Apo-Nitroglycerin : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual) est indiqué dans :

• La prise en charge et le traitement de l’angine aiguë.

CONTRE-INDICATIONS

APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual) est contre-indiqué chez :

• les patients présentant une hypersensibilité connue à la nitroglycérine ou à l’un des composants du produit, ou ayant des antécédents de réactions idiosyncrasiques aux dérivés nitrés organiques. Pour obtenir une liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• les patients souffrant d’anémie grave;
• les patients présentant un glaucome à angle fermé;
• les patients présentant une pression intracrânienne élevée;
• les patients ayant subi un infarctus du myocarde;
• les patients présentant une insuffisance circulatoire aiguë (choc cardiogénique, hypovolémie grave ou hypotension grave);
• les patients présentant une insuffisance cardiaque (sténose aortique ou mitrale, péricardite constrictive ou myocardiopathie obstructive).

L’usage concomitant, régulier ou intermittent, d’APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual) avec un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE-5), tel que VIAGRA^® (sildénafil), CIALIS^® (tadalafil) ou LEVITRA^® (vardénafil), est formellement contre-indiqué puisque les inhibiteurs de la PDE-5 amplifient la vasodilatation produite par la nitroglycérine, ce qui pourrait provoquer une hypotension grave.

L’usage concomitant d’APO-NITROGLYCERIN (nitroglycerin) avec d’autres médicaments qui agissent sur la voie du monoxyde d'azote-guanylate cyclase soluble-guanosine monophosphate cyclique (NO-GCs-GMPc), dont ADEMPAS® (riociguat) est contre-indiqué en raison du risque d'hypotension ou de syncope pouvant menacer le pronostic vital.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des céphalées ou des symptômes d’hypotension (p. ex. : faiblesse ou étourdissements, particulièrement en se levant brusquement) peuvent signaler une posologie trop élevée. En pareil cas, il faut diminuer la posologie ou la fréquence d’application d’APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual).

L’apparition de cyanose, sous forte dose, doit faire rechercher une méthémoglobinémie.

Système cardiovasculaire

La nitroglycérine est un vasodilatateur puissant. Utilisée à posologie thérapeutique, elle provoque parfois une légère chute de la tension artérielle moyenne (10-15 mmHg environ). Il faut donc user de prudence en présence d’hypotension ou de facteurs prédisposants.

L’hypotension et une tachycardie ou une bradycardie réflexe peuvent survenir après l’administration d’APO-NITROGLYCERIN (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Ces affections peuvent provoquer des troubles du rythme cardiaque mortels comme une fibrillation ventriculaire ou une asystole, surtout chez les patients souffrant d’un infarctus aigu du myocarde touchant le ventriculaire droit en particulier.

Dépendance/tolérance

Il peut apparaître une tolérance à ce médicament, de même qu’une tolérance croisée aux autres dérivés nitrés. On a également signalé des cas de dépendance physique. On a rapporté, sous dérivés nitrés à long terme, un déclenchement plus facile des crises d’angine. De plus, l’arrêt de ces médicaments peut produire un effet hémodynamique de rebond. Il faut donc éviter de cesser la prise de ce médicament subitement.

Conduite automobile, exécution de tâches dangereuses

Surtout en début de traitement, la nitroglycérine peut causer des symptômes liés à l’hypotension orthostatique (p. ex. : étourdissements), ce qui peut rendre dangereuses la conduite automobile et l’utilisation de machines (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Populations particulières

Grossesse

Aucune étude animale de reproduction n’a été réalisée avec la nitroglycérine. On ignore si ce médicament peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte. APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual) ne doit donc être employé que si les bienfaits escomptés pour la mère justifient les risques pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si la nitroglycérine est excrétée dans le lait maternel. L’innocuité de l’allaitement n’a pas été établie. Il n’est donc pas recommandé d’allaiter durant la prise de ce médicament. Il faut évaluer si les bienfaits escomptés pour la mère justifient les risques pour l’enfant.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de la nitroglycérine n’ont pas été établies en pédiatrie.

Gériatrie

L’innocuité et l’efficacité de la nitroglycérine n’ont pas été établies en gériatrie.

