Mylan-Nitro Sublingual Spray : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Le MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY (nitroglycérine) est indiqué pour :

• la prise en charge et le traitement des crises aiguës d’angine de poitrine.

CONTRE-INDICATIONS

Le MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY (nitroglycérine) est contre-indiqué pour :

• les patients présentant une hypersensibilité connue à la nitroglycérine ou à l’un des composants du produit, ou ayant des antécédents de réactions idiosyncrasiques aux dérivés nitrés organiques. Pour obtenir une liste complète, consulter la section Formes posologiques, composition et conditionnement de la présente monographie. • les patients souffrant d’anémie grave;
• les patients présentant un glaucome à angle fermé;
• les patients présentant une pression intracrânienne élevée;
• les patients ayant subi un infarctus du myocarde;
• les patients présentant une insuffisance circulatoire aiguë (choc cardiogénique, hypovolémie grave ou hypotension grave);
• les patients présentant une insuffisance cardiaque (sténose aortique ou mitrale, péricardite constrictive ou myocardiopathie hypertrophique obstructive).

L’utilisation concomitante, régulière et/ou intermittente, du MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY (nitroglycérine) avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) tels que le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil est formellement contre-indiquée, car ces médicaments potentialisent les effets vasodilatateurs du MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY (nitroglycérine), ce qui peut entraîner une hypotension grave.

L’utilisation concomitante de MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY (nitroglycérine) avec d’autres médicaments agissant sur la voie oxyde nitrique – guanylate cyclase soluble –monophosphate de guanosine cyclique (NO-sGC-cGMP), dont riociguat est contre-indiquée en raison du risque de développement d’épisodes potentiellement mortels d’hypotension ou d’une syncope.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des maux de tête ou des symptômes d’hypotension, comme la faiblesse ou les étourdissements, particulièrement quand on se relève brusquement d’une position couchée, peuvent être dus à un surdosage. Dans de tels cas, on doit réduire la dose ou la fréquence d’utilisation du MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY (nitroglycérine).

Dans les cas où une cyanose surviendrait pendant un traitement à dose élevée, le traitement conclusif doit vérifier s’il n’y aurait pas présence d’une méthémoglobinémie.

Appareil cardiovasculaire

La nitroglycérine est un puissant vasodilatateur qui cause une légère chute de la tension artérielle moyenne (environ 10 à 15 mm de Hg) chez certains patients lorsqu’utilisée aux posologies thérapeutiques. Il faut faire preuve de prudence quand on utilise ce médicament chez des patients qui sont prédisposés à l’hypotension ou qui en souffrent.

L’hypotension et une tachycardie ou une bradycardie réflexe peuvent survenir après l’administration de MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). Ces conditions peuvent provoquer des troubles du rythme cardiaque mortels comme une fibrillation ventriculaire ou une asystole, surtout chez les patients souffrant d’un infarctus aigu du myocarde touchant le ventriculaire droit en particulier.

Dépendance/tolérance

Une tolérance acquise à ce médicament et une tolérance croisée aux autres dérivés nitrés peuvent se développer. On a également observé des cas de dépendance physique. Lors de l’emploi chronique de dérivés nitrés, on a signalé que les crises d’angine peuvent être plus facilement provoquées, et on a également rapporté un rebond des effets hémodynamiques peu de temps après le retrait des nitrés. Il faut éviter de mettre fin soudainement au traitement. Conduite d’un véhicule ou exécution de tâches dangereuses

Particulièrement au début du traitement, la nitroglycérine peut provoquer des symptômes liés à l’hypotension orthostatique, tels que des étourdissements, ce qui risque de nuire à la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Populations particulières

Femmes enceintes

On n’a pas réalisé d’études animales de reproduction avec la nitroglycérine. On ignore si la nitroglycérine peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, on doit utiliser le MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY seulement si les bienfaits éventuels pour la mère justifient les risques pour le fœtus.

Femmes qui allaitent

On ignore si la nitroglycérine est excrétée dans le lait maternel. L’innocuité chez les femmes qui allaitent n’a pas été établie. Par conséquent, il est déconseillé d’allaiter pendant la durée du traitement. Il donc important d’évaluer si les bienfaits potentiels pour la mère l’emportent sur les risques pour l’enfant

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de la nitroglycérine n’ont pas été établies chez les enfants.

