Rho-Nitro Pumpspray : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

L’emploi de RHO-NITRO^® POMPE (nitroglycérine) est indiqué pour le traitement des crises aiguës d’angine de poitrine.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de RHO-NITRO^® POMPE (nitroglycérine) est contre-indiqué chez les patients suivants :

• patients présentant une hypersensibilité connue à la nitroglycérine ou à l’un des composants du produit, ou ayant des antécédents de réactions idiosyncrasiques aux dérivés nitrés organiques. Pour obtenir une liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• patients souffrant d’anémie grave;
• patients présentant un glaucome à angle fermé;
• patients présentant une pression intracrânienne élevée;
• patients ayant subi un infarctus du myocarde;
• patients présentant une insuffisance circulatoire aiguë (choc cardiogénique, hypovolémie grave ou hypotension grave);
• patients présentant une insuffisance cardiaque (sténose aortique ou mitrale, péricardite constrictive ou myocardiopathie obstructive).

L'emploi régulier ou discontinu de riociguat en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) tels que sildénafil, tadalafil et vardénafil est formellement contre-indiqué, car ces médicaments potentialisent les effets vasodilatateurs de RHO-NITRO^® POMPE (nitroglycérine), ce qui peut d’entraîner une hypotension grave. L’utilisation concomitante de RHO-NITRO^® POMPE (nitroglycérine) avec d’autres médicaments agissant sur la voie oxyde nitrique – guanylate cyclase soluble – monophosphate de guanosine cyclique (NO-sGC-cGMP), dont le riociguat, est contre-indiquée en raison du risque de développement d’épisodes potentiellement mortels d’hypotension ou d’une syncope.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des céphalées ou des symptômes d’hypotension, comme la faiblesse ou les étourdissements, particulièrement quand on se relève brusquement de la position couchée, peuvent être dus à un surdosage. Dans ces cas, on doit réduire la dose ou la fréquence de l’emploi de RHO-NITRO^® POMPE (nitroglycérine).

L’apparition d’une cyanose suivant la prise d’une dose élevée doit inciter à soupçonner la présence d’une méthémoglobinémie.

Cardiovasculaire

La nitroglycérine est un puissant vasodilatateur et, utilisée aux posologies thérapeutiques, cause une légère chute de la tension artérielle moyenne (environ 10 à 15 mm de Hg) chez certains patients. Il faut faire preuve de prudence quand on utilise ce médicament chez des patients qui sont prédisposés à l’hypotension ou qui en souffrent.

L’hypotension et une tachycardie ou une bradycardie réflexe peuvent survenir après l’administration de RHO-NITRO^® POMPE (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). Ces conditions peuvent provoquer des troubles du rythme cardiaque mortels comme une fibrillation ventriculaire ou une asystole, surtout chez les patients souffrant d’un infarctus aigu du myocarde touchant le ventriculaire droit en particulier.

Dépendance/tolérance

Une tolérance acquise à ce médicament et une tolérance croisée aux autres dérivés nitrés peuvent se développer. On a également observé des cas de physicodépendance. Lors de l’emploi chronique de dérivés nitrés, on a signalé que les crises angineuses peuvent être plus facilement provoquées et qu’il peut y avoir un rebond des effets hémodynamiques peu de temps après l’arrêt de l’emploi de ces médicaments. Il faut éviter de mettre fin soudainement au traitement.

Conduite d'un véhicule ou exécution de tâches dangereuses

Particulièrement au début du traitement, l’emploi de la nitroglycérine peut provoquer des symptômes liés à l’hypotension orthostatique, tels que des étourdissements, ce qui risque de nuire à la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Populations particulières

Femmes enceintes

On n’a pas réalisé d’études animales de reproduction avec la nitroglycérine. On ignore si cet agent peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, RHO-NITRO^® POMPE ne doit être employé pendant la grossesse que si les bienfaits éventuels pour la mère justifient les risques pour le fœtus.

Femmes qui allaitent

On ignore si la nitroglycérine est excrétée dans le lait maternel. L’innocuité de RHO-NITRO^® POMPE chez les femmes qui allaitent n’a pas été établie. Par conséquent, il est déconseillé d’allaiter pendant la durée du traitement. Il importe donc d’évaluer si les bienfaits potentiels pour la mère l'emportent sur les risques pour l’enfant.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de la nitroglycérine chez les enfants n’ont pas été établies.

Gériatrie

L’innocuité et l’efficacité de la nitroglycérine chez les personnes âgées n’ont pas été établies.

Surveillance et essais de laboratoire

L’emploi de la nitroglycérine chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque nécessite la surveillance attentive des paramètres cliniques et hémodynamiques.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Les effets indésirables à RHO-NITRO^® POMPE (nitroglycérine) sont généralement liés à la dose. Dans le cadre d’un essai clinique mené chez des patients atteints d’angine chronique stable, on a relevé les effets indésirables suivants lorsque les patients utilisaient RHO-NITRO^® POMPE : céphalées, étourdissements, paresthésie et dyspnée. Tous ces effets étaient d’intensité légère ou modérée.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l'estimation des taux.

