Mylan-Rizatriptan ODT : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT (benzoate de rizatriptan) est indiqué :

• chez les adultes dans le traitement des crises de migraine aiguë avec ou sans aura.

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT n’est pas indiqué pour le traitement prophylactique de la migraine ni pour le traitement de la migraine basilaire, ophtalmoplégique ou hémiplégique (voir CONTRE-INDICATIONS). L’innocuité et l’efficacité de benzoate de rizatriptan n’ont pas été établies dans le cas de la céphalée vasculaire de Horton (céphalée en grappes), laquelle est observée chez les patients âgés, et plus particulièrement chez les hommes.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de benzoate de rizatriptan n’ayant pas été établies chez les patients de moins de 18 ans, l’administration de ce médicament aux patients de ce groupe d’âge n’est pas recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations et situations particulières).

Personnes âgées (> 65 ans)

L’innocuité et l’efficacité de benzoate de rizatriptan n’ayant pas fait l’objet d’études adéquates auprès des patients de plus de 65 ans, l’administration de ce médicament aux patients de ce groupe d’âge n’est pas recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT est contre-indiqué chez les patients présentant des signes ou des symptômes, passés ou présents, de cardiopathie ischémique, de syndrome vasculaire cérébral, de maladie vasculaire périphérique, de cardiopathie valvulaire ou d’arythmie cardiaque (plus particulièrement de tachycardie). En outre, MYLAN-RIZATRIPTAN ODT ne devrait pas être administré aux patients présentant d’autres maladies cardiovasculaires sous-jacentes graves (p. ex., maladie athéroscléreuse ou cardiopathie congénitale). La cardiopathie ischémique inclut, entre autres, tout type d’angine de poitrine (p. ex., angor d’effort stable et crises angiospastiques tel angor de Prinzmetal), toute forme d’infarctus du myocarde et toute ischémie myocardique silencieuse. Les syndromes vasculaires cérébraux incluent, mais non de façon restrictive, les accidents vasculaires cérébraux de tout type et l’ischémie cérébrale transitoire (ICT). Les maladies vasculaires périphériques incluent, entre autres, l’infarctus mésentérique et le syndrome de Raynaud (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Comme MYLAN-RIZATRIPTAN ODT est susceptible d’augmenter la tension artérielle, il ne doit pas être administré aux patients atteints d’hypertension grave ou non maîtrisée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT est contre-indiqué dans les 24 heures suivant un traitement avec un autre agoniste de la 5-HT1 ou un alcaloïde de l’ergot, tels la dihydroergotamine et le méthysergide.

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT est contre-indiqué chez les patients atteints de migraine basilaire, ophtalmoplégique ou hémiplégique.

Rizatriptan est contre-indiqué chez les patients traités au moyen d’un inhibiteur de la MAO ou ayant cessé un traitement au moyen d’un inhibiteur de la MAO depuis moins de deux semaines (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

En raison du manque de données, MYLAN-RIZATRIPTAN ODT est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au rizatriptan ou à l’un des composants du produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT ne devrait être administré qu’aux patients chez qui le diagnostic de migraine est clairement établi.

Si un patient ne réagit pas à la dose initiale de rizatriptan, le diagnostic de migraine devrait être remis en question avant d’administrer une deuxième dose.

Effets psychomoteurs

Des étourdissements, de la somnolence et de l’asthénie ou de la fatigue ont été rapportés par certains patients au cours des études cliniques portant sur le benzoate de rizatriptan (voir EFFETS INDÉSIRABLES). On doit aviser les patients d’éviter de conduire une automobile ou de faire fonctionner une machine jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que MYLAN-RIZATRIPTAN ODT n’entraîne chez eux aucune de ces réactions.

Système cardiovasculaire

Risque d’ischémie myocardique, d’infarctus du myocarde et d’autres troubles cardiaques Le benzoate de rizatriptan a été associé à une douleur et une oppression thoraciques ou cervicales transitoires pouvant rappeler une angine de poitrine. Lors de l’administration d’autres agonistes des récepteurs de la 5-HT1, ces symptômes ont, dans de rares cas, été considérés comme la conséquence probable d’un vasospasme coronarien ou d’une ischémie myocardique. Des événements coronariens ou des arythmies graves ont été rapportés, quoique rarement, à la suite de l’administration d’autres agonistes des récepteurs de la 5-HT1, et pourraient donc être observés avec la prise de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT. En raison du risque potentiel de vasospasmes coronariens associé à cette classe de médicaments (agonistes de la 5-HT1B/1D), MYLAN-RIZATRIPTAN ODT ne devrait pas être administré à des patients atteints de cardiopathie angiospastique ou ischémique confirmée (voir CONTRE-INDICATIONS). MYLAN-RIZATRIPTAN ODT ne doit pas être administré aux patients chez qui une coronaropathie non diagnostiquée demeure prévisible en raison de la présence de facteurs de risque (hypertension, hypercholestérolémie, tabagisme, obésité, diabète, antécédents familiaux importants de coronaropathie, ménopause physiologique ou chirurgicale et chez l’homme de plus de 40 ans), à moins que l’évaluation de la fonction cardiovasculaire indique, avec suffisamment de certitude, que le patient présente peu de risque de coronaropathie, d’ischémie myocardique ou d’autres troubles cardiovasculaires sous-jacents graves. La sensibilité des techniques diagnostiques pour déterminer la présence d’une maladie cardiovasculaire ou toute prédisposition à un angiospasme coronarien est pour le moment inconnue. MYLAN-RIZATRIPTAN ODT est contre-indiqué si l’évaluation cardiovasculaire, les antécédents du patient, l’électrocardiographie ou tout autre examen révèlent un risque d’angiospasme coronarien ou d’ischémie myocardique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Chez les patients présentant des facteurs de risque de coronaropathie, mais dont la fonction cardiovasculaire est satisfaisante à l’examen, la dose initiale de rizatriptan devrait être administrée au cabinet du médecin ou dans un établissement où le personnel et l’équipement sont adéquats. Comme il arrive que l’ischémie myocardique ne soit pas accompagnée de symptômes cliniques, un électrocardiogramme (ECG) devrait être envisagé dans l’intervalle qui suit la prise initiale de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT chez les patients présentant des facteurs de risque. Cependant, l’absence des effets cardio-vasculaires médicamenteux à l’occasion de la dose initiale n’exclut pas la possibilité d’observer ces manifestations lors des doses subséquentes.

Les personnes qui utilisent MYLAN-RIZATRIPTAN ODT de façon intermittente depuis de longues périodes, et qui présentent ou pourraient présenter l’un des facteurs de risque de coronaropathie mentionnés précédemment, devraient subir, à intervalles réguliers, une évaluation cardiovasculaire s’ils continuent à prendre MYLAN-RIZATRIPTAN ODT.

Si des symptômes d’angine surviennent après l’utilisation de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT, un ECG devrait être réalisé afin de déceler la présence de modifications évoquant une ischémie.

La démarche systématique décrite ci-dessus vise à réduire la probabilité qu’un patient atteint d’une maladie cardiovasculaire non diagnostiquée reçoive par mégarde MYLAN-RIZATRIPTAN ODT.

Un inconfort au niveau de la poitrine, du cou, de la gorge ou de la mâchoire (y compris une douleur, une oppression, une lourdeur ou un serrement) a été rapporté après la prise de rizatriptan. Comme les médicaments de cette classe peuvent causer un angiospasme coronarien, on devrait rechercher, avant d’administrer une dose additionnelle, la présence d’une coronaropathie ou d’une prédisposition à un angor de Prinzmetal chez les patients qui présentent, après la prise du rizatriptan, des signes ou des symptômes rappelant une angine et procéder à une surveillance électrocardiographique du patient si des symptômes semblables réapparaissent après la reprise du traitement. De même, les patients présentant, après la prise de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT, d’autres signes ou symptômes évoquant une diminution du débit artériel (tels un infarctus mésentérique ou un syndrome de Raynaud) devraient faire l’objet d’une évaluation en vue de déceler la présence d’une athérosclérose ou d’une prédisposition à un angiospasme (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Événements cardiovasculaires et décès reliés aux agonistes des récepteurs de la 5-HT1

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT peut occasionner un angiospasme coronarien. Des événements cardiaques graves, tels un infarctus aigu du myocarde, des troubles importants du rythme cardiaque et la mort, ont été rapportés dans les quelques heures suivant l’administration d’agonistes des récepteurs de la 5-HT₁. Étant donné la vaste utilisation des agonistes des récepteurs de la 5-HT₁ dans le traitement de la migraine, la fréquence de ces événements demeure extrêmement faible.

Données obtenues avant la commercialisation de benzoate de rizatriptan

Des 4 200 patients traités au moyen d’au moins une dose orale de 5 mg ou de 10 mg de rizatriptan dans le cadre d’études cliniques précédant la commercialisation de benzoate de rizatriptan, 33 ont présenté des anomalies à l’ECG. On a rapporté une douleur thoracique, accompagnée de modifications électrocardiographiques possibles de nature ischémique, chez un patient après l’administration d’une dose unique de 10 mg de rizatriptan.

Données obtenues après la commercialisation de benzoate de rizatriptan

Des événements cardiovasculaires graves ont été signalés à la suite de l’utilisation de benzoate de rizatriptan. En raison de la nature non contrôlée de la surveillance après la commercialisation, il est impossible de déterminer avec certitude la proportion de cas signalés qui étaient réellement attribuables au benzoate de rizatriptan, ni d’établir clairement un lien de cause à effet en ce qui a trait aux cas individuels.

Événements vasculaires cérébraux et décès reliés aux agonistes des récepteurs de la 5-HT1

Une hémorragie cérébrale, une hémorragie sous-arachnoïdienne, un accident vasculaire cérébral et d’autres événements vasculaires cérébraux ont été observés chez les patients traités au moyen d’un agoniste des récepteurs de la 5-HT₁, dont certains ont été fatals. Dans certains cas, il semble que le trouble vasculaire cérébral ait été l’événement initial, les agonistes ayant été administrés sur l’assomption erronée voulant que les symptômes soient attribuables à une crise migraineuse. Avant de traiter les céphalées migraineuses avec MYLAN-RIZATRIPTAN ODT chez les patients pour qui le diagnostic de migraine n’a pas été établi au préalable ou chez ceux qui présentent des symptômes atypiques, on devrait s’assurer d’éliminer la possibilité de tout autre trouble neurologique grave. Si un patient ne répond pas à la première dose, il convient de réévaluer le diagnostic avant qu’il prenne une deuxième dose. Il est important de noter que les patients atteints de migraine peuvent présenter un risque plus élevé d’événements vasculaires cérébraux (p. ex., accident vasculaire cérébral, hémorragie, accident ischémique transitoire).

