Nitrolingual Pumpspray : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

L’emploi de NITROLINGUAL POMPE (nitroglycérine) est indiqué pour :

• le traitement des crises aiguës d’angine de poitrine.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de NITROLINGUAL POMPE (nitroglycérine) est contre-indiqué chez les patients suivants :

• patients présentant une hypersensibilité connue à la nitroglycérine ou à l’un des composants du produit, ou ayant des antécédents de réactions idiosyncrasiques aux dérivés nitrés organiques. Pour obtenir une liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• patients souffrant d’anémie grave;
• patients présentant un glaucome à angle fermé;
• patients présentant une pression intracrânienne élevée;
• patients ayant subi un infarctus du myocarde;
• patients présentant une insuffisance circulatoire aiguë (choc cardiogénique, hypovolémie grave ou hypotension grave);
• patients présentant une insuffisance cardiaque (sténose aortique ou mitrale, péricardite constrictive ou myocardiopathie obstructive).

L’emploi régulier ou discontinu de NITROLINGUAL POMPE (nitroglycérine) en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) tels que VIAGRA^® (sildénafil), CIALIS^® (tadalafil) et LEVITRA^® (vardénafil) est formellement contre-indiqué, car ces médicaments potentialisent les effets vasodilatateurs de NITROLINGUAL POMPE (nitroglycérine), ce qui peut d’entraîner une hypotension grave.

L’utilisation concomitante de NITROLINGUAL POMPE (nitroglycérine) avec d’autres médicaments agissant sur la voie oxyde nitrique – guanylate cyclase soluble – monophosphate de guanosine cyclique (NO-sGC-cGMP), dont ADEMPAS^® (riociguat) est contre-indiquée en raison du risque de développement d’épisodes potentiellement mortels d’hypotension ou d’une syncope.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des céphalées ou des symptômes d’hypotension, comme la faiblesse ou les étourdissements, particulièrement quand on se relève brusquement de la position couchée, peuvent être dus à un surdosage. Dans ces cas, on doit réduire la dose ou la fréquence de l’emploi de NITROLINGUAL POMPE (nitroglycérine).

L’apparition d’une cyanose suivant la prise d’une dose élevée doit inciter à soupçonner la présence d’une méthémoglobinémie.

Appareil cardiovasculaire

La nitroglycérine est un puissant vasodilatateur et, utilisée aux posologies thérapeutiques, cause une légère chute de la tension artérielle moyenne (environ 10 à 15 mm de Hg) chez certains patients. Il faut faire preuve de prudence quand on utilise ce médicament chez des patients qui sont prédisposés à l’hypotension ou qui en souffrent.

L’hypotension et une tachycardie ou une bradycardie réflexe peuvent survenir après l’administration de NITROLINGUAL POMPE (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). Ces conditions peuvent provoquer des troubles du rythme cardiaque mortels comme une fibrillation ventriculaire ou une asystole, surtout chez les patients souffrant d’un infarctus aigu du myocarde touchant le ventriculaire droit en particulier.

Dépendance/tolérance

Une tolérance acquise à ce médicament et une tolérance croisée aux autres dérivés nitrés peuvent se développer. On a également observé des cas de physicodépendance. Lors de l’emploi chronique de dérivés nitrés, on a signalé que les crises angineuses peuvent être plus facilement provoquées et qu’il peut y avoir un rebond des effets hémodynamiques peu de temps après l’arrêt de l’emploi de ces médicaments. Il faut éviter de mettre fin soudainement au traitement.

Conduite d'un véhicule ou exécution de tâches dangereuses

Particulièrement au début du traitement, l’emploi de la nitroglycérine peut provoquer des symptômes liés à l’hypotension orthostatique, tels que des étourdissements, ce qui risque de nuire à la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

Populations particulières

Femmes enceintes

On n’a pas réalisé d’études animales de reproduction avec la nitroglycérine. On ignore si cet agent peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, NITROLINGUAL POMPE ne doit être employé pendant la grossesse que si les bienfaits éventuels pour la mère justifient les risques pour le fœtus.

