Mylan-Losartan HCTZ : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MYLAN-LOSARTAN HCTZ (losartan potassique et hydrochlorothiazide) est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle chez les patients pour qui cette association médicamenteuse est appropriée.

MYLAN-LOSARTAN HCTZ n’est pas indiqué comme traitement initial de l’hypertension essentielle, sauf chez les patients qui présentent une hypertension essentielle grave (TAD en position assise ≥ 110 mmHg) pour qui les bienfaits d’une réduction rapide de la tension artérielle surpassent le risque associé à l’instauration d’un traitement d’association (voir ÉTUDES CLINIQUES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence globale quant à l’innocuité et à l’efficacité du produit n’a été observée entre les personnes âgées et les patients plus jeunes; cependant, on ne peut pas écarter la possibilité d’une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Enfants (< 18 ans) : Aucune donnée n’est disponible pour cette population de patients.

CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.
• En raison du composant hydrochlorothiazide, MYLAN-LOSARTAN HCTZ est également contre-indiqué chez les patients qui font de l’anurie ou qui présentent une hypersensibilité à d’autres dérivés des sulfamides.
• Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2), l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), don’t MYLAN-LOSARTAN HCTZ, ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec un médicament contenant de l’aliskiren est contre-indiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine et Fonction rénale, ainsi que INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénineangiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de l’aliskiren).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions pouvant avoir des conséquences graves Administrés pendant la grossesse, les antagonistes des récepteurs (AT₁) de l’angiotensine (ARA) peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité fœtale. Le traitement au moyen de MYLAN-LOSARTAN HCTZ devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières).

Système cardiovasculaire

Hypotension : Une hypotension symptomatique est parfois survenue après l’administration de losartan, dans certains cas après la première dose. Ce trouble est plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Chez ces patients, à cause d’un risque de chute de la tension artérielle, on doit entreprendre le traitement sous étroite surveillance médicale. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui une baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire : Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion coronarienne lors du traitement avec des vasodilatateurs, étant donné que chez ces patients, la diminution de la postcharge est moins prononcée.

Double inhibition du système rénine-angiotensine

Il existe des données indiquant que l’administration d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), tels que MYLAN-LOSARTAN HCTZ, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) en association avec l’aliskiren augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’AVC, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2). En conséquence, l’utilisation de MYLAN-LOSARTAN HCTZ en association avec des médicaments contenant de l’aliskiren est déconseillée chez ces patients. L’administration concomitante d’un ARA (notamment MYLAN-LOSARTAN HCTZ) avec d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, comme les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskiren, n’est recommandée chez aucun type de patient, car on ne peut exclure la survenue d’effets indésirables.

Système endocrinien/métabolisme

Métabolisme : Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques peuvent produire de l’hyperuricémie ou déclencher une crise de goutte.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer le taux d’iode lié aux protéines sériques sans manifestations de troubles thyroïdiens.

Des augmentations de l’excrétion de magnésium, pouvant conduire à une hypomagnésémie, ont été observées avec l’administration de diurétiques thiazidiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser l’excrétion urinaire du calcium. Ils peuvent entraîner une élévation légère et intermittente de la calcémie en l’absence de toute anomalie avérée du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être la manifestation d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Il faut interrompre l’administration des diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des épreuves de la fonction des parathyroïdes.

Des élévations des taux de cholestérol, de triglycérides et de glucose peuvent être reliées à un traitement aux diurétiques thiazidiques.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Comme les données pharmacocinétiques mettent en relief une élévation significative des concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif après l’administration de losartan potassique chez les patients atteints de cirrhose hépatique, il est recommandé d’administrer une dose plus faible aux patients atteints d’insuffisance hépatique ou ayant déjà souffert d’insuffisance hépatique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Les diurétiques thiazidiques devraient être administrés avec prudence aux patients dont la fonction hépatique est altérée ou à ceux qui souffrent d’une affection hépatique évolutive, car les moindres perturbations de l’équilibre des liquides et des électrolytes peuvent entraîner un coma hépatique.

Troubles ophtalmiques

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé : L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire d’apparition subite se manifestant généralement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement. En l’absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vision.

Le principal traitement consiste à cesser l’administration de l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Il est possible qu’un traitement médical ou chirurgical immédiat doive être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque du glaucome aigu à angle fermé pourraient être notamment des antécédents d’allergie aux sulfamides ou aux pénicillines.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes vulnérables. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose artérielle sur rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement avec des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’utilisation d’ARA (y compris MYLAN-LOSARTAN HCTZ) ou d’IECA en association avec des medicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2) [voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de l’aliskiren].

Le traitement avec le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence.

En raison du composant hydrochlorothiazide, MYLAN-LOSARTAN HCTZ n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min).

Azotémie : L’hydrochlorothiazide peut déclencher ou aggraver une hyperazotémie. Ce médicament peut produire un effet cumulatif chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Si de l’hyperazotémie ou de l’oligurie surviennent au cours du traitement d’une néphropathie évolutive grave, il faut interrompre l’administration de ce diurétique.

Sensibilité/résistance

Réactions d’hypersensibilité : Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

On a également signalé des risques d’exacerbation ou de déclenchement de lupus érythémateux disséminé chez des patients traités avec l’hydrochlorothiazide.

Populations particulières

Femmes enceintes : Les médicaments qui agissent directement sur le système rénineangiotensine-aldostérone (SRAA) comportent des risques de morbidité et de mortalité fœtales et néonatales lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes. Le traitement au moyen de MYLAN-LOSARTAN HCTZ devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse.

