Mylan-Ondansetron : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE...................................................2

TABLEAU DES MATIÈRES ........................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................................4

1 INDICATIONS ..............................................................................................................4

1.1 Enfants (< 18 ans)..............................................................................................4

1.2 Personnes âgées................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ...............................................................................5

4.1 Considérations posologiques ............................................................................5

4.2 Dose recommandée et modification posologique............................................6

4.4 Administration ..................................................................................................9

4.5 Dose oubliée .....................................................................................................9

5 SURDOSAGE..............................................................................................................10

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE..........10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS...........................................................................11

7.1 Populations particulières ................................................................................14

7.1.1 Femmes enceintes...........................................................................................14

7.1.2 Allaitement......................................................................................................14

7.1.3 Enfants.............................................................................................................14 7.1.4 Personnes âgées..............................................................................................15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ...............................................................................................15

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................15

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques...................................15

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché..................................16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .........................................................................18

9.1 Interactions médicamenteuses graves............................................................18

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses....................................................18

9.3 Interactions médicaments-comportements ...................................................18

9.4 Interactions médicament-médicament...........................................................18

9.5 Interactions médicament-aliment...................................................................20

9.6 Interactions médicament-plante médicinale..................................................20

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ...............................................21

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .....................................................................................21

10.1 Mode d’action.................................................................................................21

10.2 Pharmacodynamie ..........................................................................................21

10.3 Pharmacocinétique .........................................................................................23

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ...............................................................25

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..................................................25

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................26

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES.........................................................................26

14 ESSAIS CLINIQUES .....................................................................................................27

14.1 Essais cliniques par indication.........................................................................27

Prévention des nausées et vomissements consécutifs à une chimiothérapie................27

Prévention des vomissements postopératoires..............................................................27

Prévention des vomissements consécutifs à une radiothérapie.....................................28

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ........................................................29

15 MICROBIOLOGIE .......................................................................................................29

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE....................................................................................30

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN...............................................................32

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT.................................................33 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

MYLAN-ONDANSETRON (comprimés d’ondansétron) est indiqué pour : • la prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie légèrement et modérément émétogène et à la radiothérapie.

• pour le maintien de l’effet antiémétique après des doses intraveineuses d’ondansétron utilisé pour la prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie hautement émétogène, y compris la cisplatine.
• pour la prévention des nausées et des vomissements postopératoires.

1.1 Enfants (< 18 ans)

Prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie légèrement et modérément émétisante

• Enfants (4 à 12 ans) : Sur la base des données présentées et examinées par Santé

  Canada, l’innocuité et l’efficacité de l’ondansétron chez les patients pédiatriques de 4 à 12 ans ont été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour l’utilisation chez les enfants (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

• Enfants (< 4 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée. Par conséquent, il n’a pas autorisé d’indication pour l’utilisation de MYLAN-ONDANSETRON chez les enfants de moins de 4 ans.

Prévention des nausées et vomissements associés à une radiothérapie

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée. Par conséquent, il n’a pas autorisé d’indication pour cette utilisation dans la population pédiatrique.

Prévention des nausées et vomissements postopératoires

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée. Par conséquent, il n’a pas autorisé d’indication pour cette utilisation dans la population pédiatrique.

1.2 Personnes âgées

Prévention des nausées et vomissements associés à la radiothérapie, et à la chimiothérapie légèrement et modérément émétisante

L’efficacité et la tolérabilité de l’ondansétron se sont révélées semblables à celles qui ont été observées chez des adultes plus jeunes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Prévention des nausées et vomissements consécutifs à une chimiothérapie moins émétisante, Personnes âgées; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire; 7.1.4 Personnes âgées; et 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

Prévention des nausées et vomissements postopératoires

L’expérience clinique quant à l’emploi de l’ondansétron pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires chez les personnes âgées est limitée. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette utilisation dans la population gériatrique.

2 CONTRE-INDICATIONS

• MYLAN-ONDANSETRON est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament, ou à l’un ou l’autre des ingrédients qui composent celui-ci, y compris tout ingrédient non médicinal, ou l’emballage. Pour obtenir une liste complète, voir la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• L’utilisation concomitante d’apomorphine et MYLAN-ONDANSETRON est contre-indiquée, compte tenu des cas rapportés d’hypotension profonde et de perte de conscience lorsque l’apomorphine a été administrée en même temps que l’ondansétron (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves; et 9.4 Interactions médicament-médicament).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• MYLAN-ONDANSETRON (chlorhydrate d’ondansétron dihydraté) est un comprimé à dissolution orale. Lorsqu’on utilise l’ondansétron injectable, on doit consulter la monographie de produit pour le chlorhydrate d’ondansétron dihydraté injectable.
• Chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 8 mg (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).
• Les données modélisées sur la relation exposition-réponse montrent que l’effet prévu sur l’intervalle QTcF serait plus marqué chez les patients de 75 ans et plus que chez les jeunes adultes (voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

• Considérations posologiques qui réduisent les risques cardiaques : - Suivre attentivement les directives posologiques.

  • Utiliser la dose minimale efficace.

  • Utiliser si possible des préparations d’ondansétron administrées par voie orale

    (concentration maximale [C_max] plus faible).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Prévention des nausées et vomissements causés par une chimiothérapie fortement émétogène

• Adultes

  MYLAN-ONDANSETRON n’est pas indiqué pour cette utilisation.

  Les formulations orales d’ondansétron, telles que MYLAN-ONDANSETRON, ne sont pas destinées à la prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie hautement émétisante, telle que le cisplatine. Une formulation intraveineuse doit être donnée comme dose initiale avant une chimiothérapie et dans les 24 premières heures. Remarque : MYLAN ONDANSETRON est offert uniquement sous forme de comprimés à dissolution orale. Une monographie de produit pour l’injection de chlorhydrate d’ondansétron doit être consultée.

• Enfants (< 18 ans)

  L’ondansétron n’est pas indiqué chez les enfants.

Maintien de l’antiémèse après des doses intraveineuses d’ondansétron utilisé pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie hautement émétogène

• Chez l’adulte

  Pour le maintien des anti-vomissements établis par l’ondansétron intraveineux : - 8 mg par voie orale toutes les 8 heures, pendant au plus 5 jours; après les 24 premières heures.

• Chez l’enfant (de moins de 18 ans)

  MYLAN-ONDANSETRON n’est pas indiqué pour cette utilisation chez les enfants de moins de 18 ans.