Femmes qui allaitent

On ignore si la nitroglycérine est excrétée dans le lait maternel. L’innocuité de NITROLINGUAL POMPE chez les femmes qui allaitent n’a pas été établie. Par conséquent, il est déconseillé d’allaiter pendant la durée du traitement. Il importe donc d’évaluer si les bienfaits potentiels pour la mère l’emportent sur les risques pour l’enfant.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de la nitroglycérine chez les enfants n’ont pas été établies. Gériatrie

L’innocuité et l’efficacité de la nitroglycérine chez les personnes âgées n’ont pas été établies.

Surveillance et essais de laboratoire

L’emploi de la nitroglycérine chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque nécessite la surveillance attentive des paramètres cliniques et hémodynamiques.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Les effets indésirables à NITROLINGUAL POMPE (nitroglycérine) sont généralement liés à la dose. Dans le cadre d’un essai clinique mené chez des patients atteints d’angine chronique stable, on a relevé les effets indésirables suivants lorsque les patients utilisaient NITROLINGUAL

POMPE : céphalées, étourdissements, paresthésie et dyspnée. Tous ces effets étaient d’intensité légère ou modérée.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

On a évalué l’innocuité de NITROLINGUAL POMPE lors d’un essai croisé à 5 périodes, réalisé à double insu et avec randomisation, comportant l’administration d’une dose unique de nitroglycérine par voie sublinguale chez des patients atteints d’angine chronique stable répondant efficacement à ce type de traitement. Des doses variées (0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg et 1,6 mg) du médicament ont été utilisées dans le cadre de cet essai, et on a noté les effets indésirables suivants : des céphalées pouvant être graves et persistantes ont été l’effet indésirable de la nitroglycérine le plus souvent signalé; une sensibilité marquée aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés accompagnée de réactions graves (nausées, vomissements, faiblesse, agitation, pâleur, gêne rétrosternale, transpiration et collapsus) a été rapportée à l’occasion, même aux doses thérapeutiques (voir la section Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques).

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables les plus fréquents considérés comme étant liés à l'administration du médicament.

Tableau 1 – Effets indésirables à NITROLINGUAL POMPE couramment observés chez des patients atteints d’angine de poitrine

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques

Troubles sanguins et troubles du système lymphatique :

• Aux doses traditionnelles, une méthémoglobinémie significative est rare, mais peut se produire, surtout chez les patients qui présentent des anomalies génétiques de l’hémoglobine.

Troubles cardiaques :

• Tachycardie

Troubles gastro-intestinaux :

• Nausées
• Vomissements

Troubles généraux et touchant le point d’administration :

• Gêne rétrosternale
• Faiblesse

Troubles mentaux :

• Agitation

Affections cutanées et sous-cutanées :

• Dermatite exfoliative
• Transpiration
• Éruptions cutanées

Troubles vasculaires :

• Collapsus
• Bouffées vasomotrices
• Pâleur
• Hypotension posturale

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

• Réactions allergiques : Des cas de réactions anaphylactiques, d’angio-œdème (enflure du visage, des lèvres et/ou de la langue), d’œdème du larynx, de la luette et des bronches, d’urticaire et de dermatite autour de la bouche ont été signalés.
• Hypotension, parfois grave, incluant l’hypotension orthostatique (posturale), possiblement associée à une tachycardie réflexe ou à une bradycardie paradoxale réflexe. La gravité de la bradycardie paradoxale réflexe peut varier, allant d’une simple bradycardie sinusale à un bloc auriculoventriculaire, à une asystole et à une syncope.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant entraîner des conséquences graves

Inhibiteurs de la PDE5 : L'emploi concomitant de NITROLINGUAL POMPE avec le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ou tout autre inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc peut causer une hypotension qui met la vie du patient en danger, accompagnée d'une syncope ou d’un infarctus du myocarde entraînant la mort.