La prise d’ARA n’est pas recommandée durant la grossesse. Les données épidémiologiques portant sur le risque d’effets tératogènes après une exposition aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (une autre classe de médicaments agissant sur le système SRAA) au cours du premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes. Cependant, on ne peut exclure une légère augmentation du risque. Étant donné les preuves actuelles sur le risque relié aux ARA, cette classe thérapeutique pourrait comporter des risques similaires. Les patientes qui prévoient être enceintes devraient recevoir un autre antihypertenseur pour lequel l’innocuité durant la grossesse a été établie. Le traitement au moyen d’un antagoniste de l’angiotensine II devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse et, au besoin, un traitement de remplacement devrait être amorcé.

On sait que l’utilisation d’un ARA pendant les deuxième et troisième trimestres entraîne chez l’humain une toxicité fœtale (diminution de la fonction rénale du fœtus, oligoamnios, retard dans l’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés in utero à un ARA afin de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. On peut avoir recours à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour remédier à l’hypotension ou à l’insuffisance rénale, ou aux deux à la fois; cependant, l’expérience limitée avec ces procédés n’a pas été reliée à des bienfaits cliniques significatifs. Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et se retrouvent dans le cordon ombilical. L’utilisation systématique de diurétiques chez des femmes enceintes d’autre part en bonne santé n’est pas recommandée car elle expose la mère et le fœtus à des risques inutiles qui comprennent l’ictère, la thrombopénie, et probablement d’autres effets indésirables observés chez l’adulte. Les diurétiques n’empêchent pas le développement d’une toxémie gravidique et il n’existe aucune preuve satisfaisante quant à l’utilité de ces médicaments dans le traitement de la toxémie.

Données chez l’animal

Des études chez le rat ont mis en évidence des effets secondaires attribuables au losartan potassique chez des fœtus et des nouveau-nés, par exemple une réduction du poids, ainsi que des cas de mortalité et (ou) de toxicité rénale. On a décelé des concentrations importantes de losartan et de son métabolite actif dans le lait des rates. D’après les évaluations pharmacocinétiques, ces observations seraient reliées à une exposition au médicament à la fin de la gestation ou au cours de la période de lactation.

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si le losartan et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel humain, mais des concentrations élevées de ces deux composants ont été retrouvées dans le lait maternel de rates en lactation. Les diurétiques thiazidiques passent dans le lait maternel humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et qu’il peut y avoir un risque pour le nourrisson, il faut cesser soit l’allaitement, soit la prise du médicament, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

Enfants (< 18 ans) : Les comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide n’ayant pas fait l’objet d’études chez les enfants, l’administration du médicament à ce groupe d’âge n’est pas recommandée.

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune différence globale quant à l’innocuité du produit n’a été mise en évidence entre les patients âgés et les patients plus jeunes; on recommande toutefois d’user de prudence en prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande vulnérabilité de cette population aux effets des médicaments.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

L’innocuité des comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide a été évaluée chez 2 498 patients présentant une hypertension essentielle. De ces patients, 1 088 ont été traités avec les comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide en monothérapie dans des études cliniques contrôlées. Dans des études cliniques menées au su, 926 patients ont été traités avec des comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide pendant un an ou plus.

Les effets indésirables suivants, susceptibles d’entraîner de graves conséquences, ont rarement été rapportés avec les comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide dans les études cliniques contrôlées : syncope, hypotension.

Dans les études cliniques contrôlées, 2,4 % des patients traités avec les comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide et 2,1 % des sujets qui ont reçu le placebo ont dû cesser le traitement en raison d’effets indésirables sur le plan clinique.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

Dans les études cliniques contrôlées menées à double insu, les effets indésirables qui sont survenus chez ≥ 1 % des patients traités avec l’association losartan potassiquehydrochlorothiazide, indépendamment de la relation avec le médicament, ont été les suivants :

†

Dans les études cliniques contrôlées portant sur l’hypertension essentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable attribuable au médicament noté dans plus de 1 % des cas qui a été rapporté à une fréquence plus grande chez les patients traités avec l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide (3,3 %) que chez les patients ayant reçu un placebo (2,1 %).

Hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mmHg) : Le profil d’effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mmHg) ayant reçu l’association losartan-hydrochlorothiazide comme traitement initial était semblable à celui chez les patients traités avec le losartan en monothérapie, au moment de la première dose et après 4 et 6 semaines de traitement. De plus, les taux d’effets indésirables relatifs à l’hypotension, à la syncope, aux étourdissements et à l’augmentation de la créatinine sérique (tous des signes ou symptômes d’hypoperfusion) n’étaient pas différents entre les groupes de traitement.

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

Dans les études cliniques contrôlées menées à double insu, portant sur le losartan potassique en monothérapie, les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence inférieure à 1 %, indépendamment de la relation avec le médicament, ont été les suivants : troubles orthostatiques, somnolence, vertiges, épistaxis, acouphène, constipation, malaises et éruptions cutanées. Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Tests de la fonction hépatique : Dans de rares cas, des élévations des taux d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique ont été rapportées.

Hyperkaliémie : Dans les études cliniques contrôlées menées avec le losartan en monothérapie et les comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide, un taux de potassium sérique supérieur à 5,5 mEq/L a été observé chez 1,5 % et 0,7 % des patients, respectivement, mais aucun de ces patients n’a dû interrompre le traitement à cause d’une hyperkaliémie.

Créatinine sérique, azote uréique sanguin (BUN) : On a constaté une légère augmentation des taux d’azote uréique sanguin (1,0 %) et de créatinine sérique (1,0 %) chez des patients atteints d’hypertension essentielle et traités avec les comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide. Des augmentations plus marquées ont été également rapportées, dans la plupart des cas chez des patients souffrant d’une sténose bilatérale de l’artère rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

On a observé une faible augmentation des taux d’azote uréique sanguin ou de créatinine sérique chez moins de 0,1 % des patients atteints d’hypertension essentielle et traités avec le losartan potassique seul. Dans les études cliniques, aucun patient n’a dû interrompre la monothérapie avec le losartan potassique en raison d’une élévation des taux d’azote uréique sanguin ou de créatinine sérique.

