Mylan-Valproic : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Mylan-Valproic (acide valproïque) est indiqué pour :

• seul ou comme adjuvant dans le traitement de l’absence simple ou complexe, y compris l’absence petit mal; il est également utile dans le cas d’épilepsie généralisée primaire se manifestant par des crises tonicocloniques.
• en association médicamenteuse, chez le patient atteint de plusieurs variétés d’épilepsie, incluant l’absence ou l’épilepsie tonicoclonique.

Le Comité terminologique de la Ligue internationale contre l’épilepsie définit l’absence simple comme une obnubilation du cerveau ou une perte de conscience de très brève durée (généralement entre deux et quinze secondes), s’accompagnant de décharges épileptiques généralisées, sans autre signe clinique décelable. L’absence complexe est celle qui est associée également à d’autres signes.

Pour des renseignements concernant le dysfonctionnement hépatique grave ou mortel, voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle.

Gériatrie (personnes ≥ 65 ans)

L’innocuité et l’efficacité de l’acide valproïque chez les patients âgés souffrant d’épilepsie ou de manie n’ont pas fait l’objet d’études cliniques. Compte tenu du peu d’expérience dont on dispose en ce qui concerne l’utilisation de l’acide valproïque chez les patients âgés, on doit faire preuve de prudence en ce qui concerne la détermination de la dose du produit dans cette population, qui présente plus fréquemment des troubles hépatiques et rénaux. Pour un bref exposé à ce sujet, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées (≥ 65

Page 4 de 59 ans); POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées.

Enfants (< 18 ans)

Si l’on doit administrer l’acide valproïque à des enfants de moins de deux, il faut faire preuve d’une très grande prudence et utiliser le produit seul. Chez les enfants de plus de deux ans, l’expérience dans le traitement de l’épilepsie a permis de constater que l’incidence d’hépatotoxicité mortelle diminuait considérablement avec l’âge. Pour un bref exposé à ce sujet, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants (< 18 ans).

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi de Mylan-Valproic (acide valproïque) est contre-indiqué :

• en présence d’une affection hépatique ou d’un dysfonctionnement hépatique important

  (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions impératives, Hépatotoxicité et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle).

• en présence de maladies mitochondriales dues à une mutation du gène de la polymérase gamma (POLG) de l’ADN mitochondriale (p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher) et chez les enfants âgés de moins de 2 ans chez qui l’on soupçonne la présence d’un trouble lié à une mutation du gène POLG (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas).
• dans les cas d’hypersensibilité connue au médicament, à l'un des ingrédients du produit ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

• en présence d’anomalies connues du cycle de l’urée (voir MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Anomalies du cycle de l’urée).

• dans les cas de porphyrie avérée.

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions impératives

• Hépatotoxicité : Des cas d’insuffisance hépatique mortelle sont survenus chez des patients recevant de l’acide valproïque et ses dérivés. La plupart du temps, ces cas se sont produits dans les six premiers mois du traitement par l’acide valproïque. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre Mylan-Valproic à des patients ayant des antécédents d’affections hépatiques. Les patients prenant plusieurs anticonvulsivants, les enfants ainsi que les personnes qui souffrent de troubles métaboliques congénitaux, d’une épilepsie grave accompagnée de déficience intellectuelle ou d’une encéphalopathie organique peuvent être plus susceptibles que les autres. L’expérience a montré que les risques d’hépatotoxicité mortelle étaient considérablement plus grands chez les enfants de moins de deux ans, surtout chez ceux qui recevaient plusieurs anticonvulsivants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle).
• Tératogénicité : L’acide valproïque peut avoir des effets tératogènes liés à la dose, comme des malformations du tube neural (p. ex., spina bifida). Par conséquent, avant d’employer ce médicament chez les femmes en âge de procréer, il faut en évaluer les bienfaits par rapport aux risques pour le fœtus. Cela est particulièrement important si on envisage de prescrire Mylan-Valproic pour traiter une maladie qui n’est généralement pas associée à une lésion permanente ou à la mort. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception pendant le traitement par Mylan-Valproic. Mylan-Valproic ne doit être administré durant la grossesse que si les autres médicaments n’ont pas réussi à maîtriser les symptômes ou s’il est vraiment contre-indiqué de les administrer pendant la grossesse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes en âge de procréer et Femmes enceintes).
• Maladies mitochondriales : Il existe un risque accru d’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et entraînant la mort chez les patients présentant un syndrome neurométabolique héréditaire dû à une mutation du gène de la polymérase gamma (POLG) de l’ADN mitochondriale (p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher). L’acide valproïque est contre-indiqué chez les patients atteints de maladies mitochondriales dues à une mutation du gène POLG et chez les enfants âgés de moins de 2 ans chez qui l’on soupçonne la présence d’une maladie mitochondriale (voir CONTRE-INDICATIONS). Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des signes cliniques évoquant une maladie mitochondriale héréditaire, Mylan-Valproic ne doit être administré que si le traitement par d’autres antiépileptiques a échoué. Pendant le traitement par Mylan-Valproic, ce groupe d’enfants plus âgés doit faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen d’évaluations cliniques et de dosages sériques des enzymes hépatiques réalisés périodiquement, afin de détecter la présence d’une atteinte hépatique aiguë. Le dépistage de la mutation du gène POLG doit être effectué conformément à la pratique clinique actuelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Maladies mitochondriales).

• Pancréatite : On a signalé des cas de pancréatite, pouvant mettre la vie du patient en danger, autant chez des enfants que chez des adultes recevant l’acide valproïque. Certains de ces cas ont été décrits comme des cas de pancréatite hémorragique dont l’évolution était rapide, des premiers symptômes à la mort. Il faut prévenir les patients et leurs tuteurs que les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et (ou) l’anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui demandent une évaluation médicale immédiate. S’il y a diagnostic de pancréatite, il faut normalement cesser l’utilisation de Mylan-Valproic. Il est recommandé d’entreprendre un autre traitement contre l’affection sous-jacente, compte tenu des données cliniques. Certains cas sont apparus peu de temps après le début du traitement, alors que d’autres sont survenus après plusieurs années d’utilisation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Pancréatite).

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Interaction avec les carbapenems

Les antibiotiques de la classe des carbapénems (ertapénem, imipénem, méropénem, doripénem) peuvent réduire les concentrations sériques d’acide valproïque à des niveaux sous-thérapeutiques. Cela peut entraîner une perte de la maîtrise des crises chez les patients épileptiques ou une perte d’efficacité du médicament chez les non-épileptiques. On a signalé des cas de crises convulsives perthérapeutiques chez certains patients épileptiques recevant de l’acide valproïque en association avec un carbapénem. L’augmentation de la dose d’acide valproïque pourrait être insuffisante pour neutraliser cette interaction. Si l’administration d’une telle association médicamenteuse est essentielle, on doit surveiller les concentrations sériques d’acide valproïque tous les jours après avoir amorcé le traitement par un carbapénem. Il est recommandé d’envisager un autre antibiotique ou un autre anticonvulsivant si les concentrations sériques d’acide valproïque diminuent considérablement ou si les crises ne sont plus aussi bien maîtrisées (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 1).

Effets du valproate sur la réplication des virus du VIH et du CMV

Des études in vitro laissent croire que le valproate stimule la réplication du VIH (virus de l’immunodéficience humaine) et du CMV (cytomégalovirus) dans certaines conditions expérimentales. On ne connaît pas encore la portée clinique de ces données. De plus, la pertinence de ces résultats in vitro est incertaine chez les patients recevant un traitement antirétroviral procurant une suppression maximale. Néanmoins, il faut tenir compte de ces données lorsqu’on interprète les résultats des mesures régulières de la charge virale chez les patients infectés par le VIH qui reçoivent du valproate ou lorsqu’on fait le suivi clinique des patients infectés par le CMV.

Carcinogenèse et mutagenèse

Des études de toxicité à long terme réalisées chez l’animal indiquent que l’acide valproïque a un faible effet carcinogène ou « activateur » chez le rat et la souris. La signification de ces résultats chez l’humain est inconnue pour le moment (voir TOXICOLOGIE, Mutagénicité et carcinogénicité).

Système endocrinien et métabolisme

Troubles du cycle de l’urée

L’emploi de Mylan-Valproic est contre-indiqué en présence d’anomalies connues du cycle de l’urée. On a signalé des cas d’encéphalopathie hyperammoniémique, parfois fatale, après le début du traitement par l’acide valproïque en présence d’anomalies du cycle de l’urée, groupe

Page 7 de 59 d’anomalies génétiques rares, notamment chez des patients souffrant de carence en ornithine transcarbamylase. Avant d’entreprendre un traitement par Mylan-Valproic, il convient de s’assurer que les patients suivants ne présentent pas d’anomalies du cycle de l’urée :

1. 1) Patients ayant des antécédents d’encéphalopathie ou de coma inexpliqués, d’encéphalopathie associée à la charge protéique ou d’encéphalopathie liée à la grossesse ou au postpartum, un retard mental inexpliqué ou des antécédents d’élévation des taux plasmatiques d’ammoniaque ou de glutamine;
2. 2) Patients présentant des signes et symptômes d’anomalies du cycle de l’urée, par exemple, vomissements et léthargie cycliques, irritabilité extrême épisodique, ataxie, faible taux d’azote uréique du sang et refus de manger des protéines;
3. 3) Patients ayant des antécédents familiaux d’anomalies du cycle de l’urée ou de décès inexpliqué chez les nourrissons (surtout les garçons);
4. 4) Patients qui présentent d’autres signes ou symptômes d’anomalies du cycle de l’urée. Les patients qui, au cours d’un traitement par Mylan-Valproic, présentent des symptômes d’encéphalopathie hyperammoniémique inexpliquée doivent être traités sans délai (ce qui comprend l’arrêt du traitement par Mylan-Valproic) et subir des épreuves visant à déterminer la présence d’anomalies sous-jacentes du cycle de l’urée (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie et Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant de topiramate).

Hyperammoniémie

Des cas d’hyperammoniémie ont été signalés avec l’emploi de l’acide valproïque et peuvent survenir même si les résultats des épreuves de la fonction hépatique sont normaux. Lorsque des patients présentent des vomissements et une léthargie inexpliqués ou que leur état mental change, il faut vérifier si une encéphalopathie hyperammoniémique pourrait être en cause et doser l’ammoniaque plasmatique. Il faut également envisager la présence d’hyperammoniémie chez les patients souffrant d’hypothermie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Hypothermie). Si le taux d’ammoniaque plasmatique a augmenté, le traitement par Mylan-Valproic doit être interrompu. Il faut ensuite prendre les mesures qui s’imposent pour traiter l’hyperammoniémie, et faire subir au patient des épreuves visant à déterminer la présence d’anomalies sous-jacentes du cycle de l’urée (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Anomalies du cycle de l’urée et Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant de topiramate).

Page 8 de 59 L’élévation asymptomatique des concentrations plasmatiques d’ammoniaque est plus fréquente et, le cas échéant, ces concentrations doivent faire l’objet d’un suivi étroit. Si l’élévation persiste, il faut songer à interrompre le traitement par Mylan-Valproic.

Hyperammoniémie et encéphalopathie associées à l’emploi concomitant de topiramate

L’emploi concomitant de topiramate et de l’acide valproïque a été associé à de l’hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients qui toléraient bien l’un ou l’autre médicament pris seul. Les symptômes cliniques de l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations subites du niveau de conscience et (ou) de la fonction cognitive accompagnées de léthargie ou de vomissements. L’hypothermie peut également être une manifestation de l’hyperammoniémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Hypothermie). Dans la plupart des cas, les signes et les symptômes ont diminué à l’arrêt de l’administration de l’un ou l’autre médicament. Cet effet secondaire n’est pas attribuable à une interaction pharmacocinétique.

On ignore si la monothérapie par le topiramate est associée à l’hyperammoniémie.

Les patients atteints d’une maladie métabolique congénitale ou d’une insuffisance mitochondriale hépatique peuvent présenter un risque accru d’hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie. Bien qu’aucune étude sur le sujet n’ait été menée, une interaction entre le topiramate et Mylan-Valproic pourrait exacerber les anomalies existantes ou révéler des insuffisances chez des personnes susceptibles (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Anomalies du cycle de l’urée et Hyperammoniémie).

Hypothermie

On a signalé des cas d’hypothermie (définie comme une baisse non intentionnelle de la température du corps au-dessous de 35°C [95°F]) avec ou sans hyperammoniémie, en association avec l’acide valproïque. Cette réaction indésirable peut aussi survenir chez les patients qui prennent du topiramate en association avec l’acide valproïque, après le début du traitement par le topiramate ou après avoir augmenté la dose quotidienne de ce dernier (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 1). L’hypothermie peut se manifester par diverses anomalies cliniques, notamment : léthargie, confusion, coma et altérations significatives d’importants systèmes organiques, comme l’appareil cardiovasculaire et l’appareil respiratoire. La prise en charge et l’évaluation cliniques doivent comprendre l’examen des concentrations d’ammoniaque dans le sang. On doit envisager d’interrompre le traitement par Mylan-Valproic chez les patients qui présentent une hypothermie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie).

Page 9 de 59 Système hématopoïétique

Thrombocytopénie

Comme des cas de thrombocytopénie, d’inhibition de la seconde phase de l’agrégation plaquettaire et d’anomalies dans la valeur des paramètres de la coagulation (p. ex., faible taux de fibrinogène) ont été rapportés, on recommande de procéder à la numération des plaquettes et à la détermination de la valeur des paramètres de la coagulation avant d’entreprendre le traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Avant une intervention chirurgicale planifiée, on recommande aussi de procéder à la numération des plaquettes et à la détermination de la valeur des paramètres de la coagulation chez les patients qui reçoivent Mylan-Valproic. Devant toute manifestation clinique d’hémorragie, de contusion ou de trouble de l’hémostase ou de la coagulation, il est indiqué de réduire la dose de Mylan-Valproic ou d’interrompre le traitement voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Effets secondaires liés à la dose : thrombocytopénie.

Effets secondaires liés à la dose : thrombocytopénie

La fréquence des effets secondaires (particulièrement l’élévation du taux des enzymes hépatiques et la thrombocytopénie) peut augmenter avec la dose. Dans le cadre d’une étude clinique portant sur le divalproex sodique administré en monothérapie chez des patients épileptiques, 34 patients sur 126 (27 %), qui recevaient en moyenne environ 50 mg/kg/jour, ont présenté une numération plaquettaire ≤ 75 x 10⁹/L au moins une fois. On a interrompu le traitement chez environ la moitié de ces patients, après quoi la numération plaquettaire est revenue à la normale. Chez les autres patients, la numération plaquettaire s’est normalisée en cours de traitement. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopénie semblait s’accroître significativement à des concentrations de valproate total ≥ 110 mcg/mL (femmes) ou ≥ 135 mcg/mL (hommes). Par conséquent, il est important d’évaluer les bienfaits thérapeutiques pouvant résulter de l’administration de doses plus élevées par rapport au risque d’une augmentation de la fréquence des effets secondaires.

De plus, les résultats d’une étude croisée avec le divalproex sodique à libération prolongée en comprimé menée auprès de 44 patients épileptiques indiquent que la fréquence de la thrombocytopénie légère (numération plaquettaire entre 100 et 150 x 10⁹/L) causée par le traitement était significativement plus élevée après 12 semaines de traitement par le divalproex sodique ER qu’après une même période de traitement par le divalproex sodique (7 cas de numération plaquettaire faible vs 3 cas, respectivement).

Foie/voies biliaires/pancréas

Hépatotoxicité grave ou mortelle

Des cas d’insuffisance hépatique mortelle sont survenus chez des patients recevant de l’acide valproïque et ses dérivés. Ces cas sont survenus généralement dans les six premiers mois du

Page 10 de 59 traitement par l’acide valproïque. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre les produits à base d’acide valproïque à des patients ayant des antécédents d’affections hépatiques. Les patients prenant plusieurs anticonvulsivants, les enfants ainsi que les personnes qui souffrent de troubles métaboliques congénitaux, d’une épilepsie grave accompagnée de déficience intellectuelle ou d’une encéphalopathie organique peuvent être plus susceptibles que les autres.

L’expérience a montré que les risques d’hépatotoxicité mortelle étaient considérablement plus grands chez les enfants de moins de deux ans, surtout chez ceux qui recevaient plusieurs anticonvulsivants ou qui souffraient de troubles métaboliques congénitaux, d’une épilepsie grave accompagnée de déficience intellectuelle ou d’une encéphalopathie organique. Les risques, dans cette population, étaient considérablement plus faibles lorsque l’acide valproïque était le seul médicament administré. Chez les enfants de trois à dix ans, les risques étaient légèrement plus élevés chez ceux qui recevaient d’autres anticonvulsivants en concomitance que chez ceux qui recevaient l’acide valproïque en monothérapie. L’expérience dans le traitement de l’épilepsie chez les enfants de plus de deux ans a permis de constater que l’incidence d’hépatotoxicité mortelle diminuait considérablement avec l’âge. On n’a signalé aucun décès chez les enfants de plus de dix ans ayant reçu l’acide valproïque en monothérapie.

Si l’on doit administrer Mylan-Valproic à des enfants de deux ans ou moins, il faut faire preuve d’une très grande prudence et utiliser le produit seul. Il importe d’évaluer les avantages du traitement par rapport au risque qu’il peut entraîner (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants [< 18 ans]).

Il arrive qu’une hépatotoxicité grave ou même mortelle soit précédée de symptômes aspécifiques tels que perte de la maîtrise des crises, malaises, faiblesse, léthargie, œdème facial, anorexie et vomissements. Il faut surveiller de près la survenue de ces symptômes chez tous les patients. Par conséquent, on doit demander au patient ou aux parents de signaler ces symptômes dès qu’ils surviennent. En raison de l’absence de spécificité de certains des premiers signes de l’atteinte hépatique, on doit soupçonner une hépatotoxicité chez les patients qui, pendant le traitement par Mylan-Valproic, éprouvent des malaises qu’on ne peut attribuer à aucune autre cause évidente.

Des épreuves de la fonction hépatique s’imposent avant le traitement et à intervalles fréquents par la suite, surtout pendant les six premiers mois. Cependant, le médecin ne doit pas se fonder uniquement sur les résultats des épreuves biochimiques puisqu’ils ne sont pas toujours anormaux, mais doit porter une attention particulière aux antécédents médicaux et à l’examen physique réalisé dans l’intervalle.

Chez les patients présentant des risques élevés, il est peut-être utile de surveiller les taux sériques de fibrinogène, d’albumine et d’ammoniaque. Dès qu’un changement se produit – diminution dans les deux premiers cas, augmentation dans le troisième –, on doit interrompre l’administration de Mylan-Valproic. Il importe d’ajuster constamment la posologie de façon que le patient reçoive toujours la plus faible dose permettant de prévenir les crises.

Page 11 de 59 Aux premiers signes d’un dysfonctionnement important de la fonction hépatique, manifeste ou soupçonné, il faut cesser immédiatement l’administration du médicament. Cette mesure ne suffit cependant pas toujours à interrompre l’évolution de l’insuffisance hépatique. La fréquence des effets secondaires, particulièrement l’élévation du taux des enzymes hépatiques et la thrombocytopénie, peut croître avec la dose. Par conséquent, il est important d’évaluer les bienfaits thérapeutiques pouvant résulter de l’administration de doses plus élevées par rapport au risque d’une augmentation de la fréquence des effets secondaires (voir CONTRE-INDICATIONS).

Maladies mitochondriales

Des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès de cause hépatique induite par le valproate ont été signalés plus fréquemment chez des patients présentant un syndrome neurométabolique héréditaire dû à la mutation du gène de la polymérase gamma (POLG) de l’ADN mitochondrial (p. ex., syndrome d’Alpers-Huttenlocher) que chez ceux qui ne sont pas atteints de tels syndromes (voir CONTRE-INDICATIONS).

On doit soupçonner la présence d’un trouble lié au gène POLG chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant la présence d’un trouble lié au gène POLG, y compris, entre autres, les maladies inexpliquées suivantes : encéphalopathie, épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), état de mal épileptique au départ, retard de développement, régression psychomotrice, neuropathie motrice axonale, myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec aura dans la région occipitale. Le dépistage de la mutation du gène POLG doit être effectué conformément à la pratique clinique actuelle, dans le cadre de l’évaluation diagnostique de telles maladies. Les mutations A467T et W748S sont présentes chez environ les deux tiers des patients présentant un trouble associé à la transmission autosomique récessive du gène POLG.

Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des signes cliniques évoquant une maladie mitochondriale héréditaire, Mylan-Valproic ne doit être administré que si le traitement par d’autres antiépileptiques a échoué. Pendant le traitement par Mylan-Valproic, ce groupe d’enfants plus âgés doit faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen d’évaluations cliniques et de dosages sériques des enzymes hépatiques réalisés périodiquement, afin de détecter la présence d’une atteinte hépatique aiguë.

Aux premiers signes d’un dysfonctionnement important de la fonction hépatique, manifeste ou soupçonné, il faut cesser le traitement par Mylan-Valproic et prescrire un autre traitement. Cette mesure ne suffit cependant pas toujours à interrompre l’évolution de l’insuffisance hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Page 12 de 59 Pancréatite

On a signalé des cas de pancréatite, pouvant mettre la vie du patient en danger, autant chez des enfants que chez des adultes recevant de l’acide valproïque. Certains de ces cas ont été décrits comme des cas de pancréatite hémorragique dont l’évolution était rapide, des premiers symptômes à la mort. Certains cas sont apparus peu de temps après le début du traitement, alors que d’autres sont survenus après plusieurs années d’utilisation. Le taux établi à partir des cas signalés est supérieur à celui auquel on s’attend dans la population en général; il y a également eu des cas de récurrence de la pancréatite après réintroduction de l’acide valproïque. Les essais cliniques font mention de deux cas de pancréatite sans autre étiologie chez 2 416 patients, ce qui représente une expérience de traitement de 1 044 patients-années. Il faut prévenir les patients et leurs tuteurs que les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et (ou) l’anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui demandent une évaluation médicale immédiate. S’il y a diagnostic de pancréatite, il faut normalement cesser l’utilisation de Mylan-Valproic. Il est recommandé d’entreprendre un autre traitement contre l’affection sous-jacente, compte tenu des données cliniques.