Aperçu

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de NITROLINGUAL POMPE en association avec les autres médicaments ayant un effet abaisseur de la tension artérielle comme les antihypertenseurs, les diurétiques, les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques, l’alcool et la saproptérine, car ceux-ci peuvent potentialiser la sensibilité aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments apparaissant dans ce tableau est fondé sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l'ampleur ou de la gravité probable de l'interaction (soit les médicaments considérés comme étant contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicamenteuses établies ou possibles

Inhibiteurs de la phosphodi-estérase de type 5 (PDE5) spécifique du

GMPc :

citrate de sildénafil, tadalafil, vardénafil

Les inhibiteurs de la PDE5 potentialisent les effets hypotenseurs des dérivés nitrés et des donneurs de monoxyde d'azote. L’emploi concomitant de NITROLINGUAL POMPE et de ces agents peut causer une hypotension qui met la vie du patient en danger, accompagnée d'une syncope ou d'un infarctus du myocarde entraînant la mort. Par conséquent, il est formellement contre-indiqué d’administrer NITROLINGUAL POMPE avec des inhibiteurs de la PDE5 (voir la section

CONTRE-INDICATIONS

).

Tout patient traité par un inhibiteur de la PDE5 doit être immédiatement hospitalisé s'il doit recevoir un dérivé nitré à action rapide (par exemple en cas de crise aiguë d'angine de poitrine).

Neuroleptiques

Une interaction pharmacocinétique entre les dérivés nitrés et les neuroleptiques est possible; l’oxyde nitrique libéré de dérivés nitrés peut réguler à la baisse l’expression enzymatique du CYP, diminuant ainsi la clairance métabolique et augmentant par le fait même l’exposition aux neuroleptiques, en particulier au benzamide et aux neuroleptiques de deuxième génération.

Une interaction pharmacodynamique est également possible étant donné que les dérivés nitrés sont des vasodilatateurs et que les neuroleptiques se lient à certains récepteurs, conduisant à un effet vasodilatateur. Un traitement d’association peut conduire à l’augmentation de l’effet hypotenseur des dérivés nitrés.

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante. Si une administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance de l’innocuité sont nécessaires.

Antidépresseurs tricycliques

Un effet secondaire fréquent et potentiellement grave du traitement par des antidépresseurs tricycliques est l’hypotension orthostatique. Un mécanisme pharmacodynamique d’interaction médicamenteuse est donc possible étant donné que le traitement d’association peut conduire à une augmentation de l’effet hypotenseur des dérivés nitrés.

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de NITROLINGUAL POMPE en association avec des antidépresseurs tricycliques étant donné qu’ils peuvent accroître la sensibilité aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Si une administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance de l’innocuité sont nécessaires.

Diurétiques

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de NITROLINGUAL POMPE en association avec des diurétiques étant donné qu’ils peuvent accroître la sensibilité aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Si une administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance de l’innocuité sont nécessaires.

Antihypertenseurs

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de NITROLINGUAL POMPE en association avec des antihypertenseurs étant donné qu’ils peuvent accroître la sensibilité aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés. Si une administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance de l’innocuité sont nécessaires.

Inhibiteurs calciques

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de NITROLINGUAL POMPE en association avec des inhibiteurs calciques étant donné qu’ils peuvent accroître la sensibilité aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Si une administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance de l’innocuité sont nécessaires.

Prilocaïne/ lidocaïne

La prilocaïne accentue la formation de méthémoglobine (MétHb) par un mécanisme impliquant la transformation de la prilocaïne en o-toluidine et l’oxydation subséquente de l’hémoglobine en MétHb.

Les patients traités simultanément avec de la prilocaïne/lidocaïne et de la nitroglycérine peuvent présenter des signes cliniques manifestes de méthémoglobinémie. La prudence est de mise.

Agonistes α2-adrénergiques comme la tizanidine (Zanaflex)

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de NITROLINGUAL POMPE en association avec des agonistes α2-adrénergiques étant donné qu’ils peuvent accroître la sensibilité aux effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Si une administration concomitante ne peut être évitée, un ajustement de la dose et une surveillance de l’innocuité sont nécessaires.

Stimulateurs de la guanylate cyclase

L’administration concomitante de NITROLINGUAL POMPE et de stimulateurs de la guanylate cyclase soluble, comme ADEMPAS (riociguat), est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Dihydroergotamine

L’administration concomitante de NITROLINGUAL POMPE et de dihydroergotamine pourrait augmenter le taux de DHE et, par conséquent, accroître son effet hypertenseur.

Légende: É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

Aucune interaction avec d'autres médicaments n'a été établie.

Interactions médicament-aliment

Une interaction avec l’alcool a été signalée; celle-ci a pris la forme d’une augmentation de l’effet hypotenseur. Évitez l’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’alcool.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d'herbes médicinales n'a été établie.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

Les effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire n’ont pas été documentés.

Effets au médicament sur le style de vie

Les effets du médicament sur le style de vie n'ont pas été documentés.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Ne pas inhaler le produit.
• Tenir le produit éloigné des yeux.
• La préparation est conçue pour être appliquée et absorbée sur ou sous la langue.

Posologie recommandée et modification posologique

Au début du traitement avec NITROLINGUAL POMPE (nitroglycérine), surtout s’il s’agit d’une nouvelle forme d’administration de la nitroglycérine, le médecin doit suivre de près ses patients afin de déterminer la dose efficace minimale pour chacun d’eux.

Chaque dose prémesurée contient 0,4 mg de nitroglycérine. Au début d’une crise aiguë d’angine de poitrine, on peut administrer 1 ou 2 doses prémesurées (0,4 ou 0,8 mg de nitroglycérine), comme le dicte l’expérience, sur ou sous la langue, sans inhaler. On peut répéter la dose optimale 2 fois, à des intervalles de 5 à 10 minutes. La posologie doit être adaptée au patient et soulager la crise angineuse sans entraîner d’effets indésirables.

Administration

Pendant l’administration, le patient doit être au repos, de préférence en position assise; il faut tenir le pulvérisateur à la verticale en dirigeant la valve vers le haut et en maintenant son orifice le plus près possible de la bouche. Le patient doit se familiariser avec la position de cet orifice, signalé par l’appuie-doigt sur le dessus de la valve, afin de faciliter l’administration de la nitroglycérine pendant la nuit.

SURDOSAGE

Symptômes : Les symptômes du surdosage sont essentiellement liés à la vasodilatation, qui pourrait entraîner une hypotension grave et une tachycardie réflexe. Ces symptômes comprennent des bouffées congestives spontanées, des céphalées, des nausées, des étourdissements et une hypotension. Lors de l’emploi de doses élevées de nitroglycérine, on a rapporté la survenue d’une méthémoglobinémie pouvant avoir une portée clinique, particulièrement chez les patients présentant un déficit en hémoglobine réductase ou une forme de méthémoglobinémie d’origine congénitale.

Traitement : n’y a pas d’antidote spécifique. On doit adopter un traitement symptomatique de soutien.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le principal effet de NITROLINGUAL POMPE (nitroglycérine) est celui de tous les dérivés nitrés, c’est-à-dire le relâchement des muscles lisses vasculaires. Les dérivés nitrés agissent essentiellement en réduisant la demande du myocarde en oxygène plutôt qu’en augmentant l’apport d’oxygène. On pense que cet effet est obtenu surtout par action périphérique. Bien que les effets veineux prédominent, la nitroglycérine produit une dilatation des lits artériel et veineux, proportionnelle à la dose administrée. La dilatation des vaisseaux postcapillaires, y compris les grosses veines, favorise l’accumulation du sang en périphérie et réduit le retour veineux au cœur, abaissant la pression télédiastolique du ventricule gauche (ou précharge). Le relâchement artériolaire réduit la résistance vasculaire générale et la tension artérielle (ou postcharge). La baisse de la pression et du volume télédiastoliques du ventricule gauche entraîne une réduction de la taille du ventricule et de la tension sur la paroi. Cette baisse de la tension sur la paroi ventriculaire provoque une réduction nette de la consommation d’oxygène par le myocarde et un excédent net de l’apport d’oxygène par rapport à la demande.

Pharmacodynamique

Aucune donnée n’est disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

Dans une étude de pharmacocinétique au cours de laquelle on a administré une dose unique de 0,8 mg de NITROLINGUAL POMPE (nitroglycérine) à 24 volontaires sains, la C_max et le T_max ont été de 1,04 ng/mL et 7,5 min respectivement. Par ailleurs, l’aire sous la courbe moyenne était de 12,8 ng.min/mL.

Distribution

La fixation aux protéines de la nitroglycérine et de ses principaux métabolites est d’environ 60 %.

Métabolisme

La nitroglycérine est rapidement métabolisée dans le foie par les enzymes hépatiques. Les 2 principaux métabolites actifs sont des produits de l’hydrolyse, 1,3- et 1,2-dinitroglycérols. Il y a également 2 métabolites mineurs et inactifs, les 1- et 2-mononitroglycérols, que l’on considère inactifs sur le plan biologique.

Excrétion

La nitroglycérine est excrétée essentiellement par voie rénale, sous la forme de ses métabolites dinitroglycérols qui ont une demi-vie d’élimination d’environ 3 à 4 heures.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

NITROLINGUAL POMPE (nitroglycérine) doit être conservé à une température ambiante, soit entre 15 et 30 °C.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Ne pas mettre NITROLINGUAL POMPE dans l’eau chaude ni à proximité des radiateurs, de la cuisinière ou d’une autre source de chaleur. Ne pas tenter d’ouvrir ni d’incinérer le flacon, ni le conserver à des températures supérieures à 40 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition

Chaque flacon de NITROLINGUAL POMPE renferme 0,4 mg de nitroglycérine par dose prémesurée.

Ingrédients non médicinaux : éthanol anhydre, triglycérides à chaîne moyenne, glycérides partiels à chaîne moyenne, huile de menthe poivrée, lactate de sodium, acide lactique.

Présentation

NITROLINGUAL POMPE est présenté dans un flacon aérosol de 75 doses (format vente pour les hôpitaux) ou 200 doses prémesurées de 0,4 mg chacune, dans une solution huileuse aromatisée.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : nitroglycérine

Nom chimique : trinitrate de propanetriol -1,2,3-

Formule moléculaire : C₃H₅N₃O₉

Masse moléculaire : 227,1

Formule développée : H₂C-O-NO₂

HC-O-NO₂

H₂C-O-NO₂

Propriétés physicochimiques : Liquide huileux incolore, inodore, légèrement volatil, avec un goût sucré et piquant, soluble dans l’alcool, l’acétone, le chloroforme, l’éther et l’acide acétique glacial, et très peu soluble dans le glycérol et l’huile de vaseline.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Chez l’animal comme chez l’homme, le principal effet pharmacologique de la nitroglycérine est le relâchement des muscles lisses. Son efficacité thérapeutique dépend de son effet sur la musculature lisse vasculaire. Son action est plus marquée sur le système veineux que sur le système artériel.

Chez des chiens chez qui on avait pratiqué une occlusion coronarienne, l’administration de nitroglycérine par voie intraveineuse (200 à 300 μg/min pendant 8 heures) a limité les élévations du segment ST accompagnant l’ischémie myocardique. L’irrigation coronarienne dans les régions ischémiques sous-endocardiques a augmenté de 45 %, mais l’administration intraveineuse prolongée de nitroglycérine n’a pas réduit la taille de l’infarcissement.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La dose létale intraveineuse de nitroglycérine a été de 83,5 mg/kg chez le cobaye, alors que la DL₅₀ intraveineuse a été de 43 mg/kg chez le lapin. La dose létale intramusculaire chez le lapin, le cobaye, le rat et le chat a varié de 150 à 500 mg/kg. Des doses orales de 80 à 100 mg/kg se sont révélées létales chez le cobaye et le rat.

Les signes et symptômes de la toxicité de la nitroglycérine chez ces animaux ont généralement été le collapsus circulatoire, les convulsions et la méthémoglobinémie.

Toxicité subaiguë

L’administration sous-cutanée de nitroglycérine à des chats à la faible dose quotidienne de 0,1 mg/kg pendant 40 jours a entraîné de l’anémie et une dégénérescence graisseuse du foie. Des doses quotidiennes de l’ordre de 7,5 ou 15 mg/kg ont été administrées par voie sous-cutanée pendant une période 50 jours à des chats. Deux animaux sont morts après 10 et 20 doses respectivement. Les chats survivants ont présenté un ictère et de l’albuminurie, et des hémorragies du cervelet, du cœur, du foie et de la rate ont été observées à l’autopsie.

RÉFÉRENCES

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