Surveillance et épreuves de laboratoire

En présence d’insuffisance cardiaque, l’emploi de nitroglycérine nécessite une surveillance attentive des paramètres cliniques et hémodynamiques.

EFFETS INDÉSIRABLES

Survol des effets indésirables

Les effets indésirables d’APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual) sont généralement proportionnels à la dose. Lors d’un essai clinique portant sur l’angine chronique stable, les effets indésirables suivants ont été signalés durant l’utilisation de la nitroglycérine en vaporisateur sublingual : céphalées, étourdissements, paresthésie et dyspnée. Ces effets étaient d’intensité légère ou modérée.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés dans les essais peuvent ne pas refléter ceux observés en pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et pour en estimer les taux.

L’innocuité de la nitroglycérine en vaporisateur sublingual a été évaluée lors d’un essai à double insu, randomisé, à dose unique et croisé à cinq périodes mené auprès de patients atteints d’angine de poitrine chronique stable répondant bien à la nitroglycérine sublinguale. L’effet de posologies diverses (0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg et 1,6 mg) a été évalué. On a signalé les effets indésirables présentés plus bas, dont le plus fréquent était la céphalée, parfois grave et persistante. Certains patients présentaient une sensibilité marquée aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés, accompagnée de réactions graves (nausées, vomissements, faiblesse, agitation, pâleur, malaise rétrosternal, diaphorèse et collapsus), même à dose thérapeutique (voir Effets indésirables peu fréquents lors des essais cliniques).

Le tableau ci-dessous résume les effets indésirables les plus fréquents considérés comme étant liés au médicament.

Tableau 1 - Effets indésirables fréquents liés à la nitroglycérine en vaporisateur sublingual chez les patients atteints d’angine

Effets indésirables peu fréquents observés lors des essais cliniques

Sang et lymphe

• La méthémoglobinémie à portée clinique est rare à la posologie usuelle, mais elle peut survenir, particulièrement chez les porteurs d’anomalies génétiques de l’hémoglobine.

Cœur :

• Tachycardie

Système digestif :

• Nausées
• Vomissements

Organisme entier, point d’administration :

• Malaise rétrosternal
• Faiblesse

Psychiatrie :

• Agitation

Peau et tissus sous-cutanés :

• Érythrodermie
• Sudation
• Éruption cutanée

Réseau vasculaire :

• Collapsus
• Bouffées vasomotrices
• Pâleur
• Hypotension orthostatique

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

• Réactions allergiques : Des cas de réactions anaphylactiques, d’angio-œdème (enflure du visage, des lèvres ou de la langue), d’œdème du larynx, de la luette et des bronches, d’urticaire et de dermatite autour de la bouche ont été signalés.
• Hypotension, parfois grave, y compris l’hypotension orthostatique (posturale), possiblement associée à une tachycardie réflexe ou à une bradycardie paradoxale réflexe. La gravité de la bradycardie paradoxale réflexe peut varier, allant d’une simple bradycardie sinusale à un bloc auriculo-ventriculaire, à une asystole et à une syncope.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses graves

Inhibiteurs de la PDE-5 : L’usage concomitant d’APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual) avec le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ou tout autre inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE-5) spécifique du GMPc peut causer une hypotension grave, pouvant entraîner syncope, infarctus du myocarde et décès.

Aperçu

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation d’APO-NITROGLYCERIN en association avec d’autres produits médicamenteux ayant un effet hypotenseur, y compris des antihypertenseurs, des diurétiques, des antidépresseurs tricycliques, des neuroleptiques de l’alcool, et la saproptérine car ils peuvent accroître la sensibilité aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Interactions avec des médicaments

Le choix des médicaments apparaissant dans ce tableau est fondé sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l'ampleur ou de la gravité probable de l'interaction (soit les médicaments considérés comme étant contre-indiqués).

Tableau 2 - Interactions médicamenteuses établies ou potentielles

É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

Interactions avec des aliments

Une interaction avec l’alcool a été signalée; celle-ci a pris la forme d’une augmentation de l’effet hypotenseur. Éviter l’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’alcool.

Interactions avec des plantes médicinales

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Interactions avec des épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec des épreuves de laboratoire n’a été établie.

