Mylan-Nitro Patch 0.2 : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Mylan-Nitro Patch employé de façon intermittente est indiqué pour prévenir les crises angineuses chez les malades souffrant d’angine de poitrine stable liée à une coronaropathie. Il peut être employé de pair avec d’autres antiangineux comme les β-bloquants ou les inhibiteurs calciques.

Mylan-Nitro Patch n’est pas conçu pour le soulagement immédiat des crises angineuses aiguës. La nitroglycérine sublinguale est recommandée pour cette indication.

CONTRE-INDICATIONS

• Les patients hypersensibles au médicament, à d’autres dérivés nitrés, à l’un des ingrédients du produit ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, consultez la section Formes posologiques, composition et conditionnement de cette monographie. • On a fait état d’une allergie aux agents adhésifs qui entrent dans la composition du timbre transdermique. Elle constitue donc une contre-indication à l’emploi de ce produit. • Insuffisance circulatoire aiguë liée à une hypotension marquée (choc et collapsus). • Hypotension orthostatique.
• Insuffisance myocardique causée par une obstruction (en présence de sténose aortique ou mitrale ou de péricardite constrictive).
• Pression intracrânienne accrue.
• Pression intraoculaire accrue.
• Anémie grave.
• L’usage concomitant de Mylan-Nitro Patch (timbre transdermique de nitroglycérine), de façon régulière ou intermittente, et d’inhibiteurs de la phosphodiestérase pour le traitement de la dysfonction érectile (tels que VIAGRA* [citrate de sildénafil], CIALIS* [tadalafil], LEVITRA* ou STAXYN* [vardénafil]) ou pour l’hypertension artérielle pulmonaire (comme REVATIO* [citrate de sildénafil] ou ADCIRCA* [tadalafil]) est absolument contre-indiqué. Une association avec ces médicaments peut entraîner une diminution importante de la pression sanguine.

• Les patients qui prennent le stimulateur de la guanylate cyclase soluble appelé ADEMPAS*

  (riociguat) pour le traitement de l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique ou de l’hypertension artérielle pulmonaire ne devraient pas utiliser Mylan-Nitro Patch (timbre transdermique de nitroglycérine). Une association avec ce médicament peut entraîner une hypotension.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Appareil cardiovasculaire

Les avantages et l’innocuité de la nitroglycérine transdermique chez les malades souffrant d’infarctus du myocarde aigu ou d’insuffisance cardiaque congestive n’ont pas été établis. Si l’on décide d’employer Mylan-Nitro Patch pour ces états pathologiques, une étroite surveillance clinique ou hémodynamique doit être exercée pour éviter les risques d’hypotension et de tachycardie.

Mylan-Nitro Patch doit être enlevé avant que ne soit effectuée une cardioversion ou une défibrillation, et également avant une diathermie, car il risque de brûler le malade et d’endommager les électrodes.

Des maux de tête ou des symptômes d’hypotension, comme la faiblesse ou les étourdissements, peuvent survenir, particulièrement lorsque le malade se lève rapidement de la position couchée. Il peut alors se révéler nécessaire de diminuer la dose ou d’arrêter le traitement.

La nitroglycérine doit être employée avec circonspection chez les malades sujets à l’hypotension ou susceptibles de souffrir de cette affection. On doit donc user de prudence chez les malades susceptibles de présenter une déplétion du volume extracellulaire à cause d’un traitement diurétique ou d’une pression systolique basse (inférieure à 90 mmHg).

Une bradycardie paradoxale et une exacerbation de l’angine de poitrine peuvent accompagner l’hypotension provoquée par la nitroglycérine.

Le traitement aux dérivés nitrés peut aggraver l’angine causée par la cardiomyopathie hypertrophique.

Dépendance/tolérance

Chez les travailleurs en contact prolongé avec des doses indéterminées (mais vraisemblablement élevées) de nitroglycérine, la tolérance est manifeste. Il se produit, en outre, une dépendance physique confirmée par des douleurs thoraciques, des infarctus du myocarde aigus et même des morts subites lorsque les travailleurs demeurent temporairement sans nitroglycérine. Dans les essais cliniques portant sur les malades angineux, on a fait état de crises d’angine survenant plus facilement et d’effets hémodynamiques de rebond après l’arrêt du traitement aux dérivés nitrés. Étant donné que l’on ne connaît pas toute l’importance de ces observations pour l’emploi clinique usuel de la nitroglycérine, on doit placer les malades sous une étroite surveillance en cas de symptômes angineux accrus pendant les périodes sans médicament.

