Pro-Ismn - 60 : effets secondaires, posologie et usages

QU’EST-CE QUE PRO-ISMN?

PRO-ISMN est le nom commercial d’un médicament à libération prolongée, le 5-mononitrate d’isosorbide, libéré graduellement dans l’organisme durant 10 heures. PRO-ISMN appartient à une famille de médicaments appelés nitrates, qui agissent en dilatant les vaisseaux sanguins.

PRO-ISMN est prescrit pour prévenir la douleur intense et la sensation de pression autour du coeur (angine récidivante). PRO-ISMN ne doit pas être pris pour soulager immédiatement une douleur thoracique aiguë (angine aiguë).

INFORMEZ VOTRE MÉDECIN

Assurez-vous d’aviser votre médecin de :

• tout problème de santé présent ou passé;
• toute prise de médicament (notamment les produits contre l’hypertension et les médicaments en vente libre);

• grossesse actuelle ou désirée, allaitement;

• mauvaise réaction ou allergie aux nitrates ou à tout autre médicament contre les problèmes cardiaques;
• allergies à des produits non médicamenteux (aliments, agents de conservation, colorants) pouvant être contenus dans PRO-ISMN (voir Ingrédients de PRO-ISMN).

INGRÉDIENTS DE PRO-ISMN

La plupart des médicaments contiennent des substances (en plus de leur ingrédient actif) permettant de présenter le médicament sous une forme facile à utiliser. Voici la liste des ingrédients de PRO-ISMN, destinée aux personnes allergiques à certaines substances. Consultez votre médecin si vous croyez être allergique à l’une de ces substances.

L’ingrédient actif de PRO-ISMN est le 5-mononitrate d’isosorbide. Les ingrédients non médicinaux sont : silice colloïdale, hydroxypropylméthylcellulose, acide stéarique, oxyde de fer jaune.

MODE D’EMPLOI

Prenez PRO-ISMN exactement comme le médecin vous l’a indiqué. En général, il faut prendre un comprimé le matin. Si votre médecin vous a avise de prendre deux comprimés par jour, prenez les deux comprimés le matin. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur le mode d’emploi.

Avalez les comprimés PRO-ISMN entiers avec un demi-verre d’eau ou de tout autre liquide (p. ex. : jus de fruits, lait). Il ne faut ni croquer ni écraser les comprimés.

Si nécessaire, divisez les comprimés en deux le long de la rainure.

Ne prenez pas de doses supplémentaires de PRO-ISMN, à moins que votre médecin ne vous le dise. Augmenter la posologie peut accroître le risque d’effet indésirable.

DOSE MANQUÉE

Il est important de prendre PRO-ISMN à peu près à la même heure chaque jour.

Si vous oubliez une dose et vous en apercevez moins de 6 heures après, prenez cette dose le plus tôt possible. Revenez ensuite à l’horaire régulier. Toutefois, si vous réalisez votre oubli plus de 6 heures après, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez l’heure prévue pour la prochaine dose de PRO-ISMN.

Ne doublez pas la dose de PRO-ISMN pour compenser une dose oubliée. Si vous vous demandez quoi faire, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

EFFETS SECONDAIRES DE PRO-ISMN

PRO-ISMN, comme tout médicament, peut causer des effets secondaires.

L’effet secondaire le plus répandu est le mal de tête, qui survient souvent au début du traitement, mais disparaît généralement après quelques jours. En cas de mal de tête pénible, qui devient un problème, avisez votre médecin.

Si vous prenez trop de PRO-ISMN, vous aurez peut-être un mal de tête pulsatile intense. Vous pourriez présenter aussi : sensation de tête légère, étourdissements, excitation, rougeurs, sueurs froides, nausées et vomissements. Si un de ces symptômes se produit, étendez-vous avec les pieds surélevés et demandez à quelqu’un d’appeler immédiatement votre médecin.

Certaines personnes prenant PRO-ISMN ressentent étourdissements, faiblesse ou fatigue. Cela se produit surtout au début du traitement. Si vous avez une de ces réactions, mentionnez-le à votre médecin.

N’arrêtez pas de prendre PRO-ISMN sans que votre médecin vous le dise. Votre médecin voudra peut-être diminuer graduellement la dose.