Études pharmacologiques particulières réalisées avec un autre agoniste des récepteurs de la 5-HT1 sur la fonction cardiovasculaire

Chez des sujets (n = 10) soumis à une angiographie en raison d’un diagnostic présomptif de coronaropathie, l’administration par voie sous-cutanée d’une dose de 1,5 mg d’un agoniste des récepteurs de la 5-HT₁ a entraîné une augmentation de 8 % de la tension artérielle aortique, de 18 % de la tension artérielle pulmonaire et de 8 % de la résistance vasculaire générale. En outre, une douleur ou une oppression thoracique légère a été rapportée par quatre sujets. Des augmentations significatives de la tension artérielle ont été observées chez trois des sujets (dont deux ont aussi rapporté un inconfort ou une douleur à la poitrine). Les résultats de l’angiographie diagnostique ont révélé que neuf sujets présentaient des artères coronaires normales, et qu’un autre était atteint d’une coronaropathie légère.

Dans une autre étude menée avec le même médicament, des patients migraineux (n = 35) ne présentant aucune maladie cardiovasculaire ont été soumis à une tomographie par émission de positrons dans le but d’évaluer la perfusion myocardique au moment où une dose de 1,5 mg leur

était administrée par voie sous-cutanée en l’absence de crise migraineuse. On a noté une réduction de la réserve de vasodilatation coronarienne (~10 %), une augmentation de la résistance coronarienne (~20 %) et une diminution du flux sanguin myocardique hyperhémié (~10 %). La portée de ces observations sur l’utilisation de la dose orale recommandée de cet agoniste des récepteurs de la 5-HT₁ n’est pas connue.

Benzoate de rizatriptan n’a pas fait l’objet d’études de ce type. Toutefois, puisque les agonistes des récepteurs de la 5-HT₁ ont une pharmacodynamie commune, la possibilité de telles réactions cardiovasculaires devrait être envisagée lorsqu’un produit de cette classe médicamenteuse est prescrit.

Autres événements de type angiospastique

Les agonistes des récepteurs de la 5-HT₁ peuvent entraîner des réactions angiospastiques autres qu’un angiospasme coronarien. La vaste somme des données de postcommercialisation accumulées jusqu’à maintenant a montré qu’un autre agoniste des récepteurs de la 5-HT₁ avait occasionné, quoique rarement, une ischémie vasculaire périphérique et une ischémie colique accompagnée d’une douleur abdominale et d’une diarrhée sanglante.

Augmentation de la tension artérielle

Une augmentation significative de la tension artérielle, y compris une crise hypertensive, a été observée, quoique rarement, chez des patients traités au moyen d’agonistes des récepteurs de la 5-HT₁ qui présentaient ou non des antécédents d’hypertension. Chez des hommes et des femmes jeunes et en bonne santé ayant reçu la dose maximale de benzoate de rizatriptan (10 mg toutes les deux heures pour un total de trois doses), on a rapporté une légère augmentation de la tension artérielle (environ 2-3 mmHg). Le rizatriptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’hypertension grave ou non maîtrisée (voir CONTRE-INDICATIONS). Chez les patients dont l’hypertension est maîtrisée, MYLAN-RIZATRIPTAN ODT doit être administré avec prudence, car une augmentation transitoire de la tension artérielle et de la résistance vasculaire périphérique a été observée chez une faible proportion de patients.

Système endocrinien et métabolisme

Phénylcétonurie

On doit informer les patients atteints de phénylcétonurie que les comprimés MYLAN-RIZATRIPTAN ODT renferment de la phénylalanine (un composant de l’aspartame). Chaque comprimé à 5 mg contient 2,8 de phénylalanine et chaque comprimé à 10 mg contient 5,6 mg de phénylalanine.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Le rizatriptan doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, car on a observé chez ces patients une hausse d’environ 30 % des concentrations plasmatiques (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Le rizatriptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave en raison de l’absence de

données concernant ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques ou anaphylactoïdes) peuvent survenir, quoique rarement, chez les patients traités au moyen d’un agoniste des récepteurs de la 5-HT₁ tel que MYLAN-RIZATRIPTAN / MYLAN-RIZATRIPTAN ODT. De telles réactions peuvent mettre en danger la vie du patient, voire être fatales. En général, les réactions d’hypersensibilité aux médicaments sont plus susceptibles de survenir chez des sujets présentant des antécédents d’hypersensibilité à plusieurs allergènes. En raison de la possibilité de réactions d’hypersensibilité croisée, MYLAN-RIZATRIPTAN ODT ne devrait pas être utilisé chez des patients présentant des antécédents d’hypersensibilité à des agonistes apparentés des récepteurs de la 5-HT₁.

Système nerveux

On doit s’assurer d’éliminer la possibilité de tout autre trouble neurologique grave avant d’instaurer un traitement antimigraineux chez les patients pour qui le diagnostic de migraine n’a pas été établi au préalable ou chez ceux dont la céphalée diffère des crises habituelles. Il est arrivé, dans de rares cas, qu’un agoniste des récepteurs de la 5-HT₁ ait été administré à des patients pour soulager une céphalée intense qui s’est subséquemment révélée être attribuable à une lésion neurologique évolutive. Dans le cas de patients nouvellement diagnostiqués ou de patients présentant des symptômes atypiques, le diagnostic de migraine devrait être remis en question si la dose initiale de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT n’entraîne aucun soulagement.

Troubles convulsifs

On doit user de prudence lorsqu’on administre MYLAN-RIZATRIPTAN ODT à des patients présentant des antécédents d’épilepsie ou de lésions cérébrales abaissant le seuil convulsif. On a rapporté de très rares cas de convulsions après l’administration de benzoate de rizatriptan chez des patients présentant ou non des facteurs de risque ou des antécédents de convulsions (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit, Système nerveux).

Troubles ophtalmiques

Liaison aux tissus renfermant de la mélanine

La propension du rizatriptan à se lier à la mélanine n’a pas fait l’objet d’études. En raison de ses propriétés chimiques, le rizatriptan peut se lier à la mélanine et s’accumuler progressivement dans les tissus riches en mélanine (comme les yeux). L’utilisation prolongée du rizatriptan pourrait donc être toxique pour ces tissus. Aucune modification oculaire liée au traitement n’a toutefois été observée lors d’une étude de toxicité portant sur le rizatriptan d’une durée d’un an menée chez des chiens. Bien que la fonction oculaire n’ait pas été examinée de façon systématique au cours des études cliniques et qu’aucune recommandation particulière n’ait été émise à ce sujet, on doit tenir compte, à long terme, des effets possibles du rizatriptan sur l’œil.

Fonction rénale

Le rizatriptan doit être administré avec prudence aux patients dialysés, car on a observé chez ces patients une diminution de la clairance du rizatriptan entraînant une augmentation d’environ 44 % des concentrations plasmatiques (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline et syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique pouvant mettre la vie en danger ont été signalés pendant le traitement associant un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS)/un inhibiteur de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN) et un agoniste des récepteurs de la 5-HT₁ (triptan). Si l’administration simultanée de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT et d’un ISRS (p. ex., la sertraline, l’oxalate d’escitalopram et la fluoxétine) ou d’un IRSN (p. ex., la venlafaxine et la duloxétine) est justifiée sur le plan clinique, on doit surveiller attentivement le patient, plus particulièrement au début du traitement et en cas d’augmentation de la dose. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre une altération de l’état mental (p. ex., agitation, hallucinations et coma), une instabilité du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie, tension artérielle instable et hyperthermie), des manifestations neuromusculaires (p. ex., hyperréflexie et incoordination) ou des symptômes gastro-intestinaux (p. ex., nausées, vomissements et diarrhée) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Céphalée d’origine médicamenteuse : La surutilisation de traitements contre les crises migraineuses aiguës a été associée à l’exacerbation des céphalées (céphalées de rebond) chez les patients vulnérables. La céphalée causée par la surutilisation d’un médicament peut se manifester sous la forme d’une céphalée quotidienne ressemblant à une migraine ou d’une augmentation marquée de la fréquence des crises migraineuses. La désintoxication des patients, notamment avec l’arrêt du traitement surutilisé, et le traitement des symptômes de sevrage (qui comprennent souvent une aggravation temporaire des céphalées) pourraient s’avérer nécessaires.

Populations et situations particulières

Femmes enceintes : Dans une étude sur la reproduction menée chez des rats, le poids à la naissance et le gain pondéral avant et après le sevrage ont été réduits chez les ratons de femelles traitées avant et pendant la période d’accouplement ainsi que durant la gestation et la lactation. Ces effets sont survenus en l’absence de toxicité apparente chez la mère (exposition du plasma maternel au médicament 22 et 337 fois supérieure, respectivement, à l’exposition observée chez l’humain recevant la dose quotidienne maximale recommandée de 20 mg). La dose sans effet sur la croissance équivalait à 2,25 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain.

Au cours d’études portant sur le développement de l’embryon et du fœtus, aucun effet tératogène n’a été observé au cours de l’organogenèse chez des rates et des lapines gravides traitées au moyen de doses équivalant à 337 fois et 168 fois, respectivement, la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain. Aux mêmes doses, le poids fœtal a toutefois diminué conjointement à une baisse du gain pondéral de la mère. La dose sans effet sur la croissance chez

les rates et les lapines équivalait à 22 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain. Des études toxicocinétiques ont démontré le passage transplacentaire du médicament chez les deux espèces.