Une tolérance à la nitroglycérine et une tolérance croisée aux autres dérivés nitrés ou aux nitrites peuvent se manifester. Au fur et à mesure que la tolérance aux timbres de nitroglycérine se développe, l’effet de la nitroglycérine sublinguale sur l’endurance à l’effort, quoiqu’encore décelable, s’estompe.

Comme les malades peuvent éprouver une lipothymie ou des étourdissements, leur temps de réaction risque d’être altéré, surtout en début de traitement, lorsqu’ils conduisent ou font fonctionner des machines.

Même si certains essais cliniques contrôlés, faisant appel à l’épreuve d’effort, indiquent que l’efficacité se maintient quand le port du timbre transdermique est continu, la majeure partie des essais cliniques révèlent qu’une tolérance se développe (épuisement total de l’effet) dans les 24 premières heures suivant le début du traitement. Des modifications de la posologie allant jusqu’à l’administration de doses beaucoup plus élevées que celles habituellement employées n’ont pas réussi à empêcher la survenue d’une tolérance.

Toutefois, on peut prévenir ou atténuer la tolérance en recourant au traitement intermittent. Même si on n’a pas défini quel devrait être l’intervalle minimal sans dérivé nitré, les essais cliniques démontrent que le schéma posologique quotidien approprié correspond à une période de port du timbre de 12 à 14 heures et à une période sans timbre de 10 à 12 heures. La période sans timbre doit être celle au cours de laquelle l’angine de poitrine est moins susceptible de se produire (généralement la nuit).

Pendant le laps de temps sans timbre, le malade doit faire l’objet d’une étroite surveillance en cas de crise d’angine. Une modification de la dose de base peut être nécessaire. Dans le cadre d’un traitement continu, on doit périodiquement réévaluer la dose de Mylan-Nitro Patch.

Appareil respiratoire

La prudence s’impose chez les malades souffrant d’hypoxémie artérielle causée par l’anémie (voir CONTRE-INDICATIONS) parce que, chez ces malades, la biotransformation de la nitroglycérine se trouve réduite. On doit également user de prudence chez les malades atteints d’hypoxémie et de perturbations du rapport ventilation-irrigation attribuables à une maladie pulmonaire ou à une cardiopathie ischémique. Les sujets souffrant d’angine de poitrine, d’infarctus du myocarde ou d’ischémie cérébrale ont souvent des anomalies au niveau des petites voies aériennes (l’hypoxie alvéolaire surtout). Il se produit alors une vasoconstriction dans les poumons pour redistribuer le sang des zones alvéolaires hypoxiques vers les régions pulmonaires mieux ventilées. Comme vasodilatateur actif, la nitroglycérine peut inverser cette vasoconstriction de protection, d’où une plus grande irrigation des régions mal ventilées, une perturbation plus prononcée du rapport ventilation-irrigation et une réduction accrue de la pression partielle de l’oxygène dans les artères.

Populations particulières

Femmes enceintes :

On ne sait pas si le timbre transdermique de nitroglycérine peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est utilisé par la mère; on ignore aussi s’il altère la capacité de reproduction. Par conséquent, on ne doit l’employer que si les avantages pour la mère justifient les risques pour le fœtus.

Femmes qui allaitent :

On ne sait pas si la nitroglycérine est excrétée dans le lait maternel. Il faut donc bien peser les avantages pour la mère par rapport aux risques pour le nourrisson.