Interactions avec le mode de vie

Aucune interaction avec des éléments du mode de vie n’a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Ne pas inhaler la pulvérisation.
• Tenir le produit loin des yeux.
• La préparation est conçue pour être appliquée sur ou sous la langue.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Au début du traitement par APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual), surtout si le produit remplace une nitroglycérine au mode d'administration différent, le médecin doit suivre le patient de près afin de déterminer la dose efficace minimale.

Chaque dose prémesurée contient 0,4 mg de nitroglycérine. Au début d’une crise d’angine aiguë, on peut administrer 1 ou 2 doses prémesurées (0,4 ou 0,8 mg de nitroglycérine), selon l’expérience passée, sur ou sous la langue, sans inhaler le produit. La dose optimale peut être répétée 2 fois, à des intervalles de 5 à 10 minutes. La posologie doit être adaptée au patient; elle doit être suffisante pour soulager la crise d’angine sans provoquer d’effets indésirables.

Administration

Pendant l’administration, le patient doit être au repos et, idéalement, en position assise; le pulvérisateur doit être tenu à la verticale, valve en haut. L’orifice doit être placé le plus près possible de la bouche. Le patient doit se familiariser avec la position de l’orifice (près du repose-doigt sur le dessus de la valve) afin de faciliter l’administration la nuit.

SURDOSAGE

Symptômes : Les symptômes du surdosage sont essentiellement liés à la vasodilatation, qui peut provoquer une hypotension grave avec tachycardie réflexe possible. Les symptômes comprennent les suivants : bouffées vasomotrices, céphalées, nausées, étourdissements et hypotension. Des cas de méthémoglobinémie ont été signalés sous forte dose de nitroglycérine. Le phénomène peut avoir une portée clinique, particulièrement en présence de déficit en hémoglobine réductase ou de méthémoglobinémie d’origine congénitale.

Traitement : Il n’existe aucun antidote spécifique. Un traitement symptomatique de soutien doit être appliqué.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’effet principal de la nitroglycérine est commun à tous les dérivés nitrés, à savoir le relâchement du muscle lisse vasculaire. Les dérivés nitrés agissent principalement en réduisant la demande du myocarde en oxygène, et non en augmentant l’apport en oxygène. Cet effet résulterait essentiellement d’une action périphérique. Bien que l’effet sur les veines prédomine, la nitroglycérine dilate à la fois les réseaux artériel et veineux, proportionnellement à la dose. La dilatation des vaisseaux postcapillaires, y compris des grosses veines, favorise une accumulation du sang en périphérie et réduit le retour veineux au cœur, ce qui diminue la pression télédiastolique du ventricule gauche (ou précharge). Le relâchement artériolaire réduit la résistance vasculaire générale et la tension artérielle (ou postcharge). La diminution de la pression et du volume télédiastoliques du ventricule gauche réduit la taille du ventricule et la tension pariétale. Cette baisse de la tension pariétale du ventricule produit une réduction nette de la consommation d’oxygène par le myocarde et un excédent net de l’apport d’oxygène par rapport à la demande.

Pharmacodynamique

Aucune donnée disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

Dans le cadre d’une étude de pharmacocinétique au cours de laquelle une dose unique de 0,8 mg de nitroglycérine en pulvérisateur sublingual a été administrée à 24 volontaires sains, la C_max et le T_max étaient 1,04 ng/ml et de 7,5 min respectivement. L’aire sous la courbe (ASC) moyenne était de 12,8 ng.min/ml.

Distribution

La liaison aux protéines de la nitroglycérine et de ses principaux métabolites est d’environ 60 %.

Métabolisme

La nitroglycérine est rapidement métabolisée dans le foie par les enzymes hépatiques. Les deux principaux métabolites actifs sont le 1,3-dinitroglycérol et le 1,2-dinitroglycérol, produits par hydrolyse. On trouve également deux métabolites mineurs, le 1- mononitroglycérol et le 2-mononitroglycérol, considérés comme inactifs sur le plan biologique.

Excrétion

La nitroglycérine est excrétée par voie rénale, principalement sous la forme de ses métabolites dinitroglycérols, dont la demi-vie d’élimination est d’environ 3 à 4 heures.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual) doit être conservé à la température ambiante, soit entre 15 ºC à 30 ºC.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Ne pas placer APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual) dans l’eau chaude ni près d’un radiateur, d’une cuisinière ou de toute autre source de chaleur. Ne pas ouvrir la cartouche de force, ni la jeter au feu, ni l’exposer à une température dépassant 40 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition

APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual) est une solution huileuse transparente légèrement jaunâtre.