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée auprès de femmes enceintes. Le rizatriptan ne devrait donc être utilisé durant la grossesse que si les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Effet défavorable sur la fécondité

Au cours d’une étude sur la fécondité menée auprès de rats, une modification des périodes de rut et un retard dans l’accouplement ont été observés chez les femelles recevant par voie orale une dose correspondant à 337 fois la dose maximale de 20 mg recommandée chez l’humain. La dose sans effet équivalait à 22 fois la dose maximale recommandée chez l’humain. Aucun effet défavorable sur la fécondité ou sur la capacité reproductrice n’a été observé chez les rats mâles traités au moyen de doses atteignant jusqu’à 825 fois la dose maximale recommandée chez l’humain.

Femmes qui allaitent : On ignore si ce médicament est excrété dans le lait maternel humain. Comme on sait que de nombreux médicaments le sont, on doit user de prudence chez les femmes qui sont traitées au moyen de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT et qui allaitent. Le rizatriptan est largement excrété dans le lait des rates, à des taux atteignant au moins cinq fois les taux plasmatiques observés chez la mère.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de benzoate de rizatriptann’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans, et son emploi n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Populations particulières).

Personnes âgées (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité de benzoate de rizatriptan n’ont pas fait l’objet d’études adéquates auprès des patients de plus de 65 ans. Le risque d’effets indésirables pourrait être plus élevé chez les personnes âgées, puisqu’elles sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction hépatique, un risque plus important de coronaropathie et des hausses de la tension artérielle possiblement plus marquées. Les études cliniques portant sur le benzoate de rizatriptan n’incluaient pas un nombre important de patients de plus de 65 ans (n = 17). Ce produit n’est donc pas recommandé pour ce groupe d’âge.

États pathologiques particuliers

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT (benzoate de rizatriptan) doit être administré avec prudence aux patients atteints de maladies susceptibles de modifier l’absorption, le métabolisme ou l’élimination des médicaments (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières).

Surveillance et analyses de laboratoire

Aucune analyse de laboratoire spécifique n’est recommandée pour évaluer les patients avant ou après le traitement au moyen de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Des effets indésirables cardiaques graves, voire fatals, ont été rapportés à la suite de l’utilisation d’agonistes des récepteurs de la 5-HT1. Ces effets sont extrêmement rares et la plupart sont survenus chez des patients qui présentaient des facteurs de risque prédictifs de coronaropathie. Les effets rapportés comprennent un angiospasme coronarien, une ischémie myocardique transitoire, un infarctus du myocarde, une tachycardie ventriculaire et une fibrillation ventriculaire (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

Utilisation de benzoate de rizatriptan dans les études cliniques contrôlées

Effets indésirables propres aux agonistes de la 5-HT1

Comme c’est le cas avec les autres agonistes des récepteurs de la 5 HT₁, le benzoate de rizatriptan a été associé à une sensation parfois intense de lourdeur, d’oppression, de serrement ou de douleur survenant, entre autres, au niveau de la poitrine, de la gorge, du cou, de la mâchoire ou des membres supérieurs.

Innocuité dans les études à court terme

Les effets indésirables associés au rizatriptan ont été évalués dans le cadre d’études cliniques contrôlées regroupant plus de 3 700 adultes ayant reçu des doses uniques ou multiples de comprimés de benzoate de rizatriptan. Les effets indésirables rapportés le plus couramment au cours du traitement au moyen de benzoate de rizatriptan ont été de l’asthénie ou de la fatigue, de la somnolence, une sensation de douleur ou d’oppression et des étourdissements. Ces effets semblaient varier en fonction de la dose. Au cours des études de prolongation où les patients ont été traités pour de multiples crises pendant un an, 4 % des patients (59 sur 1 525) ont dû interrompre le traitement en raison d’effets indésirables.

Les tableaux 1 et 2 dressent la liste respective des effets indésirables, indépendamment de leur relation avec le médicament (fréquence ≥ 1 % et supérieure à celle observée avec le placebo), observés après la prise d’une dose unique des comprimés de benzoate de rizatriptan ou de

comprimés de benzoate de rizatriptan. La plupart des effets indésirables semblent être proportionnels à la dose. Les effets indésirables rapportés ont été observés dans le cadre d’études cliniques étroitement contrôlées et menées auprès de patients sélectionnés avec soin. La fréquence des effets indésirables indiquée dans ces tableaux peut varier dans la pratique courante ou dans les autres études cliniques étant donné que les conditions d’utilisation du médicament, le type de patients et la rigueur pour rapporter ces effets peuvent différer.

Tableau 1

Fréquence (≥ 1 % et supérieure à celle observée avec le placebo) des effets indésirables rapportés chez les adultes après l’administration d’une dose unique des comprimés de benzoate de rizatriptan ou du placebo (avant l’administration d’une dose subséquente) au cours des études cliniques contrôlées de phase III ^†

* Le terme « sensations » regroupe les effets indésirables désignant une douleur, un inconfort, une oppression, une lourdeur, une constriction, un serrement, une sensation de chaleur/de brûlure, une paresthésie, un engourdissement, des picotements, une faiblesse ou une autre sensation étrange. † Données tirées des études 022, 025, 029 et 030.

Tableau 2

Fréquence (≥ 1 % et supérieure à celle observée avec le placebo) des effets indésirables rapportés chez les adultes après l’administration d’une dose unique des comprimés de benzoate de rizatriptan ou du placebo (avant l’administration d’une dose subséquente) au cours des études cliniques contrôlées de phase III ^†

* Le terme « sensations » regroupe les effets indésirables désignant une douleur, un inconfort, une oppression, une lourdeur, une constriction, un serrement, une sensation de chaleur/de brûlure, une paresthésie, un engourdissement, des picotements, une faiblesse ou une autre sensation étrange. † Données tirées des études 039 et 049.

Le benzoate de rizatriptan a été généralement bien toléré. Les effets indésirables ont été habituellement légers et transitoires. Au cours des études cliniques, les effets indésirables n’ont pas été plus fréquents lorsque la posologie a été augmentée à 3 doses en l’espace de 24 heures. La fréquence des effets indésirables n’a pas été influencée par l’âge, le sexe ou l’utilisation de médicaments prophylactiques. Les données ne sont pas suffisantes pour déterminer l’influence de la race sur les effets indésirables.

Innocuité dans les études à long terme

Lors des études de prolongation, 16 150 crises de migraine ont été traitées avec les comprimés de benzoate de rizatriptan à 5 mg, et 24 043 crises de migraine, avec les comprimés de benzoate de rizatriptan à 10 mg, sur une période allant jusqu’à un an, chez 1 854 patients au total. En général, le type d’effets indésirables cliniques observés dans les phases de prolongation a été semblable à celui rapporté dans les études à court terme. Toutefois, tel qu’on s’y attendait, la fréquence de la plupart des effets indésirables cliniques était environ trois fois plus élevée dans les phases de prolongation en raison de la durée d’observation accrue. Les effets indésirables les plus courants lors d’une crise (soit ceux dont la fréquence était d’au moins 1 %) ont été, pour le benzoate de rizatriptan à 5 mg et à 10 mg respectivement, des nausées (3 %, 4 %), des étourdissements (2 %, 2 %), de la somnolence (2 %, 4 %), de l’asthénie/de la fatigue (2 %, 2 %), des céphalées (1 %, 2 %), des vomissements (1 %, < 1 %), des douleurs thoraciques (< 1 %, 1 %) et de la paresthésie (< 1 %, 2 %). Comme les phases de prolongation n’étaient pas contrôlées par placebo, on ne peut établir le lien de causalité entre ces effets et le benzoate de rizatriptan.

Autres effets indésirables reliés au benzoate de rizatriptan

La section suivante indique la fréquence des effets indésirables observés moins couramment au cours des études cliniques. Comme la liste suivante englobe des effets survenus dans des études menées au su, on ne peut déterminer clairement le lien de causalité entre ces effets et le benzoate de rizatriptan. Par ailleurs, comme chaque étude utilise des méthodes et une terminologie différentes pour rapporter les effets indésirables observés, les fréquences estimées ci-dessous sont imprécises. La fréquence des effets indésirables a été calculée en divisant le nombre de patients qui ont utilisé les comprimés de benzoate de rizatriptan à 5 mg et à 10 mg au cours des études de phases II et III (n = 3 716) et qui ont rapporté un effet indésirable par le nombre total de patients ayant utilisé le benzoate de rizatriptan. Tous les effets rapportés figurent dans cette liste, à l’exception de ceux apparaissant déjà dans les tableaux précédents, de ceux étant trop généraux pour être informatifs et de ceux ne pouvant raisonnablement être associés au médicament. Les effets indésirables ont été classés selon les systèmes touchés et sont énumérés par ordre décroissant de fréquence, la fréquence étant définie comme suit : les effets indésirables fréquents sont ceux qui ont été observés chez au moins 1 patient sur 100, les effets indésirables occasionnels sont ceux qui sont survenus chez 1 patient sur 100 à 1 patient sur 1 000, et les effets indésirables rares sont ceux qui ont été rapportés par moins d’un patient sur 1 000.

Organisme entier

Effets fréquents : sensation de chaleur, douleur thoracique, frissons/sensation de froid. Effets occasionnels : sensibilité à la chaleur, œdème du visage, obnubilation, distension abdominale, œdème/gonflement, malaise. Effets rares : fièvre, troubles orthostatiques, syncope.

Appareil cardiovasculaire

Effet fréquent : palpitations. Effets occasionnels : tachycardie, extrémités froides, hypertension, arythmie, et bradycardie. Effets rares : angine de poitrine et augmentation de la tension artérielle.

Appareil digestif

Effets fréquents : diarrhées. Effets occasionnels : dyspepsie, soif, régurgitation acide, dysphagie, constipation, flatulence, œdème de la langue. Effets rares : anorexie, augmentation de l’appétit, gastrite, paralysie de la langue, éructation, glossodynie.

Fonction métabolique

Effets occasionnels : déshydratation.

Système musculosquelettique

Effets occasionnels : faiblesse musculaire, raideur, myalgie, crampes musculaires, douleur musculosquelettique, arthralgie.

Fonction neurologique/troubles psychiatriques

Effets fréquents : hypoesthésie, diminution de l’acuité mentale. Effets occasionnels : nervosité, vertiges, insomnie, anxiété, dépression, euphorie, désorientation, ataxie, dysarthrie, confusion, rêves anormaux, démarche anormale, irritabilité, perte de mémoire, agitation, hyperesthésie, troubles du sommeil, troubles de la parole, migraines, spasmes. Effets rares : dysesthésie,

dépersonnalisation, akinésie/bradykinésie, appréhension, hyperkinésie, hypersomnie, hyporéflexie.

Appareil respiratoire

Effets fréquents : dyspnée, gêne pharyngée. Effets occasionnels : pharyngite, irritation nasale, congestion nasale, gorge sèche, infection des voies respiratoires supérieures, bâillements, congestion des voies respiratoires, nez sec, épistaxis, troubles sinusiens. Effets rares : toux, hoquet, enrouement, rhinorrhée, éternuements, tachypnée, œdème pharyngé.

Sens

Effets fréquents : altération du goût. Effets occasionnels : vision brouillée, acouphène, sécheresse oculaire, brûlure oculaire, douleur oculaire, irritation oculaire, douleur auriculaire, larmoiements. Effets rares : hyperacousie, modification de l’odorat, photophobie, photopsie, démangeaisons oculaires, œdème oculaire.

Peau et structures cutanées

Effets occasionnels : sudation, prurit, éruption cutanée, urticaire. Effets rares : érythème, acné, photosensibilité.

Appareil génito-urinaire

Effets fréquents : bouffées de chaleur. Effets occasionnels : pollakiurie, polyurie, troubles menstruels. Effets rares : dysurie.

Les effets indésirables rapportés avec les comprimés à dissolution orale de benzoate de rizatriptan étaient semblables à ceux observés avec les comprimés de benzoate de rizatriptan.

POPULATIONS PARTICULIÈRES

Enfants (6 à 17 ans)

L’innocuité de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT a été évaluée chez des enfants (âgés de 6 à 17 ans) dans le cadre d’une étude clinique contrôlée par placebo, durant laquelle 462 patients ont reçu le rizatriptan pour traiter une seule crise migraineuse.

Le tableau 3 énumère les effets indésirables rapportés chez les enfants après l’administration d’une dose unique des cachets ultra-fondants MYLAN-RIZATRIPTAN ODT indépendamment de la relation avec le médicament (fréquence ≥ 1 % et supérieure à celle observée avec le placebo).

Tableau 3

Fréquence (≥ 1 % et supérieure à celle observée avec le placebo) des effets indésirables rapportés chez les enfants âgés de 6 à 17 ans après l’administration d’une dose unique des cachets ultra-fondants MYLAN-RIZATRIPTAN ODT ou du placebo au cours de la phase III des études cliniques contrôlées†

Autres effets indésirables reliés à MYLAN-RIZATRIPTAN ODT chez les enfants

L’innocuité de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT a été évaluée dans le cadre d’une étude d’une durée de 52 semaines menée au su auprès d’un groupe unique de patients, durant laquelle 606 enfants âgés de 12 à 17 ans (dont 432 traités pendant au moins 12 mois) ont été autorisés à traiter jusqu’à huit crises par mois. Le profil d’innocuité observé lors de cette étude menée au su était semblable à celuiobtenu dans le cadre de l’étude clinique contrôlée (voir le tableau 3). Dans le cadre de l’étude au su, 151 patients (25 %) ont reçu deux doses de 10 mg de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT au cours d’une période de 24 heures. Des effets indésirables liés au médicament, y compris un malaise abdominal, de la fatigue et une dyspnée, ont été rapportés chez 3 de ces patients. Ces effets ont été considérés par les investigateurs comme étant d’intensité légère.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement et, dans la plupart des cas, chez des patients présentant des facteurs de risque prédictifs de maladie coronarienne : ischémie myocardique ou infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral.

Les effets indésirables suivants ont aussi été signalés :

Hypersensibilité : réaction d’hypersensibilité, anaphylaxie/réaction anaphylactoïde, œdème angioneurotique (p. ex., œdème du visage, gonflement de la langue, œdème pharyngé), respiration sifflante, urticaire, éruption cutanée, nécrolyse épidermique toxique.

Système nerveux : syndrome sérotoninergique.

Convulsions : On a rapporté de très rares cas de convulsions après l’administration de benzoate de rizatriptan chez des patients présentant ou non des facteurs de risque ou des antécédents de convulsions (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Système musculosquelettique : douleur faciale.

Sens : dysgueusie.

Troubles vasculaires : ischémie vasculaire périphérique

Troubles gastro-intestinaux : colite ischémique.

Pharmacodépendance

Bien que le benzoate de rizatriptan n’ait pas fait l’objet d’études particulières concernant la pharmacodépendance, aucun abus, tolérance au médicament, syndrome de sevrage ou conduite toxicophile n’a été observé chez les patients ayant reçu du benzoate de rizatriptan au cours des études cliniques ou de leur prolongation. Aucun des médicaments de la classe des agonistes des récepteurs de la 5-HT_1B/1D n’a causé de pharmacodépendance.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Alcaloïdes de l’ergot

Les alcaloïdes de l’ergot sont associés à des réactions angiospastiques prolongées. Comme, en théorie, ces réactions peuvent être additives, l’administration concomitante de médicaments contenant de l’ergotamine ou des alcaloïdes de l’ergot (tels que la dihydroergotamine et le méthysergide) et de rizatriptan dans un intervalle de moins de 24 heures est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le rizatriptan est principalement métabolisé par le sous-type A de la monoamine oxydase (MAO-A). Lors d’une étude portant sur les interactions médicamenteuses menée auprès de 12 sujets, l’administration concomitante de benzoate de rizatriptan à 10 mg et d’un inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A (moclobémide à 150 mg, 3 f.p.j.) a entraîné une augmentation moyenne de l’aire sous la courbe et de la C_max du rizatriptan de 119 % et de 41 %, respectivement. L’aire sous la courbe (ASC) du métabolite actif N-monodesméthyl du rizatriptan

a présenté une augmentation de plus de 400 %. On s’attend à ce que l’interaction avec les inhibiteurs non réversibles de la MAO soit encore plus importante. Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été menée avec les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B. La spécificité des inhibiteurs de la MAO-B diminue à des doses élevées et varie d’un patient à l’autre. Le rizatriptan est donc contre-indiqué chez les patients traités au moyen d’un inhibiteur de la MAO-A ou de la MAO-B (voir CONTRE-INDICATIONS).

Nadolol et métoprolol

Au cours d’une étude portant sur les interactions médicamenteuses, on a évalué chez 12 sujets en bonne santé les effets de doses multiples de nadolol à 80 mg ou de métoprolol à 100 mg toutes les 12 heures sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 10 mg de rizatriptan. Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée.

Contraceptifs oraux

Dans une étude menée auprès de femmes volontaires en bonne santé (n = 18) et portant sur l’administration concomitante d’un contraceptif oral et de benzoate de rizatriptan à raison de 10 à 30 mg/jour pendant 6 jours, le rizatriptan n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de l’éthinylœstradiol ni de la noréthindrone.

Autres agonistes des récepteurs de la 5-HT1

L’administration concomitante de rizatriptan et d’un autre agoniste des récepteurs de la 5-HT₁ n’a pas fait l’objet d’études chez les patients migraineux. Comme les réactions angiospastiques peuvent être additives, l’administration concomitante de rizatriptan et d’un autre agoniste des récepteurs de la 5-HT₁ dans un intervalle de moins de 24 heures est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Propranolol

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT doit être administré avec prudence aux patients qui reçoivent du propranolol, puisque la pharmacocinétique du rizatriptan est imprévisible lorsque ces deux produits sont administrés de façon concomitante. Dans une étude portant sur l’administration concomitante de 240 mg/jour de propranolol et d’une dose unique de 10 mg de rizatriptan à des sujets adultes en bonne santé (n = 11), l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques et la C_max moyennes du rizatriptan ont été augmentées de 70 % et de 75 %, respectivement, lors de l’administration du propranolol. Chez un des sujets, l’aire sous la courbe a quadruplé et la C_max a quintuplé. Les caractéristiques démographiques ne permettaient pas de distinguer ce patient des autres sujets. L’aire sous la courbe du métabolite actif N-monodesméthyl du rizatriptan n’a pas été modifiée par le propranolol (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline et syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique pouvant mettre la vie en danger ont été signalés après la commercialisation du produit pendant le traitement associant un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN) et un triptan (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans une étude pharmacocinétique menée sur la paroxétine et le rizatriptan, la paroxétine n’a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques du rizatriptan.

Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été évaluées. La prise d’aliments n’a eu aucun effet important sur la biodisponibilité du benzoate de rizatriptan, mais a retardé d’une heure le temps nécessaire pour atteindre la C_max. Lors des études cliniques, le rizatriptan a été administré sans égard à la prise d’aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec les herbes médicinales n’ont pas été évaluées.

Effets du médicament sur les constantes biologiques

Le benzoate de rizatriptan ne perturbe pas les résultats des analyses de laboratoire courantes.

Effets du médicament sur le style de vie

Les effets du médicament sur le style de vie n’ont pas été établis.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT est recommandé uniquement dans le traitement des crises de migraine aiguë. MYLAN-RIZATRIPTAN ODT ne doit pas être utilisé à des fins prophylactiques.

Les études cliniques contrôlées n’ont pas permis d’établir l’efficacité d’une deuxième dose de rizatriptan lorsque le patient ne répond pas à la première dose.

L’innocuité du traitement, en présence de plus de quatre crises de migraine en moyenne sur une période de 30 jours, n’a pas été établie.

Dose recommandée et réglage de la posologie

ADULTES

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT

La dose recommandée pour les adultes est de 5 mg, en une seule prise, et la dose maximale recommandée, de 10 mg, en une seule prise. Les données ont démontré que la dose de 10 mg peut être plus efficace que la dose de 5 mg (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques). Le choix de la dose devrait donc être effectué sur une base individuelle, en soupesant les bienfaits possibles de la dose de 10 mg et les risques plus importants d’effets indésirables.