Pédiatrie :

L’innocuité et l’efficacité du produit n’ont pas été établies chez les enfants.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Le mal de tête, parfois intense, est l’effet secondaire le plus souvent signalé. Il peut se manifester à chaque application quotidienne, surtout lorsque les doses de nitroglycérine sont fortes. Il peut être traité par l’administration concomitante d’analgésiques légers, mais s’il n’est pas soulagé par ces médicaments, il faut alors réduire la dose de nitroglycérine ou arrêter le traitement. Des épisodes de sensation de tête légère peuvent survenir et ils sont parfois liés aux fluctuations de la pression sanguine. L’hypotension est peu fréquente mais, chez certains sujets, elle peut être assez grave pour justifier un arrêt du traitement.

Une rougeur cutanée, avec ou sans effet local de picotement ou de brûlure légers, et une dermite allergique de contact apparaissent quelquefois. Lorsqu’on enlève le timbre transdermique, la légère rougeur qui se dessine sur la peau disparaît habituellement en quelques heures. On doit changer de lieu d’application périodiquement afin de prévenir toute irritation locale.

Parmi les réactions défavorables moins fréquentes, on note les suivantes : étourdissements, lipothymie, rougeur du visage, hypotension orthostatique pouvant être liée à une tachycardie réflexe. Des cas peu fréquents de syncope, d’angor accéléré et d’hypertension de rebond ont été également signalés. Les nausées et les vomissements ont été signalés en de rares occasions.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Méthémoglobinémie

Les cas de méthémoglobinémie significative sur le plan clinique sont rares aux doses habituelles de nitroglycérine. L’apparition de la méthémoglobinémie est fonction de la dose et, dans le cas d’anomalies génétiques de l’hémoglobine, anomalies favorisant la formation de méthémoglobine, même les doses usuelles de nitrates organiques peuvent donner lieu à des concentrations nuisibles de méthémoglobine.

En présence de manifestations d’hypoxie touchant le cœur ou le SNC, la méthémoglobinémie devrait être traitée à l’aide de bleu de méthylène, à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg administrée en 5 minutes par perfusion intraveineuse. Un dosage de la méthémoglobine devrait être réalisé 30 minutes plus tard. Le traitement peut être répété à raison de 0,5 à 1,0 mg/kg de bleu de méthylène si les résultats du dosage sont encore élevés et si le patient est toujours symptomatique. Parmi les contre-indications relatives à l’emploi du bleu de méthylène, on compte une carence connue en méthémoglobine-réductase ou en G-6-PD. Les bébés de moins de 4 mois pourraient ne pas répondre au bleu de méthylène en raison de l’immaturité de la méthémoglobine-réductase. L’exsanguinotransfusion s’est révélée utile chez des patients dangereusement malades, dans des cas de méthémoglobinémie réfractaire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

L’emploi concomitant des médicaments suivants peut augmenter l’effet hypotensif de Mylan-Nitro Patch : autres vasodilatateurs, inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l’ECA, β-bloquants, diurétiques, antihypertenseurs, antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques. Une modification de la dose peut se révéler nécessaire.

La nitroglycérine agit directement sur les muscles lisses des parois vasculaires. Par conséquent, l’effet de tout autre produit agissant directement ou indirectement sur ces mêmes muscles peut, selon le cas, se trouver atténué ou amplifié.

L’alcool peut rendre plus sensible aux effets hypotensifs des dérivés nitrés.

L’usage concomitant de Mylan-Nitro Patch et d’inhibiteurs de la phosphodiestérase (tels que VIAGRA* ou REVATIO* [citrate de sildénafil], CIALIS* ou ADCIRCA* [tadalafil], ou LEVITRA* ou STAXYN* [vardénafil]) peut amplifier l’effet hypotensif de Mylan-Nitro Patch et entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et causant une syncope, un infarctus du myocarde, voire la mort. Par conséquent, les inhibiteurs de la phosphodiestérase, sous quelque forme que ce soit, ne doivent pas être administrés aux patients traités par Mylan-Nitro Patch (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’usage concomitant de Mylan-Nitro Patch et d’un stimulateur de la guanylate cyclase soluble comme ADEMPAS* (riociguat) est contre-indiqué (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’administration simultanée de Mylan-Nitro Patch et de dihydroergotamine peut accroître la biodisponibilité de cette dernière. On doit donc porter une attention spéciale aux malades souffrant de coronaropathie parce que la dihydroergotamine s’oppose à l’effet de la nitroglycérine et peut provoquer une constriction coronarienne. On ne doit pas écarter la possibilité que la prise d’acide acétylsalicylique et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens puisse diminuer la réponse thérapeutique aux dérivés nitrés et à la nitroglycérine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

En vue d’éviter l’acquisition d’une tolérance à la nitroglycérine, on préconise un schéma posologique quotidien de type intermittent. La dose optimale doit être choisie en fonction des résultats cliniques, des effets secondaires et des effets sur la pression sanguine.