Chaque dose prémesurée d’APO-NITROGLYCERIN contient 0,4 mg de nitroglycérine. Ingrédients non médicinaux : alcool anhydre, huile de menthe poivrée, monoglycérides à chaîne moyenne et triglycérides partiels à chaîne moyenne.

Présentation

APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual) est offert dans un flacon en verre recouvert d’un plastique rose-orangé, contenant un pulvérisateur et un dispositif d’actionnement blancs qui produit 200 doses prémesurées de 0,4 mg de nitroglycérine dans une solution huileuse aromatisée.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : nitroglycérine

Nom chimique: trinitrate du 1,2,3-propanetriol

Formule moléculaire : C₃H₅N₃O₉

Masse moléculaire : 227,09 g /mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Liquide huileux transparent incolore.

Solubilité : Soluble dans l’eau à 1:800, dans l’éthanol à 1:4, dans le disulfure de carbone à 1:120 et dans l’huile d’amandes à 1 :6; miscible avec l’acétone, le chloroforme, l’éther et l’acide acétique glacial; légèrement soluble dans la glycérine et le pétrole brut léger.

Chiralité : La molécule ne présente aucun centre chiral.

Acidité : ≤ 0,002 % exprimé comme H₂SO₄

Alcalinité : ≤ 0,002 % exprimé comme Na₂CO₃

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparée

Une étude de biodisponibilité comparée, randomisée, à dose unique, à double insu et à double permutation des groupes a été menée auprès de 79 hommes et femmes volontaires en bonne santé et à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de la nitroglycérine ont été mesurés et comparés après l’administration de deux doses prémesurées de 0,4 mg d’APO-NITROGLYCERIN (nitroglycérine en vaporisateur sublingual) ou de NITROLINGUAL^® POMPE (nitroglycérine en vaporisateur sublingual). Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant :

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’animal et chez l’humain, le principal effet pharmacologique de la nitroglycérine est le relâchement du muscle lisse. Son efficacité thérapeutique repose sur ses effets sur le muscle lisse vasculaire. La nitroglycérine agit davantage sur le réseau veineux que sur le réseau artériel.

Chez le chien en occlusion coronarienne, la nitroglycérine intraveineuse (200 à 300 mcg/min durant 8 heures) diminuait l’élévation du segment ST liée à l’ischémie myocardique. L’irrigation des régions ischémiques sous-endocardiques augmentait de 45 %, sans toutefois réduire la taille de l’infarctus malgré l’administration prolongée.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La dose intraveineuse létale de nitroglycérine était de 83,5 mg/kg chez le cobaye, alors que la DL₅₀ intraveineuse était de 43 mg/kg chez le lapin. La dose intramusculaire létale chez le lapin, le cobaye, le rat et le chat allait de 150 à 500 mg/kg. Une dose orale de 80 à 100 mg/kg s’est avérée létale chez le cobaye et le rat.

Collapsus circulatoire, convulsions et méthémoglobinémie constituaient les signes et les symptômes de toxicité de la nitroglycérine chez ces espèces.

Toxicité subaiguë

L’administration sous-cutanée de nitroglycérine à des chats, à la faible dose de 0,1 mg/kg/jour durant 40 jours, a entraîné de l’anémie et une dégénérescence graisseuse du foie. Des chats ont reçu des doses quotidiennes de 7,5 ou de 15 mg/kg/jour par voie sous-cutanée durant 50 jours. Deux animaux sont morts après 10 et 20 doses, respectivement. Les chats survivants ont présenté un ictère et de l’albuminurie; la nécropsie a révélé des hémorragies du cervelet, du coeur, du foie et de la rate.

RÉFÉRENCES

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10. 10) Monographie de produit – NITROLINGUAL^® POMPE (nitroglycérine) vaporisateur sublingual, 0,4 mg par dose prémesurée. Sanofi-aventis Canada Inc. N^o de contrôle de la présentation : 203587, Date de révision : 15 juin 2017.