N’oubliez pas que les médicaments n’affectent pas tout le monde de la même façon. D’autres personnes peuvent avoir ressenti des effets secondaires sans que ce soit votre cas. Expliquez à votre médecin ou à votre pharmacien comment vous vous sentez quand vous prenez PRO-ISMN.

Dans de rares cas, d’autres effets secondaires imprévisibles peuvent survenir. En cas d’effet incommodant ou inhabituel sous PRO-ISMN, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à votre pharmacien.

PRÉCAUTIONS SPÉCIALES

Si vous prenez PRO-ISMN, vous ne devez pas prendre d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, par exemple Viagra® (sildénafil), Cialis® (tadalafil), Levitra® (vardénafil). L’association de ces médicaments avec PRO-ISMN peut produire une baisse importante de la tension artérielle, une perte de conscience, une crise cardiaque ou la mort.

Vous devez jeter, avec précaution, les médicaments inutilisés dont vous n’avez plus besoin. Vous pouvez en jeter de petites quantités dans les toilettes, ou demander conseil à votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER PRO-ISMN

Bien que les comprimés de PRO-ISMN soient protégés dans leur flacon, il est préférable de conserver l’emballage à température ambiante, dans un endroit sec. Ne conservez pas PRO-ISMN dans la salle de bains. N’utilisez pas PRO-ISMN après la date de péremption indiquée sur le flacon; ne conservez pas les comprimés après cette date.

Ne changez pas PRO-ISMN de contenant. Pour protéger vos comprimés de PRO-ISMN, conservez-les dans le flacon d’origine.

Gardez PRO-ISMN hors de portée des enfants. Ne prenez jamais de médicaments en présence de jeunes enfants, car ils pourraient vouloir vous imiter.

RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX

PRO-ISMN vous a été prescrit uniquement pour votre état actuel. Ne l’utilisez pas pour d’autres problèmes, sauf si votre médecin vous dit de le faire. Ne donnez jamais de comprimés de PRO-ISMN à d’autres personnes.

Assurez-vous d’aviser votre médecin, votre dentiste et votre pharmacien du fait que vous prenez PRO-ISMN.

Tous les médicaments sont dotés à la fois d’effets bénéfiques et d’effets indésirables. Tout dépend de la personne et de son état de santé. La présente notice vous indique certains des cas où vous devez appeler le médecin. Toutefois, d’autres situations imprévisibles pourraient survenir. Rien, dans cette notice, ne devrait vous empêcher de communiquer avec votre médecin pour lui poser des questions ou lui faire part de vos inquiétudes au sujet de PRO-ISMN.

Pour de plus amples informations, contactez votre médecin ou votre pharmacien ou contacter Pro Doc Ltée au 1-800-361-8559, www.prodoc.qc.ca ou info@prodoc.qc.ca.

La présente notice a été préparée par

Pro Doc Ltée, Laval (Québec) H7L 3W9

SIGNALEMENT D'EFFETS INDÉSIRABLES SOUPÇONNÉS

Vous pouvez rapporter tout effet indésirable soupçonné d'être associé à un produit de santé en le signalant au Programme Canada Vigilance, de l'une des 3 façons suivantes :

• En ligne, à www.santecanada.gc.ca/medeffet
• Par téléphone sans frais au 1-866-234-2345

• En remplissant un formulaire de déclaration de Canada Vigilance puis en l'envoyant :

  • Par télécopieur sans frais au 1-866-678-6789, ou

  • Par la poste au:

    Programme Canada Vigilance

    Santé Canada

    Indice postal 0701C

    Ottawa, ON K1A 0K9

Les étiquettes de port payé, les formulaires de déclaration de Canada Vigilance et le mode d'emploi sur la déclaration d'effets indésirables sont disponibles sur le site Web MedEffetMC Canada, à l’adresse : www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/ index-fra.php

NOTE: Pour des renseignements sur la prise en charge des effets indésirables, contactez votre professionnel de la santé. Le programme Canada Vigilance ne fournit pas d'avis médical.

PHARMACOLOGIE

Animaux

Pharmacodynamie

Il est démontré que le principal effet pharmacologique du 5-mononitrate d’isosorbide est la dilatation du muscle lisse vasculaire. Il est probable que l’effet vasodilatateur du 5-mononitrate d’isosorbide résulte de la stimulation de la guanylate cyclase, laquelle ferait augmenter le taux de GMP cyclique et diminuer la concentration intracellulaire des ions Ca⁺⁺ libres.

Des études chez le lapin ont démontré que l’effet vasodilatateur du 5-mononitrate d’isosorbide se manifeste 100 fois plus sur la veine cave que sur l’aorte et que ce médicament dilate mieux les veines rénale et fémorale isolées que les artères correspondantes. D’autres études ont démontré que la dilatation du muscle lisse veineux par le 5-mononitrate d’isosorbide s’effectue à concentration plasmatique moins élevée que la dilatation du muscle lisse artériel.

Chez le chien éveillé, l’injection de 5-mononitrate d’isosorbide abaissait le volume systolique, le dP/dt maximal et la tension artérielle systolique. La tension diastolique ne changeait pas. Le mécanisme responsable du changement est l’augmentation de la capacité veineuse, qui abaisse la précharge, diminuant ainsi le volume et la contractilité. La baisse du volume systolique fait baisser la tension systolique. De plus, la postcharge diminue par suite de la baisse de l’impédance aortique. Une autre étude chez le chien éveillé a également révélé qu’à faible dose, non seulement les veines de fort calibre sont dilatées, mais également les grosses artères. Pour abaisser la résistance périphérique et coronarienne, il fallait une dose beaucoup plus élevée. On estime que la concentration minimale nécessaire pour abaisser la tension artérielle systolique ne soit que de 30 ng/ml. Ces études montrent qu’à concentration plasmatique thérapeutique, les effets hémodynamiques du 5-mononitrate d’isosorbide consistent à augmenter la capacité du réseau veineux, et non à diminuer la résistance artérielle.

Le 5-mononitrate d’isosorbide, dans des préparations d’oreillettes gauches, n’avait aucun effet significatif sur le myocarde de lapin. Le 5-mononitrate d’isosorbide, à concentration plusieurs milliers de fois supérieure à la concentration plasmatique chez l’humain, n’affectait pas le rapport force-fréquence dans la fourchette 10-400 battements/min.

L’effet du 5-mononitrate d’isosorbide sur l’ischémie myocardique est bénéfique. On a administré 20 mg et 40 mg de 5-mononitrate d’isosorbide à des chiens éveillés, en ischémie myocardique après occlusion d’une artère coronaire. On a constaté une baisse significative de l’élévation du segment ST à l’épreuve d’effort sur tapis roulant.

TOXICOLOGIE

Toxicité à court terme

Tableau 1

Les signes de toxicité à court terme chez la souris et le rat comprenaient : léthargie, coma, larmoiement, cyanose et respiration irrégulière.

Les signes de toxicité à court terme, après administration orale à des chiens, étaient : hyperémie à 128 et 256 mg/kg (670 et 1430 μmol/kg), somnolence à 256 mg/kg (1340 μmol/kg), apathie et ataxie à 384 mg/kg (2010 μmol/kg). Les chiens paraissaient rétablis 6 heures après administration. La dose maximale tolérée était de 256 mg/kg (1340 μmol/kg).

Toxicité générale après administration répétée

La toxicité résultant de doses multiples a été étudiée chez le rat et le chien, après administration répétée de doses orales pendant 26 semaines.

Des rats (25 M et 25 F/groupe) ont reçu 0, 15, 60 ou 250 mg/kg/jour de 5-mononitrate d’isosorbide pendant 26 semaines. On observait, chez les mâles sous forte dose (250 mg/kg), une baisse nette du poids corporel moyen après 13 et 26 semaines et du gain de poids corporel entre le départ et les semaines 13 et 26 chez les mâles. Chez les femelles sous forte dose, seul le poids corporel moyen en fin d’étude avait diminué significativement. À la 6^e semaine, on notait plusieurs changements transitoires des paramètres hématologiques et biochimiques, mais à la fin de l’étude tous les paramètres étaient similaires chez les animaux du même sexe. Les anomalies observées (signes cliniques, examen ophtalmologique, consommation de nourriture, variation du poids des organes, anatomopathologie macroscopique et microscopique) ont été considérées comme fortuites et non liées au traitement.

Une étude de 26 semaines a été effectuée sur 40 chiens Beagle (5 M et 5 F/groupe) recevant 0, 5, 20 ou 60 mg/kg de 5-mononitrate d’isosorbide.

Aucune différence statistiquement significative n’a été notée, mais on a observé une légère augmentation, proportionnelle à la dose, du poids corporel moyen et de la consommation totale moyenne de nourriture, chez les deux sexes. Aucun changement systématique ou proportionnel à la dose des paramètres suivants n’a été observé : signes cliniques, examen ophtalmologique, ECG, poids des organes, pathologie clinique, anatomopathologie macroscopique et microscopique.

Tératogenèse

Des rates ont reçu 0 mg/kg, 9,6 mg/kg, 48 mg/kg ou 240 mg/kg de 5-mononitrate d’isosorbide du 6^e au15^e jour de gestation (20 rates/groupe). Les rates gravides ont été sacrifiées le 21^e jour. On n’observait aucun signe d’effet indésirable lié au 5-mononitrate d’isosorbide chez les rates ou les fœtus.

Des lapines ont reçu 0, 15, 57 et 248 mg/kg de 5-mononitrate d’isosorbide du 6^e au19^e jour de gestation (20 lapines/groupe). Les lapines gravides ont été sacrifiées le 29^e jour. On n’observait aucun signe d’effet indésirable lié au 5-mononitrate d’isosorbide chez les lapines ou les fœtus.

Mutagenèse

Le test d’Ames, le test du micronoyau chez la souris et le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains n’ont révélé aucun effet mutagène lié au 5-mononitrate d’isosorbide. Dans le test du lymphome chez la souris, on notait un faible effet à concentration élevée de 5-mononitrate d’isosorbide. Toutefois, sachant que des effets semblables se produisent avec d’autres produits chimiques à concentration élevée, par suite de mécanismes non spécifiques, l’activité mutagène observée avec le 5-mononitrate d’isosorbide dans cette épreuve très sensible est considérée comme n’ayant aucune portée biologique.

Cancérogenèse

On a étudié le potentiel cancérogène du 5-mononitrate d’isosorbide en l’administrant dans la nourriture de rats pendant 125 semaines (mâles) et 138 semaines (femelles). Les doses étaient de 70, 245 et 900/500 mg/kg (50 mâles et 50 femelles par groupe). La dose élevée a été réduite à 500 mg/kg à partir de la 26^e semaine, à cause d’une inhibition du gain de poids.

Les mâles sous 245 mg/kg présentaient une baisse légère du gain de poids corporel à partir de la 25e semaine. La différence avec le groupe témoin atteignait son maximum, de 6 %) à la 39^e semaine. De la 9^e à la 82^e semaine, la consommation de nourriture des rates sous 70 et 245 mg/kg était inférieure à celle des femelles du groupe témoin (maximum 12 à 15 % aux semaines 23 à 25). On a noté une augmentation de la consommation de nourriture (maximum + 18 % à la 91^e semaine) chez les femelles sous 900/500 mg/kg après baisse de la dose à 500 mg/kg.

Les signes cliniques, la consommation d’eau, l’hématologie, l’examen ophtalmologique, l’examen de l’audition et de la dentition n’ont révélé aucun effet dû au composé à l’étude.

L’examen macroscopique des groupes traités n’a révélé aucune masse différente de celles observées dans le groupe témoin. L’examen microscopique des rats traités, limité aux rats sous 245 et 900/500 mg/kg et aux groupes témoins, a révélé des tumeurs dans tous les groupes. Le taux de tumeurs (pourcentage d’animaux présentant des tumeurs) chez les animaux sous dose moyenne et forte dose était très proche de celui du groupe témoin; il n’y avait aucune évidence de propriétés cancérogènes du composé. Le profil des tumeurs et celui des lésions pathologiques étaient normaux tant chez les animaux traités que chez les témoins (type, localisation et moment d’apparition) pour les rats Sprague-Dawley. Le rapport entre les néoplasmes bénins et malins se situait dans la fourchette normale pour cette souche. L’examen des animaux n’a révélé aucune tumeur de la région nasale.

En conclusion, le 5-mononitrate d’isosorbide ne présente aucun effet carcinogène apparent, dans le contexte de cet essai.