Posologie recommandée et modification posologique

La dose d’attaque est la suivante : un timbre Mylan-Nitro Patch 0,2 (7,4 cm²) appliqué ordinairement le matin. Si cette dose est bien tolérée, on peut passer, au besoin, à un timbre de 0,4 mg/heure (14,8 cm²). On peut employer une dose maximale de 0,8 mg/heure (29,6 cm²).

Administration

Le timbre Mylan-Nitro Patch peut être appliqué n’importe où sur la peau, mais les bras et la poitrine sont les endroits à privilégier. On doit changer de lieu d’application chaque jour. Au besoin, la surface choisie peut être rasée. Ne pas appliquer Mylan-Nitro Patch sur les régions distales des membres. Bien se laver les mains après l’application. Après usage, jeter le timbre dans un endroit hors de la portée des enfants ou de toute autre personne de façon à éviter toute application ou ingestion accidentelles.

SURDOSAGE

Un surdosage de nitroglycérine peut entraîner les effets suivants : hypotension grave, céphalées pulsatives persistantes, vertiges, palpitations, troubles visuels, bouffées vasomotrices, transpiration (la peau devient froide et cyanosée), nausées et vomissements (possiblement accompagnés de coliques et même de diarrhée sanglante), syncope (surtout en position debout), méthémoglobinémie avec cyanose, hyperpnée initiale, dyspnée et respiration lente, pouls lent (dicrote et intermittent), bloc cardiaque, pression intracrânienne accrue accompagnée de symptômes de confusion et de fièvre modérée, paralysie, coma, convulsions cloniques et mort causée par une insuffisance circulatoire.

Le timbre transdermique doit être enlevé sur-le-champ, et la peau qu’il couvrait, lavée minutieusement. On ne connaît aucun agent permettant d’antagoniser les effets vasodilatateurs de la nitroglycérine et aucune intervention destinée au traitement du surdosage de nitroglycérine n’a fait l’objet d’essais contrôlés. Étant donné que l’hypotension provoquée par le surdosage est le résultat d’une dilatation veineuse et d’une hypovolémie artérielle, la prudence commande, dans une telle situation, d’orienter le traitement vers la restauration du volume sanguin central. Un tel traitement peut comprendre une surélévation des jambes du patient, la mobilisation passive des extrémités et la perfusion intraveineuse d’une solution physiologique salée ou d’un liquide équivalent. La restauration du volume sanguin central n’est pas sans danger chez les patients atteints d’une néphropathie ou d’insuffisance cardiaque congestive. Le traitement d’un surdosage à la nitroglycérine chez ce type de patients peut se révéler à la fois délicat et difficile; il sera peut-être nécessaire d’avoir recours à une méthode effractive pour surveiller l’état du patient.

Traitement du surdosage

Faire coucher le malade, bien au chaud, dans la position préconisée lors d’un choc. Enlever le timbre Mylan-Nitro Patch. Le mouvement passif des extrémités peut aider le retour veineux. Administrer de l’oxygène et faire appel à la ventilation artificielle au besoin. L’épinéphrine est inefficace pour inverser les manifestations d’hypotension grave qui accompagnent un surdosage. Elle est donc contre-indiquée dans ce cas, comme le sont les substances qui lui sont apparentées.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’effet pharmacologique principal de la nitroglycérine est le relâchement des muscles lisses. L’efficacité thérapeutique de ce médicament dépend de son activité sur la musculature lisse des vaisseaux.

Pharmacodynamique

La vasodilatation, qui est fonction de la dose, s’exerce à la fois sur le lit des artères et des veines, l’effet étant plus marqué sur ces dernières. La capacitance accrue des veines (réservoir veineux) entraîne une réduction du retour veineux, du volume ventriculaire en fin de diastole et de la précharge.