Pour MYLAN-RIZATRIPTAN ODT, l’administration avec du liquide n’est pas nécessaire. Le cachet est présenté dans un emballage-coque, lequel est inséré dans un sachet d’aluminium. Les patients ne devraient retirer l’emballage-coque du sachet d’aluminium externe qu’au moment de prendre le médicament. Les mains devraient être sèches pour ouvrir l’emballage-coque. Le cachet doit être placé sur la langue, où il se dissoudra et sera avalé avec la salive.

Doses additionnelles

Les doses devraient être espacées d’au moins deux heures, et ne devraient pas dépasser 20 mg en 24 heures.

Patients recevant du propranolol

La dose recommandée de MYLAN-RIZATRIPTAN ODT chez ces patients est de 5 mg, en une seule prise. La dose quotidienne maximale ne devrait en aucun cas excéder 10 mg administrés en deux doses espacées d’au moins deux heures (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’aire sous la courbe du rizatriptan était plus élevée d’environ 44 % chez les patients hémodialysés atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 2 mL/min/1,73 m²) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières). Ainsi, si le traitement est jugé nécessaire chez ces patients, le comprimé MYLAN-RIZATRIPTAN ODT à 5 mg devrait être utilisé, jusqu’à un maximum de 10 mg en 24 heures. L’administration de doses répétées n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (stade C de Child-Pugh) en raison du manque de données sur l’innocuité concernant ces patients. Les concentrations plasmatiques de rizatriptan sont environ 30 % plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières). Ainsi, si le traitement est jugé nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, le comprimé MYLAN-RIZATRIPTAN ODT à 5 mg devrait être utilisé, jusqu’à un maximum de 10 mg en 24 heures. L’administration de doses répétées n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Patients hypertendus

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT est contre-indiqué chez les patients atteints d’hypertension grave ou non maîtrisée. Chez les patients atteints d’hypertension légère ou modérée ayant été normalisée, le traitement devrait être instauré avec prudence à la plus faible dose efficace.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage avec le rizatriptan (benzoate de rizatriptan) n’a été rapporté au cours des études cliniques menées auprès d’adultes.

Le rizatriptan à 40 mg, administré à plus de 300 adultes en une seule dose ou en deux doses espacées de deux heures, a été généralement bien toléré. Les étourdissements et la somnolence ont été les effets indésirables reliés au médicament les plus courants.

Au cours d’une étude clinique portant sur la pharmacologie du rizatriptan, une syncope et une bradycardie ont été observées chez deux des 12 adultes ayant reçu 80 mg de rizatriptan (dose cumulée en l’espace de quatre heures). Un des sujets, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, une bradycardie et des étourdissements trois heures après la prise de 80 mg de rizatriptan (administrés en l’espace de deux heures); un bloc auriculoventriculaire du troisième degré, enrayé au moyen de l’atropine, a été observé une heure après l’apparition des autres symptômes. L’autre sujet, un homme de 25 ans, a présenté des étourdissements transitoires, une syncope, de l’incontinence et une pause systolique de 5 secondes (relevée à l’ECG) immédiatement après une ponction veineuse douloureuse. La ponction veineuse a été réalisée deux heures après la prise de 80 mg de rizatriptan (administrés en l’espace de quatre heures).

En outre, d’après la pharmacologie du rizatriptan, une hypertension et des symptômes cardiovasculaires plus graves pourraient survenir après un surdosage. Une décontamination gastro-intestinale (p. ex., un lavage gastrique suivi par l’administration de charbon activé) devrait être envisagée chez les patients semblant présenter un surdosage par le rizatriptan. La demi-vie d’élimination du rizatriptan est de 2 à 3 heures (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Une surveillance clinique et électrocardiographique devrait être poursuivie pendant au moins 12 heures, et ce, même en l’absence de symptômes cliniques.

Il n’existe aucun antidote spécifique contre le rizatriptan. En cas d’intoxication grave, on recommande d’administrer les soins d’urgence tels que le dégagement des voies aériennes, une oxygénation et une ventilation adéquates et la surveillance et le maintien de la fonction cardiovasculaire.

Les effets d’une dialyse péritonéale ou d’une hémodialyse sur les concentrations sériques du rizatriptan sont inconnus.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le benzoate de rizatriptan est un agoniste sélectif des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine_1B/1D (5-HT_1B/1D). Le rizatriptan est doté d’une affinité élevée pour les récepteurs 5-HT_1B et 5-HT_1D clonés chez l’homme, et d’une faible affinité pour les autres sous-types de récepteurs 5-HT₁ (5-

HT_1A, 5-HT_1E, 5-HT_1F) et pour les récepteurs 5-HT₇. Il n’exerce pas d’activité clinique significative sur les récepteurs 5-HT₂ et 5-HT₃, ni sur les récepteurs alpha- et bêta-adrénergiques, dopaminergiques, histaminergiques, muscariniques ou benzodiazépines.

Les théories actuelles concernant les causes de la céphalée migraineuse suggèrent que les symptômes de la migraine sont attribuables à une dilatation locale des vaisseaux sanguins crâniens ou à la libération de peptides vasoactifs et pro-inflammatoires par les terminaisons nerveuses sensitives du nerf trijumeau activé. L’effet thérapeutique du rizatriptan dans la migraine peut vraisemblablement être attribué à l’activité agoniste de ce produit au site des récepteurs 5-HT_1B/1D situés au niveau des terminaisons nerveuses trigéminées et des vaisseaux sanguins intracrâniens et extracérébraux dilatés durant une crise migraineuse. L’activation de ces récepteurs provoque la constriction des vaisseaux sanguins crâniens, prévient la libération de neuropeptides et diminue la transmission des signaux de la douleur dans le système trigéminé.

Pharmacocinétique

Absorption : Après administration orale, le benzoate de rizatriptan est complètement absorbé. Sa biodisponibilité absolue moyenne, lorsqu’il est administré sous forme de comprimé, est d’environ 45 %, et sa concentration plasmatique maximale (C_max) moyenne est atteinte entre 1 et 1,5 heure environ (T_max). La présence d’une céphalée migraineuse n’a pas semblé modifier l’absorption ou la pharmacocinétique du rizatriptan. La prise d’aliments n’a eu aucun effet important sur la biodisponibilité du rizatriptan mais a retardé d’une heure le temps nécessaire pour atteindre la C_max. Lors des études cliniques, le rizatriptan a été administré sans égard à la prise d’aliments. La demi-vie plasmatique du rizatriptan est d’environ 2 à 3 heures chez les hommes et les femmes.

Lors d’un traitement au moyen de rizatriptan, à raison de trois doses de 10 mg par jour administrées à intervalles de deux heures pendant 4 jours consécutifs, les concentrations plasmatiques quotidiennes moyennes du rizatriptan étaient environ trois fois plus importantes que celles notées lors de la prise d’une dose unique de 10 mg. Aucune accumulation de rizatriptan dans le plasma n’a toutefois pas été constatée au cours de cette période.

La biodisponibilité et la C_max du benzoate de rizatriptan sous forme de comprimé à dissolution orale étaient semblables à celles du comprimé. La vitesse d’absorption est toutefois un peu plus lente pour le comprimé à dissolution orale de benzoate de rizatriptan, Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique menée auprès d’adultes, le Tmax médian a été de 0,67 heure pour le comprimé à 10 mg et de 1,33 heure pour le cachet ultra-fondant à 10 mg. L’aire sous la courbe (ASC) du rizatriptan est environ 30 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Distribution : Le volume de distribution moyen est d’environ 140 litres chez les hommes et 110 litres chez les femmes. Le rizatriptan se lie faiblement (14 %) aux protéines plasmatiques.

Métabolisme : La principale voie métabolique du rizatriptan est la désamination oxydative par la monoamine oxydase-A (MAO-A), qui conduit à la formation du métabolite acide indole-acétique, un dérivé qui n’est pas actif au site du récepteur 5-HT_1B/1D. On a observé, à un moindre

degré, la formation de N-monodesméthyl-rizatriptan, un métabolite dont l’activité au niveau du récepteur 5-HT_1B/1D est semblable à celle de la molécule mère. La concentration plasmatique du N-monodesméthyl-rizatriptan représente environ 14 % de celle de la molécule mère; leur vitesse d’élimination est par ailleurs similaire. D’autres métabolites de moindre importance, tels le composé N-oxyde, le composé hydroxy-6 et son conjugué sulfaté, sont inactifs au niveau des récepteurs 5-HT_1B/1D.

Le benzoate de rizatriptan n’inhibe pas les isoenzymes 3A4/5, 1A2, 2C9, 2C19 et 2E1 du cytochrome P450 présentes dans le foie chez l’humain. Le rizatriptan est cependant un inhibiteur compétitif (Ki = 1 400 nM) de l’isoenzyme 2D6, mais à des concentrations élevées, non pertinentes sur le plan clinique.

Excrétion : À la suite de l’administration orale d’une dose unique de 10 mg de rizatriptan marqué au ¹⁴C, 82 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans l’urine et 12 % dans les fèces, et ce, dans les 120 heures suivant la prise du médicament. Après l’administration orale de rizatriptan marqué au ¹⁴C, le rizatriptan représentait environ 17 % de la radioactivité plasmatique circulante. Environ 14 % de la dose orale de rizatriptan est excrétée inchangée dans l’urine, et 51 % est excrétée sous forme d’acide indole-acétique, indiquant un métabolisme de premier passage important.

Tableau 4

Paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de rizatriptan chez les femmes (n = 12)

Populations et situations particulières

Enfants : L’ASC_0-∞ et la C_max moyennes d’une dose orale de 10 mg des comprimés de benzoate de rizatriptan ont été d’environ 12 % et 19 % supérieures, respectivement, chez les adolescents (n = 12) par rapport aux valeurs historiques chez les adultes.

Une étude pharmacocinétique portant sur le rizatriptan a été menée auprès d’enfants migraineux âgés de 6 à 17 ans. L’exposition au médicament après l’administration d’une dose unique de benzoate de rizatriptan à 5 mg chez les enfants de 20 à 39 kg (44 à 87 lb) ou de benzoate de rizatriptan à 10 mg chez les enfants de 40 kg (88 lb) ou plus était semblable à celle observée après l’administration d’une dose unique de benzoate de rizatriptan à 10 mg chez les adultes.