Aucun autre effet indésirable n’a été rapporté avec les comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide qui n’ait pas déjà été signalé avec le losartan ou l’hydrochlorothiazide administrés séparément.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec les comprimés de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide après la commercialisation du produit, ou avec chacun des composants du produit pendant les études cliniques ou après leur commercialisation :

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : Thrombopénie, anémie, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, agranulocytose.

Troubles cardiaques : Palpitations, tachycardie.

Troubles oculaires : Xanthopsie, vision brouillée temporaire.

Troubles gastro-intestinaux : Dyspepsie, douleur abdominale, irritation gastrique, crampes, diarrhée, constipation, nausées, vomissements, pancréatite, sialoadénite.

Troubles généraux et réactions au site d’administration : Douleur thoracique, œdème/enflure, malaise, fièvre, faiblesse.

Troubles hépatobiliaires : Hépatite, ictère (ictère cholostatique intrahépatique). Troubles du système immunitaire : Réactions anaphylactiques, œdème angioneurotique (y compris un gonflement du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies respiratoires, ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou du pharynx nécessitant une intervention thérapeutique dans certains cas) ont été rapportés, quoique rarement, chez des patients traités au moyen du losartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème angioneurotique relié à la prise d’inhibiteurs de l’ECA.

Investigations : Troubles de la fonction hépatique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique, y compris hyponatrémie et hypokaliémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Douleur dorsale, crampes musculaires, spasmes musculaires, myalgie, arthralgie.

Troubles du système nerveux : Dysgueusie, céphalées, migraine, paresthésie. Troubles psychiatriques : Insomnie, agitation.

Troubles rénaux et urinaires : Glycosurie, dysfonction rénale, néphrite interstitielle, insuffisance rénale.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : Dysfonction érectile/impuissance. Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Toux, congestion nasale, pharyngite, trouble des sinus, infection des voies respiratoires supérieures, détresse respiratoire (y compris pneumonite et œdème pulmonaire) et syndrome de détresse respiratoire de l’adulte rapportés, quoique rarement, après la commercialisation du produit.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Éruption cutanée, prurit, purpura (y compris syndrome de Schönlein-Henoch), épidermolyse bulleuse toxique, urticaire, érythrodermie, photosensibilité, lupus érythémateux cutané.

Troubles vasculaires : Troubles orthostatiques reliés à la dose, angéite nécrosante (vascularite) (vascularite cutanée).

Des cas de douleur et de faiblesse musculaires, de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients qui avaient reçu des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Légende : C = étude de cas; ECR = étude de cohorte rétrospective; EC = étude clinique; T = étude théorique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• La posologie doit être réglée en fonction des besoins de chaque patient. • L’association médicamenteuse fixe n’est pas recommandée pour amorcer un traitement, sauf dans les cas d’hypertension grave.
• La dose de MYLAN-LOSARTAN HCTZ devrait être établie en réglant séparément la posologie des deux composants du médicament.

Dose recommandée et réglage de la posologie

Hypertension : Une fois établie la posologie optimale des deux composants tel qu’il est précisé ci-dessous, on peut leur substituer soit un comprimé MYLAN-LOSARTAN HCTZ à 50 mg/12,5 mg, soit un comprimé MYLAN-LOSARTAN HCTZ à 100 mg/12,5 mg, soit un comprimé MYLAN-LOSARTAN HCTZ DS à 100 mg/25 mg, une fois par jour, dans les cas où les doses de l’association fixe correspondent à la dose déterminée pour chaque composant. La dose maximale est de un comprimé MYLAN-LOSARTAN HCTZ à 100 mg/25 mg, une fois par jour (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Hypertension grave (TAD en position assise ≥ 110 mmHg) : Lorsqu’on amorce un traitement contre l’hypertension grave, la dose initiale de MYLAN-LOSARTAN HCTZ est de un comprimé à 50 mg/12,5 mg, une fois par jour. Chez les patients qui ne répondent pas de manière adéquate au traitement au moyen de MYLAN-LOSARTAN HCTZ à 50 mg/12,5 mg après 2 à 4 semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 100 mg/25 mg, une fois par jour. La dose maximale est de un comprimé à 100 mg/25 mg, une fois par jour.

MYLAN-LOSARTAN HCTZ peut être administré avec ou sans aliments, mais le médicament devrait toujours être pris dans les mêmes conditions par rapport à la prise d’aliments.

Losartan en monothérapie : La dose initiale habituelle du losartan en monothérapie est de 50 mg une fois par jour.

La posologie devrait être réglée en fonction de la réponse de la tension artérielle. L’effet antihypertensif maximal est atteint 3 à 6 semaines après le début du traitement.

La posologie habituelle du losartan varie de 50 mg à 100 mg, une fois par jour. La dose monoquotidienne maximale ne devrait pas dépasser 100 mg, car on n’obtient aucun effet antihypertensif additionnel avec des doses plus élevées.

L’effet antihypertensif se maintient chez la plupart des patients traités avec le losartan à raison d’une dose de 50 mg, une fois par jour. Chez certains patients qui reçoivent une dose par jour, l’effet antihypertensif peut diminuer vers la fin de la période entre les doses. Cette diminution peut être évaluée en mesurant la tension artérielle avant l’administration du médicament pour vérifier si des chiffres tensionnels satisfaisants se maintiennent durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager soit de diviser la dose monoquotidienne en deux doses, soit d’augmenter la dose. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée de façon adéquate avec le losartan seul, on peut ajouter un diurétique (autre qu’un diurétique d’épargne potassique).