On a évalué l’innocuité de RHO-NITRO^® POMPE lors d’un essai croisé à 5 périodes, réalisé à double insu et avec randomisation, comportant l’administration d’une dose unique de nitroglycérine par voie sublinguale chez des patients atteints d’angine chronique stable répondant efficacement à ce type de traitement. Des doses variées (0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg et 1,6 mg) du médicament ont été utilisées dans le cadre de cet essai, et on a noté les effets indésirables suivants : des céphalées pouvant être graves et persistantes ont été l’effet indésirable de la nitroglycérine le plus souvent signalé; une sensibilité marquée aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés accompagnée de réactions graves (nausées, vomissements, faiblesse, agitation, pâleur, gêne rétrosternale, transpiration et collapsus) a été rapportée à l’occasion, même aux doses thérapeutiques (voir la section Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques).

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables les plus fréquents considérés comme étant liés à l'administration du médicament.

Tableau 1 – Effets indésirables à RHO-NITRO^® POMPE couramment observés chez des patients atteints d’angine de poitrine

Effets indésirables peu courants du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Troubles sanguins et troubles du système lymphatique :

• Aux doses traditionnelles, une méthémoglobinémie significative est rare, mais peut se produire, surtout chez les patients qui présentent des anomalies génétiques de l’hémoglobine.

Troubles cardiaques :

• Tachycardie

Troubles gastro-intestinaux :

• Nausées
• Vomissements

Troubles généraux et touchant le point d’administration :

• Gêne rétrosternale
• Faiblesse

Troubles mentaux :

• Agitation

Affections cutanées et sous-cutanées :

• Dermatite exfoliative
• Transpiration
• Éruptions cutanées

Troubles vasculaires :

• Collapsus
• Bouffées vasomotrices
• Pâleur
• Hypotension posturale

Effets indésirables au médicament signalés après la commercialisation du produit

• Réactions allergiques : Des cas de réactions anaphylactiques, d’angio-œdème (enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue), d’œdème du larynx, de la luette et des bronches, d’urticaire et de dermatite autour de la bouche ont été signalés.
• Hypotension, parfois grave, incluant l’hypotension orthostatique (posturale), possiblement associée à une tachycardie réflexe ou à une bradycardie paradoxale réflexe. La gravité de la bradycardie paradoxale réflexe peut varier, allant d’une simple bradycardie sinusale à un bloc auriculoventriculaire, à une asystole et à une syncope.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant entraîner des conséquences graves

Inhibiteurs de la PDE5 : L'emploi concomitant de RHO-NITRO^® POMPE avec le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ou tout autre inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc peut causer une hypotension qui met la vie du patient en danger, accompagnée d'une syncope ou d'un infarctus du myocarde entraînant la mort.

Aperçu

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de RHO-NITRO^® POMPE en association avec les autres médicaments ayant un effet abaisseur de la tension artérielle comme les antihypertenseurs, les diurétiques, les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques, l’alcool et la saproptérine, car ceux-ci peuvent potentialiser la sensibilité aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments apparaissant dans ce tableau est fondé sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l'ampleur ou de la gravité probable de l'interaction (soit les médicaments considérés comme étant contre-indiqués). Tableau 2 – Interactions médicamenteuses établies ou possibles

Légende: É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

Aucune interaction avec d'autres médicaments n'a été établie.

Interactions médicament-aliment

Une interaction avec l’alcool a été signalée; celle-ci a pris la forme d’une augmentation de l’effet hypotenseur. Évitez l’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’alcool.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d'herbes médicinales n'a été établie.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

Les effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire n’ont pas été documentés.

Effets au médicament sur le style de vie

Les effets du médicament sur le style de vie n'ont pas été documentés.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Ne pas inhaler le produit.
• Tenir le produit éloigné des yeux.
• La préparation est conçue pour être appliquée et absorbée sur ou sous la langue.

Posologie recommandée et modification posologique

Au début du traitement avec RHO-NITRO^® POMPE (nitroglycérine), surtout s’il s’agit d’une nouvelle forme d’administration de la nitroglycérine, le médecin doit suivre de près ses patients afin de déterminer la dose efficace minimale pour chacun d’eux.

Chaque dose prémesurée contient 0,4 mg de nitroglycérine. Au début d’une crise aiguë d’angine de poitrine, on peut administrer 1 ou 2 doses prémesurées (0,4 ou 0,8 mg de nitroglycérine), comme le dicte l’expérience, sur ou sous la langue, sans inhaler. On peut répéter la dose optimale 2 fois, à des intervalles de 5 à 10 minutes. La posologie doit être adaptée au patient et soulager la crise angineuse sans entraîner d’effets indésirables.