L’innocuité et l’efficacité de benzoate de rizatriptan n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans, et son emploi n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations et situations particulières).

Dans une étude contrôlée par placebo et à répartition aléatoire menée précédemment auprès de 291 adolescents migraineux âgés de 12 à 17 ans, l’efficacité des comprimés de rizatriptan à 5 mg (administrés sans égard au poids corporel) n’était pas différente à celle du placebo.

L’efficacité de benzoate de rizatriptan chez les enfants (âgés de 12 à 17 ans) a été évaluée dans le cadre d’une autre étude multicentrique, contrôlée par placebo, menée à double insu, en mode parallèle et avec répartition aléatoire (n = 570). Les patients de 20 kg à moins de 40 kg ont reçu 5 mg de rizatriptan et ceux de 40 kg ou plus ont reçu 10 mg de rizatriptan, conformément à un schema posologique ajusté en fonction du poids. Dans cette étude, une différence de 9 % a été observée entre le traitement actif et le placebo pour ce qui est du principal paramètre d’efficacité, soit la disparition de la douleur (passage d’une douleur d’intensité modérée ou importante à une absence de douleur) 2 heures après le traitement (31 % chez les sujets recevant le rizatriptan et 22 % chez ceux recevant le placebo [p = 0,025]). Aucune différence significative n’a été observée en ce qui concerne le paramètre secondaire, soit le soulagement de la douleur (passage d’une douleur d’intensité modérée ou importante à une douleur d’intensité légère ou une absence de douleur). L’absence de réponse à l’égard de l’acétaminophène et des AINS n’a pu être établie de manière prospective dans cette population.

Personnes âgées : La pharmacocinétique du rizatriptan chez les personnes âgées non migraineuses et en bonne santé (65-77 ans) était semblable à celle observée chez les sujets jeunes non migraineux (18-45 ans).

Sexe : L’ASC_0-^∞ et la C_max moyennes du rizatriptan administré à raison de 10 mg par voie orale ont été plus élevées chez les femmes que chez les hommes (environ 30 % et 11 %, respectivement), tandis que le T_max était comparable.

Race : Les données pharmacocinétiques n’ont révélé aucune différence significative entre les sujets de race noire afro-américains et ceux de race blanche. L’influence de la race sur la pharmacocinétique du rizatriptan n’a pas été évaluée de façon systématique.

Insuffisance hépatique : Après administration orale, chez des patients présentant une insuffisance hépatique secondaire à une cirrhose alcoolique légère ou modérée, les concentrations plasmatiques du rizatriptan étaient similaires chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et les sujets témoins en bonne santé. Par ailleurs, les concentrations plasmatiques de rizatriptan étaient environ 30 % plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Comme il n’existe aucune donnée concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (stade C de Child-Pugh), le rizatriptan est contre-indiqué chez ces patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 10 – 60 mL/min/1,73 m²), l’ASC_0-4 du rizatriptan ne présentait pas de différence significative par rapport à celle observée chez les sujets en bonne santé. L’ASC du rizatriptan était plus élevée (44 % environ) chez les patients hémodialysés (clairance de la créatinine < 2 mL/min/1,73 m²) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Comprimés

Conserver les comprimés à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

Comprimés à dissolution orale

Conserver les cachets à la température ambiante (15°C à 30°C).

DIRECTIVES SPÉCIALES DE MANIPULATION

Il faut aviser le patient de ne retirer le comprimé à dissolution orale du sachet d’aluminium externe qu’au moment de prendre le médicament.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés

Chaque comprimé renferme 5 mg ou 10 mg de rizatriptan (soit environ 7,265 mg ou 14,53 mg de benzoate de rizatriptan, respectivement) et les ingrédients non médicinaux suivants : oxyde de fer rouge, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé.

MYLAN-RIZATRIPTAN 5 mg est présenté sous forme de comprimé de couleur rose pâle en forme de capsule biconvexe aux rebords biseautés, portant la gravure « RB5 » sur une face et « M » sur l’autre. Disponible en plaquettes alvéolées de 6 comprimés et en flacons de 100.

MYLAN-RIZATRIPTAN 10 mg est présenté sous forme de comprimé de couleur rose pâle en forme de capsule biconvexe aux rebords biseautés, portant la gravure « RB10 » sur une face et « M » sur l’autre. Disponible en plaquettes alvéolées de 6 comprimés et en flacons de 100.

Comprimés à dissolution orale

Chaque comprimé à dissolution orale contient soit 5 mg ou 10 mg de rizatriptan (soit environ 7,265 mg ou 14,53 mg de benzoate de rizatriptan, respectivement) et les ingrédients non médicinaux suivants : aspartame, dioxyde de silice colloïdale, crospovidone, gomme de guar, stéarate de magnésium, mannitol, cellulose microcristalline, saveur de menthe poivrée.

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT 5mg est présenté sous forme de comprimé blanc à blanc cassé, rond et plat avec rebords biseautés, portant la gravure « M » sur une face et « RN1 » sur l’autre. Mylan-Rizatriptan ODT 5 mg est disponible en plaquettes de 6 comprimés.

MYLAN-RIZATRIPTAN ODT 10mg est présenté sous forme de comprimé blanc à blanc cassé, rond et plat avec rebords biseautés, portant la gravure « M » sur une face et « RN2 » sur l’autre. Mylan-Rizatriptan ODT 10 mg est disponible en plaquettes de 6 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : benzoate de rizatriptan, Ph.Eur

Nom chimique : benzoate de N,N-diméthyl-2-[5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-

1H-indol-3-yl]éthanamine

Formule moléculaire : C₁₅H₁₉N₅•C₇H₆O₂

Poids moléculaire : Le poids moléculaire du benzoate de rizatriptan est de 391,47 g / mol et celui de la base libre, de 269,4 g / mol.

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le benzoate de rizatriptan est un solide cristallin blanc ou blanc cassé. Il est soluble dans l’eau à environ 42 mg/mL (exprimé en base libre) à 25°C.

ÉTUDES CLINIQUES

ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

L’études de biodisponibilité qui suit ont été menées sur Mylan Rizatriptan ODT :

• Une étude croisée, à double insu, à répartition aléatoire et à dose unique administrée par voie orale, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes a été menée dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés Mylan-Rizatriptan ODT (comprimés à dissolution orale de benzoate de rizatriptan) dosés à 10mg (à l’étude) de Mylan Pharmaceuticals ULC, Canada et les cachets ^PrMaxalt RPD^® (cachets de benzoate de rizatriptan) dosés à 10 mg (Référence) de Merck Frosst Canada Ltée, Kirkland, QC, Canada, H9H 3L1, auprès de 24 hommes adultes en bonne santé et à jeun.

Les données de biodisponibilité comparative pour l’étude sont résumées dans le tableau qui suit :

COMPRIMÉS À DISSOLUTION ORALE DE RIZATRIPTAN

* Mylan-Rizatriptan ODT (Mylan Pharmaceuticals ULC, Toronto, Canada.)

^† Maxalt RPD^® (fabriqué par Merck Frosst Canada Ltd. Kirkland, QC, Canada, H9H 3L1) ^§ Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

^€ Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (% CV).

Résultats des études chez les adultes

Comprimés de Benzoate de Rizatriptan

L’efficacité des comprimés de benzoate de rizatriptan a été démontrée dans le cadre de quatre études multicentriques, avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo. La majorité des patients admis à ces études étaient des femmes (84 %) de race blanche (88 %) âgées de 18 à 71 ans (moyenne de 40 ans). On avait demandé aux patients de traiter les crises de migraine d’intensité modérée ou importante. Le soulagement des céphalées (défini comme l’atténuation d’une céphalalgie d’intensité modérée ou importante à une céphalalgie d’intensité légère ou encore à une absence de céphalalgie) a été évalué jusqu’à deux heures (dans l’étude 1) et jusqu’à quatre heures (dans les études 2, 3 et 4) après la prise du médicament. Les symptômes tels que les nausées, la photophobie et la phonophobie ainsi que la persistance de l’effet antimigraineux ont été évalués jusqu’à 24 heures après la prise du médicament. Dans les études 1 et 2, un deuxième comprimé de benzoate de rizatriptan pouvait être pris 2 à 24 heures après la prise de la première dose pour soulager les céphalées récurrentes. Dans les quatre études, la prise

additionnelle d’analgésiques ou d’antiémétiques, ou de ces deux types de médicaments, était permise dans les deux heures suivant le traitement initial.

Dans toutes les études, le pourcentage de patients ayant présenté un soulagement de la céphalée dans les 2 heures suivant la prise du médicament était significativement plus élevé chez les patients ayant reçu le benzoate de rizatriptan à 5 mg ou à 10 mg que chez les sujets ayant reçu le placebo. Dans une autre étude, la réponse au traitement a été la même avec la dose de 2,5 mg et avec le placebo.

Des doses supérieures à 10 mg ont été associées à une fréquence plus importante des effets indésirables. Les résultats des quatre études contrôlées où les formulations commerciales ont été utilisées sont présentés au tableau 4.

Tableau 5

Taux de réponse¹ 2 heures après le traitement de la première céphalalgie

¹ La réponse antalgique se définit comme l’atténuation d’une céphalalgie d’intensité importante ou modérée

(intensité 3 ou 2) à une céphalalgie d’intensité légère (intensité 1) ou encore à une absence de céphalalgie. * p < 0,05 vs placebo

** p < 0,05 vs comprimés à 5 mg

† Résultats obtenus lors du traitement de la céphalée initiale seulement

On ne peut se fonder sur les résultats d’études différentes pour comparer l’efficacité de divers médicaments, car les périodes où se sont déroulées les études, les patients, les investigateurs, les critères et l’analyse de ces critères, les paramètres (dose, régime posologique, etc.), les évaluations quantitatives des réponses au traitement et les moments où la réponse au traitement a été évaluée diffèrent considérablement d’une étude à l’autre.

Le benzoate de rizatriptan, par comparaison au placebo, a diminué la fréquence de la phonophobie, de la photophobie et des nausées accompagnant la migraine chez les patients qui présentaient ces symptômes au départ.

L’efficacité du médicament n’a pas été modifiée par la présence d’une aura, le sexe ou l’âge du patient, ou par l’utilisation concomitante d’un antimigraineux prophylactique (soit un bêtabloquant, un bloqueur des canaux calciques ou un antidépresseur tricyclique) ou de contraceptifs oraux. Les données n’étaient pas suffisamment nombreuses pour déterminer

l’influence de la race sur l’efficacité.

L’efficacité à long terme des comprimés de benzoate de rizatriptan dosés à 5 mg et à 10 mg a été évaluée auprès de 1 854 patients dans le cadre de phases optionnelles de prolongation de trois études de phase III. Les phases de prolongation ont été menées à simple insu (à l’exception d’une seule qui ne portait que sur le comprimé à 10 mg) et les patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit le comprimé à 5 mg, le comprimé à 10 mg ou un traitement traditionnel. Environ 16 150 crises migraineuses ont été traitées au moyen des comprimés de rizatriptan à 5 mg et 24 043 crises migraineuses, au moyen des comprimés à 10 mg, et ce, sur une période allant jusqu’à 12 mois (le nombre médian de crises traitées par patient s’élevait à environ 17). En se basant sur la proportion de crises maîtrisées avec le benzoate de rizatriptan (c.-à-d. les cas où il y a eu soulagement de la céphalée), on peut affirmer que la réponse au traitement se maintient dans le temps.

Comprimés à dissolution orale de benzoate de rizatriptan

Deux études multicentriques avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo, présentant des protocoles semblables à ceux des études portant sur les comprimés de benzoate rizatriptan, ont confirmé l’efficacité des comprimés à dissolution orale de rizatriptan dans le traitement des crises de migraine aiguë chez les adultes. Dans l’une des études (n = 311), le taux de soulagement des céphalées, mesuré deux heures après la prise du médicament chez les patients ayant reçu les comprimés à dissolution orale de benzoate de rizatriptan à 5 mg et à 10 mg, a été d’environ 66 %, comparativement à 47 % chez les sujets du groupe placebo. Dans une étude de plus grande envergure (n = 547), le taux de soulagement des céphalées, mesuré deux heures après la prise du médicament, a été de 59 % chez les patients ayant reçu les comprimés à dissolution orale de benzoate de rizatriptan à 5 mg et de 74 % chez ceux ayant reçu les comprimés à dissolution orale à 10 mg, comparativement à 28 % chez les sujets du groupe placebo. Le soulagement des céphalées a été significatif sur le plan statistique aussi rapidement que 30 minutes après la prise du comprimé à dissolution orale à 10 mg. En outre, la dose de 10 mg était plus efficace que la dose de 5 mg après deux heures. Les comprimés à dissolution orale de benzoate de rizatriptan ont aussi permis de soulager l’incapacité fonctionnelle, les nausées, la photophobie et la phonophobie qui accompagnent souvent les crises migraineuses.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie non clinique

In vitro

Dans des essais sur la fixation d’un ligand radioactif et sur la pharmacologie fonctionnelle, on a démontré que le rizatriptan est un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT_1B (CI₅₀ de 11 nM) et 5-HT_1D (CI₅₀ de 41 nM) humains et qu’il exerce une activité 20 à 40 fois moins élevée sur les récepteurs 5-HT_1A.

Le rizatriptan n’exerce aucune activité significative sur les sous-types de récepteur 5-HT₂ ou 5-HT₃ ni sur les récepteurs alpha- et bêta-adrénergiques, dopaminergiques, histaminergiques, muscariniques ou benzodiazépines.

Le rizatriptan a provoqué une constriction des artères cérébrales (artères méningées moyennes) humaines isolées (CE₅₀ de 0,09 µM), mais ses effets vasoconstrictifs sur les artères coronaires humaines isolées étaient significativement moins puissants (CE₅₀ de 1,0 µM), la réponse maximale étant 5,6 fois moins élevée.

Le principal métabolite du rizatriptan, un dérivé acide indole-acétique, n’a exercé aucune activité sur les récepteurs 5-HT humains. Le N-monodesméthyl du rizatriptan, un métabolite de moindre importance, a quant à lui exercé une activité sur les récepteurs 5-HT_1B (CI₅₀ de 19 nM) et 5-HT_1D (CI₅₀ de 9 nM) humains. La 6-hydroxytryptamine, un autre métabolite du rizatriptan que l’on ne retrouve qu’à de faibles concentrations chez l’humain, présentait une affinité pour les récepteurs α 2a-adrénergiques (IC₅₀ de 600 nM) et α 2c-adrénergiques (IC₅₀ de 140 nM).

In vivo

Le rizatriptan a causé une vasoconstriction reliée à la dose dans le lit vasculaire carotidien chez des chiens anesthésiés (DE₅₀ de 54 mcg/kg par voie I.V.; concentration plasmatique de 16 ng/mL) et démontrait une affinité pour le système vasculaire crânien, les effets sur l’artère coronaire n’étant observés qu’à de fortes concentrations plasmatiques (> 137 ng/mL). Chez les furets, le rizatriptan a produit une vasoconstriction de la carotide (DE₅₀ de 20 mcg/kg par voie I.V.) et on n’a observé aucun signe de tachyphylaxie après l’administration séquentielle de 3 doses de 15 mcg/kg par voie intraveineuse.

Le rizatriptan a entraîné une inhibition proportionnelle à la dose de l’extravasation durale des protéines plasmatiques, de la vasodilatation durale et de la transmission trigéminée centrale des signaux de la douleur lors de la stimulation électrique du ganglion trigéminé ou de la dure-mère chez des rats anesthésiés.

Le rizatriptan (1,0 mg/kg par voie orale; concentration plasmatique de 317 ng/mL) n’a exercé aucun effet cardiovasculaire chez les chiens conscients, mais à des doses plus élevées (5 mg/kg par voie orale; concentration plasmatique de 1 642 ng/mL), il a entraîné une augmentation de la tension artérielle (~ 40 mmHg) et de la fréquence cardiaque (~ 80 battements/minute) ainsi qu’une activation comportementale qui ont persisté pendant au moins 120 minutes.

Une augmentation de 12 % de la tension artérielle moyenne (mmHg) et une réduction de 16 % de la fréquence cardiaque (battements/minute) ont été observées avec le rizatriptan, ainsi qu’un allongement de l’intervalle PR (90-103 ms) chez les chiens anesthésiés. Aucun effet sur l’intervalle QT n’a été observé.

Le rizatriptan a prévenu une hausse de la tension artérielle après stimulation des nerfs vasculaires sympathiques pré-ganglionnaires chez des rats décérébrés et des cobayes.

Le rizatriptan a entraîné une augmentation du débit urinaire (0,46 à 0,83 mL/min) et de l’excrétion de sodium (56-110 µEq/min) et de potassium (28-40 µEq/min) chez des chiens conscients. Le débit de filtration glomérulaire moyen et le débit plasmatique rénal efficace moyen sont demeurés inchangés.

Le rizatriptan a provoqué une activation comportementale et une mydriase à des doses orales supérieures à 2 mg/kg.

Chez des singes rhésus conscients, le rizatriptan a provoqué une activation comportementale et des vomissements à des concentrations plasmatiques de 260 ng/mL. Chez des singes-écureuils, le rizatriptan (7 mg/kg par voie sous-cutanée) a causé une légère hypothermie et des vomissements à des concentrations plasmatiques élevées de 1 546 ng/mL.

Pharmacocinétique chez l’animal

L’absorption de solutions orales de rizatriptan chez des rats et des chiens a été rapide et élevée. Le délai avant l’atteinte de la concentration plasmatique maximale était de 71 minutes chez les rats et de 26 minutes chez les chiens. L’absorption, mesurée à l’aide de la radioactivité urinaire totale (médicament et métabolites) après l’administration de doses orales ou intraveineuses, était de 78 % chez les rats et essentiellement complète chez les chiens. La biodisponibilité du rizatriptan après administration orale, estimée en comparant l’ASC_0-∞ plasmatique du rizatriptan après l’administration de doses orales et intraveineuses, était de 64 % et de 47 %, respectivement, chez les rats et les chiens. Cet écart apparent entre l’absorption et la biodisponibilité du rizatriptan s’explique par le métabolisme de premier passage modéré du médicament.

La pharmacocinétique du rizatriptan était généralement similaire chez les rats et les chiens. Les concentrations plasmatiques du rizatriptan ont diminué de façon biexponentielle, la demi-vie terminale étant de 65 minutes chez les rats et de 72 minutes chez les chiens. Une clairance plasmatique rapide a été observée chez les rats (71 mL/min/kg) et les chiens (46 mL/min/kg). Le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 4,3 L/kg chez les rats et de 3,2 L/kg chez les chiens. On a observé une hausse, non pas proportionnelle, mais légèrement plus élevée, de l’exposition générale au rizatriptan avec l’augmentation des doses orales chez les rats (3 et 10 mg/kg) et les chiens (1, 2 et 5 mg/kg).

Après l’administration orale ou intraveineuse d’une dose unique de 3 mg/kg de rizatriptan marqué au ¹⁴C chez les rats, la radioactivité était largement distribuée dans l’organisme. De façon générale, le profil de distribution était similaire, peu importe le mode d’administration. Les tissus où l’on retrouvait les pourcentages de radioactivité les plus élevés étaient le foie, les reins, l’intestin grêle et l’estomac, alors que le cerveau n’en contenait que des traces. Après 24 heures, les concentrations tissulaires des équivalents du rizatriptan avaient diminué jusqu’à l’état de trace, sauf dans les organes participant à son élimination (c.-à-d., le foie, les reins et le tractus gastro-intestinal). Sur une période de 24 heures, 85 % et 96 % des doses intraveineuses et orales, respectivement, étaient récupérées dans le contenu gastro-intestinal et les fèces.

Des études de toxicocinétique ont démontré un transfert élevé du rizatriptan dans le placenta des rates et des lapines gravides, ainsi que dans le lait des rates (voir TOXICOLOGIE, Reproduction).

La liaison du rizatriptan aux protéines plasmatiques était faible chez la souris, le rat, le lapin, le chien et l’humain et indépendante des concentrations entre 50 et 5 000 ng/mL. La fraction libre du médicament était de 81 % chez la souris, de 82 % chez le rat, de 73 % chez le lapin, de 88 % chez le chien et de 86 % chez l’humain.