• Personnes âgées

  L’efficacité et la tolérance chez les patients de 65 ans et plus se sont révélées semblables à celles qui ont été observées chez des adultes plus jeunes. Aucune modification posologique n’est requise pour cette population (voir 7.1.4 Personnes âgées; et 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique

  Aucune modification posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique.

  Chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère (classification Child-Pugh ≥ 7), la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 8 mg (classification Child- Pugh de 10 ou plus) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Hépatique/biliaire/pancréatique; et 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose totale peut être donnée en une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

  Il n’est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne ou la fréquence d’administration, ni la voie d’administration chez les patients présentant une atteinte rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie légèrement et modérément émétisante

• Chez l’adulte

  8 mg par voie orale, de 1 à 2 heures avant la chimiothérapie, suivie par 8 mg par voie orale, 2 fois par jour pendant 5 jours;

• Chez les enfants (de moins de 18 ans)

  Après la chimiothérapie* : 4 mg par voie orale, toutes les 8 heures, pour un maximum de 5 jours.

  *Pour la prévention des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants de 4 à 17 ans, l’ondansétron par voie intraveineuse doit être administré 30 minutes avant la chimiothérapie. Remarque : MYLAN-ONDANSETRON n’est disponible que sous forme de comprimés oraux. Une monographie de produit pour l’injection de chlorhydrate d’ondansétron doit être consultée.

• Chez les enfants (de moins de 4 ans)

  MYLAN-ONDANSETRON n’est pas indiqué pour cette utilisation chez les enfants de moins de 4 ans.

• Chez la personne âgée

  L’efficacité et la tolérance chez les patients âgés de 65 ans et plus étaient similaires à celles MYLAN-ONDANSETRON (comprimés d’ondansétron) page 7 de 42 observées chez les adultes plus jeunes, ce qui indique qu’il n’est pas nécessaire de modifier les schémas posologiques dans cette population. (voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique

  Aucune modification posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique.

  Chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère (classification Child-Pugh ≥ 7), la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 8 mg (classification Child- Pugh de 10 ou plus) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Hépatique/biliaire/pancréatique; et 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose totale peut être donnée en une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

  Il n’est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne ou la fréquence d’administration, ni la voie d’administration chez les patients présentant une atteinte rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Prévention des nausées et vomissements consécutifs à une radiothérapie

• Chez l’adulte

  8 mg par voie orale, de 1 à 2 heures avant la séance de radiothérapie, suivi par 8 mg par voie orale, toutes les 8 heures pendant au plus 5 jours.

• Chez l’enfant (< 18 ans)

  MYLAN-ONDANSETRON n’est pas indiqué pour cette utilisation dans cette population pédiatrique.

• Chez la personne âgée

  L’efficacité et la tolérance chez les patients âgés de 65 ans et plus étaient similaires à celles observées chez les adultes plus jeunes, ce qui indique qu’il n’est pas nécessaire de modifier les schémas posologiques dans cette population (voir Chez l’adulte, et 4.1 Considérations posologiques; 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique

  Aucune modification posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique.

  Chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère (classification Child-Pugh ≥ 7), la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 8 mg (classification Child- Pugh de 10 ou plus) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Hépatique/biliaire/pancréatique; et 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose totale peut être donnée en une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

  Il n’est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne ou la fréquence d’administration, ni la voie d’administration chez les patients présentant une atteinte rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Prévention des nausées et vomissements postopératoires

• Chez l’adulte

  16 mg par voie orale administré 1 heure avant l’induction de l’anesthésie.

• Chez l’enfant (< 18 ans)

  MYLAN-ONDANSETRON n’est pas indiqué pour cette utilisation dans cette population pédiatrique.

• Chez la personne âgée

  MYLAN-ONDANSETRON n’est pas indiqué pour cette utilisation chez les patients de 65 ans et plus.

• Insuffisance hépatique

  Aucune modification posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique.

  Chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère (classification Child-Pugh ≥ 7), la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 8 mg (classification Child-Pugh de 10 ou plus) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Hépatique/biliaire/pancréatique; et 10.3 Pharmacocinétique). Cette dose totale peut être donnée en une fois, par voie orale.

• Insuffisance rénale

  Il n’est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne ou la fréquence d’administration, ni la voie d’administration chez les patients présentant une atteinte rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

  4.4 Administration

Les comprimés MYLAN-ONDANSETRON doivent être avalés entiers avec du liquide.

4.5 Dose oubliée

En cas de dose oubliée, celle-ci doit être prise dès que possible. Toutefois, s’il est presque l’heure de la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et plutôt continuer selon la posologie habituelle. Il ne faut pas prendre deux doses.

Si le patient ressent des nausées ou à des vomissements, il doit prendre dès que possible la dose oubliée.

5 SURDOSAGE

À ce jour, il existe peu de données sur le surdosage d’ondansétron. Des doses uniques de 84 mg et de 145 mg, et même des doses quotidiennes aussi importantes que 252 mg, n’ont causé que des effets indésirables légers. Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’ondansétron; par conséquent, quand un surdosage est soupçonné, on doit administrer un traitement symptomatique et d’appoint au besoin.

L’emploi d’ipéca dans les cas de surdose d’ondansétron n’est pas recommandée, car la réponse du patient sera probablement neutralisée par l’effet antiémétique de l’ondansétron.

Une « cécité soudaine » (amaurose) pendant 2 ou 3 minutes, accompagnée de constipation sévère, s’est produite chez un patient ayant reçu 72 mg d’ondansétron i.v. en une seule dose. Une hypotension (et un évanouissement) s’est produite chez un autre patient qui a pris 48 mg d’ondansétron par voie orale. Après perfusion de 32 mg du médicament en 4 minutes seulement, un épisode vasovagal avec bloc cardiaque transitoire du second degré a été observé. Des anomalies neuromusculaires, une instabilité autonome, de la somnolence et de brèves convulsions tonico-cloniques généralisées (qui se sont résorbées après l’administration d’une dose de benzodiazépine) ont été observées chez un nourrisson de 12 mois qui a ingéré 7 ou 8 comprimés d’ondansétron à 8 mg (soit environ quarante fois la dose recommandée de 0,1 à 0,15 mg/kg chez l’enfant). Dans tous les cas, la résolution a été totale.

L’ondansétron allonge l’intervalle QT de façon proportionnelle à la dose (voir 10.2 Pharmacodynamie). La surveillance par ECG est recommandée dans les cas de surdosage.

On a signalé des cas évoquant un syndrome sérotoninergique chez de jeunes enfants après un surdosage par voie orale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques).

