Monographie de produit - Ismn

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

À l'instar des autres dérivés nitrés organiques, l'action pharmacologique principale de ISMN (5-mononitrate d'isosorbide), métabolite actif majeur du dinitrate d'isosorbide (DNIS), produit le relâchement du muscle lisse des vaisseaux et la dilatation consécutive des artères et des veines périphériques, surtout de ces dernières. La dilatation des veines favorise l'accumulation de sang dans la circulation périphérique et réduit le retour veineux au coeur, ce qui a pour effet de diminuer la pression télédiastolique ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire (précharge). Le relâchement des artérioles réduit la résistance vasculaire systémique, la tension artérielle systolique et la tension artérielle moyenne (postcharge). Il se produit également une dilatation des artères coronaires. Les réponses hémodynamiques au 5-mononitrate d'isosorbide sont semblables à celles obtenues avec d'autres dérivés nitrés.

Pharmacodynamique

Les schémas posologiques de la plupart des médicaments utilisés à long terme visent à fournir des concentrations plasmatiques constamment plus élevées que la concentration efficace minimale. Cette stratégie ne convient pas aux dérivés nitrés organiques. Selon les schémas posologiques habituellement recommandés, il a été démontré que l'administration prolongée de dérivés nitrés entraîne la tolérance médicamenteuse. Cette tolérance se traduit par une perte d'efficacité. Plusieurs études cliniques bien contrôlées ont utilisé l'épreuve d'effort pour évaluer l'efficacité antiangineuse des dérivés nitrés à libération continue. Dans la grande majorité de ces études, l'efficacité des dérivés nitrés ne pouvait être distinguée de celle du placebo après 24 heures (ou moins) de traitement continu. Les tentatives visant à surmonter la tolérance par une augmentation de la dose, et même à des doses nettement plus élevées que celles administrées en traitement aigu, se sont constamment soldées par un échec. L'efficacité antiangineuse des dérivés nitrés se rétablit seulement plusieurs heures après leur disparition de l'organisme. On sait qu'un intervalle sans médicament de 10 à 12 heures est suffisant pour rétablir la réponse thérapeutique. La durée de l'intervalle sans médicament nécessaire pour éviter une tolérance au 5-mononitrate d'isosorbide n'a pas été entièrement déterminée. L'administration prolongée (plus de 42 jours) de doses uniquotidiennes de 120 mg de ISMN en comprimés a continué d'améliorer la performance à l'effort 4 heures et 12 heures après la dose : bien que meilleurs que ceux du placebo, ses effets étaient inférieurs ou au mieux équivalents aux effets de la première dose de 60 mg. Compte tenu du profil pharmacocinétique du 5-mononitrate d'isosorbide et de sa longue demi-vie (voir Pharmacocinétique), l'efficacité clinique est conforme à celle observée avec d'autres dérivés nitrés organiques.

Pharmacocinétique

Après une administration orale de 5-mononitrate d'isosorbide en solution ou en comprimés à libération immédiate, les concentrations plasmatiques maximales du 5-mononitrate d'isosorbide sont atteintes après 30 à 60 minutes et la biodisponibilité absolue est d'environ 100%. Environ 9 minutes après une administration intraveineuse, le 5-mononitrate d'isosorbide est distribué dans l'eau corporelle totale; le volume de distribution est de l'ordre de 0,6 à 0,7 L/kg. Environ 5% du 5-mononitrate d'isosorbide se lie aux protéines plasmatiques humaines et il est distribué dans les globules sanguins et la salive. Le 5-mononitrate d'isosorbide est principalement métabolisé dans le foie, mais contrairement au dinitrate d'isosorbide administré par voie orale, il n'est pas soumis à un métabolisme de premier passage. Le 5-mononitrate d'isosorbide est métabolisé par dénitrification en isosorbide et par glucuronidation en mononitrate; 96% de la dose administrée est excrétée dans l'urine en moins de 5 jours, et seulement environ 1% de la dose est éliminée dans les fèces. Au moins six composés différents ont été retrouvés dans l'urine, dont environ 2% de la dose excrétée comme médicament inchangé et au moins cinq métabolites. Les métabolites n'exercent pas d'action pharmacologique. La clairance rénale est seulement responsable d'environ 4% de la clairance corporelle totale. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique du 5-mononitrate d'isosorbide est d'environ 5 heures.