Administration

Pendant l’administration, le patient doit être au repos, de préférence en position assise; il faut tenir le pulvérisateur à la verticale en dirigeant la valve vers le haut et en maintenant son orifice le plus près possible de la bouche. Le patient doit se familiariser avec la position de cet orifice, signalé par l’appuie-doigt sur le dessus de la valve, afin de faciliter l’administration de la nitroglycérine pendant la nuit.

SURDOSAGE

Symptômes : Les symptômes du surdosage sont essentiellement liés à la vasodilatation, qui pourrait entraîner une hypotension grave et une tachycardie réflexe. Ces symptômes comprennent des bouffées congestives spontanées, des céphalées, des nausées, des étourdissements et une hypotension. Lors de l’emploi de doses élevées de nitroglycérine, on a rapporté la survenue d’une méthémoglobinémie pouvant avoir une portée clinique, particulièrement chez les patients présentant un déficit en hémoglobine réductase ou une forme de méthémoglobinémie d’origine congénitale.

Traitement : Il n’y a pas d’antidote spécifique. On doit adopter un traitement symptomatique de soutien.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le principal effet de RHO-NITRO^® POMPE (nitroglycérine) est celui de tous les dérivés nitrés, c’est-à-dire le relâchement des muscles lisses vasculaires. Les dérivés nitrés agissent essentiellement en réduisant la demande du myocarde en oxygène plutôt qu’en augmentant l’apport d’oxygène. On pense que cet effet est obtenu surtout par action périphérique. Bien que les effets veineux prédominent, la nitroglycérine produit une dilatation des lits artériel et veineux, proportionnelle à la dose administrée. La dilatation des vaisseaux postcapillaires, y compris les grosses veines, favorise l’accumulation du sang en périphérie et réduit le retour veineux au cœur, abaissant la pression télédiastolique du ventricule gauche (ou précharge). Le relâchement artériolaire réduit la résistance vasculaire générale et la tension artérielle (ou postcharge). La baisse de la pression et du volume télédiastoliques du ventricule gauche entraîne une réduction de la taille du ventricule et de la tension sur la paroi. Cette baisse de la tension sur la paroi ventriculaire provoque une réduction nette de la consommation d’oxygène par le myocarde et un excédent net de l’apport d’oxygène par rapport à la demande.

Pharmacodynamie

Aucune donnée n’est disponible.

Pharmacocinétique

Absorption : Dans une étude de pharmacocinétique au cours de laquelle on a administré une dose unique de 0,8 mg de RHO-NITRO^® POMPE (nitroglycérine) à 24 volontaires sains, la C_max et le T_max ont été de 1,04 ng/mL et 7,5 min respectivement. Par ailleurs, l’aire sous la courbe moyenne était de 12,8 ng.min/mL.

Distribution : La fixation aux protéines de la nitroglycérine et de ses principaux métabolites est d’environ 60 %.

Métabolisme : La nitroglycérine est rapidement métabolisée dans le foie par les enzymes hépatiques. Les 2 principaux métabolites actifs sont des produits de l’hydrolyse, 1,3- et 1,2-dinitroglycérols. Il y a également 2 métabolites mineurs et inactifs, les 1- et 2-mononitroglycérols, que l’on considère inactifs sur le plan biologique.

Excrétion : La nitroglycérine est excrétée essentiellement par voie rénale, sous la forme de ses métabolites dinitroglycérols qui ont une demi-vie d’élimination d’environ 3 à 4 heures.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

RHO-NITRO^® POMPE (nitroglycérine) doit être conservé à une température ambiante, soit entre 15 et 30 °C.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Ne pas mettre RHO-NITRO^® POMPE dans l’eau chaude ni à proximité des radiateurs, de la cuisinière ou d’une autre source de chaleur. Ne pas tenter d’ouvrir ni d’incinérer le flacon, ni le conserver à des températures supérieures à 40 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition

Chaque flacon de RHO-NITRO^® POMPE renferme 0,4 mg de nitroglycérine par dose prémesurée.

Ingrédients non médicinaux : éthanol anhydre, triglycérides à chaîne moyenne, glycérides partiels à chaîne moyenne, huile de menthe poivrée, lactate de sodium, acide lactique.