En outre, l’effet dilatateur qui s’exerce sur les vaisseaux résistifs tend à diminuer la pression systolique, la tension de la paroi du ventricule gauche pendant la systole, et la postcharge. Ces effets s’associent pour réduire les besoins en oxygène du myocarde.

Métabolisme :

La nitroglycérine est rapidement métabolisée dans le foie par l’enzyme glutathion-réductase. En outre, des études réalisées sur des érythrocytes d’humains in vitro révèlent que l’érythrocyte est également un siège de biotransformation de la nitroglycérine, transformation effectuée par un processus enzymatique sulfydryl-dépendant et par une interaction avec l’hémoglobine réduite. La quantité d’hémoglobine réduite dans les érythrocytes humains semble jouer un rôle important dans leur activité métabolique. On doit donc user de prudence dans les cas d’anémie. Dans les études effectuées chez les animaux, on a découvert que les tissus vasculaires extrahépatiques (veine Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

fémorale, veine cave inférieure, aorte) jouent également un rôle actif dans la biotransformation de la nitroglycérine, un phénomène qui va de pair avec la clairance générale importante qui se produit avec les dérivés nitrés. On a également découvert in vitro que la biotransformation de la nitroglycérine survient en même temps que le relâchement des muscles lisses vasculaires. Cette observation confirme l’hypothèse selon laquelle la biotransformation de la nitroglycérine fait partie du processus de vasodilatation provoquée par la nitroglycérine.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Entreposer entre 15 °C et 30 °C. Ne pas réfrigérer.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet dans le cas de la présente monographie

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Mylan-Nitro Patch 0.2 – Un patch rectangulaire, translucide, avec coins arrondis, de 7,4 cm² renfermant 20,7 mg de nitroglycérine, avec impression en encre blanche sur la pellicule protectrice antiadhésive. Le patch est présenté dans un sachet carré arborant un étiquette en papier de chaque côté.

Mylan-Nitro Patch 0.4 - Un patch rectangulaire, translucide, avec coins arrondis, de 14,8 cm² renfermant 41,4 mg de nitroglycérine, avec impression en encre blanche sur la pellicule protectrice antiadhésive. Le patch est présenté dans un sachet carré arborant un étiquette en papier de chaque côté.

Mylan-Nitro Patch 0.6 - Un patch rectangulaire, translucide, avec coins arrondis, de 22,2 cm² renfermant 62,2 mg de nitroglycérine, avec impression en encre blanche sur la pellicule protectrice antiadhésive. Le patch est présenté dans un sachet carré arborant un étiquette en papier de chaque côté.

Mylan-Nitro Patch 0.8 - Un patch rectangulaire, translucide, avec coins arrondis, de 29,6 cm² renfermant 82,9 mg de nitroglycérine, avec impression en encre blanche sur la pellicule protectrice antiadhésive. Le patch est présenté dans un sachet carré arborant un étiquette en papier de chaque côté.

Mylan-Nitro Patch contient les ingrédients non médicinaux suivants : Adhésif acrylique, pellicule de polyoléfine, encre blanche et pellicule de polyester enduite de silicone.

Chaque unité (timbre) est présentée dans un sachet en papier polyéthylène doublé d’aluminium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Nitroglycérine

Nom chimique : trinitrate de 1,2,3-propanetriol

Formule moléculaire : C₃H₅N₃O₉

Masse moléculaire : 227,09 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Liquide visqueux jaunâtre sans particules solides ou gélifiées.

ESSAIS CLINIQUES

Études de bioéquivalence :

Une étude croisée à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux périodes et deux traitements a été menée auprès de 39 volontaires adultes bien portants, des deux sexes, pour comparer Mylan-Nitro Patch 0.4, timbre transdermique de nitroglycérine à 0,4 mg/h (Mylan Pharmaceuticals ULC) à Nitro-Dur^® 0.4, patch transdermique de nitroglycérine à 0,4 mg/h (Merck Canada Inc.). Les données comparatives pour la nitroglycérine sont résumées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

*Mylan-Nitro Patch 0.4 (Mylan Pharmaceuticals ULC)

^†Nitro-Dur^® 0.4 (Merck Canada Inc) acheté au Canada.