On a évalué l'élimination du 5-mononitrate d'isosorbide chez des patients atteints, à divers degrés, d'insuffisance rénale, de cirrhose du foie ou de dysfonction cardiaque et on a noté qu'elle était semblable à celle observée chez des sujets sains.

La demi-vie d'élimination du 5-mononitrate d'isosorbide n'a pas été prolongée et on n'a remarqué aucune accumulation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique après de multiples doses par voie orale.

L'insuffisance rénale ou hépatique n'a aucun effet majeur sur les propriétés pharmacocinétiques.

La prise d'aliments peut diminuer la vitesse (augmentation du T_max), mais pas l'étendue (aire sous la courbe) de l'absorption du 5-mononitrate d'isosorbide.

La préparation à libération prolongée de ISMN assure la libération graduelle du 5-mononitrate d'isosorbide, pendant 10 heures, indépendamment du pH et selon un processus de premier ordre.

La prolongation de la phase d'absorption entraîne une réduction et un retard des concentrations plasmatiques maximales comparativement aux comprimés traditionnels de 5-mononitrate d'isosorbide. Après l'administration de comprimés à libération prolongée de 60 mg de 5-mononitrate d'isosorbide, on obtient habituellement des concentrations plasmatiques maximales de l'ordre de 3000 nmol/L en 4 heures environ. Les concentrations plasmatiques chutent ensuite autour de 500 nmol/L à la fin de l'intervalle posologique (24 heures après la dose).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ISMN (5-mononitrate d'isosorbide) est indiqué dans la prévention des crises d'angine chez les patients porteurs d'une angine de poitrine chronique stable associée à une coronaropathie. ISMN n'est pas destiné au soulagement immédiat des crises aiguës d'angine de poitrine.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue au 5-mononitrate d'isosorbide ou à d'autres dérivés nitrés ou nitrites
Collapsus cardiovasculaire aigu associé à une hypotension marquée (état de choc et affaissement)
Hypotension orthostatique
Insuffisance myocardique causée par une obstruction (p. ex. présence de sténose aortique ou mitrale ou de péricardite constrictive)
Pression intracrânienne accrue
Anémie grave
Contre-indication absolue : administration concomitante de dérivés nitrés, pris régulièrement ou de façon intermittente, avec les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil).

MISES EN GARDE

Les avantages et l'innocuité de 5-mononitrate d'isosorbide chez les angineux qui ont subi un infarctus aigu du myocarde ou qui présentent une insuffisance cardiaque congestive restent à établir. Étant donné qu'il est difficile d'arrêter rapidement les effets du 5-mononitrate d'isosorbide, cet agent n'est pas recommandé dans ces circonstances.

Un arrêt brusque du traitement peut parfois aggraver les symptômes angineux. Pour éviter les effets de sevrage possibles, on doit diminuer graduellement la dose de 5-mononitrate d'isosorbide au lieu d'arrêter soudainement le traitement.

Il faut faire preuve de prudence dans les cas graves d'artériosclérose cérébrale ou d'hypotension.

PRÉCAUTIONS

Des céphalées ou des symptômes d'hypotension grave comme la faiblesse ou des étourdissements peuvent survenir, surtout lorsqu'une personne se redresse soudainement d'une position couchée.