Présentation

RHO-NITRO^® POMPE est présenté dans un flacon aérosol de 200 doses prémesurées de 0,4 mg chacune, dans une solution huileuse aromatisée.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : nitroglycérine

Nom chimique : trinitrate de propanetriol -1,2,3-

Formule moléculaire : C₃H₅N₃O₉

Masse moléculaire : 227,1

Formule développée : H₂C-O-NO₂

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HC-O-NO₂

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H₂C-O-NO₂

Propriétés physicochimiques : Liquide huileux incolore, inodore, légèrement volatile, avec un goût sucré et piquant, soluble dans l’alcool, l’acétone, le chloroforme, l’éther et l’acide acétique glacial, et très peu soluble dans le glycérol et l’huile de vaseline.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’animal comme chez l’homme, le principal effet pharmacologique de la nitroglycérine est le relâchement des muscles lisses. Son efficacité thérapeutique dépend de son effet sur la musculature lisse vasculaire. Son action est plus marquée sur le système veineux que sur le système artériel.

Chez des chiens chez qui on avait pratiqué une occlusion coronarienne, l’administration de nitroglycérine par voie intraveineuse (200 à 300 mcg/min pendant 8 heures) a limité les élévations du segment ST accompagnant l’ischémie myocardique. L’irrigation coronarienne dans les régions ischémiques sous-endocardiques a augmenté de 45 %, mais l’administration intraveineuse prolongée de nitroglycérine n’a pas réduit la taille de l’infarcissement.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La dose létale intraveineuse de nitroglycérine a été de 83,5 mg/kg chez le cobaye, alors que la DL₅₀ intraveineuse a été de 43 mg/kg chez le lapin. La dose létale intramusculaire chez le lapin, le cobaye, le rat et le chat a varié de 150 à 500 mg/kg. Des doses orales de 80 à 100 mg/kg se sont révélées létales chez le cobaye et le rat.

Les signes et symptômes de la toxicité de la nitroglycérine chez ces animaux ont généralement été le collapsus circulatoire, les convulsions et la méthémoglobinémie.

Toxicité subaiguë

L’administration sous-cutanée de nitroglycérine à des chats à la faible dose quotidienne de 0,1 mg/kg pendant 40 jours a entraîné de l’anémie et une dégénérescence graisseuse du foie. Des doses quotidiennes de l’ordre de 7,5 ou 15 mg/kg ont été administrées par voie sous-cutanée pendant une période 50 jours à des chats. Deux animaux sont morts après 10 et 20 doses respectivement. Les chats survivants ont présenté un ictère et de l’albuminurie, et des hémorragies du cervelet, du cœur, du foie et de la rate ont été observées à l’autopsie.

RÉFÉRENCES

1. 1. Chevigne M, Renier J, Rigo P, Demoulin JC, Collignon P, Kulbertus HE. Efficacité de la nitroglycérine en nébuliseur. [En français] Effectiveness of nitroglycerin spray. Ref Med Intern 1980;1(2):265-72.
2. 2. Chevigne M, Collignon P, Kulbertus HE. Hemodynamic response to glyceryl trinitrate in a spray at rest and during exercise in a sitting position. Cardiology 1982;69(2):84-90.
3. 3. Lee G, Low R, Price J, Nguyen T, Mason DT. Efficacy of nitroglycerin oral spray - hemodynamic comparison with sublingual nitroglycerin showing more rapid and sustained benefit with less hypotensive response in coronary patients. Clin Res 1980;28(2):A191.
4. 4. Kimchi A, Lee G, Kozina JA, Amsterdam EA, Joye JA, Mason DT. Antianginal efficacy of nitroglycerin oral spray: new and rapid therapeutic mode demonstrated by exercise treadmill testing in coronary-disease patients. Circulation 1980;62(4):126.
5. 5. Lee G, Kimchi A, Hedden L, Joye JA, Low RI, Mason DT. Rapid improvements in abnormal ischemic-induced contractility, compliance and pump function provided by nitroglycerin oral spray in coronary-disease with angina. Clin Res 1981;29(2):A217.
6. 6. Kimchi A, Lee G, Amsterdam E, Fujii K, Krieg P, Mason DT. Increased exercise tolerance after nitroglycerin oral spray: a new and effective therapeutic modality in angina pectoris. Circulation Vol 67, 124-127.
7. 7. Kimchi A, Lee G, Amsterdam EA, Fujii K, Krieg P, Mason DT. Prophylactic use of nitroglycerin oral spray - new and rapid therapeutic mode demonstrated in patients with stable myocardial ischemic pain. Clin Res 1982;30(1):A83.
8. 8. de Mey C, Erb K, Zimmermann T, Mutschler H, Blume H, Belz GG. Clinical pharmacological equivalence of a novel FCH-free GTN spray with low ethanol content vs a FCH-containing GTN spray. Eur J Clin Pharmacol 1994;47(5):437-443.
9. 9.

   Parker JO, Farrell B, Vankoughnett KA. Nitroglycerin lingual spray in angina.

   Circulation 1985;72(4):430.

10. 10. sanofi-aventis Canada Inc. Product Monograph: Nitrolingual® Pumpspray.No de contrôle de la présentation: 227096. Date de révision: 23 juin 2021.