Gériatrie

L’innocuité et l’efficacité de la nitroglycérine n’ont pas été établies chez les personnes âgées.

Surveillance et épreuves de laboratoire

L’utilisation de la nitroglycérine chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque requiert une surveillance attentive des paramètres cliniques et/ou hémodynamiques.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables au vaporisateur de nitroglycérine sont généralement liés à la dose. Dans le cadre d’un essai clinique mené chez des patients atteints d’angine chronique stable, on a relevé les effets indésirables suivants lorsque les patients utilisaient un vaporisateur de nitroglycérine : maux de tête, étourdissements, paresthésie et dyspnée. Tous ces effets étaient d’intensité légère à modérée.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables au médicament qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables au médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour identifier les événements indésirables liés aux médicaments et en estimer la fréquence.

On a évalué l’innocuité du vaporisateur de nitroglycérine lors d’un essai croisé à 5 périodes, à dose unique, réalisé à double insu et avec randomisation, chez des patients atteints d’angine chronique stable répondant efficacement à la nitroglycérine par voie sublinguale. On a évalué les effets de doses variées (0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg et 1,6 mg). On a observé les effets indésirables suivants : des maux de tête pouvant être graves et persistants ont été l’effet indésirable de la nitroglycérine le plus souvent signalé. Une sensibilité marquée aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés accompagnée de réactions graves (nausées, vomissements, faiblesse, agitation, pâleur, gêne rétrosternale, transpiration et collapsus) a été rapportée à l’occasion, même aux doses thérapeutiques (voir Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques).

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables les plus fréquents considérés comme étant liés à l’administration du médicament.

Tableau 1 – Effets indésirables du vaporisateur de nitroglycérine couramment observés chez des patients atteints d’angine de poitrine

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques

Troubles sanguins et troubles du système lymphatique :

• Une méthémoglobinémie significative est rare aux doses traditionnelles, mais peut se produire, surtout chez les patients qui présentent des anomalies génétiques de l’hémoglobine.

Troubles cardiaques :

• Tachycardie

Troubles gastro-intestinaux :

• Nausée
• Vomissements

Troubles généraux et touchant le point d’administration :

• Gêne rétrosternale
• Faiblesse

Troubles psychiatriques :

• Agitation

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

• Dermatite exfoliative
• Transpiration
• Éruption cutanée

Troubles vasculaires :

• Collapsus
• Bouffées vasomotrices
• Pâleur
• Hypotension posturale

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

• Réactions allergiques : Des cas de réactions anaphylactiques, d’angio-œdème (enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue), d’œdème du larynx, de la luette et des bronches, d’urticaire et de dermatite autour de la bouche ont été signalés.
• Hypotension, parfois grave, incluant l’hypotension orthostatique (posturale), possiblement associée à une tachycardie réflexe ou à une bradycardie paradoxale réflexe. La gravité de la bradycardie paradoxale réflexe peut varier, allant d’une simple bradycardie sinusale à un bloc auriculoventriculaire, à une asystole et à une syncope.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

Inhibiteurs de la PDE5 : L’utilisation concomitante du MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY avec le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ou tout autre inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc peut causer une hypotension qui met la vie du patient en danger, accompagnée d’une syncope ou d’un infarctus du myocarde entraînant la mort.

Aperçu

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY en association avec les autres médicaments ayant un effet abaisseur de la tension artérielle comme les antihypertenseurs, les diurétiques, les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques, l’alcool et la saproptérine, car ceux-ci peuvent potentialiser la sensibilité aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments apparaissant dans ce tableau est fondé sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité probable de l’interaction (soit les médicaments considérés comme étant contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicamenteuses établies ou possibles

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du

GMPc :

citrate de sildénafil, tadalafil, vardénafil

Les inhibiteurs de la PDE5 potentialisent les effets hypotenseurs des dérivés nitrés et des donneurs de monoxyde d’azote. L’utilisation concomitante du MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY et de ces agents peut causer une hypotension qui met la vie du patient en danger, accompagnée d’une syncope ou d’un infarctus du myocarde entraînant la mort. Par conséquent, l’utilisation du MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY avec des inhibiteurs de la PDE5 est formellement contre-indiqué (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Si un patient traité par un inhibiteur de la PDE5 doit recevoir un dérivé nitré à action rapide (par exemple en cas de crise aiguë d’angine de poitrine), il doit être immédiatement hospitalisé.