La prudence s'impose lorsqu'on utilise des dérivés nitrés chez des patients pouvant souffrir d'hypotension ou ceux qui y sont prédisposés. Par conséquent, on doit employer le 5-mononitrate d'isosorbide avec prudence chez les patients pouvant présenter une déplétion volumique à la suite d'un traitement par diurétiques ou chez des patients dont la tension artérielle systolique est basse (p. ex. inférieure à 90 mmHg). Une bradycardie paradoxale et une aggravation de l'angine de poitrine peuvent accompagner l'hypotension provoquée par les dérivés nitrés.

Le traitement par les dérivés nitrés peut aggraver l'angine de poitrine causée par une myocardiopathie obstructive.

Une tolérance est nettement évidente chez les travailleurs en milieu industriel soumis à une exposition prolongée à des doses inconnues (que l'on présume élevées) de dérivés nitrés organiques. De plus, on a observé une physicodépendance envers les dérivés nitrés chez ces travailleurs puisque des cas de douleurs thoraciques, d'infarctus aigu du myocarde et même de mort subite sont survenus lors de l'arrêt temporaire de l'exposition aux dérivés nitrés. Au cours d'études cliniques chez des patients angineux, on a rapporté des cas où les crises d'angine de poitrine se déclenchaient plus facilement et des effets hémodynamiques rebond se manifestaient peu de temps après l'arrêt du traitement aux dérivés nitrés. L'importance de ces observations quant à l'emploi régulier et à l'utilisation clinique du 5-mononitrate d'isosorbide par voie orale n'a pas entièrement été élucidée. La prudence s'impose chez les patients présentant une hypoxémie artérielle causée par l'anémie (voir CONTRE-INDICATIONS). On doit aussi faire preuve de prudence chez les personnes atteintes d'hypoxémie et de troubles de la relation ventilation-perfusion causés par une maladie pulmonaire ou une cardiopathie ischémique. Il arrive fréquemment que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde ou l'ischémie cérébrale s'accompagnent d'anomalies au niveau des voies respiratoires inférieures (surtout l'hypoxie alvéolaire). Dans ces circonstances, une vasoconstriction se produit à l'intérieur du poumon de façon à dévier la perfusion des zones d'hypoxie alvéolaire vers les régions pulmonaires ayant une meilleure ventilation. En tant que puissant vasodilatateur, le 5-mononitrate d'isosorbide pourrait renverser cette vasoconstriction protectrice, ce qui entraînerait une perfusion accrue des zones mal ventilées, une aggravation des troubles de la relation ventilation-perfusion et une baisse additionnelle dans la pression artérielle partielle en oxygène.

Il peut survenir une tolérance au 5-mononitrate d'isosorbide ainsi qu'une tolérance croisée à d'autres dérivés nitrés ou nitrites (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). À mesure que la tolérance au 5-mononitrate d'isosorbide s'installe, l'effet de la nitroglycérine sublinguale sur la tolérance à l'effort demeure notable, quoique plutôt affaibli.

Comme les patients peuvent éprouver de la lipothymie et/ou des étourdissements, les réactions quand on conduit une automobile ou fait fonctionner des machines peuvent être ralenties, surtout au début du traitement.

Grossesse

Effets tératogènes : Dans des études conçues pour détecter les effets du 5-mononitrate d'isosorbide sur le développement embryon-foetus, des doses allant jusqu'à 240 ou 248 mg/kg/jour, administrées à des rates et à des lapines gravides, n'étaient pas associées à de tels effets. On n'a rapporté aucun effet indésirable sur la reproduction ou le développement du foetus. Lorsqu'on compare le poids corporel, ces doses pour les animaux représentent environ 100 fois la dose maximale recommandée chez les humains; lorsqu'on compare la surface corporelle, la dose pour le rat est d'environ 17 fois la dose chez les humains et celle du lapin environ 38 fois celle des humains. Aucune étude n'a été effectuée chez des femmes enceintes. Étant donné que les études sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire la réponse humaine, ISMN doit être utilisé chez la femme enceinte seulement si les avantages escomptés l'emportent sur les risques potentiels pour le foetus.