Chez les patients qui présentent une hypovolémie, il est recommandé d’utiliser une dose de départ de 25 mg, une fois par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire – Hypotension et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement diurétique concomitant : Chez les patients qui reçoivent des diurétiques, le traitement avec le losartan devrait être amorcé avec prudence car ces patients peuvent présenter une hypovolémie et, par conséquent, être plus susceptibles de souffrir d’hypotension après l’administration de la dose initiale d’un antihypertenseur administré simultanément. La prise du diurétique devrait, si cela est possible, être interrompue deux ou trois jours avant d’entreprendre un traitement avec le losartan afin de réduire les risques d’hypotension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire – Hypotension et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Diurétiques). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le traitement diurétique, on doit alors administrer le losartan avec prudence et surveiller de près la tension artérielle. Il faudra ensuite régler la posologie en fonction de la réponse du patient.

Réglage de la posologie dans l’insuffisance rénale : En général, il n’est pas nécessaire de régler la posologie initiale du losartan chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, y compris ceux qui sont soumis à une hémodialyse. Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 mL/min, on peut suivre le schéma posologique habituel. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, il est préférable d’administrer un diurétique de l’anse plutôt qu’un diurétique thiazidique; par conséquent, MYLAN-LOSARTAN HCTZ n’est pas recommandé dans de tels cas.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Étant donné qu’il est nécessaire de régler la posologie du losartan chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, et que les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher un coma hépatique, une association médicamenteuse à teneurs fixes telle que MYLAN-LOSARTAN HCTZ est déconseillée chez ces patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Patients atteints d’insuffisance hépatique).

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucun réglage de la posologie n’est nécessaire chez la plupart des patients âgés. On recommande toutefois d’user de prudence en prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande vulnérabilité de cette population aux effets des médicaments (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées). Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une dose supplémentaire par la suite. Seule la prochaine dose habituelle doit être prise.

SURDOSAGE

En présence d’un surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région immédiatement.

Il n’existe pas de données précises en ce qui concerne le traitement du surdosage avec MYLAN-LOSARTAN HCTZ. On recommande d’instaurer un traitement d’appoint axé sur la suppression des symptômes.

Losartan : On possède peu de données en ce qui concerne le surdosage chez l’humain. La manifestation la plus probable en cas de surdosage serait une hypotension et une tachycardie.

En cas d’hypotension symptomatique, il faut instaurer un traitement d’appoint.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide : Les signes et les symptômes le plus souvent observés avec l’ingestion de doses trop fortes sont ceux d’une déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Si le patient reçoit également de la digoxine, l’hypokaliémie peut alors accentuer les arythmies cardiaques.

On n’a pas encore établi dans quelle proportion l’hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

MYLAN-LOSARTAN HCTZ réunit l’activité d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le losartan potassique, et celle d’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide.

Losartan : Le losartan potassique s’oppose aux effets de l’angiotensine II en bloquant les récepteurs de type 1 (AT1) de l’angiotensine.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine. Elle produit une vasoconstriction et stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.

Le losartan et son métabolite actif, E-3174, bloquent l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II et la libération d’aldostérone régie par cette hormone en inhibant de façon sélective la fixation de l’angiotensine II aux récepteurs AT₁ présents dans de nombreux tissus, y compris le muscle lisse vasculaire. Un autre récepteur de l’angiotensine II, AT₂, a été mis en évidence mais, selon les connaissances actuelles, ne semble pas intervenir dans l’homéostasie cardiovasculaire. Tant le losartan que son métabolite actif sont dépourvus d’activité agoniste au site du récepteur AT₁, et ils possèdent une affinité beaucoup plus grande (environ 1 000 fois) pour le récepteur AT₁ que pour le récepteur AT₂. Les résultats d’études in vitro portant sur la liaison aux récepteurs indiquent que le losartan lui-même exerce un antagonisme compétitif réversible au site du récepteur AT₁, alors que le métabolite actif, qui est 10 à 40 fois plus puissant que le losartan, exerce un effet antagoniste non compétitif et réversible au site du récepteur AT₁.

Ni le losartan ni son métabolite actif n’inhibent l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), également connue sous le nom de kininase II, l’enzyme responsable de la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et de la dégradation de la bradykinine. Ils ne se lient pas non plus à d’autres récepteurs hormonaux ou aux canaux ioniques, ni ne bloquent ces structures qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.

Hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui modifie les mécanismes de réabsorption des électrolytes au niveau des tubules rénaux. Il augmente l’excrétion de sodium et de chlorure en quantités à peu près égales. La natriurèse peut s’accompagner d’une déplétion en potassium et en bicarbonate. Bien que ce composé soit essentiellement un salurétique, des études in vitro ont montré qu’il exerce un effet inhibiteur sur l’anhydrase carbonique, et cet effet pourrait être spécifique aux tubules rénaux. Il ne semble pas que sa concentration dans les érythrocytes et dans le cerveau soit suffisante pour influer sur l’activité de l’anhydrase carbonique dans ces tissus.

L’hydrochlorothiazide est utile dans le traitement de l’hypertension. Il peut être utilisé seul ou associé à d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide n’affecte pas la tension artérielle normale.

Pharmacodynamie

Losartan : Le losartan inhibe l’effet vasopresseur de l’angiotensine II. À une dose de 100 mg, l’inhibition maximale est d’environ 85 % et l’effet inhibiteur persiste pendant 24 heures à un taux de 25 % à 40 %. La suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II entraîne une hausse de l’activité rénine plasmatique (2 à 3 fois les valeurs de départ) et une hausse consécutive de la concentration plasmatique d’angiotensine II chez les patients hypertendus.

Après administration orale d’une dose unique de losartan, la réduction maximale de la tension artérielle est atteinte en 6 heures environ chez les patients hypertendus.

Dans les études cliniques contrôlées, on n’a constaté aucune modification significative de la fréquence cardiaque chez les patients traités avec le losartan.

On n’a pas observé d’effet rebond lorsqu’on a interrompu brusquement un traitement avec le losartan.

La réponse de la tension artérielle à la suite d’une monothérapie avec le losartan est plus faible en moyenne chez les patients hypertendus de race noire que chez les autres patients hypertendus.

Hydrochlorothiazide : L’activité diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste dans les deux heures qui suivent son administration par voie orale et atteint son maximum en quatre heures environ. L’activité diurétique se maintient durant 6 à 12 heures.

Losartan – Hydrochlorothiazide : Il a été démontré que les composants de MYLAN-LOSARTAN HCTZ ont un effet antihypertensif additif, se traduisant par une réduction plus marquée de la tension artérielle que lorsque ces deux produits sont administrés séparément.

L’effet antihypertensif de MYLAN-LOSARTAN HCTZ se maintient pendant une période de 24 heures. Dans les études cliniques qui ont duré au moins un an, l’effet antihypertensif du médicament a été maintenu avec un traitement prolongé. En dépit d’une réduction significative de la tension artérielle, l’administration du losartan potassique et de l’hydrochlorothiazide n’a entraîné aucun effet sur la fréquence cardiaque, qui soit significatif sur le plan clinique.

Pharmacocinétique

Absorption

Losartan

Après une administration orale, le losartan est bien absorbé et sa biodisponibilité dans la circulation générale est d’environ 33 %. Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie orale est convertie en métabolite actif, bien que chez 1 % des sujets, cette conversion ne se soit pas effectuée de façon efficace.

La concentration maximale moyenne du losartan est atteinte en 1 heure environ et celle de son métabolite actif, en 3 à 4 heures approximativement. Les concentrations maximales moyennes du losartan et de son métabolite sont à peu près équivalentes, mais l’aire sous la courbe du métabolite est environ 4 fois plus grande que celle du losartan.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité après l’administration par voie orale est d’environ 65 % à 75 %. La concentration maximale de l’hydrochlorothiazide a été atteinte environ deux heures après l’administration.

Distribution

Losartan

Le losartan et son métabolite actif se lient tous deux fortement aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine; les fractions plasmatiques libres sont de 1,3 % et 0,2 %, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations atteintes avec les doses recommandées. Selon des études menées chez le rat, le losartan ne traverse pratiquement pas, ou pas du tout, la barrière hémato-encéphalique.

Le volume de distribution du losartan est d’environ 34 litres et celui de son métabolite actif, d’environ 12 litres.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais ne passe pas la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.

Métabolisme

Losartan

Le losartan est une substance active qui, administrée par voie orale, subit un métabolisme de premier passage important au niveau du système enzymatique du cytochrome P450_. Il est converti en partie en acide carboxylique (E-3174) qui est le métabolite actif en majorité responsable de l’antagonisme au niveau du récepteur de l’angiotensine II après l’administration orale du losartan.

Plusieurs métabolites du losartan ont été décelés dans le plasma et dans l’urine chez l’humain. En plus du métabolite actif sous forme d’acide carboxylique (E-3174), il existe plusieurs métabolites inactifs. Des études in vitro indiquent que les isoenzymes 2C9 et 3A4 du cytochrome P450 participent à la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Excrétion

Losartan

La demi-vie terminale du losartan lui-même est d’environ 2 heures et celle de son métabolite actif se situe entre 6 et 9 heures. La pharmacocinétique du losartan et celle de son métabolite actif sont linéaires pour des doses orales de losartan pouvant atteindre 200 mg et demeurent inchangées avec le temps. On n’observe pas d’accumulation du losartan ni de son métabolite dans le plasma à la suite de l’administration répétée de doses monoquotidiennes.

La clairance plasmatique totale du losartan est d’environ 600 mL/min, dont près de 75 mL/min correspondent à la clairance rénale. La clairance plasmatique totale du métabolite actif est d’environ 50 mL/min, dont près de 25 mL/min correspondent à la clairance rénale. L’élimination du losartan et de ses métabolites se fait en grande partie à la fois par la bile et par l’urine.

À la suite de l’administration orale d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 35 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et environ 60 % dans les fèces. À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose de losartan marqué au ¹⁴C, environ 45 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 50 % dans les fèces.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est rapidement éliminé par le rein. Sa demi-vie plasmatique se situe entre 5,6 et 14,8 heures tandis que les concentrations plasmatiques peuvent être décelées pendant un minimum de 24 heures. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée inchangée en moins de 24 heures.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver MYLAN-LOSARTAN HCTZ à la température ambiante (15 °C – 30 °C). Garder le flacon hermétiquement clos. Protéger de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Le comprimé MYLAN-LOSARTAN HCTZ à 50 mg/12,5 mg est jaune, enrobé par film, de forme ovale, biconvexe avec rebords biseautés et gravé avec un « M » d’un côté et « LH4 » sur l’autre. Chaque comprimé contient 50 mg de losartan potassique et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide comme ingrédients actifs – Disponible en flacons de 100 comprimés et plaquettes de 30 comprimés.

Le comprimé MYLAN-LOSARTAN HCTZ à 100 mg/12,5 mg est blanc ou blanc cassé, enrobé par film, de forme ovale, biconvexe avec rebords biseautés et gravé avec un « M » d’un côté et « LH5 » sur l’autre. Chaque comprimé contient 100 mg de losartan potassique et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide comme ingrédients actifs – Disponible en flacons de 100 comprimés et plaquettes de 30 comprimés.

Le comprimé MYLAN-LOSARTAN HCTZ à 100 mg/25 mg est jaune pâle, enrobé par film, de forme ovale, biconvexe avec rebords biseautés et gravé avec un « M » d’un côté et « LH6 » sur l’autre. Chaque comprimé contient 100 mg de losartan potassique et 25 mg d’hydrochlorothiazide comme ingrédients actifs – Disponible en flacons de 100 comprimés et plaquettes de 30 comprimés.

Les comprimés de MYLAN-LOSARTAN HCTZ contiennent les ingrédients non-médicinaux suivants :

Cire de carnauba (uniquement dans le comprimé de 50 mg/12,5 mg), amidon de maïs, laque d’aluminium D&C jaune #10 (comprimés de 50 mg/12,5 mg et de 100 mg/25 mg), hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl méthylcellulose, lactose, stéarate de magnésium, microcristalline cellulose, et dioxyde de titane.

Les comprimés MYLAN-LOSARTAN HCTZ à 50 mg/12,5 mg renferment 4,24 mg (<1 mmol) de potassium; les comprimés 100 mg/12,5 mg et 100 mg/25 mg renferment chacun 8,48 mg (<1 mmol) de potassium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénominations

communes :

losartan potassique hydrochlorothiazide

Noms chimiques : sel monopotassique de 2-butyl-

4-chloro-1 -[[2’-(1H-tétrazol-5- yl) [1,1 ’-biphényl]-4- yl]méthyl] -1H-imidazole-5- méthanol

dioxyde de 6-chloro-3,4-dihydro-2H- 1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1

Formules moléculaires : C₂₂H₂₂ClKN₆O C7H8CIN3O4S2

Poids moléculaires : 461,01 g/mol 297,74 g/mol

Formules développées

Propriétés

physicochimiques

Le losartan potassique est une poudre cristalline fluide, blanche ou blanc cassé. Il est très soluble dans l’eau, soluble dans les alcools et légèrement soluble dans les solvants organiques courants comme l’acétonitrile et le

méthyléthylcétone.

Le métabolite actif du losartan résulte de l’oxydation du groupe 5-hydroxyméthyl du noyau

imidazole.

L’hydrochlorothiazide est une poudre cristalline, blanche ou blanchâtre. Il est légèrement soluble dans l’eau, mais se dissout facilement dans une solution d’hydroxyde de sodium.

ESSAIS CLINIQUES

L’innocuité et l’efficacité du losartan potassique et de l’hydrochlorothiazide dans le traitement initial de l’hypertension grave (TAD moyenne en position assise au départ ≥ 110 mmHg, confirmée à deux moments différents) ont été démontrées dans le cadre d’une étude multicentrique de 6 semaines, menée à double insu et avec répartition au hasard auprès de 585 patients atteints d’hypertension grave. Le paramètre principal de l’étude était l’atteinte des valeurs cibles de la tension artérielle diastolique (TAD) (TAD en position assise < 90 mmHg lors de l’effet minimal) à la semaine 4 chez les patients traités au moyen de l’association losartan-hydrochlorothiazide à 50 mg/12,5 mg, comparativement aux patients traités au moyen du losartan à 50 mg dont la dose était augmentée à 100 mg, au besoin, afin d’atteindre les valeurs cibles de la TAD. Le paramètre secondaire était l’atteinte des valeurs cibles de la TAD à la semaine 6 chez les patients traités au moyen de l’association losartan-hydrochlorothiazide à 50 mg/12,5 mg dont la dose était augmentée à 100 mg/25 mg, au besoin, comparativement aux patients traités au moyen du losartan à 50 mg (chez qui la dose était augmentée à 100 mg, puis à 150 mg). Dans le cadre d’une analyse a posteriori, les résultats obtenus dans les deux groupes de traitement chez les patients ayant atteint les valeurs cibles de la tension artérielle systolique (TAS) (TAS en position assise < 140 mmHg lors de l’effet minimal) ont été comparés aux semaines 4 et 6.

Après 4 semaines de traitement, un nombre plus élevé de patients traités au moyen de l’association losartan-hydrochlorothiazide à 50 mg/12,5 mg ont atteint les valeurs cibles de la TAD, comparativement aux patients ayant reçu le losartan à 50 mg ou à 100 mg en monothérapie (17,6 % vs 9,4 %, respectivement; p = 0,007). De même, après 6 semaines de traitement, un nombre plus élevé de patients ayant reçu le traitement d’association ont atteint les valeurs cibles de la TAD, comparativement aux patients ayant reçu la monothérapie (29,8 % vs 12,5 %, respectivement; p < 0,001). De plus, un nombre plus élevé de patients ont atteint les valeurs cibles de la TAS avec le traitement d’association, comparativement aux patients ayant reçu la monothérapie, à chacune des mesures dans le temps (semaine 4 : 24,5 % vs 11,9 %, respectivement, p < 0,001; semaine 6 : 36,9 % vs 14,1 %, respectivement, p < 0,001). L’innocuité et le profil de tolérance de l’association losartan-hydrochlorothiazide chez les patients atteints d’hypertension grave étaient comparables à ceux du losartan en monothérapie, au moment de la première dose et après 4 et 6 semaines de traitement. ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE :

Une étude de biodisponibilité comparative croisée à dose unique en double insu, équilibrée, à répartition aléatoire, comprenant deux traitements, deux séquences et deux périodes a été menée sur les comprimés MYLAN-LOSARTAN HCTZ dosés à 100/25 mg (fabriqués par Mylan Pharmaceuticals ULC) et les comprimés Hyzaar® DS dosés à 100/25 mg (fabriqués par Merck Frosst Canada Ltd.) auprès de vingt-huit adultes asiatiques à jeun en santé et de sexe masculin.

RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

*Comprimés Mylan-Losartan HCTZ dosés à 100/25 mg, Mylan Pharmaceuticals ULC, Canada.

^†Comprimés ^PRHyzaar^® DS dosés à 100/25 mg, Merck Frosst Canada Ltd, achetés au Canada. ^§Exprimées uniquement en tant que médiane (intervalle).

^€ Exprimées uniquement en tant que moyennes arithmétiques (% CV).

*Comprimés Mylan-Losartan HCTZ dosés à 100/25 mg, Mylan Pharmaceuticals ULC, Canada.

^†Comprimés ^PRHyzaar^® DS dosés à 100/25 mg, Merck Frosst Canada Ltd, achetés au Canada. ^§Exprimées uniquement en tant que médiane (intervalle).

^€ Exprimées uniquement en tant que moyennes arithmétiques (% CV).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

À la suite de l’administration orale de losartan potassique chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère ou modérée, l’aire sous la courbe du losartan et celle de son métabolite actif E-3174 ont été respectivement 5 fois et 1,7 fois plus grandes que celles observées chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé. Chez des patients atteints d’insuffisance hépatique, la clairance plasmatique totale du losartan a été 50 % plus faible que chez les hommes jeunes en bonne santé, et la biodisponibilité du médicament après l’administration orale a été environ deux fois plus élevée.

Dans une étude contrôlée de huit semaines regroupant des patients hypertendus qui avaient été traités au moyen d’un inhibiteur de l’ECA et qui avaient présenté de la toux, la fréquence de cet effet secondaire chez les patients traités avec le losartan potassique a été similaire à celle observée chez les sujets qui avaient reçu de l’hydrochlorothiazide, et significativement plus faible que celle signalée chez les patients qui avaient repris un inhibiteur de l’ECA. En outre, les résultats d’une analyse globale de plusieurs essais cliniques menés à double insu auprès de 4 131 patients ont révélé que la fréquence de la toux signalée spontanément par les patients traités avec le losartan potassique seul (n = 2 085; 3,1 %) ou avec le losartan potassique plus de l’hydrochlorothiazide (n = 858; 2,6 %) a été semblable à celle des patients recevant un placebo (n = 535; 2,6 %) ou de l’hydrochlorothiazide seul (n 271; 4,1 %), alors que la fréquence observée chez les patients qui ont pris un inhibiteur de l’ECA (n = 239) a été de 8,8 %.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë : La DL₅₀ orale du losartan potassique chez les souris mâles est de 2 248 mg/kg (6 744 mg/m²). Une mortalité importante a été observée chez les souris et les rats après l’administration par voie orale de 1 000 mg/kg (3 000 mg/m²) et de 2 000 mg/kg (11 800 mg/m²), respectivement (voir tableau 1).

Tableau 1 – Toxicité aiguë

Losartan

Toxicité chronique : Le potentiel de toxicité du losartan potassique a été évalué dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à trois mois chez des singes et jusqu’à un an chez des rats et des chiens. Le potentiel de toxicité de l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide a été évalué dans une série d’études portant sur l’administration de doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à six mois chez des rats et des chiens (voir tableau 2).

Tableau 2 – Toxicité chronique

1. a) Administration orale

Losartan

Rat 5 semaines 12 M + 12 F 0, 15, 45, Doses moyennes et doses élevées chez les

(Sprague-Dawley 135 mâles : légère diminution du gain pondéral.

Crl:CD (SD) BR)

Doses élevées chez les mâles : légère diminution de la numération érythrocytaire.

Toutes les doses chez les mâles :

réduction du poids cardiaque.

Rat

(Sprague-Dawley Crl:CD (SD) BR)

53 semaines 30 M + 30 F 0, 15, 45, 135 Doses élevées chez les mâles : légère diminution des paramètres de la numération érythrocytaire (25^e semaine); légère hausse du taux sérique de phosphore (25^e semaine); érosions en foyer de la muqueuse glandulaire de l’estomac (également observées chez un mâle ayant reçu une dose faible).

Doses moyennes et doses élevées chez les mâles : augmentation de l’azote uréique sanguin; réduction du poids cardiaque et réduction du poids du cœur par rapport au poids du cerveau (à l’autopsie finale); très légère augmentation de l’hyperplasie au niveau de l’appareil juxtaglomérulaire (à l’autopsie intérimaire).

Doses élevées chez les femelles: :

augmentation de l’azote uréique sanguin; diminution du poids cardiaque absolu et du poids cardiaque par rapport au poids du cerveau (à l’autopsie intérimaire).

Doses moyennes et doses élevées chez les femelles : légère diminution de la consommation; légère diminution des paramètres de la numération érythrocytaire (39^e semaine pour la dose élevée et 39^e et 51^e semaines pour la dose moyenne).

Toutes les femelles : diminution des triglycérides sériques.

Tous les groupes : diminution des protéines urinaires; légère augmentation de l’hyperplasie au niveau de l’appareil juxtaglomérulaire; plus faible incidence et gravité de néphrite chronique spontanée.

Groupes à doses moyennes et à doses élevées : ptyalisme après l’administration de la dose (11^e et 20^e semaines).

Groupes à doses élevées : diminution du gain pondéral.

Chien

(Beagle)

5 semaines 4 M + 4 F 0, 15, 45,

135

Tous les groupes: effets indésirables de nature gastro-intestinale (vomissements, consistance anormale des selles, sang occulte dans les fèces).

Aucun effet relié au traitement sur la mortalité ou sur le poids corporel, la consommation d’aliments, l’analyse d’urine, ou les paramètres des profils biochimique et hématologique. Aucune observation post-mortem reliée au traitement.

Chien

(Beagle)

14 semaines 5 M + 5 F 0, 5, 25, 125 Doses élevées chez les mâles : légère

diminution des paramètres de la numération érythrocytaire.

Groupes à doses élevées : signes de toxicité gastro-intestinale (vomissements, couleur et consistance anormales des selles, sang occulte dans les fèces); légère diminution du poids cardiaque.

Groupes à doses moyennes : ptyalisme et vomissements.

Aucun effet relié au traitement sur le poids corporel, la consommation d’aliments, la pathologie clinique, l’électrocardiographie, les examens physiques, l’ophtalmoscopie, ou les résultats des examens macroscopiques et microscopiques post-mortem.

Tableau 2 – Toxicité chronique (suite) a) Administration orale

Losartan-hydrochlorothiazide

† E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite pharmacologiquement actif du losartan. Tableau 2 – Toxicité chronique (suite) b) Administration intraveineuse Losartan

† E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite pharmacologiquement actif du losartan. Reproduction

Losartan : La fertilité et la capacité reproductrice n’ont pas été affectées chez les rats mâles et femelles qui ont reçu par voie orale des doses de losartan potassique pouvant atteindre environ 150 et 300 mg/kg/jour, respectivement.

Losartan – Hydrochlorothiazide : L’administration conjointe de losartan potassique et d’hydrochlorothiazide n’a eu aucun effet sur la capacité reproductrice et la fertilité des rats mâles qui avaient reçu des doses pouvant aller jusqu’à 135 mg/kg/jour de losartan et 33,75 mg/kg/jour d’hydrochlorothiazide. Ces posologies ont entraîné, pour le losartan, le métabolite actif E-3174 et l’hydrochlorothiazide, des concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) environ 260, 120 et 50 fois plus élevées, respectivement, que celles obtenues chez l’homme avec une association de 50 mg de losartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Toutefois, chez les rates, l’administration conjointe de losartan et d’hydrochlorothiazide (10 mg/2,5 mg/kg/jour) a provoqué une diminution légère mais significative sur le plan statistique des indices de fécondité et de fertilité. Les concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) obtenues avec ces posologies pour le losartan, le métabolite actif E-3174 et l’hydrochlorothiazide, ont été environ 15, 4 et 5 fois plus élevées, respectivement, que celles observées chez l’homme (voir posologie ci-dessus).

Tératologie

Losartan : Dans les études chez les rats, le losartan potassique a entraîné des réactions défavorables chez le fœtus et le nouveau-né. Ces réactions sont, entre autres, une réduction du poids corporel, la mort et une toxicité rénale. Une analyse pharmacocinétique portant sur du plasma fœtal a mis en évidence des concentrations significatives du losartan et de son métabolite actif E-3174 (L-158,641) au 20^e jour de la gestation alors qu’elles étaient négligeables au 15^e jour. En outre, des concentrations significatives du losartan et de son métabolite actif ont été décelées dans le lait maternel des rates. D’après ces observations, les effets du losartan potassique sur le fœtus et les ratons nouveau-nés seraient attribuables à une exposition au médicament à la fin de la gestation et pendant la lactation.

Losartan – Hydrochlorothiazide : Aucun signe de tératogénicité n’a été mis en évidence chez les rats et les lapins traités avec l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide. Chez les rats, une toxicité fœtale, qui s’est manifestée par une légère augmentation de côtes surnuméraires dans la génération F₁, a été observée chez les femelles qui avaient été traitées avant et pendant la gestation. De même que dans les études portant sur le losartan seul, des réactions défavorables chez le fœtus et le nouveau-né, y compris une réduction du poids corporel et une toxicité rénale, sont survenues chez des rates gravides qui avaient reçu l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide durant la fin de la gestation ou la période de lactation, ou les deux.

Carcinogenèse

Losartan : Le losartan potassique ne s’est pas révélé carcinogène lorsqu’il a été administré aux posologies maximales tolérées chez des rats et des souris pendant 105 semaines (dose maximale de 270 mg/kg/jour) et 92 semaines (dose maximale de 200 mg/kg/jour), respectivement.

Mutagenèse

Losartan : On n’a observé aucun effet mutagène du losartan potassique au cours des épreuves de mutagenèse microbienne et de mutagenèse sur des cellules de mammifères V-79. En outre, on n’a pas observé de signes de génotoxicité directe dans les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro. De même, aucune aberration chromosomique n’est apparue dans les cellules de la moelle osseuse chez des souris mâles ou femelles après l’administration par voie orale de doses toxiques pouvant atteindre 1 500 mg/kg (4 500 mg/m²). Par ailleurs, on n’a pas observé de signe de génotoxicité du métabolite actif E-3174 dans les épreuves de mutagenèse microbienne, les épreuves par élution alcaline in vitro et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro.

Losartan – Hydrochlorothiazide : On n’a observé aucun effet mutagène de l’association losartan potassique-hydrochlorothiazide lors des épreuves d’Ames (mutagenèse microbienne) et de mutagenèse sur les cellules pulmonaires V-79 de hamsters chinois. Par ailleurs, aucun signe de génotoxicité directe n’a été mis en évidence dans les épreuves par élution alcaline in vitro sur les hépatocytes de rats et la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro dans les cellules ovariennes de hamsters chinois à des concentrations non cytotoxiques.

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12. 12. Monographie de produit Hyzaa® et Hyzaa® DS, Merck Frosst Canada Ltée Numéro de contrôle de la présentation : 161158. Date de révision : 27 mars 2013.