Neuroleptiques

Il pourrait y avoir interaction pharmacocinétique entre les dérivés nitrés et les neuroleptiques, alors que de l’oxyde nitrique libéré des dérivés nitrés pourrait freiner l’expression de l’enzyme CYP, réduisant la

clairance métabolique et, ce faisant, augmentant l’exposition aux neuroleptiques, particulièrement la benzamide et les neuroleptiques de deuxième génération.

Une interaction pharmacodynamique est également possible, puisque les dérivés nitrés sont des vasodilatateurs et que les neuroleptiques se lient à certains récepteurs, entraînant un effet vasodilatateur. Le traitement d’association peut donner lieu à une augmentation de l’effet hypotenseur des dérivés nitrés.

La prudence est de mise en cas d’emploi concomitant. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance étroite sont nécessaires.

Antidépresseurs

tricycliques

L’hypotension orthostatique est un effet secondaire fréquent et potentiellement grave du traitement par les antidépresseurs tricycliques. Par conséquent, un mécanisme pharmacodynamique des suites d’une interaction médicamenteuse est possible, puisque le traitement d’association peut entraîner une augmentation de l’effet hypotenseur des dérivés nitrés.

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise le MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY en association avec des antidépresseurs tricycliques car il peut s’ensuivre une sensibilité accrue aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Si l’administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance étroite sont nécessaires.

Diurétiques

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise le MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY en association avec des diurétiques car il peut s’ensuivre une sensibilité accrue aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Si l’administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance étroite sont nécessaires.

Antihypertenseurs

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise le MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY en association avec des antihypertenseurs car il peut s’ensuivre une sensibilité accrue aux effets

hypotenseurs des dérivés nitrés.

Si l’administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance étroite sont nécessaires.

Inhibiteurs calciques

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY en association avec des inhibiteurs calciques étant donné qu’ils peuvent accroître la sensibilité aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Si une administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance de l’innocuité sont nécessaires.

Prilocaïne / lidocaïne

La prilocaïne accentue la formation de méthémoglobine (MétHb) par un mécanisme impliquant la transformation de la prilocaïne en o-toluidine et l’oxydation subséquente de l’hémoglobine en MétHb.

Les patients traités simultanément avec de la prilocaïne/lidocaïne et de la nitroglycérine peuvent présenter des signes cliniques manifestes de méthémoglobinémie. La prudence est de mise.

Agonistes α2-adrénergiques

comme la tizanidine

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY en association avec des agonistes α2-adrénergiques étant donné qu’ils peuvent accroître la sensibilité aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Si une administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance de l’innocuité sont nécessaires.

Stimulateurs de la guanylate cyclase

L’administration concomitante de MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY et de stimulateurs de la guanylate cyclase soluble, comme riociguat, est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Dihydroergotamine

L’administration concomitante de MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY et de dihydroergotamine pourrait augmenter le taux de DHE et, par conséquent, accroître son effet hypertenseur. E = Étude de cas; EC = essai clinique, T = risque théorique

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

Interactions médicament-aliment

On a signalé une interaction avec l’alcool, soit un effet hypotenseur accru. Éviter l’emploi concomitant de nitroglycérine et d’alcool.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Aucun effet du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire n’a été établi.

Interactions médicament-style de vie

Aucune interaction avec le style de vie n’a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Ne pas inhaler le produit.
• Tenir le produit éloigné des yeux.
• La préparation est conçue pour être appliquée et absorbée sur ou sous la langue.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Au début du traitement avec le MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY (nitroglycérine), surtout s’il s’agit d’un changement de forme d’administration de la nitroglycérine, le médecin doit suivre de près ses patients afin de déterminer la dose efficace minimale pour chacun d’eux.

Chaque dose prémesurée contient 0,4 mg de nitroglycérine. Au début d’une crise aiguë d’angine de poitrine, on peut administrer 1 ou 2 doses prémesurées (0,4 ou 0,8 mg de nitroglycérine), comme le dicte l’expérience, sur ou sous la langue, sans inhaler. On peut répéter la dose optimale 2 fois, à des intervalles de 5 à 10 minutes. La posologie doit être adaptée au patient et soulager la crise angineuse sans entraîner d’effets indésirables.