Effets non tératogènes : La survie et le développement néonatals et la fréquence de mortinatalité ont été affectés défavorablement lorsqu'on a administré à des rates gravides des doses orales de 750 mg (mais pas 300 mg) de 5-mononitrate d'isosorbide/ kg/jour vers la fin de la gestation et durant l'allaitement. Cette dose (environ 312 fois la dose chez les humains lorsqu'on compare le poids corporel et 54 fois la dose chez les humains lorsqu'on compare la surface corporelle) a été associée à des réductions du gain de poids maternel et de l'activité motrice ainsi qu'à des signes de troubles de l'allaitement.

Allaitement

On ne sait pas si le 5-mononitrate d'isosorbide est excrété dans le lait humain. Étant donné qu'un bon nombre d'agents le sont, il faut faire preuve de prudence lorsque le 5-mononitrate d'isosorbide est administré à une mère qui allaite.

Enfants

Il n'est pas recommandé d'administrer du 5-mononitrate d'isosorbide aux enfants tant que son innocuité et son efficacité n'auront pas été établies.

Interactions médicamenteuses

Un traitement concomitant avec d'autres vasodilatateurs, des bloqueurs calciques, des inhibiteurs de l'ECA, des bêta-bloquants, des diurétiques, des antihypertenseurs, des antidépresseurs tricycliques et des neuroleptiques majeurs peut intensifier l'abaissement de la pression sanguine par le 5-mononitrate d'isosorbide.

On a rapporté une hypotension orthostatique symptomatique marquée lorsque des bloqueurs des canaux calciques et des dérivés nitrés organiques ont été utilisés en association. Il sera peut-être nécessaire d'ajuster les doses de l'une de ces deux classes d'agents.

L’emploi concomitant du 5-mononitrate d'isosorbide et des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil).peut intensifier l’effet hypotensif du 5-mononitrate d'isosorbide. Cela pourrait mener à une hypotension menaçant la vie du patient et entraînant une syncope, un infarctus du myocarde ou même la mort. Il ne faut donc pas administrer des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil).aux patients traités avec du 5-mononitrate d'isosorbide.

L'alcool peut accroître la sensibilité aux effets hypotensifs des dérivés nitrés.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Dans 17 essais cliniques, contrôlés et non contrôlés, 861 patients ont été traités avec une dose uniquotidienne de 30 à 240 mg du 5-mononitrate d'isosorbide, prise seule ou en association avec des inhibiteurs β-adrénergiques. On a rapporté des manifestations indésirables chez 71% des patients. L'arrêt du traitement s'est avéré nécessaire chez 8% des patients en raison des réactions indésirables. La plupart de ces personnes ont arrêté le traitement en raison de céphalées. Les étourdissements, l'infarctus du myocarde, les nausées et le vertige ont également été associés aux retraits des patients de ces études. Les manifestations indésirables les plus fréquentes étaient les céphalées, les étourdissements, la fatigue, les nausées et les bouffées vasomotrices.

Les manifestations indésirables suivantes ont été signalées chez > 1 à 3% des patients : infarctus du myocarde, hypotension orthostatique, tachycardie, angine de poitrine, somnolence, toux, paresthésie, vertige, douleurs abdominales, diarrhée, flatulence, extrasystoles, palpitations, aggravation de l'angine de poitrine, insomnie, dyspnée, infection respiratoire, augmentation de la transpiration, angiospasme, vision anormale, douleurs au dos, douleurs musculo-squelettiques, dyspepsie, douleurs thoraciques, rhinite, constipation.

Les manifestations indésirables suivantes ont été signalées dans ≤ 1% des cas.

Système cardiovasculaire : bloc de branche, insuffisance cardiaque, collapsus cardiovasculaire, hypotension, hypertension, syncope, arythmie, bloc auriculo-ventriculaire, bradycardie, fibrillation auriculaire, souffle cardiaque, bruits du coeur anormaux, onde Q pathologique, variations de l'onde T, ÉCG anormal.

