetus et effets tératogènes. Absence d'effet à la dose de 30 mg/kg.

Segment II

Dose de 100 mg/kg : pertes après l'implantation des ovules et effets tératogènes. Dose de 30 mg/kg : protrusion de la langue et raccourcissement de la 13^e côte. DSEO : 10 mg/kg. Segment II, détermination de l’éventail des doses

Dose de 100 mg/kg : manifestations de toxicité embryofœtale; Absence d'effet sur la reproduction aux doses de 10 et 30 mg/kg.

Segment II

Dose de 60 mg/kg : léger retard du développement fœtal (ossification) et légères manifestations de toxicité chez les mères. Absence d'effet tératogène.

D'après les résultats des études de la toxicité pour la reproduction, l'imatinib administré en doses d'au moins 30 mg/kg a des effets tératogènes chez le rat. Il semble que la dose sans effet observé (DSEO) ait été de 10 mg/kg. Chez le rat, l'administration de doses égales ou supérieures à 30 mg/kg a occasionné des manifestations de toxicité embryofœtale et/ou des effets tératogènes (exencéphalie, encéphalocèle, absence ou réduction des os frontal, pariétal et/ou interpariétal; protrusion de la langue liée à la dose) chez les fœtus survivants. On n'a observé aucun signe de tératogénicité chez le lapin. Bien que le poids des testicules et de l'épididyme et que le pourcentage de spermatozoïdes mobiles aient baissé chez les rats qui avaient reçu la dose de 60 mg/kg, ces effets n'ont eu aucune répercussion sur la performance de reproduction ou le nombre de rates fécondées.

On a administré par gavage des doses orales de 5, 15 et 45 mg/kg/jour de STI571 à 3 groupes de rates gestantes synchronisées (n = 24/groupe). Ces rates ont été traitées depuis le 6^e jour de la gestation jusqu’au 20^e jour de la lactation.

Aucun cas de mortalité n’a été enregistré chez les mères. Un écoulement vaginal teinté de sang a été observé chez les femelles ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour le 14^e ou le 15^e jour de la gestation. L’administration de cette dose s’est traduite par une légère augmentation du nombre de ratons mort-nés et une diminution du nombre de ratons viables ou appelés à mourir au cours des 4 premiers jours suivant la parturition. Chez la première génération filiale F₁, on a constaté, pour une même dose, une réduction du poids corporel moyen entre le jour de la naissance et celui du sacrifice final, ainsi qu’une légère diminution du nombre de portées satisfaisant au critère de séparation du prépuce. L’administration de la dose de 45 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur la fécondité de la première génération filiale F₁, mais a donné lieu à une augmentation du nombre de résorptions fœtales ainsi qu’à une réduction du nombre de fœtus viables. La dose sans effet observé (DSEO) tant pour les mères que pour la première génération filiale F₁ s’est établie à 15 mg/kg/jour (soit le quart de la dose maximale de 800 mg/jour chez l’être humain).

L'étude préclinique sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce n’a révélé aucun effet sur la fertilité, bien que le poids des testicules et de l'épididyme ainsi que le nombre de spermatozoïdes mobiles aient baissé chez les rats qui avaient reçu la dose élevée. On a pu constater au cours de l’étude préclinique sur le développement prénatal et postnatal menée chez le rat que la fertilité des individus de la première génération n’a pas non plus été affectée par le mésylate d'imatinib.

Aucune étude n’a été menée chez des hommes recevant du mésylate d’imatinib afin de déterminer les effets du médicament sur la fertilité masculine et la spermatogenèse. Les hommes qui ont des questions sur les effets du traitement par le mésylate d'imatinib sur leur fertilité doivent consulter leur médecin.

Toxicologie du développement juvénile

On n’a pas repéré de nouveaux organes cibles au cours de l’étude sur la toxicologie du développement juvénile chez le rat (de 10 à 70 jours après la parturition). Dans l’étude de toxicologie juvénile, des effets transitoires sur la croissance et un retard de l’ouverture du vagin et de la séparation du prépuce ont été observés à une dose représentant environ de 0,3 à 2 fois l’exposition moyenne chez un enfant traité par la plus forte dose recommandée, qui est de 340 mg/m². De plus, on a observé des cas de mortalité chez les jeunes animaux (aux environs de la phase de sevrage) traités à une dose représentant environ 2 fois l’exposition moyenne chez un enfant traité par la plus forte dose recommandée de 340 mg/m².

Carcinogenèse et mutagenèse

On a évalué le pouvoir génotoxique de l’imatinib grâce à une batterie d’épreuves de mutagénicité.

L'imatinib n'est pas génotoxique pour les bactéries et les cellules qui ont fait l'objet des essais de mutation. Le résultat du test du micronoyau de rat, qui vise la détection d'effets clastogènes et dysgéniques, était également négatif. L'imatinib s'est révélé avoir des propriétés clastogènes dans le cadre de la recherche in vitro d'aberrations chromosomiques après activation métabolique, mais seulement quand il était employé en concentrations considérablement cytotoxiques.

Dans le cadre d’une étude de 2 ans sur le pouvoir cancérogène menée chez le rat, l’administration d’imatinib dans la nourriture à des doses de 15, 30 et 60 mg/kg/jour a entraîné une réduction significative sur le plan statistique de la longévité des mâles recevant la dose de 60 mg/kg/jour et des femelles recevant une dose ≥ 30 mg/kg/jour. L’examen histopathologique réalisé chez les rats morts a révélé que la cardiomyopathie (rats des 2 sexes), la néphropathie évolutive chronique (chez les rates) et le papillome de la glande préputiale constituaient les principales causes de mortalité ou d’euthanasie. Les organes visés par les modifications néoplasiques étaient : le rein, la vessie, l’urètre, les glandes préputiale et clitoridienne, l’intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et la portion non glandulaire de l’estomac. La dose sans effet observable (DSEO) sur les différents organes ciblés présentant les lésions néoplasiques a été établie à 30 mg/kg/jour dans le cas du rein, de la vessie, de l’urètre, de l’intestin grêle, des glandes parathyroïdes, des glandes surrénales et de la portion non glandulaire de l’estomac, et à 15 mg/kg/jour dans le cas des glandes préputiale et clitoridienne.

Les cas de papillomes et de carcinomes des glandes préputiale et clitoridienne chez le rat ont été observés aux doses de 30 et de 60 mg/kg/jour, ce qui représente environ de 0,5 à 4 fois l’exposition quotidienne chez un être humain traité par une dose de 400 mg/jour (selon l’ASC), de 0,3 à 2,4 fois l’exposition quotidienne chez un être humain traité par une dose de 800 mg/jour (selon l’ASC) et de 0,4 à 3,0 fois l’exposition quotidienne chez un enfant traité par une dose de 340 mg/m² (selon l’ASC). Les cas d’adénomes et de carcinomes rénaux, de papillomes de la vessie et de l’urètre, d’adénocarcinomes de l’intestin grêle, d’adénomes des glandes parathyroïdes, de tumeurs bénignes ou malignes des glandes médullosurrénales et de papillomes ou de carcinomes de la portion non glandulaire de l’estomac n’ont été observés qu’à la dose de 60 mg/kg/jour.

Les lésions histologiques non néoplasiques n’ayant pas été décelées au cours des études précliniques précédentes touchaient le système cardiovasculaire, le pancréas, les organes endocriniens et les dents. Les altérations les plus importantes incluaient l’hypertrophie et la dilatation du muscle cardiaque, entraînant des signes d’insuffisance cardiaque chez certains animaux.

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