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

MYLAN-ONDANSETRON en comprimés de 4 mg :

Comprimé pelliculé de forme oblongue et de couleur jaune portant d’un côté l’inscription « ON4 » et de l’autre la lettre « G » en relief. Chaque comprimé contient 4 mg d’ondansétron (sous forme de chlorhydrate dihydraté).

Disponible en plaquettes unitaires alvéolées de 10 comprimés et en flacons de 30 et de 100 comprimés.

MYLAN-ONDANSETRON en comprimés de 8 mg :

Comprimé pelliculé de forme oblongue et de couleur jaune portant d’un côté l’inscription « ON8 » et de l’autre la lettre « G » en relief. Chaque comprimé contient 8 mg d’ondansétron (sous forme de chlorhydrate dihydraté).

Disponible en plaquettes unitaires alvéolées de 10 comprimés et en flacons de 30 et de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

MYLAN-ONDANSETRON (chlorhydrate d’ondansétron dihydraté) ne prévient pas les nausées ni les vomissements qui caractérisent le mal des transports.

Cardiovasculaire

• Allongement de l’intervalle QT

L’ondansétron allonge l’intervalle QT (voir 10.2 Pharmacodynamie, Électrocardiographie). L’importance de l’allongement de l’intervalle QTc dépendra de la concentration sérique maximale (C_max) d’ondansétron, laquelle est en grande partie déterminée par la voie d’administration, la dose et la vitesse de perfusion de l’ondansétron intraveineux. En outre, des cas de torsades de pointes ont été signalés chez des patients recevant l’ondansétron après la commercialisation de ce produit. La torsade de pointes est une tachyarythmie ventriculaire de type polymorphe. Le risque de torsade de pointes augmente généralement avec l’importance de l’allongement QTc produit par le médicament. Les torsades de pointes peuvent être asymptomatiques ou peuvent se manifester chez le patient sous forme d’étourdissement, de palpitations, de syncope ou de convulsions. Si elle persiste, la torsade de pointes peut évoluer vers une fibrillation ventriculaire et une mort cardiaque subite.

Il convient d’éviter l’ondansétron chez des patients présentant un syndrome du QT long congénital. L’ondansétron doit être administré avec prudence aux patients aux prises avec un allongement de l’intervalle QTc ou qui pourraient développer cette anomalie, y compris ceux ayant une insuffisance cardiaque congestive, une bradyarythmie et ceux prenant d’autres produits médicinaux entraînant un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

On doit remédier à l’hypokaliémie, à l’hypomagnésémie et à l’hypocalcémie avant d’amorcer l’administration d’ondansétron.

Au nombre des facteurs de risque de torsade de pointes dans la population en général, citons entre autres les suivants :

• sexe féminin;
• âge de 65 ans ou plus;
• allongement de l’intervalle QT/QTc initial;
• présence de variantes génétiques ayant des effets sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines de régulation;
• antécédents familiaux de mort cardiaque subite avant l’âge de 50 ans; - cardiopathie (p. ex., ischémie ou infarctus du myocarde, hypertrophie ventriculaire gauche, myocardiopathie, trouble de la conduction);
• antécédents d’arythmies (surtout d’arythmies ventriculaires, de fibrillation auriculaire ou de défibrillation auriculaire récente);
• bradycardie (< 50 battements par minute);
• troubles neurologiques aigus (p. ex., hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien); - déficits nutritionnels (p. ex., troubles de l’alimentation, diètes extrêmes); - diabète sucré;
• neuropathie autonome.
• Ischémie myocardique et spasme des artères coronaires

L’ondansétron peut causer un vasospasme des artères coronaires et une ischémie myocardique, lesquels peuvent entraîner un infarctus du myocarde. Dans certains cas, les symptômes sont apparus immédiatement après la perfusion i.v., ou peu après la prise par voie orale, y compris après l’administration de faibles doses chez des patients n’ayant pas de maladie cardiovasculaire préexistante, importante, connue ni d’autres facteurs de risque. La prudence s’impose pendant et après l’administration d’ondansétron, et une surveillance étroite est recommandée chez les patients atteints d’une coronaropathie ischémique ou vasospastique connue ou soupçonnée ou d’une autre maladie cardiovasculaire sous-jacente importante.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’ondansétron ne modifie pas les résultats des tests psychomoteurs et ne cause pas de sédation.

Gastro-intestinal

Comme l’ondansétron est réputé pour augmenter le transit colique, les patients présentant des signes d’une obstruction intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration du MYYLAN-ONDANSETRON.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique et des cas d’insuffisance hépatique ont été signalés chez les patients atteints de cancer inscrits aux essais cliniques. Voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Hépatique/biliaire/pancréatique; et 8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché.

Immunitaire

Une hypersensibilité croisée à l’égard de différents antagonistes des récepteurs 5-HT₃ a été signalée. Des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à un antagoniste des récepteurs 5-HT₃ ont manifesté des réactions encore plus marquées lorsqu’ils ont été exposés à un autre médicament appartenant à la même classe. L’administration d’un autre antagoniste des récepteurs 5-HT₃ n’est pas recommandée comme substitut chez les patients ayant manifesté une réaction d’hypersensibilité même légère à ce type de médicament.

Neurologique

• Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques En de rares occasions, un syndrome sérotoninergique, également connu sous le nom de toxicité sérotoninergique, a été rapporté avec l’ondansétron, en particulier lors d’une utilisation combinée avec d’autres médicaments sérotoninergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Le syndrome sérotoninergique se caractérise par une excitabilité neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de ce syndrome est probable en présence d’au moins un agent sérotoninergique, lorsque l’on observe l’un des symptômes suivants :

• clonus spontané;
• clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse;
• tremblements et hyperréflexie;
• hypertonie, température corporelle > 38 °C et clonus inductible ou oculaire.

Le syndrome malin des neuroleptiques a également été rapporté à de rares occasions avec l’ondansétron, en particulier lors d’une utilisation combinée avec des antipsychotiques (ou neuroleptiques). Les manifestations cliniques du syndrome malin des neuroleptiques recoupent souvent celles du syndrome sérotoninergique, notamment l’hyperthermie, l’hypertonie, l’altération de l’état mental et l’instabilité autonome. Les patients atteints du syndrome malin des neuroleptiques, contrairement à ceux avec un syndrome sérotoninergique, peuvent présenter une rigidité musculaire constante et une hyporéflexie.