Réactions dermatologiques : éruption, prurit, eczéma, acné, éruption érythémateuse, éruption psoriasiforme, texture anormale des cheveux, troubles cutanés.

Tractus gastro-intestinal : ulcère duodénal, éructation, ulcère gastrique hémorragique, gastrite, hémorroïdes, occlusion intestinale, méléna, sécheresse de la bouche, troubles du pharynx, troubles dentaires, vomissements, selles trop liquides, glossite.

Appareil génito-urinaire : vaginite atrophique, troubles de la prostate, calculs rénaux, diverticule dans la vessie, infection des voies urinaires, polyurie.

Divers : réaction allergique, asthénie, douleurs au sein chez la femme, oedème, sensation de chaleur, fièvre, symptômes pseudogrippaux, malaise, frissons intenses, otalgie, douleurs biliaires, cholécystite, hépatomégalie, diabète sucré, goutte, perte de poids, gain pondéral, oedème périphérique, acouphène, épistaxis, purpura, infection, infection bactérienne, troubles vasculaires cérébraux, claudication intermittente, ulcère de jambe, ischémie périphérique, varice, amaurose fugitive, conjonctivite, diplopie, photophobie, candidose, nodules cutanés, perforation de la membrane du tympan, allergie, douleur.

Appareil musculo-squelettique : arthralgie, arthrite, arthropathie, arthrose, épaule bloquée, faiblesse musculaire, myalgie, myosite, torticolis, troubles des tendons.

Appareil neurologique : hypoesthésie, migraine, névrite, tremblements, agitation, amnésie, altération de la concentration, dépression, baisse de la libido, nervosité, rêves morbides, confusion, anxiété, parésie, ptose, impuissance.

Appareil respiratoire : bronchite, bronchospasme, pharyngite, pneumonie, râles, troubles respiratoires, infiltration pulmonaire, augmentation des expectorations, sinusite, congestion nasale.

Variations des constantes biologiques : albuminurie, hématurie, augmentation de la gamma-GT, augmentation de la SGOT, augmentation de la SGPT, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperuricémie, hypocalcémie, hypokaliémie, augmentation de l'azote non protéique, thrombocytopénie, anémie, leucopénie, leucocytose, glycosurie.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

Vous pouvez signaler au programme Canada Vigilance tout effet secondaire soupçonné associé avec l’utilisation des produits médicaux, de l’une des trois manières suivantes :

Remplir une déclaration en ligne : www.santecanada.gc.ca/medeffet
Appeler sans frais : 866 234-2345
Remplir le formulaire de déclaration de Canada Vigilance et le retourner :
- par télécopieur (sans frais) : 866 678-6789, ou
- par la poste :
  Programme Canada Vigilance Santé Canada
  Localisateur postal 0701E
  Ottawa, ON K1A 0K9

Vous pouvez télécharger une étiquette préaffranchie sur le site Web MedEffet^MCau : www.santecanada.gc.ca/medeffet . Vous trouverez également sur ce site le formulaire de déclaration Canada Vigilance, ainsi que des renseignements sur la déclaration d’effets indésirables.

REMARQUE: Si vous avez besoin d’information sur le traitement d’un effet secondaire, veuillez contacter votre professionnel de la santé. Le programme Canada Vigilance n’offre aucun service de consultation médicale.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Effets hémodynamiques

Les symptômes associés à un surdosage avec 5-mononitrate d'isosorbide sont habituellement causés par une vasodilatation, une accumulation locale de sang dans les veines, une réduction du débit cardiaque et une hypotension. Ces changements hémodynamiques peuvent se traduire par des manifestations protéiformes notamment, une augmentation de la pression intracrânienne, accompagnée d'un ou de plusieurs des symptômes suivants : céphalées pulsatiles persistantes, confusion et fièvre modérée, vertige, palpitations, troubles de la vue, nausées et vomissements (possiblement accompagnés de colique et même de diarrhée sanglante), syncope (surtout en position debout), respiration de Kussmaul et dyspnée suivies d'une diminution de l'effort ventilatoire, diaphorèse avec rougeur ou froideur et moiteur de la peau, bloc cardiaque et bradycardie, paralysie, coma, convulsions et mort.