Administration

Pendant l’administration, le patient doit être au repos, de préférence en position assise; et il faut tenir le vaporisateur à la verticale en dirigeant la valve vers le haut. On doit maintenir l’orifice du vaporisateur le plus près possible de la bouche. Le patient doit se familiariser avec la position de cet orifice, identifié par l’appuie-doigt sur le dessus de la valve, afin de faciliter l’administration pendant la nuit.

SURDOSAGE

Symptômes : Les symptômes du surdosage sont essentiellement liés à la vasodilatation, qui pourrait entraîner une hypotension grave et une tachycardie réflexe. Ces symptômes comprennent des bouffées congestives spontanées, des céphalées, des nausées, des étourdissements et une hypotension. Lors de l’emploi de doses élevées de nitroglycérine, on a rapporté la survenue d’une méthémoglobinémie pouvant avoir une portée clinique, particulièrement chez les patients présentant un déficit en hémoglobine réductase ou une forme de méthémoglobinémie d’origine congénitale.

Traitement : Il n’y a pas d’antidote spécifique. On doit adopter un traitement symptomatique de soutien.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le principal effet du MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY (nitroglycérine) est celui de tous les dérivés nitrés, c’est-à-dire le relâchement des muscles lisses vasculaires. Les dérivés nitrés agissent essentiellement en réduisant la demande du myocarde en oxygène plutôt qu’en augmentant l’apport d’oxygène. On pense que cet effet est obtenu surtout par action périphérique. Bien que les effets veineux prédominent, la nitroglycérine produit une dilatation des lits artériel et veineux, proportionnelle à la dose administrée. La dilatation des vaisseaux postcapillaires, y compris les grosses veines, favorise l’accumulation du sang en périphérie et réduit le retour veineux au cœur, abaissant la pression télédiastolique du ventricule gauche (ou précharge). Le relâchement artériolaire réduit la résistance vasculaire générale et la tension artérielle (ou postcharge). La baisse de la pression et du volume télédiastoliques du ventricule gauche entraîne une réduction de la taille du ventricule et de la tension sur la paroi. Cette baisse de la tension sur la paroi ventriculaire provoque une réduction nette de la consommation d’oxygène par le myocarde et un excédent net de l’apport d’oxygène par rapport à la demande.

Pharmacodynamie

Aucune donnée n’est disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

Dans une étude de pharmacocinétique alors qu’on a administré une dose unique de 0,8 mg de nitroglycérine par vaporisateur à 24 volontaires sains, la C_max et le T_max ont été de 1,04 ng/mL et 7,5 min respectivement. Par ailleurs, l’aire sous la courbe moyenne était de 12,8 ng.min/mL.

Distribution

La fixation aux protéines de la nitroglycérine et de ses principaux métabolites est d’environ 60 %.

Métabolisme

La nitroglycérine est rapidement métabolisée dans le foie par les enzymes hépatiques. Les 2 principaux métabolites actifs sont des produits de l’hydrolyse, 1,3- et 1,2-dinitroglycérols. Il y a également 2 métabolites mineurs et inactifs, les 1- et 2-mononitroglycérols, que l’on considère inactifs sur le plan biologique

Excrétion

La nitroglycérine est excrétée principalement par voie rénale, sous la forme de ses métabolites dinitroglycérols qui ont une demi-vie d’élimination d’environ 3 à 4 heures.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Le MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY (nitroglycérine) doit être conservé à température ambiante : 15°C à 30°C.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANUTENTION

Ne pas placer le MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY dans l’eau chaude ni à proximité d’un radiateur, d’une cuisinière ou de toute autre source de chaleur. Ne pas tenter de perforer ni d’incinérer le contenant, et ne pas l’exposer à des températures supérieures à 40 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Disponibilité

Le MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY (nitroglycérine) est disponible en flacons aérosols de 200 doses prémesurées de 0,4 mg de nitroglycérine chacune.