Il faut utiliser l’ondansétron avec prudence chez les patients traités avec d’autres médicaments sérotoninergiques ou des antipsychotiques (neuroleptiques). Si un traitement concomitant par l’ondansétron et d’autres antipsychotiques est cliniquement justifié, il est recommandé de surveiller attentivement le patient, en particulier lors du début du traitement et de l’augmentation des doses (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Le syndrome sérotoninergique et le syndrome malin des neuroleptiques peuvent entraîner des affections potentiellement mortelles. Si l’on suspecte l’un des deux, il faut envisager l’arrêt MYLAN ONDANSETRON.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Avant d’amorcer un traitement par MYLAN-ONDANSETRON chez une femme apte à procréer, il faut s’assurer qu’elle n’est pas enceinte.

Avant d’entreprendre un traitement par MYLAN-ONDANSETRON chez une femme apte à procréer, il faut lui faire savoir que ces médicaments peuvent être nocifs pour le fœtus (voir 7.1.1 Femmes enceintes). Les femmes aptes à procréer qui ont une vie sexuelle active et qui sont traitées par MYLAN-ONDANSETRON doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (méthode assortie d’un taux de grossesse inférieur à 1 %) pendant toute la durée du traitement et pendant les deux journées qui suivent la fin de ce dernier.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de l’ondansétron pendant la grossesse n’est pas recommandée.

L’utilisation de l’ondansétron au début de la grossesse a été associée à une légère augmentation des malformations orofaciales. Malgré certaines limites de la méthodologie, les données issues de plusieurs études épidémiologiques menées chez l’humain ont fait état d’une augmentation des cas de fentes orofaciales chez les nourrissons de femmes ayant reçu de l’ondansétron durant le premier trimestre de leur grossesse. Les observations recueillies dans le cadre de ces études ont fourni des résultats contradictoires quant à la survenue de malformations cardiaques.

Chez l’animal, l’ondansétron n’est pas tératogène (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1.2 Allaitement

Chez le rat, l’ondansétron passe dans le lait maternel. Mais, on ne sait pas s’il en est de même chez la femme. Cependant, l’allaitement n’est pas recommandé durant le traitement par l’ondansétron.

7.1.3 Enfants

On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez l’enfant de 3 ans ou moins. MYLAN-ONDANSETRON n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 4 ans (voir 1.1 Enfants (< 18 ans)).

7.1.4 Personnes âgées

Les premières études de phase I regroupant des volontaires âgés en bonne santé ont révélé une légère diminution de la clairance de l’ondansétron liée à l’âge des sujets et une augmentation de la demi-vie du médicament. L’effet sur l’intervalle QTcF devrait être plus marqué chez les patients de 75 ans et plus que chez les jeunes adultes, selon des données modélisées de la relation exposition-réponse. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment mentionnés dans des essais cliniques contrôlés étaient la céphalée (11 %) et la constipation (4 %). Des bouffées vasomotrices ou des sensations de chaleur ont également été signalées (< 1 %).

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Ondansétron a été administré à plus de 2 500 patients dans le monde au cours d’études cliniques contrôlées et il a été bien toléré.

Cardiovasculaire

Il existe quelques rares rapports de tachycardie, d’angor (douleurs thoraciques), de bradycardie, d’hypotension, de syncope et d’altérations de l’ECG.

Système nerveux central

Il existe de rares rapports de convulsions. Des troubles du mouvement et des dyskinésies ont été signalés à une fréquence de 0,1 à 0,3 % dans deux études cliniques d’envergure portant sur l’ondansétron.

Peau

Des éruptions cutanées se sont manifestées chez environ 1 % des patients recevant de l’ondansétron.

Troubles oculaires

On a signalé des troubles visuels transitoires, notamment une vision brouillée, ainsi que de rares cas de cécité transitoire pendant ou peu de temps après le traitement par ondansétron. Ces troubles ont été observés généralement avec le schéma posologique recommandé et principalement durant l’administration par voie intraveineuse. Dans la majorité des cas, la cécité n’a pas duré plus de 20 minutes.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des augmentations transitoires de l’ALT et de l’AST, dépassant de deux fois la limite supérieure de la normale, ont été observées chez environ 5 % des patients. Ces augmentations ne semblaient pas liées à la dose ni à la durée du traitement. Il existe des rapports sur des cas d’insuffisance hépatique et de décès chez des cancéreux recevant des médicaments de façon concomitante, y compris des produits et des antibiotiques pouvant être hépatotoxiques ou cytotoxiques. L’étiologie de l’insuffisance hépatique n’est pas claire.

Hypersensibilité

De rares réactions d’hypersensibilité immédiate, parfois sévères, y compris l’anaphylaxie, le bronchospasme, l’urticaire et l’œdème angioneurotique, ont été signalées.

Métabolisme

Les rapports d’hypokaliémie sont rares.

Autres

Il y a eu des rapports de douleurs abdominales, de faiblesse et de xérostomie.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Plus de 250 millions de jours-patients de traitement par ondansétron ont été effectués depuis le lancement international du produit. Les effets suivants ont été signalés spontanément durant la période postcommercialisation de ondansétron; le lien entre ces effets et l’ondansétron n’est toutefois pas toujours clairement établi.

Le tableau des effets indésirables chez les enfants et les adolescents a été comparable à celui qui a été observé chez les adultes.

Troubles cardiovasculaires

Il y a eu de rares cas (< 0,01 %) d’infarctus du myocarde, d’ischémie myocardique, d’angor, de douleur thoracique avec ou sans sous-décalage du segment S-T, d’arythmies (y compris la tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire, les extrasystoles ventriculaires et la fibrillation auriculaire), d’altérations de l’ECG (y compris le bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré), de palpitations et de syncope.

Rarement et principalement lors de l’administration intraveineuse d’ondansétron, des altérations transitoires de l’ECG incluant un allongement de l’intervalle QTc, des torsades de pointes, une fibrillation ventriculaire, un spasme des artères coronaires, une ischémie myocardique, un arrêt cardiaque et une mort soudaine ont été signalées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Troubles oculaires

Il y a eu des cas très rares de cécité transitoire à la suite du traitement par l’ondansétron, généralement avec le schéma posologique recommandé et principalement durant l’administration intraveineuse.

Dans la majorité des cas signalés, la cécité n’a pas duré plus de 20 minutes. Si la plupart des patients avaient reçu des agents chimiothérapeutiques, dont le cisplatine, quelques cas de cécité transitoire sont survenus après l’administration d’ondansétron pour le traitement des nausées ou vomissements postopératoires et en l’absence de cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été déclarés comme étant d’origine corticale.

Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques

On a parfois signalé des augmentations asymptomatiques des valeurs de la fonction hépatique.

Immunitaire

Des cas rares de réactions d’hypersensibilité parfois sévères (par exemple, œdème de la glotte, stridor, laryngospasme et arrêt cardiorespiratoire) ont également été signalés.

Troubles du système nerveux

Des épisodes transitoires d’étourdissements (< 0,1 %) ont été signalés principalement pendant ou après la perfusion i.v. d’ondansétron.

Des cas peu fréquents (< 1 %) évoquant des réactions extrapyramidales y compris des crises oculogyres ou des réactions dystoniques (dyskinésie oro-faciale, opisthotonos, tremblements, etc.), des troubles du mouvement et des dyskinésies ont été signalés sans séquelles cliniques persistantes probantes.

Des manifestations ressemblant au syndrome sérotoninergique et au syndrome malin des neuroleptiques ont été signalées avec des antiémétiques de la classe des antagonistes des récepteurs 5-HT₃, y compris ondansétron, lorsqu’ils sont administrés en association avec d’autres agents sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

De rares cas de hoquet ont aussi été signalés.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

On fait état de très rares rapports de réactions bulleuses touchant la peau et les muqueuses, y compris des cas mortels. Ces rapports comprenaient des éruptions cutanées toxiques, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique, et sont survenus chez des patients qui prenaient d’autres médicaments pouvant être associés à ces réactions bulleuses.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves (voir 9.4 Interactions médicament-médicament)

• Apomorphine (voir 2 CONTRE-INDICATIONS)
• Médicaments allongeant l’intervalle QTc
• Agents sérotoninergiques

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’ondansétron est en très grande partie métabolisé par plusieurs isoenzymes hépatiques du cytochrome P450 (principalement la CYP 3A4, de même que la CYP 2D6 et la CYP 1A2), et la clairance est réduite chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance hépatique).

Les inducteurs de CYP 3A4 peuvent augmenter la clairance de l’ondansétron (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Inducteurs de CYP 3A4).

L’ondansétron ne semble pas, en soi, stimuler ni inhiber le système enzymatique du cytochrome P450 responsable du métabolisme hépatique de nombreux médicaments.

9.3 Interactions médicaments-comportements

Aucune interaction potentielle n’a été établie relativement aux risques comportementaux.

9.4 Interactions médicament-médicament

Inducteurs de CYP 3A4

Les patients traités par des inducteurs de CYP 3A4 (c.-à-d. phénytoïne, carbamazépine et rifampicine) présentaient une augmentation de la clairance de l’ondansétron administré par voie orale et une baisse des concentrations sanguines de l’ondansétron.

Au cours d’une étude de pharmacocinétique menée auprès de 16 épileptiques traités au long cours par de la carbamazépine ou de la phénytoïne (des inducteurs de CYP 3A4), on a observé une réduction de l’aire sous la courbe (ASC), de la C_max et de la demi-vie de l’ondansétron, ce qui a entraîné une augmentation marquée de la clairance du médicament. Toutefois, aucune modification posologique ne peut être recommandée en raison de la variabilité inter-sujets dans les données recueillies jusqu’à maintenant.

Inhibiteurs de cytochrome P450

Aucun effet sur la clairance de l’ondansétron n’a encore été observé à la suite de l’inhibition de l’enzyme ou d’une activité réduite (p. ex., une déficience de l’isoenzyme CYP 2D6).

Médicaments allongeant l’intervalle QTc

L’emploi concomitant de MYLAN-ONDANSETRON et des médicaments allongeant l’intervalle QTc doit être envisagé avec prudence pour déterminer si le bienfait thérapeutique l’emporte sur le risque éventuel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire; et 9.1 Interactions médicamenteuses graves). Les médicaments qui ont été associés à l’allongement de l’intervalle QTc et/ou torsades de pointes comprennent, sans s’y limiter, les exemples figurant dans la liste suivante. Les classes chimiques et pharmacologiques y figurent bien que ce ne soit pas nécessairement tous les médicaments de ces classes qui soient en cause dans l’allongement de l’intervalle QTc et/ou les torsades de pointes :

• antiarythmiques de classe 1A (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide); • antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone); • antiarythmiques de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone);

• antiémétiques (p. ex., dolasétron, palonosétron, granisétron, dropéridol,

  chlorpromazine, prochlorpérazine);

• inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., vandétanib, sunitinib, nilotinib, lapatinib); • antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, ziprasidone); • antidépresseurs (p. ex., citalopram, fluoxétine, venlafaxine,

  tricycliques/tétracycliques, amitriptyline, imipramine, maprotiline); • opioïdes (p. ex., méthadone);

• dompéridone;
• macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine, tacrolimus);
• quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine);
• antipaludéens (p. ex., quinine, chloroquine);
• antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole); • inhibiteurs d’histone désacétylase (p. ex., vorinostat);
• agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol).

Médicaments causant des anomalies électrolytiques

Il est déconseillé d’utiliser MYLAN-ONDANSETRON en même temps que des médicaments pouvant perturber les taux d’électrolytes. Ces médicaments comprennent, sans s’y limiter, les suivants :

• diurétiques de l’anse, thiazidiques ou apparentés;
• laxatifs et lavements;
• amphotéricine B;
• corticostéroïdes à forte dose.

Tramadol

Des études menées auprès d’un nombre limité de sujets indiquent que l’ondansétron peut réduire l’effet analgésique du tramadol.

Apomorphine

Compte tenu des cas rapportés d’hypotension profonde et de perte de conscience lorsque l’ondansétron a été administré avec du chlorhydrate d’apomorphine, l’emploi concomitant de ces médicaments est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; et 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

Médicaments sérotoninergiques

Comme c’est le cas avec d’autres agents sérotoninergiques, le syndrome (ou la toxicité) sérotoninergique, un trouble pouvant menacer la vie du patient, peut survenir lors du traitement antiémétique à l’aide d’antagonistes des récepteurs 5-HT₃ s’ils sont administrés en association avec d’autres agents pouvant influer sur le système des neurotransmetteurs sérotoninergiques (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques, d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT₃, le lithium, la sibutramine, le fentanyl et ses analogues, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pertazocine, le millepertuis (Hypericum perforatum), les IMAO, dont la phénelzine, le moclobémide, la tranylcypromine linézolide [un antibiotique qui est un IMAO non sélectif et réversible], et le bleu de méthylène) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique; et 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

Antipsychotiques (ou neuroleptiques)

Le syndrome malin des neuroleptiques a rarement été signalé avec l’ondansétron, en particulier lors d’un emploi combiné avec des antipsychotiques, ou neuroleptiques (p. ex., l’halopéridol, l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

La liste ci-dessus des interactions médicamenteuses potentielles n’est pas exhaustive. Il convient de consulter les sources d’information mises à jour pour connaître les nouveaux médicaments homologués qui allongent l’intervalle QTc, ont une incidence sur le système sérotoninergique, augmentent l’activité de l’isoenzyme CYP 3A4 ou causent des déséquilibres électrolytiques, de même que les médicaments plus anciens pour lesquels ces effets ont été récemment établis.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec les produits à base de plante médicinale n’a été établie. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on utilise MYLAN-ONDANSETRON avec des produits à base de plantes médicinales qui peuvent modifier les taux de sérotonine ou agir comme inducteurs ou inhibiteurs de CYP 3A4, comme le millepertuis, le ginseng, le L-tryptophane, la valériane et le Ginkgo biloba.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec les tests de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Ondansétron est un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT₃, qui forment un des sous-types de récepteurs de la sérotonine. La manière précise dont il supprime les nausées et les vomissements causés par la chimiothérapie n’est pas connue.

La chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie sont associées à la libération de sérotonine (ou 5-hydroxytryptamine, 5-HT) des cellules entérochromaffines de l’intestin grêle, qui déclencherait vraisemblablement un réflexe de vomissement en stimulant les récepteurs 5-HT₃ situés sur les fibres afférentes du vague. L’ondansétron peut bloquer le déclenchement de ce réflexe. L’excitation des fibres afférentes du vague peut aussi provoquer la libération de sérotonine de la zone chémoréceptrice réflexogène de l’area postrema, située dans le plancher du quatrième ventricule. Par conséquent, le pouvoir antiémétique de l’ondansétron s’expliquerait par son action antagoniste sur la sérotonine spécifiquement aux récepteurs 5-HT₃ situés sur les neurones des systèmes nerveux périphérique ou central, ou les deux.

Le mode d’action antiémétique de l’ondansétron dans les nausées et les vomissements postopératoires n’est pas connu.

10.2 Pharmacodynamie

Les récepteurs de la sérotonine de type 5-HT₃ sont présents à la fois en périphérie et sur les terminaisons du nerf vague. L’ondansétron agit vraisemblablement en prévenant l’activation de ces récepteurs ou des récepteurs localisés dans d’autres régions du système nerveux central. Les systèmes nerveux périphérique et central semblent être mis en jeu, car une vagotomie abdominale et une micro-injection d’ondansétron ou d’autres antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT₃ directement dans l’area postrema suppriment les vomissements provoqués par le cisplatine, alors que les antagonistes spécifiques des récepteurs 5-HT₁ (maléate de méthiothépine) et 5-HT₂ (kétansérine) n’ont aucun effet.

L’ondansétron est très sélectif pour les récepteurs 5-HT₃; il ne se fixe que très peu aux autres récepteurs comme les récepteurs 5-HT₁ ou 5-HT₂, les adrénorécepteurs α₁, α₂, β₁ ou β₂, les récepteurs D₁ et D₂, les récepteurs muscariniques, nicotiniques, les récepteurs GABAA et les récepteurs H₁ et H₂.

Cette spécificité pharmacologique de l’ondansétron pourrait expliquer l’absence d’effets indésirables extrapyramidaux, qui sont fréquents avec le métoclopramide, médicament qui se fixe préférentiellement aux récepteurs dopaminergiques de sous-type D₂.

Des études pharmacodynamiques in vivo ont porté sur les effets de l’ondansétron sur la vidange gastrique, le transit du grêle et la motilité œsophagienne.

Les doses d’ondansétron, aussi bien orales (16 mg, 3 f.p.j.) qu’intraveineuses (5-10 mg), n’ont eu aucun effet significatif sur la vidange gastrique chez des volontaires sains de même que chez des patients présentant un retard dans la vidange gastrique. Cependant, dans une étude, des doses i.v. de 8 mg ont de fait augmenté la vidange gastrique chez plus de la moitié des volontaires.

La perfusion i.v. de 1 mg ou de 5 mg d’ondansétron a eu tendance à augmenter le temps de transit du grêle, et des doses i.v. uniques de 10 mg d’ondansétron ont diminué la pression du sphincter inférieur de l’œsophage chez quelques sujets.

Électrocardiographie

Une étude portant sur les canaux ioniques de cellules cardiaques humaines clonées a montré que l’ondansétron pouvait avoir un effet sur la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques hERG à des concentrations pertinentes sur le plan clinique. Un allongement de l’intervalle QT proportionnel à la dose a été observé dans le cadre d’une étude approfondie de l’intervalle QT réalisée chez des sujets volontaires humains.

L’effet de l’ondansétron sur l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude croisée, à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par placebo et témoin positif (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes en santé. L’ondansétron a été évalué à doses uniques de 8 mg et 32 mg, administrés par perfusion intraveineuse durant 15 minutes. À la plus forte dose évaluée de 32 mg, un allongement de l’intervalle QTc corrigé selon la formule de Fridericia (QT/RR^0,33 = QTcF) a été observé 15 minutes à 4 heures suivant le début de la perfusion de 15 minutes, avec une différence maximale moyenne (limite supérieure de l’IC à 90 %) dans le QTcF par rapport à celui du placebo après la correction de la valeur initiale de 19,6 (21,5) ms à 20 minutes. À la plus faible dose évaluée de 8 mg, un allongement de l’intervalle QTc a été observé 15 minutes à 1 heure suivant le début de la perfusion de 15 minutes, avec une différence moyenne maximale (limite supérieure de l’IC à 90 %) dans le QTcF par rapport à celui du placebo après la correction de la valeur initiale de 5,8 (7,8) ms à 15 minutes. On s’attend à ce que l’importance de l’allongement QTc causé par l’ondansétron soit plus grande si le taux de perfusion est plus rapide que 15 minutes. Il ne faut pas administrer une dose intraveineuse d’ondansétron à 32 mg.

Aucun effet lié au traitement sur le complexe QRS et l’intervalle P-R n’a été relevé aux doses de 8 ou 32 mg.

Différence moyenne des moindres carrés (IC à 90 %) dans l’intervalle QTcF entre le traitement et le placebo au fil du temps

Une étude d’évaluation par ECG n’a pas été réalisée dans le cas de l’administration d’ondansétron par voie orale. D’après les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques, une dose orale de 8 mg d’ondansétron pourrait entraîner une augmentation moyenne de l’intervalle QTcF de 0,7 ms (IC à 90 % : 2,1-3,3) à l’état d’équilibre, laissant présager une concentration plasmatique maximale moyenne de 24,7 ng/mL (IC à 95 % : 21,1-29,0).

L’importance de l’allongement de l’intervalle QTc à la dose recommandée de 5 mg/m² chez les enfants n’a pas été étudiée, mais les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques laissent prévoir une augmentation moyenne de 6,6 ms (IC à 90 % : 2,8-10,7) aux concentrations plasmatiques maximales.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Des études pharmacocinétiques chez des volontaires ont révélé que des concentrations plasmatiques de pointe de 20 à 30 ng/mL étaient atteintes environ 1 ½ heure après l’administration orale de 8 mg d’ondansétron. L’administration de comprimés à 8 mg toutes les 8 heures pendant 6 jours a fait passer la concentration plasmatique maximale à 40 ng/mL.

Distribution

La biodisponibilité absolue de l’ondansétron chez l’humain et sa liaison aux protéines

Planned Relative Time (HRS)

Ond 8mg Ond 32mg plasmatiques sont d’environ 60 % et 73 %, respectivement.

Métabolisme

Des études in vitro sur le métabolisme ont révélé que l’ondansétron est un substrat de certaines isoenzymes hépatiques du cytochrome P450 humain, notamment CYP 1A2, CYP 2D6 et CYP 3A4. L’isoenzyme CYP 3A4 joue un rôle de premier plan dans le métabolisme global de l’ondansétron. Étant donné l’abondance des enzymes pouvant métaboliser l’ondansétron, l’inhibition ou la disparition de l’une d’elles (p. ex., une déficience de l’isoenzyme CYP 2D6) sera vraisemblablement compensée par les autres enzymes et fera probablement peu varier, dans son ensemble, la clairance de l’ondansétron. Les inducteurs de CYP 3A4 peuvent augmenter la clairance (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Inducteurs de CYP 3A4).

Élimination

Après le métabolisme important d’une dose administrée par voie orale ou i.v., l’ondansétron est excrété dans l’urine et les selles. Chez l’humain, moins de 10 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Les principaux métabolites urinaires sont les glucurono- (45 %) et sulfoconjugués (20 %) et les produits d’hydroxylation (10 %).

Après administration d’une dose de 8 mg par voie orale ou i.v., la demi-vie de l’ondansétron est de 3 ou 4 heures environ; chez les personnes âgées, elle peut atteindre 6 à 8 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Personnes âgées

Les premières études de phase I regroupant des volontaires âgés en bonne santé ont révélé une légère diminution de la clairance de l’ondansétron liée à l’âge des sujets et une augmentation de la demi-vie du médicament. Cependant, la grande variabilité inter-sujets s’est traduite par un chevauchement considérable des résultats des sujets jeunes (< 65 ans) et des sujets âgés (≥ 65 ans) au regard des paramètres pharmacocinétiques; aucune différence n’a été observée globalement sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité entre les patients cancéreux jeunes et âgés qui ont participé aux études cliniques sur le traitement des nausées et des vomissements consécutifs à la chimiothérapie (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Personnes âgées). Les données concernant les patients de 75 ans et plus sont limitées.

Les données modélisées plus récentes sur les concentrations plasmatiques d’ondansétron et la réponse à l’exposition au médicament permettent de prévoir que l’effet sur l’intervalle QTcF sera plus marqué chez les patients de 75 ans et plus que chez les jeunes adultes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Personnes âgées).

• Polymorphisme génétique

Isoenzyme CYP 2D6 : La demi-vie d’élimination et les taux plasmatiques d’une dose unique de 8 mg i.v. d’ondansétron ne sont pas différents selon qu’il s’agit de patients considérés comme des métaboliseurs lents ou comme des métaboliseurs rapides de la spartéine et de la débrisoquine (substrats de CYP 2D6). Aucune modification de la dose quotidienne ni de la fréquence d’administration de l’ondansétron n’est recommandée chez les métaboliseurs lents de l’isoenzyme CYP 2D6.

• Insuffisance hépatique

Le foie métabolise largement l’ondansétron. La clairance d’une dose intraveineuse de 8 mg d’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique du médicament est significativement prolongée chez les sujets présentant une atteinte hépatique sévère. Il est donc recommandé de diminuer la dose chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

Le médicament n’a pas été étudié chez des patients souffrant d’un ictère.

• Insuffisance rénale

On ne s’attend pas à ce que l’insuffisance rénale exerce un effet significatif sur la clairance totale de l’ondansétron, étant donné que la clairance rénale ne représente que 5 % de la clairance totale. Aucune modification posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte rénale (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

MYLAN-ONDANSETRON en comprimés doit être conservé à une température comprise entre 15°C et 30°C, à l’abri de la lumière.

Conserver dans un endroit sûr hors de la portée et de la vue des enfants. Aucune instruction particulière d’élimination.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune instruction spéciale de manipulation n’est requise pour ce produit pharmaceutique. PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate d’ondansétron dihydraté

Nom chimique : chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-

1-yl) méthyl]-4H-carbazol-4-one dihydraté

Formule moléculaire et masse moléculaire :

C₁₈H₁₉N₃O_•HCl_•2H₂O (chlorhydrate dihydraté) 365,9 g/mol C₁₈H₁₉N₃O (base) 293,4 g/mol (base)

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate d’ondansétron dihydraté est une poudre dont la couleur varie du blanc au blanc cassé. Il est soluble en petite quantité dans l’eau et dans l’alcool, soluble dans le méthanol et légèrement soluble dans le dichlorométhane. Le point de fusion du chlorhydrate d’ondansétron dihydraté se situe entre 180 et 184°C. Son pKa est de 7,4 et son pH se situe entre 4,6 et 5,0.

L’ondansétron est une poudre dont la couleur varie du blanc au blanc cassé. Il est soluble à un pH de 1,2 et pratiquement insoluble dans l’eau. Sa solubilité diminue à mesure que son pH augmente, variant de très légèrement soluble à un pH de 3,5 et de 4,5 à pratiquement insoluble à un pH de 8. Il est soluble dans le chloroforme et légèrement soluble dans l’acétonitrile et le méthanol.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Les données cliniques d’essais pour les indications pour lesquelles le médicament a été initialement approuvé ne sont pas disponibles.

Les résultats d’études cliniques indiquant le nombre et le pourcentage de patients qui ont obtenu une réponse complète à l’ondansétron (aucun épisode émétique), pour les vomissements postopératoires ou consécutifs à la chimiothérapie, sont présentés dans les tableaux suivants.

Prévention des nausées et vomissements consécutifs à une chimiothérapie

Tableau 2 – Prévention des vomissements causés par la chimiothérapie – réponse sur une période de 24 heures*

* Résultats d’une étude initiale portant sur différentes posologies.

Prévention des vomissements postopératoires

Tableau 3 – Prévention des vomissements postopératoires – réponse sur une période de 24 heures*

* La majorité des participants aux études sur la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires par d'ondansétron étaient des femmes adultes qui ont reçu une anesthésie équilibrée pour une chirurgie gynécologique.

Prévention des vomissements consécutifs à une radiothérapie

Tableau 4 – Prévention des vomissements causés par la radiothérapie – réponse sur une période de 24 heures*

* Résultats d’une étude réalisée chez des hommes et des femmes adultes recevant une seule dose élevée de radiothérapie (de 800 à 1 000 cGy) sur un champ abdominal antérieur ou postérieur ≥ 80 cm².

* Les patients ont reçu la première dose d'ondansétron en comprimé à 8 mg ou le métoclopramide (10 mg) 1 ou 2 heures avant la radiothérapie. Si la radiothérapie avait lieu le matin, 2 doses additionnelles du traitement à l’étude étaient administrées (1 comprimé en fin d’après-midi et 1 avant le coucher). Si la radiothérapie était en après-midi, les patients prenaient seulement 1 autre comprimé ce jour-là avant d’aller au lit. Les patients continuaient ensuite de prendre le médicament par voie orale à raison de trois comprimés par jour pendant 3 à 5 jours.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude comparative de biodisponibilité, croisée, à répartition aléatoire, à dose unique (1 x 8 mg) de MYLAN-ONDANSETRON (Mylan Pharmaceuticals ULC) et de Zofran (GlaxoSmithKline) a été réalisée chez des volontaires adultes de sexe masculin en bonne santé, à jeun. Un résumé des données des 24 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique figure dans le tableau ci-dessous.

SOMMAIRE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

¹ Comprimés de 8 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) de MYLAN-ONDANSETRON (ondansétron). ² Comprimés de 8 mg (GlaxoSmithKline, Grèce) de Zofran (ondansétron). ³ Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

• Toxicité aiguë

Des doses uniques d’ondansétron allant jusqu’à la DL₅₀ chez la souris et le rat ont généralement été bien tolérées. Les effets indésirables, y compris tremblements et comportement convulsif, ne se sont manifestés qu’à des doses approchant les valeurs létales.

Tableau 5 – Toxicité aiguë

Tous les décès ont résulté des effets aigus du traitement, les signes cliniques observés traduisant des effets centraux associés à des comportements dépressifs. Ces effets n’ont pas été associés à des changements histopathologiques apparents dans le cerveau. La toxicité n’a touché aucun organe particulier.

• Toxicité à long terme

Tableau 6 – Études de toxicité subaiguë

La dose quotidienne maximale chez le rat pouvait être plus élevée lorsque les doses étaient augmentées graduellement. Des doses identiques se sont révélées mortelles chez le rat qui n’avait pas préalablement reçu d’ondansétron. Chez le rat et le chien, les réactions post-administration comprenaient ce qui suit : ataxie, exophtalmie, mydriase, tremblements et altérations respiratoires. À forte dose, des augmentations de l’activité des enzymes hépatiques (ALT et AST) ont été notées. Des chiens ayant reçu 6,75 mg/kg/jour par voie i.v. ont présenté une irritation des veines, sous forme de constriction et d’épaississement, causant une certaine résistance à l’introduction de l’aiguille. Ces changements ont été observés après 7 jours de traitement, mais ont régressé quand la concentration de la dose a été réduite.

Tableau 7 – Toxicité chronique

Génotoxicité

D’après les résultats des tests de mutagénicité sur des souches mutantes de Salmonella typhimurium, d’Escherichia coli ou de Saccharomyces cerevisiae, avec ou sans activation métabolique par un extrait post-mitochondrial de foie de rat, rien n’indique que le produit soit mutagène.

Il n’y a également aucune indication d’altération du matériel génétique d’après les études in vitro de mutations des cellules de mammifères V-79, de tests d’aberrations chromosomiques in vitro utilisant des lymphocytes périphériques humains, ou des études d’aberrations chromosomiques in vivo dans la moelle osseuse de la souris

Cancérogénicité

Tableau 8 – Études de cancérogénicité

L’ondansétron ne s’est révélé oncogène pour aucun des tissus.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

L’ondansétron ne s’est pas révélé tératogène chez le rat et le lapin même à des doses maximales n’occasionnant pas de convulsions (rat : 15 mg/kg/jour; lapin : 30 mg/kg/jour; les rates et les lapines ont respectivement reçu des doses équivalant à environ 6 et 24 fois la dose maximale administrée par voie orale aux humains, soit 24 mg/jour, la dose étant calculée d’après la surface corporelle). Aucun effet indésirable sur la gestation, le développement fœtal ou postnatal n’a été observé chez le rat, et aucune anomalie fœtale n’a été enregistrée chez le lapin après administration d’ondansétron par voie orale.

Au cours d’une étude de l’organogenèse, une légère toxicité a été notée chez les lapines qui avaient reçu la plus forte dose i.v. (4,0 mg/kg/jour). Les effets comprenaient une perte pondérale chez la mère et une augmentation de la fréquence de la mortalité fœtale précoce. Dans une étude de fertilité chez le rat, il y a eu diminution, liée à la dose, du pourcentage des jeunes rats survivants de la génération F2, mais la signification de ce phénomène n’est pas claire.

L’administration d’ondansétron à des rates et à des lapines gravides a révélé que les fœtus étaient exposés à de faibles concentrations d’ondansétron et de ses métabolites. L’ondansétron est retenu dans les yeux du fœtus, vraisemblablement fixé à la mélanine. Chez le rat, le passage de l’ondansétron et de ses métabolites dans le lait maternel est important. La concentration d’ondansétron non métabolisé était plus élevée dans le lait maternel que dans le plasma prélevés simultanément.

L’administration quotidienne d’ondansétron à des rates gravides (elles ont reçu des doses équivalant à environ 6 fois la dose maximale administrée par voie orale aux humains, soit 24 mg/jour, la dose étant calculée d’après la surface corporelle) à des doses pouvant atteindre 15 mg/kg/jour, à compter du jour 17 de la gestation jusqu’au jour 22 après la mise bas, n’a eu aucun effet sur la gestation, pas plus que sur le développement postnatal et l’accouplement des sujets de la génération F1. Le développement fœtal de la génération F2 a été comparable à celui des témoins; cependant, le nombre d’implantations et de fœtus viables a été moins important dans le groupe ayant reçu la plus forte dose que dans le groupe témoin.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ZOFRAN® ODT comprimés à dissolution orale, 4 mg et 8 mg, numéro de contrôle de soumission 278769, Monographie de produit, Sandoz Canada Inc. 27 février 2024.