On ne connaît aucun antagoniste spécifique des effets vasodilatateurs du 5-mononitrate d'isosorbide et aucune mesure visant à traiter un surdosage au 5-mononitrate d'isosorbide n'a fait l'objet d'une étude contrôlée. Étant donné que l'hypotension associée à un surdosage au 5-mononitrate d'isosorbide est causée par une dilatation veineuse et une hypovolémie artérielle, il serait prudent dans une telle situation d'opter pour un traitement visant à augmenter le volume central de liquide. La surélévation passive des jambes du patient suffit parfois, mais une perfusion intraveineuse de sérum physiologique ou d'une solution similaire pourrait s'avérer nécessaire.

Chez les patients atteints de néphropathie ou d'insuffisance cardiaque congestive, la restauration de la masse sanguine n'est pas sans danger. Le traitement d'un surdosage au 5-mononitrate d'isosorbide chez ces patients peut être délicat et difficile; il sera peut-être nécessaire de recourir à des méthodes invasives de monitorage.

L'épinéphrine ou d'autres vasoconstricteurs ne parviennent pas à corriger les effets hypotensifs graves d'un surdosage et sont donc contre-indiqués dans une telle situation.

On sait que le 5-mononitrate d'isosorbide ne peut pas être éliminé de l'organisme par dialyse.

Méthémoglobinémie

On a rapporté des cas de méthémoglobinémie chez les patients recevant d'autres dérivés nitrés organiques; ce trouble peut se manifester comme effet secondaire à l'administration du 5-mononitrate d'isosorbide. Les ions nitrate libérés durant le processus de métabolisme du 5-mononitrate d'isosorbide peuvent oxyder l'hémoglobine en méthémoglobine. Chez les patients dont l'activité du cytochrome b5-réductase est totalement absente, il faudrait administrer environ 2 mg/kg de 5-mononitrate d'isosorbide avant qu'un de ces patients ne présente une méthémoglobinémie significative du point de vue clinique (≥ 10%). Chez les patients dont la fonction réductase est normale, la production d'une quantité importante de méthémoglobine nécessiterait l'administration de doses encore plus élevées de 5-mononitrate d'isosorbide.

La plupart des laboratoires cliniques peuvent mesurer les concentrations de méthémoglobine. On devrait envisager ce diagnostic chez des patients qui présentent des signes d'oxygénation insuffisante malgré un débit cardiaque et une pression artérielle partielle en oxygène (pO2) adéquats. Dans la méthémoglobinémie, le sang est brun chocolat, sans changement de couleur à l'exposition à l'air. Si le diagnostic révèle une méthémoglobinémie, il peut s'avérer nécessaire d'administrer par voie intraveineuse de 1.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

ISMN (5-mononitrate d'isosorbide), administré une fois par jour, est efficace pour une période allant jusqu'à 12 heures. La préparation a été conçue pour empêcher ou diminuer l'effet de tolérance.

Pour les patients actifs durant la journée, la dose initiale recommandée de ISMN est de 60 mg (1 comprimé) une fois par jour le matin au lever. La dose peut être augmentée à

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région 120 mg (2 comprimés) une fois par jour. Il est rarement nécessaire d'administrer 240 mg. Afin de minimiser la possibilité de céphalées, on peut commencer le traitement avec 30 mg (un demi-comprimé) pendant les 2 à 4 premiers jours et augmenter graduellement la dose.

Les ajustements posologiques ne sont pas nécessaires chez les patients âgés ou chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.

Le comprimé peut être avalé entier ou séparé en deux.

On ne doit pas croquer ni écraser les comprimés et il faut les prendre avec un demi-verre d'eau. Les selles peuvent parfois sembler contenir un comprimé entier; en fait, il s’agit seulement de la matrice demeurée intacte après la libération du médicament.