^§ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le système de diffusion transdermique, sous forme de timbre cutané, est conçu pour libérer une dose déterminée de nitroglycérine à travers la peau intacte. Le débit de libération représente une fonction linéaire de la surface du timbre. Chaque centimètre carré du timbre assure le passage dans la circulation d’environ 0,027 mg de nitroglycérine par heure, ce qui signifie que les timbres de 7,4, de 14,8, de 22,2 et de 29,6 cm² libèrent respectivement environ 0,2, 0,4, 0,6 et 0,8 mg de nitroglycérine par heure. La nitroglycérine excédentaire contenue dans le timbre sert de réservoir et n’est pas libérée lors de l’usage courant.

Le timbre transdermique Mylan-Nitro Patch renferme de la nitroglycérine dans une membrane adhésive à base d’acrylique. Chaque timbre est scellé dans un sachet de polyéthylène doublé d’aluminium.

Coupe transversale du timbre :

L’action principale de la nitroglycérine réside dans le relâchement de la musculature lisse des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne la dilatation des artères et des veines périphériques, l’effet étant plus accentué sur ces dernières. La dilatation des vaisseaux postcapillaires, comprenant les grosses veines, permet l’accumulation de sang dans les zones périphériques, réduisant le retour veineux au cœur et atténuant ainsi la pression télédiastolique du ventricule gauche (précharge). Le relâchement artériolaire réduit la résistance vasculaire générale et la pression artérielle (postcharge). Il se produit également une dilatation des artères coronaires. L’importance relative de la réduction de la précharge et de la postcharge, de même que celle de la dilatation coronarienne, n’a pas été définie.

Après l’application de Mylan-Nitro Patch, la nitroglycérine est absorbée de façon continue par la peau et intégrée dans la grande circulation. Ainsi, le principe actif atteint les régions cibles avant d’être inactivé par le foie. La nitroglycérine est rapidement métabolisée, surtout par une réductase hépatique, et se transforme en métabolites du nitrate de glycérol et en nitrate inorganique. Deux métabolites actifs importants, le 1,2-dinitroglycérol et le 1,3-dinitroglycérol, produits de l’hydrolyse, semblent moins actifs comme vasodilatateurs que la nitroglycérine, mais leur demi-vie plasmatique est plus longue. Les dinitrates sont ensuite métabolisés en mononitrates (biologiquement inactifs sur le plan des effets cardiovasculaires) et finalement en glycérol et en dioxyde de carbone. Par suite de l’absorption gastro-intestinale, il y a une désactivation importante au cours du premier passage hépatique.

Chez des volontaires sains, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques de nitroglycérine a été atteint une demi-heure après l’application du timbre cutané et s’est maintenu au même niveau pendant la durée de l’essai (24 heures). Entre 2 et 24 heures, la concentration stationnaire moyenne a été de 0,224 ng/mL (timbre à 0,4 mg/h); la quantité totale de nitroglycérine libérée en 24 heures s’est chiffrée respectivement à 5,11 + 1,69 mg, 10,67 + 4,78 mg et 17,85 + 7,40 mg pour les timbres transdermiques à 0,2 mg/h, à 0,4 mg/h, et à 0,8 mg/h, ce qui indique que la dose libérée est proportionnelle à la surface du timbre. Dans l’heure qui a suivi le retrait du timbre, la concentration plasmatique a baissé d’environ 50 % par rapport à la concentration stationnaire et, en deux heures, elle a diminué jusqu’à des taux indécelables.