Les voies métaboliques du rizatriptan chez les animaux de laboratoire (rats, souris, lapins et chiens) et chez les humains étaient comparables et consistaient en une désamination oxydative, une hydroxylation aromatique suivie d’une sulfatation, une N-oxydation et une N-déméthylation.

De façon générale, on n’a observé aucune différence majeure dans le métabolisme qualitatif du rizatriptan chez les rongeurs et les hommes en ce qui concerne la fréquence des doses (doses orales uniques ou multiples), la teneur (doses toxicologiques ou pertinentes sur le plan thérapeutique) ou le sexe. Cependant, le degré de métabolisme variait en fonction de l’espèce. Le rizatriptan et ses métabolites étaient principalement éliminés par excrétion rénale, bien que l’excrétion biliaire ait également contribué à leur élimination chez les rats. Le rizatriptan a subi une biotransformation beaucoup plus importante chez le chien et l’humain, comparativement à deux espèces de rongeurs, moins de 15 % de la dose orale ayant été retrouvée dans l’urine sous forme inchangée. Le dérivé acide indole-acétique du rizatriptan était le principal métabolite retrouvé chez toutes les espèces étudiées, bien que l’analogue N-oxyde fût également un métabolite important chez les rats et les chiens.

Chez les rats, les voies urinaires et biliaires ont participé à l’élimination du rizatriptan et de ses métabolites, alors que chez les chiens et les humains, l’excrétion rénale constituait la principale voie d’élimination. Ainsi, chez les rats, 58 % d'une dose intraveineuse de rizatriptan était excrétée dans l’urine et 23 %, dans les fèces, alors qu'une dose orale se retrouvait à parts égales dans l’urine (45 %) et dans les fèces (42 %). Le rizatriptan représentait environ la moitié (dose intraveineuse) et le tiers (dose orale) de la radioactivité excrétée dans l’urine, le reste étant attribué aux différents métabolites. Chez les chiens, 75 % des doses orales et intraveineuses étaient excrétées dans l’urine et 12 à 13 %, dans les fèces. La radioactivité urinaire, peu importe la voie d’administration, était en grande partie composée de métabolites, le rizatriptan sous forme inchangée représentant environ 7 % (doses orales) et 21 % (doses intraveineuses).

Pharmacodynamie chez l’humain

Chez des jeunes hommes et des jeunes femmes en santé recevant la dose maximale de benzoate de rizatriptan (trois doses de 10 mg administrées à intervalle de 2 heures), on a observé une légère augmentation de la tension artérielle (d’environ 2 à 3 mmHg). Cette augmentation légère et passagère de la tension artérielle n’était pas significative sur le plan clinique. Dans des études

cliniques contrôlées, aucun effet constant sur la tension artérielle ou la fréquence cardiaque n’a été observé lors de la surveillance à long terme des patients migraineux.

Dans une étude réalisée chez des hommes en santé, l’administration de benzoate de rizatriptan à 10 mg a entraîné une vasoconstriction périphérique légère et passagère (mesurée par une augmentation de 5,1 mmHg de l’indice de pression systolique orteil/bras). L’administration intraveineuse d’ergotamine (0,25 mg) a pour sa part entraîné une augmentation de 14,6 mmHg de l’indice de pression systolique orteil/bras. Lorsque l’ergotamine et le rizatriptan ont été administrés conjointement, la hausse de l’indice de pression systolique orteil/bras était comparable à celle observée avec l’ergotamine administrée seule.

Aucun effet sur les paramètres électrocardiographiques évalués n’a été observé après l’administration de deux doses de benzoate de rizatriptan à 10 mg à intervalle de 2 heures chez 157 patients (plage d’âge : de 18 à 72 ans) pendant une crise migraineuse.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La DL₅₀ du rizatriptan administré par voie orale chez les souris et les rats est d’environ 700 mg/kg et 2 227 mg/kg, respectivement. La DL₅₀ du rizatriptan administré par voie intraveineuse chez les souris et les rats est d’environ 89 mg/kg et 141 mg/kg, respectivement.

Toxicité chronique

La toxicité du rizatriptan a été évaluée dans une série d’études portant sur l’administration orale de doses multiples pendant une période allant jusqu’à un an chez des chiens et des rats, et jusqu’à 14 semaines chez des souris. Aucune donnée issue de ces études ne laisse présumer que l’administration de benzoate de rizatriptan aux doses thérapeutiques recommandées devrait être évitée chez l’humain.

Carcinogenèse

L’effet carcinogène du rizatriptan administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 125 mg/kg/jour (625 fois la dose de 10 mg ou de 0,2 mg/kg recommandée chez l’humain) a été évalué dans le cadre d’une étude de 106 semaines chez le rat et de 100 semaines chez la souris. Ces doses correspondent, chez le rat et la souris, à des valeurs d’exposition (aire sous la courbe) jusqu’à 600 et 400 fois supérieures, respectivement, à l’exposition générale observée chez l’humain à la dose thérapeutique de 10 mg (0,2 mg/kg). Chez le rat et la souris, aucun indice évoquant une action cancérigène n’a été observé avec l’augmentation des doses de rizatriptan.

Mutagenèse

On n’a observé aucun effet génotoxique, mutagène, ou clastogène du rizatriptan, avec ou sans activation métabolique, au cours des études de génotoxicité in vivo et in vitro suivantes : épreuves de mutagenèse microbienne, recherche d’aberrations chromosomiques in vitro, épreuves de mutagenèse sur des cellules de mammifères V-79 in vitro, épreuves par élution

alcaline in vitro sur des hépatocytes de rats et recherche d’aberrations chromosomiques in vivo dans la moelle osseuse de souris.

Reproduction

On n’a observé aucun effet sur la fécondité et la capacité reproductrice, ni aucune toxicité ou malformation fœtale (à l’exception d’une légère diminution du poids corporel lors de l’administration de doses élevées) chez les rats femelles et mâles qui avaient reçu par voie orale des doses de rizatriptan pouvant atteindre 100 et 250 mg/kg/jour, respectivement (500 et 1 250 fois la dose de 10 mg ou 0,2 mg/kg recommandée chez l’humain). En outre, aucun effet indésirable concernant les paramètres de la reproduction n’a été constaté au début et à la fin de la gestation, ni pendant la lactation. Par rapport à l’aire sous la courbe des concentrations médicamenteuses chez la mère, ces doses correspondent à des valeurs d’exposition au moins 900 fois supérieures à l’exposition générale chez l’humain traité au moyen de doses de 10 mg (0,2 mg/kg). On a observé un transfert placentaire élevé, comme le montrent les concentrations plasmatiques chez le fœtus du rat qui correspondent à environ 20 % à 40 % des concentrations plasmatiques chez la mère. Le transfert dans le lait est également élevé et a donné des concentrations dans le lait maternel qui équivalent à au moins 5 fois les concentrations plasmatiques observées chez la mère. Bien qu’une exposition importante de la mère, du fœtus et du nouveau-né soit survenue dans ces études, on n’a observé aucun effet indésirable relié au médicament sur la survie, le développement, le comportement, la capacité reproductrice et les paramètres histologiques testiculaires de la génération F₁. On n’a pas observé non plus d’effets dans la génération F₂.

Aucun effet indésirable sur le développement ni aucune toxicité ou malformation fœtale (à l’exception d’une légère diminution du poids corporel lors de l’administration de doses élevées) n’a été observé chez les lapines gravides qui avaient reçu par voie orale des doses de rizatriptan pouvant atteindre 50 mg/kg/jour (250 fois la dose de 10 mg ou 0,2 mg/kg recommandée chez l’humain). Par rapport à l’aire sous la courbe des concentrations médicamenteuses chez la mère, ces doses correspondent à des valeurs d’exposition 475 fois supérieures à l’exposition générale chez l’humain traité au moyen de doses de 10 mg (0,2 mg/kg). On a observé un transfert placentaire élevé, comme le montrent les concentrations tissulaires chez le fœtus du lapin qui correspondaient à environ 42 % à 49 % des concentrations plasmatiques chez la mère.

Développement

On n’a observé aucun effet indésirable sur le développement fœtal des rats et des lapins exposés, au début et à la fin de la gestation, à des doses dépassant largement la dose thérapeutique de rizatriptan recommandée chez l’humain. Les concentrations plasmatiques et tissulaires ont démontré la présence d’un transfert placentaire élevé de rizatriptan.

BIBLIOGRAPHIE

1. 1. Goldberg MR, Lowry RC, Musson DG, Birk KL, Fisher A, DePuy ME, Shadle CR. Lack of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between rizatriptan and paroxetine. J Clin Pharmacol 1999;39:192-9.
2. 2.

   Ho TW, Pearlman E, Lewis D, Hamalainen M, Connor K, Michelson D, Zhang Y, Assaid

   C, Mozley LH, Strickler N, Bachman R, Mahoney E, Lines C and Hewitt DJ. Efficacy and tolerability of rizatriptan in pediatric migraineurs: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial using a novel adaptive enrichment design.

3. 3.

   Longmore J, Boulanger CM, Desta B, Hill RG, Schofield WN, Taylor AA. 5-HT1D receptor agonists and human coronary artery reactivity in vitro: crossover comparisons of 5-HT and sumatriptan with rizatriptan and L-741,519. Br J Clin Pharmacol 1996;42:431-

   41.

4. 4.

   Longmore J, Razzaque Z, Shaw D, Davenport AP, Maguire J, Pickard JD, Schofield WN,

   Hill RG. Comparison of the vasoconstrictor effects of rizatriptan and sumatriptan in human isolated cranial arteries: immunohistological demonstration of the involvement of 5-HT1Breceptors. Br J Clin Pharmacol 1998;46:577–582.

5. 5.

   Visser HW, Terwindt GM, Reines SA, Jiang K, Lines CR, Ferrari MD. Rizatriptan vs.

   sumatriptan in the acute treatment of migraine. Arch of Neurol 1996;53:1132-7.

6. 6. Monographie de produit MAXALT^® et MAXALT RPD^® Merck Canada Inc. Numéro de contrôle 182185, daté le 9 avril 2015.