REMARQUE: ISMN n'est pas indiqué pour le soulagement de crises d'angine aiguës.

Dans de telles situations, on doit utiliser de la nitroglycérine par voie buccale ou sublinguale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques disponibles

ISMN est présenté en comprimés jaunes, biconvexes, pelliculés, de forme ovale, et à libération prolongée à une concentration de 60 mg. Le comprimé est sécable des deux côtés et porte l'inscription "P" sur une face de la ligne sécable d’un seul côté de comprimé.

Les comprimés sont offerts en plaquettes alvéolées à raison de 30 comprimés par plaquette et en flacons de 100 comprimés.

Composition

Les comprimés de ISMN contiennent 60 mg du 5-mononitrate d'isosorbide. Les comprimés contiennent également les ingrédients non médicinaux suivants (par ordre alphabétique): cellulose microcristalline, dioxyde de silice colloïdal, dioxyde de titanium, hydroxypropylméthylcellulose, lactose, oxyde de fer jaune, polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium et du talc

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune: 5-mononitrate d'isosorbide

Nom chimique: D-glucitol,1,4:3,6-dianhydro-, 5-nitrate

Formule moléculaire: C₆H₉NO₆

Masse moléculaire: 191,14 g/mol

Formule développée:

H ONO₂H OH

H 1

2 3

Description : Poudre cristalline ou filaments de couleur blanc à blanc jaunâtre.

Franchement soluble dans l'eau, l'éthanol (99,5%) et le dichlorométhane. Rotation optique spécifique [ ]_D20: environ + 144° (solution aqueuse à 0,5%). Point de fusion à environ 90 °C.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparatives de biodisponibilité, randomisée, à dose unique, à l’insu, croisée en 2 périodes et 2 séquences, a été réalisée sur les comprimés à libération prolongée ISMN à 60 mg, fabriqués par Sivem Produits Pharmaceutiques ULC, contre IMDUR^®, fabriqué par AstraZeneca Canada inc. et administré à raison de 1 x comprimé à 60 mg chez 22 volontaires sains de sexe masculin sous conditions de jeûne. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et les résultats sont présentés dans le tableau suivant:

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

5-mononitrate d'isosorbide (1 x comprimé à libération prolongée à 60 mg) De données mesurées Aucune correction apportée aux puissances Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %)
Paramètre	ISMN	IMDUR^†	Rapport des moyennes géométriques (%)	Intervalle de confiance± (90%)
ASC_T (ng·h/mL)	6071,17 6140,65 (16,18)	6553,64 6577,73 (11,29)	92,64	86,30 – 99,44
ASC_I (ng·h/mL)	6205,21 6275,17 (16,11)	6726,18 6757,39 (12,17)	92,25	86,12 – 98,83
Cmax (ng/mL)	449,01 452,38 (12,69)	439,36 441,02 (10,16)	102,20	96,86 – 107,82
Tmax§ (h)	4,50 (2,00 – 5,50)	4,50 (3,50 – 6,00)
T½€ (h)	5,92 (20,97)	6,13 (14,02)

†IMDUR^®est manufacturé par AstraZeneca, Canada. et a été acheté au Canada § Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

€ Représenté sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.

± Les comparaisons ont été faites sur l’estimation des moyennes par les moindres carrés et que l'étude a été déséquilibrée

Une étude comparatives de biodisponibilité, randomisée, à dose unique, à l’insu, croisée en 2 périodes et 2 séquences, a été réalisée sur les comprimés à libération prolongée ISMN à 60 mg, fabriqués par Sivem Produits Pharmaceutiques ULC, contre IMDUR^®, fabriqué par AstraZeneca Canada inc. et administré à raison de 1 x comprimé à 60 mg chez 22 volontaires sains de sexe masculin sous conditions d’alimentation. Les données de biodisponibilité ont été mesurées et les résultats sont présentés dans le tableau suivant: