Pro-Ismn - 60 : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Comme c’est le cas pour les autres nitrates organiques, le principal effet pharmacologique du 5-mononitrate d’isosorbide, principal dérivé actif du dinitrate d’isosorbide (DNIS), est le relâchement du muscle lisse vasculaire et la dilatation consécutive des artères et, surtout, des veines périphériques. La dilatation des veines favorise l’accumulation de sang en périphérie et réduit le retour veineux au cœur, ce qui réduit la pression télédiastolique ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire (précharge). La dilatation des artérioles abaisse la résistance vasculaire systémique, la tension artérielle systolique et la tension artérielle moyenne (postcharge). Il se produit également une dilatation des artères coronaires. La réponse hémodynamique au 5-mononitrate d’isosorbide est semblable à celle obtenue avec les autres nitrates.

Pharmacodynamie

Le schéma posologique de la plupart des médicaments utilisés au long cours vise à obtenir un taux plasmatique systématiquement plus élevé que la concentration minimale efficace. Cette stratégie ne convient pas aux nitrates organiques. Il est démontré que l’administration prolongée de nitrates sous schéma posologique classique produit une tolérance médicamenteuse, laquelle se traduit par une perte d’efficacité. Plusieurs études cliniques bien contrôlées ont évalué l’efficacité antiangineuse des nitrates à libération continue au moyen de l’épreuve d’effort. Dans la plupart des cas, l’efficacité des nitrates ne pouvait être distinguée de celle du placebo après ≤ 24 heures de traitement continu. Les tentatives de surmonter la tolérance en augmentant la posologie, même en dépassant nettement les doses utilisées dans le traitement à court terme, ont toutes échoué. L’efficacité antiangineuse des nitrates ne se rétablit que plusieurs heures après l’élimination de ces médicaments de l’organisme. On sait qu’un intervalle sans médicament de 10 à 12 heures suffit à rétablir la réponse thérapeutique. La durée minimale sans médicament nécessaire pour éviter une tolérance au 5-mononitrate d’isosorbide demeure inconnue. L’administration prolongée durant 42 jours de doses uniquotidiennes de 120 mg de 5-mononitrate d’isosorbide en comprimés continuait d’améliorer la performance à l’effort 4 heures et 12 heures après la dose. Toutefois, même si les effets étaient supérieurs à ceux du placebo, ils étaient ≤ aux effets de la première dose de 60 mg. Compte tenu du profil pharmacocinétique du 5-mononitrate d’isosorbide et de sa longue demi-vie (voir Pharmacocinétique), l’efficacité clinique est conforme à celle observée avec d’autres nitrates organiques.

Pharmacocinétique

Après administration orale de 5-mononitrate d’isosorbide en solution ou en comprimés à libération immédiate, le pic plasmatique du 5-mononitrate d’isosorbide est atteint après 30 à 60 minutes, et la biodisponibilité absolue est d’environ 100 %. Environ 9 minutes après administration intraveineuse, le 5-mononitrate d’isosorbide est distribué dans l’eau corporelle totale; le volume de distribution avoisine 0,6 à 0,7 l/kg. Environ 5 % du 5-mononitrate d’isosorbide est aux protéines plasmatiques humaines et la molécule est distribuée dans les globules sanguins et la salive. La biotransformation du 5-mononitrate d’isosorbide s’effectue principalement dans le foie, mais contrairement au dinitrate d’isosorbide administré par voie orale, il ne subit pas d’effet de premier passage. La biotransformation du 5-mononitrate d’isosorbide s’effectue par dénitrification en isosorbide et par glucuronidation en mononitrate; 96 % de la dose administrée est excrétée dans l’urine en moins de 5 jours, et seulement environ 1 % de la dose est éliminée dans les fèces. Six composés différents au moins ont été retrouvés dans l’urine, dont environ 2 % de la dose excrétée sous forme de molécule mère et au moins cinq dérivés. Les dérivés n’exercent pas d’action pharmacologique. La clairance rénale est responsable d’environ 4 % seulement de la clairance corporelle totale. La demi-vie moyenne d’élimination plasmatique du 5-mononitrate d’isosorbide est d’environ 5 heures.

L’élimination du 5-mononitrate d’isosorbide a été évaluée chez des patients atteints, à divers degrés, d’insuffisance rénale, de cirrhose ou de dysfonction cardiaque. On a constaté qu’elle était semblable à celle observée chez les sujets sains.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, après de multiples doses par voie orale, la demi-vie d’élimination du 5-mononitrate d’isosorbide ne s’allonge pas et on ne remarquait aucune accumulation du médicament.

L’insuffisance rénale ou hépatique n’a aucun effet majeur sur les propriétés pharmacocinétiques de PRO-ISMN.

La prise d’aliments peut ralentir l’absorption du 5-mononitrate d’isosorbide (augmentation du Tmax), mais non son importance (surface sous la courbe).

La préparation à libération prolongée de 5-mononitrate d’isosorbide permet une libération graduelle du 5-mononitrate d’isosorbide, indépendante du pH, pendant 10 heures, selon un processus de premier ordre.

La prolongation de la phase d’absorption retarde et abaisse le pic plasmatique, par rapport aux comprimés classiques de 5-mononitrate d’isosorbide. Après administration de comprimés à libération prolongée de 60 mg de 5-mononitrate d’isosorbide, le pic plasmatique de l’ordre de 3000 nmol/l est atteint en 4 heures environ. La concentration plasmatique chute ensuite vers 500 nmol/l à la fin de l’intervalle posologique (24 heures après la dose).

Biodisponibilité comparée

Une étude de biodisponibilité comparée a été menée auprès de volontaires sains à jeun. La rapidité et l'importance de l'absorption du 5-mononitrate d’isosorbide ont été mesurées et comparées après une dose orale unique de PRO-ISMN (5-mononitrate d’isosorbide) ou d’IMDUR® (5-mononitrate d’isosorbide). Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant :

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

PRO-ISMN (5-mononitrate d’isosorbide) est indiqué pour prévenir les crises d’angine dans les cas d’angine chronique stable associée à une coronaropathie.

PRO-ISMN n’est pas destiné au soulagement immédiat des crises aiguës d’angine.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité connue au 5-mononitrate d’isosorbide ou à d’autres nitrates ou nitrites.
• Collapsus cardiovasculaire aigu associé à une hypotension marquée (état de choc et collapsus circulatoire).
• Hypotension orthostatique.
• Insuffisance myocardique par obstruction (p. ex. : sténose aortique ou mitrale, péricardite constrictive).
• Pression intracrânienne élevée.
• Anémie grave.
• L’administration concomitante régulière ou intermittente de nitrates avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) est formellement contre-indiquée

MISES EN GARDE

Les avantages et l’innocuité de PRO-ISMN (5-mononitrate d’isosorbide) dans l’angine, après un infarctus aigu du myocarde ou en présence d’insuffisance cardiaque congestive ne sont pas établis. Puisqu’il est difficile de bloquer rapidement les effets du 5-mononitrate d’isosorbide, le médicament n’est pas recommandé en pareil contexte.

L’arrêt brutal du traitement peut parfois aggraver les symptômes angineux. Pour éviter un sevrage possible, il faut réduire progressivement la dose de PRO-ISMN et non cesser brusquement le traitement.

On doit user de prudence dans les cas graves d’artériosclérose cérébrale ou d’hypotension.

PRÉCAUTIONS

Céphalées ou symptômes d’hypotension grave (faiblesse ou étourdissements) peuvent survenir, surtout au passage rapide de la position couchée à la position debout.

La prudence est de mise avec les nitrates en présence d’hypotension ou de facteurs de risque d’hypotension. Il faut donc employer PRO-ISMN (5-mononitrate d’isosorbide) avec prudence devant un risque de déplétion volumique (prise de diurétiques, ou tension systolique basse, p. ex. < 90 mm Hg). L’hypotension provoquée par les nitrates peut produire une bradycardie paradoxale et une aggravation de l’angine.

Les nitrates peuvent aggraver l’angine secondaire à la myocardiopathie obstructive.

Les ouvriers industriels soumis à une exposition prolongée aux nitrates organiques à dose inconnue (présumée élevée) présentent clairement une tolérance. De plus, on a observé une dépendance physique à ces nitrates chez ces travailleurs, des cas de douleurs thoraciques, d’infarctus aigu du myocarde et même de mort subite étant survenus après interruption temporaire de l’exposition aux nitrates. Lors d’études cliniques chez des angineux, peu après arrêt des nitrates, on a rapporté des cas de facilitation des crises d’angine et d’effets dynamiques de rebond. La pertinence de ces observations dans l’utilisation clinique normale du 5-mononitrate d’isosorbide par voie orale n’est pas entièrement élucidée.

La prudence est de mise en présence d’hypoxémie artérielle par anémie (voir CONTRE-INDICATIONS) et en présence d’hypoxie et de trouble ventilation/perfusion secondaires à une maladie pulmonaire ou à une cardiopathie ischémique. Bien souvent, l’angine, l’infarctus du myocarde ou l’ischémie cérébrale sont accompagnés d’anomalies des voies respiratoires inférieures (hypoxie alvéolaire surtout). En pareil contexte, il se produit une vasoconstriction pulmonaire qui fait dévier la perfusion des zones d’hypoxie alvéolaire vers les régions pulmonaires mieux ventilées. Le 5-mononitrate d’isosorbide, puissant vasodilatateur, pourrait renverser cette vasoconstriction protectrice, entraînant une perfusion accrue des zones mal ventilées, une aggravation des troubles ventilation/perfusion et une diminution accrue de la pression artérielle partielle d’oxygène.

Une tolérance au 5-mononitrate d’isosorbide, ainsi qu’une tolérance croisée à d’autres nitrates ou nitrites, peut apparaître (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Plus la tolérance au 5-mononitrate d’isosorbide s’installe, plus l’effet de la nitroglycérine sublinguale sur la tolérance à l’effort diminue, bien qu’elle demeure présente.

Les patients peuvent présenter lipothymie et/ou étourdissements, la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines peut être affectée, surtout au début du traitement.

Grossesse

Effets tératogènes : On a administré, lors d’études conçues pour détecter les effets du médicament sur le développement embryonnaire et fœtal, des doses de 5-mononitrate d’isosorbide ≤ 240 ou 248 mg/kg/jour à des rates et à des lapines gravides; ces doses étaient sans effet. On n’a rapporté aucun effet indésirable sur la reproduction ou sur le développement fœtal. Les doses administrées aux animaux, en fonction du poids corporel, représentent environ 100 fois la dose maximale recommandée chez l’humain; en fonction de la surface corporelle, la dose pour le rat est d’environ 17 fois la dose chez l’humain et celle du lapin environ 38 fois celle de l’humain. Aucune étude n’a été effectuée chez la femme enceinte. Sachant que les études de reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’humain, le 5-mononitrate d'isosorbide ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si les avantages escomptés l’emportent sur les risques potentiels pour le foetus.

Effets non tératogènes : L’administration orale à des rates gravides de doses de 750 mg (mais non de 300 mg) de 5-mononitrate d’isosorbide/ kg/jour à des rates gravides vers la fin de la gestation et durant l’allaitement. Cette dose (environ 312 fois la dose humaine en fonction du poids corporel, et 54 fois la dose humaine en fonction de la surface corporelle) a été associée à un ralentissement du gain de poids maternel et de l’activité motrice ainsi qu’à des signes de troubles de l’allaitement.

Allaitement

On ignore si le 5-mononitrate d’isosorbide est excrété dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments le sont, on doit user de prudence lorsque le 5-mononitrate d’isosorbide est administré durant l’allaitement.

Enfants

L’innocuité et l’efficacité du 5-mononitrate d’isosorbide chez l’enfant ne sont pas établies. Le médicament n’est donc pas recommandé dans ce contexte.

Interactions médicamenteuses

Le traitement concomitant avec les médicaments suivants peut amplifier l’effet hypotenseur de PRO-ISMN : autres vasodilatateurs, bloqueurs calciques, IECA, bêtabloquants, diurétiques, antihypertenseurs, antidépresseurs tricycliques et tranquillisants majeurs.

Des cas d’hypotension orthostatique marquée ont été rapportés lors d’association entre bloqueurs calciques et nitrates organiques. Il pourrait falloir ajuster les doses de l’une de ces deux classes de médicaments.

L’emploi concomitant de PRO-ISMN et des inhibiteurs de la PDE5 (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) peut amplifier l’effet hypotenseur de PRO-ISMN, entraînant le risque d’une hypotension très grave pouvant déclencher syncope, infarctus du myocarde ou même la mort. Il ne faut donc pas administrer d’inhibiteur de la PDE5 (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) aux patients sous PRO-ISMN.

L’alcool peut accroître la sensibilité à l’effet hypotenseur des nitrates.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Lors de 17 essais cliniques, contrôlés et non contrôlés, 861 patients ont reçu une dose uniquotidienne de 30 à 240 mg de 5-mononitrate d’isosorbide seul ou en association avec des bêtabloquants. Des manifestations indésirables ont été signalées chez 71 % des patients. Les réactions indésirables ont motivé l’arrêt du traitement chez 8 % des patients, généralement à cause de céphalées, mais également à cause de : étourdissements, infarctus du myocarde, nausées et vertige. Les événements indésirables les plus fréquents étaient : céphalées, étourdissements, fatigue, nausées et bouffées vasomotrices.

Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées par > 1 à 3 % des patients : infarctus du myocarde, hypotension orthostatique, tachycardie, angine, somnolence, toux, paresthésie, vertige, douleurs abdominales, diarrhée, flatulence, extrasystoles, palpitations, aggravation d’angine, insomnie, dyspnée, infection respiratoire, augmentation de la transpiration, angiospasme, vision anormale, dorsalgie, douleurs musculosquelettiques, dyspepsie, douleur thoracique, rhinite, constipation.

Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées chez ≤1 % des patients :

Appareil cardiovasculaire : bloc de branche, insuffisance cardiaque, collapsus cardiovasculaire, hypotension, hypertension, syncope, arythmie, bloc auriculoventriculaire, bradycardie, fibrillation auriculaire, souffle cardiaque, bruits cardiaques anormaux, onde Q pathologique, variations de l’onde T, ECG anormal.

Peau : éruption, prurit, eczéma, acné, éruption érythémateuse, éruption psoriasiforme, texture anormale des cheveux, troubles cutanés.

Appareil digestif : ulcère duodénal, éructation, ulcère gastrique hémorragique, gastrite, hémorroïdes, occlusion intestinale, méléna, sécheresse de la bouche, troubles du pharynx, troubles dentaires, vomissements, selles trop liquides, glossite.

Appareil génito-urinaire : vaginite atrophique, troubles de la prostate, calculs rénaux, diverticules vésicaux, infection des voies urinaires, polyurie.

Divers : réaction allergique, asthénie, mastodynie chez la femme, œdème, sensation de chaleur, fièvre, symptômes grippaux, malaise, frissons intenses, otalgie, douleurs biliaires, cholécystite, hépatomégalie, diabète sucré, goutte, perte de poids, gain pondéral, œdème périphérique, acouphène, épistaxis, purpura, infection, infection bactérienne, troubles vasculaires cérébraux, claudication intermittente, ulcère de jambe, ischémie périphérique, varice, amaurose fugitive, conjonctivite, diplopie, photophobie, candidose, nodules cutanés, perforation de la membrane du tympan, allergie, douleur.

Appareil locomoteur : arthralgie, arthrite, arthropathie, arthrose, épaule bloquée, faiblesse musculaire, myalgie, myosite, torticolis, troubles des tendons.

Système nerveux : hypoesthésie, migraine, névrite, tremblements, agitation, amnésie, altération de la concentration, dépression, baisse de la libido, nervosité, rêves morbides, confusion, anxiété, parésie, ptose, impuissance.

Appareil respiratoire : bronchite, bronchospasme, pharyngite, pneumonie, râles, troubles respiratoires, infiltration pulmonaire, augmentation des expectorations, sinusite, congestion nasale.

Épreuves de laboratoire : albuminurie, hématurie, augmentation de la GGT, augmentation de la SGOT, augmentation de la SGPT, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperuricémie, hypocalcémie, hypokaliémie, augmentation de l’azote non protéique, thrombocytopénie, anémie, leucopénie, leucocytose, glycosurie.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DE LA SURDOSE

Effets hémodynamiques

Les symptômes associés à la surdose de PRO-ISMN (5-mononitrate d’isosorbide) sont habituellement causés par : vasodilatation, accumulation locale de sang dans les veines, baisse du débit cardiaque et hypotension. Ces changements hémodynamiques peuvent produire un ensemble de manifestations diverses, dont : augmentation de la pression intracrânienne, accompagnée de céphalées pulsatiles persistantes, de confusion et/ou de fièvre modérée; vertige; palpitations; troubles de la vue; nausées et vomissements (pouvant être accompagnés de colique et même de diarrhée sanglante); syncope (surtout en position debout); manque d’air et dyspnée suivis, plus tard, de diminution de l’effort ventilatoire, diaphorèse (la peau étant soit rouge, soit froide et moite); bloc cardiaque et bradycardie; paralysie, coma, convulsions et mort.

Il n’existe aucun antagoniste spécifique des effets vasodilatateurs du 5-mononitrate d’isosorbide et aucun traitement de la surdose de ce produit n’a fait l’objet d’une étude contrôlée. Sachant que l’hypotension associée à la surdose de 5-mononitrate d’isosorbide est causée par une dilatation veineuse et une hypovolémie artérielle, il serait prudent de viser à augmenter le volume central de liquide. L’élévation passive des jambes du patient peut suffire, mais une perfusion intraveineuse de sérum physiologique ou d’une solution similaire pourrait également s’avérer nécessaire.

En présence de maladie rénale ou d’insuffisance cardiaque, il peut être dangereux d’augmenter le volume circulant. Le traitement d’une surdose de 5-mononitrate d’isosorbide en pareil contexte peut être délicat et difficile; il faudra peut-être utiliser un monitorage effractif.

L’adrénaline (ou autre vasoconstricteur) ne renverse pas l’hypotension grave due à la surdose; elle est donc contre-indiquée en pareil contexte.

Le 5-mononitrate d’isosorbide ne peut être épuré par dialyse.

Méthémoglobinémie

Des cas de méthémoglobinémie ayant été rapportés avec plusieurs nitrates organiques, le même problème pourrait survenir sous 5-mononitrate d’isosorbide. Les ions nitrate, libérés durant la biotransformation du 5-mononitrate d’isosorbide, peuvent oxyder l’hémoglobine en méthémoglobine. En l’absence d'activité de la réductase du cytochrome b5, il faudrait administrer environ 2 mg/kg de 5-mononitrate d’isosorbide avant d’observer une méthémoglobinémie cliniquement significative (≥10 %). En présence de réductase normale, il faudrait administrer des doses encore plus élevées du médicament avant d’observer une méthémoglobine cliniquement significative.

La plupart des laboratoires cliniques peuvent mesurer la concentration de méthémoglobine. Il faut envisager ce diagnostic en présence de signes d’oxygénation insuffisante malgré un débit cardiaque normal et une pression partielle en oxygène (pO2) adéquate. Dans la méthémoglobinémie, classiquement, le sang est brun chocolat, et ne change pas de couleur après exposition à l’air. En cas de méthémoglobinémie, il pourrait falloir administrer par voie intraveineuse de 1 à 2 mg/kg de bleu de méthylène.

En cas de surdose soupçonnée, contactez le centre antipoison le plus proche.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

PRO-ISMN (5-mononitrate d’isosorbide), administré une fois par jour, est efficace jusqu’à 12 heures durant. La préparation est conçue pour empêcher ou réduire le risque de tolérance.

La posologie de départ recommandée de PRO-ISMN, chez les patients actifs durant la journée, est de 60 mg (1 comprimé) une fois par jour le matin, au lever. La posologie peut

être augmentée à 120 mg (2 comprimés) une fois par jour. Il est rarement nécessaire d’administrer 240 mg. On peut diminuer le risque de céphalées en commençant le traitement avec 30 mg (un demi-comprimé) durant 2-4 jours, et en augmentant la posologie par la suite.

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en gériatrie, ou dans l’insuffisance rénale ou hépatique.

Le comprimé peut être avalé entier ou divisé en deux.

Il ne faut ni croquer ni écraser les comprimés; il faut les prendre avec un demi-verre d’eau. On peut retrouver, dans les selles, ce qui paraît être des comprimés entiers; il s’agit en réalité de la matrice des comprimés, qui demeure intacte après libération du médicament.

REMARQUE : PRO-ISMN n’est pas indiqué pour le soulagement des crises d’angine aiguës. En pareil contexte, il faut utiliser de la nitroglycérine par voie buccale ou sublinguale.

INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

Produit actif :

Dénomination internationale isosorbide-5-mononitrate

Nom chimique D-glucitol,1,4:3,6-dianhydro-, 5-nitrate

Structure moléculaire

Formule moléculaire C₆H₉NO₆

Poids moléculaire 191,14

Description : Poudre cristalline, ou cristaux en forme d’aiguilles, de blanc à blanc jaunâtre. Très soluble dans l’eau, l’éthanol (99,5 %) et le dichlorométhane. Rotation optique spécifique [α]_D20 : environ +144º (solution aqueuse à 0,5 %). Point de fusion : environ 90 °C.

Composition : En plus de l’ingrédient médicinal 5-mononitrate d’isosorbide, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : hydroxypropylméthylcellulose, acide stéarique, silice colloïdale et oxyde de fer jaune.

RANGEMENT ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 °C.

FORMES PHARMACEUTIQUES OFFERTES

Comprimé de PRO-ISMN 60 mg

Comprimé jaune, ovale, biconvexe, gravé « ISO » sur rainure européenne « 60 » d’un côté et uni de l’autre. Offert en flacons de 100 comprimés.