Endos

Nitroglycérine/ Adhésif

Pellicule protectrice antiadhésive

Pour la plupart des médicaments d’usage prolongé, les schémas posologiques sont conçus de façon à assurer des concentrations plasmatiques constamment plus élevées que la concentration minimale efficace. Cette méthode ne convient probablement pas aux dérivés nitrés organiques. Des essais cliniques bien contrôlés faisant appel à des épreuves d’effort indiquent que l’efficacité se maintient lorsque l’on porte le timbre de façon continue. La majeure partie de ces études ont cependant révélé qu’une tolérance (épuisement total de l’effet du médicament démontré par l’épreuve d’effort) se développait au cours de la première journée. Une tolérance s’est produite même quand des doses supérieures à 4 mg/heure étaient libérées de façon continue. Cette dernière dose est largement supérieure à la dose efficace, qui se situe entre 0,2 et 0,8 mg/heure lorsque le timbre est appliqué de façon intermittente.

L’efficacité des dérivés nitrés organiques se rétablit lorsque l’organisme en est privé pendant un certain temps. Des intervalles de 10 à 12 heures sans médicament suffisent pour le retour de la réponse. Plusieurs études ont démontré que, lorsque la nitroglycérine est administrée en traitement intermittent, des doses de 0,4 à 0,8 mg/h augmentent l’endurance à l’effort pendant une période allant jusqu’à 8 heures, endurance pouvant s’étendre jusqu’à 12 heures. Un essai clinique contrôlé indique que l’emploi intermittent des dérivés nitrés pourrait être relié à une diminution, par rapport au placebo, de l’endurance à l’effort pendant la dernière partie de l’intervalle sans dérivé nitré. Dans un autre essai clinique, chez certains sujets traités à la nitroglycérine (par rapport au groupe placebo), on a noté une augmentation des crises angineuses nocturnes pendant la période sans médicament. Par conséquent, on ne doit pas écarter la possibilité d’un accroissement de la fréquence ou de la gravité de l’angine pendant les intervalles sans dérivé nitré.

MICROBIOLOGIE

Sans objet dans le cas de la présente monographie

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Chez le lapin, la dose létale de nitroglycérine administrée par voie intraveineuse se situe à 45 mg/kg. La dose létale minimale suivant une administration intramusculaire chez le lapin et chez le rat est respectivement de 400 à 500 mg/kg et de 150 à 400 mg/kg. La dose de 80 à 100 mg/kg, administrée oralement, s’est révélée létale chez le rat. Les signes et symptômes de toxicité sont la méthémoglobinémie et le collapsus circulatoire entraînant des convulsions et la mort.

Toxicité subaiguë

La nitroglycérine administrée par voie sous-cutanée à des chats, à la faible dose de 0,1 mg/kg par jour, pendant 40 jours, a entraîné une anémie et une dégénérescence graisseuse du foie.

Des doses quotidiennes aussi élevées que 7,5 ou 15 mg/kg ont été administrées à des chats, par voie sous-cutanée, pendant 50 jours. Deux sont morts, après avoir reçu respectivement 10 et 20 doses. Les chats qui ont survécu souffraient d’ictère et d’albuminurie, et la nécropsie a révélé des hémorragies du cervelet, du cœur, du foie et de la rate.

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

On a étudié, chez les rats et les souris, les effets carcinogènes de la nitroglycérine, administrée par voie orale pendant une période maximale de deux ans, à des doses allant jusqu’à 1 060 mg/kg par jour. Aucun effet carcinogène n’a été observé chez les souris. Chez les rats, on a relevé la présence de carcinomes hépatocellulaires, aux doses moyennes de 31,5 ou de 38,1 mg/kg par jour et aux doses élevées de 363 ou de 434 mg/kg par jour administrées pendant deux ans. On ne sait pas quelle peut être la pertinence clinique de ces observations. L’emploi étendu de la nitroglycérine chez l’humain ne s’est pas accompagné de carcinome.

On n’a noté aucun effet mutagène provoqué par la nitroglycérine au cours des analyses cytogénétiques de la moelle osseuse et des cellules rénales effectuées chez des chiens et des rats ayant reçu de la nitroglycérine pendant deux ans, ni pendant l’étude sur la mutation létale dominante effectuée chez les rats.

Une étude portant sur la reproduction de trois générations de rats a démontré qu’il y avait manifestation d’effets nocifs sur la fertilité dans le groupe recevant de fortes doses (363 ou 434 mg/kg/jour), effets provenant d’un apport alimentaire réduit, ce qui entraînait un état nutritionnel déficitaire et un gain pondéral insuffisant chez les femelles, de même qu’une spermatogenèse réduite (accompagnée d’un accroissement du tissu interstitiel chez le mâle). En dépit de certains effets observés – portée réduite, diminution du poids à la naissance, de la viabilité, des indices de lactation et du poids au sevrage – on n’a constaté aucun effet tératogène particulier imputable à la nitroglycérine.

RÉFÉRENCES

1. 1.

   Arsura E, Lichstein E, Guadagnino V, Nicchi V, Sanders M, Hollander G, Greengart A.

   Methemoglobin levels produced by organic nitrates in patients with coronary artery disease. J Clin Pharmacol 1984; 24: 160-164.

2. 2. Bennett ED, Davis AL. A haemodynamic and pharmacokinetic study to assess a new transdermal nitroglycerin preparation in normal subjects. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26: 293-296.
3. 3.

   Cohn PF et Gorlin R. Physiologic and clinical actions of nitroglycerin. Med Clin North

   Am 1974; 58: 407-415.

4. 4. Cowan JC. Nitrate tolerance. Int J Card 1986; 12: 1-19.
5. 5. Cowan JC, Bourke JP, Reid DS et Julian DG. Prevention of tolerance to nitroglycerin patches by overnight removal. Am J Cardiol 1987; 60:271-275.
6. 6. DeMots H, Glasser SP. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 786-793.
7. 7.

   Hollenberg M, Go M. Clinical studies with transdermal nitroglycerin. Am Heart J 1984;

   108: 223-231.

8. 8. Luke R, Sharpe N et Coxon R. Transdermal nitroglycerin in angina pectoris: Efficacy of intermittent application. J Am Coll Cardiol 1987; 10(3): 642-646.
9. 9. McGregor M. The nitrates and myocardial ischemia. Circ 1982; 66: 689-692.
10. 10. Needleman P, Blehm DJ, Harkey AB, Johnson Jr EM, Lang S. The metabolic pathway in the degradation of glyceryl trinitrate. J Pharmacol Exp Ther 1971; 179: 347-353.
11. 11.

    Needleman P, Johnson EM Jr. Mechanism of tolerance development to organic nitrates. J

    Pharmacol Exp Ther 1973; 184(3): 709-715.

12. 12.

    Parker JO. Nitrate therapy in stable angina pectoris. N Engl J Med 1987; 316(26): 1635-

    1642.

13. 13. Parker JO. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina. JACC 1989; 13(4): 794-795.
14. 14.

    Parker JO, Fung H-L. Transdermal nitroglycerin in angina pectoris. Am J Cardiol 1984;

    54: 471-476.

15. 15. Schaer DH, Buff LA et Katz RJ. Sustained antianginal efficacy of transdermal nitroglycerin patches using an overnight 10-hour nitrate-free interval. Am J Cardiol 1988; 61: 46-50.
16. 16. Schiavoni G, Mazzari M, Lanza G, Frustaci A, Pennestri F. Evaluation of the efficacy and the length of action of a new preparation of slow-release nitroglycerin for percutaneous absorption (Nitro-Dur, Sigma-Tau) in angina pectoris caused by exercise. Int J Clin Pharm Res 1982; Suppl 1, Vol II(4): 15-20.
17. 17. Sellier P, Audouin P, Payen B, Corona P, Maurice P. Therapeutic efficacy of transcutaneously absorbed nitroglycerin evaluated by exercise testing in angina pectoris. Cardiovasc Rev Rep 1985; 6(1): 80, 85-88.
18. 18.

    Transdermal nitroglycerin cooperative study. Données en dossier, Schering Canada

    Inc., Pointe-Claire, Québec

19. 19.

    Weber S, Rey E, Pipeau C, Lutfalla G, Richard M-O, El-Assaf D, Olive G, Degeorges M.

    Influence of aspirin on the hemodynamic effects of sublingual nitroglycerin. J Cardiovasc Phamacol 1983; 5: 874-877.

20. 20. Nitro-Dur 0.2, 0.4, 0.6 et 0.8 Monographie de Produit, USpharma Ltd., Numéro de contrôle de la présentation : 223266; le 26 mars 2019.