Composition

Chaque dose prémesurée du MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY contient 0,4 mg de nitroglycérine et les ingrédients non médicinaux suivants : éthanol, huile de menthe poivrée, propulseur HFA 134a (1,1,1,2-tétrafluroéthane).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Nitroglycérine

Nom chimique : propanétriol-1,2,3, trinitrate, trinitrate du glycérol

Formule moléculaire : C₃H₅N₃O₉

Masse moléculaire : 227,09 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Liquide huileux incolore, inodore, légèrement volatile, avec un goût sucré et piquant. Il est soluble dans l’alcool, l’acétone, le chloroforme, l’éther et l’acide acétique glacial, et très peu soluble dans le glycérol et l’huile de vaseline.

ÉTUDES CLINIQUES

Pharmacodynamique :

Une étude croisée en trois périodes, à répartition aléatoire à été menée en double insu chez 16 sujets souffrant d’angine de poitrine stable pour évaluer l’efficacité du MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY 0,4 mg par dose prémesurée par rapport au produit de référence Nitrolingual^® Pulvérisation (nitroglycérine) 0,4 mg par dose prémesurée et au placebo.

Un résumé des résultats est présenté dans le tableau suivant :

Temps écoulé avant le début de l’angine et le temps nécessaire pour modérer l’angine pendant le test de tolérance à l’exercice après l’administration sublinguale d’une dose de 0,4 mg de nitroglycérine par vaporisateur, ou d’un placebo

Moyenne arithmétique (% CV) [méthode des moindres carrés]

* MYLAN-NITRO SUBLINGUAL SPRAY 0,4 mg par dose prémesurée

^† Nitrolingual^® Pulvérisation (nitroglycérine) 0,4 mg par dose prémesurée

Pharmacocinétique :

Dans une étude menée auprès d’hommes en bonne santé (n=13), la nitroglycérine a démontré avoir un volume apparent de distribution d’environ 250 litres. Aucune différence statistiquement significative n’a été démontrée entre les valeurs moyennes de concentration plasmatique maximale (C_max) et le temps nécessaire pour atteindre la C_max (T_max) avec des doses équivalentes (0,8 mg) de nitroglycérine administrées par vaporisateur sublingual ou en comprimés sublinguaux.

La C_max après 0,8 mg de nitroglycérine administré par vaporisation est atteinte dans les 5 minutes, en moyenne, et la demi-vie d’élimination plasmatique apparente était de 5 minutes.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’animal comme chez l’homme, le principal effet pharmacologique de la nitroglycérine est le relâchement des muscles lisses. Son efficacité thérapeutique dépend de son effet sur la musculature lisse vasculaire. Son action est plus marquée sur le système veineux que sur le système artériel.

Chez des chiens chez qui on avait pratiqué une occlusion coronarienne, l’administration de nitroglycérine par voie intraveineuse (200 à 300 μg/min pendant 8 heures) a diminué les élévations du segment ST accompagnant l’ischémie myocardique. L’irrigation coronarienne dans les régions ischémiques sous-endocardiques a augmenté de 45 %, mais l’administration intraveineuse prolongée de nitroglycérine n’a pas réduit la taille de l’infarctus.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La dose létale de nitroglycérine par voie intraveineuse a été de 83,5 mg/kg chez le cobaye, alors que la DL₅₀ par voie intraveineuse chez le lapin a été de 43 mg/kg. La dose létale après une administration intramusculaire chez le lapin, le cobaye, le rat et le chat a varié de 150 à 500 mg/kg. Des doses de 80 à 100 mg/kg administrées par voie orale se sont révélées létales chez le cobaye et le rat.

Les signes et symptômes de la toxicité de la nitroglycérine chez ces animaux ont généralement été le collapsus circulatoire, les convulsions et la méthémoglobinémie.

Toxicité subaiguë

L’administration sous-cutanée de nitroglycérine à des chats à la faible dose quotidienne de 0,1 mg/kg pendant 40 jours a entraîné de l’anémie et une dégénérescence graisseuse du foie. Des doses quotidiennes de l’ordre de 7,5 ou 15 mg/kg ont été administrées à des chats par voie sous-cutanée pendant une période de 50 jours. Deux sont morts après 10 à 20 doses respectivement. Les chats survivants ont présenté une jaunisse et de l’albuminurie; et des hémorragies du cervelet, du cœur, du foie et de la rate ont été observées à l’autopsie.

RÉFÉRENCES

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