Effets sur les muscles/rhabdomyolyse

De rares cas de rhabdomyolyse, sans lien avec un syndrome malin des neuroleptiques, ont été signalés chez des patients traités par Mylan Valproic, y compris des cas d’insuffisance rénale et des décès.

Les patients doivent être surveillés de près afin de détecter toute douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse, particulièrement en présence de malaise, de fièvre ou d’urine ayant la couleur du thé. Le taux sanguin de créatine phosphokinase (CPK) doit être évalué chez les patients présentant ces symptômes et le traitement par de Mylan-Valproic doit être interrompu si une élévation marquée du taux de CPK est notée ou en cas de signes et de symptômes évocateurs de rhabdomyolyse.

Des précautions s’imposent lorsque l’on prescrit de Mylan-Valproic à - des patients ayant des facteurs prédisposants/de risque, notamment les suivants : antécédents de troubles musculaires, tels qu’un déficit en carnitine palmitoyltransférase II, hypothyroïdie non maîtrisée, insuffisance hépatique ou rénale, prise de médicaments concomitants connus pour être associés à la rhabdomyolyse (p. ex., statines, antipsychotiques, diurétiques, certains antidépresseurs).

Système nerveux

Atrophie du cerveau

Après la commercialisation du produit, on a signalé des cas d’atrophie cérébrale et cérébelleuse réversible et irréversible accompagnée de symptômes neurologiques, chez des enfants, des adultes et des personnes âgées recevant un traitement par le valproate. On a également constaté

Page 13 de 59 qu’il y avait une relation temporelle entre le traitement par le valproate et l’apparition de l’atrophie cérébrale et des signes et symptômes qui y sont associés. Dans certains cas, les symptômes ont disparu après l’abandon du traitement par le valproate, mais les patients se sont rétablis avec des séquelles permanentes (voir EFFETS SECONDAIRES). Il faut surveiller régulièrement les fonctions cognitives et motrices des patients sous valproate et cesser l’administration du médicament aux premiers signes apparents ou manifestes d’atrophie du cerveau.

Problèmes neurologiques chez les enfants après une exposition in utero au valproate

On a également signalé des cas d’atrophie cérébelleuse accompagnée de divers types de problèmes neurologiques, y compris un retard de développement et des troubles psychomoteurs, chez des enfants ayant été exposés in utero à des produits à base de valproate (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Conduite automobile et occupations dangereuses

Mylan-Valproic peut entraîner une dépression du système nerveux central (SNC), surtout lorsqu’il est pris avec d’autres dépresseurs du SNC, comme l’alcool. Il y a donc lieu de conseiller aux patients prenant Mylan-Valproic d’éviter les occupations telles que la conduite d’une automobile et la manœuvre de machines dangereuses avant d’être bien sûrs que le médicament n’entraîne pas de somnolence.

Psychiatrie

Comportement et idées suicidaires

On a signalé des comportements et des idées suicidaires chez des patients traités par des antiépileptiques pour diverses affections.

Tous les patients traités par des antiépileptiques, peu importe pour quelle affection, doivent être surveillés afin de déceler toute idée ou comportement suicidaire et il faut envisager d’instaurer le traitement approprié, le cas échéant. Les patients (et leurs soignants) doivent être informés de consulter un médecin en cas d’apparition de signes d’idées ou de comportements suicidaires.

Une méta-analyse d’études comparatives avec placebo et à répartition aléatoire menée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, dans lesquelles des antiépileptiques ont été utilisés pour traiter diverses affections, a révélé une légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires chez les patients traités par ces médicaments. On ignore le mécanisme sous-jacent au risque d’idées et de comportements suicidaires.

En tout, 43 892 patients traités dans le cadre des études cliniques comparatives avec placebo ont été retenus aux fins de la méta-analyse. Environ 75 % des patients de ces études cliniques ont été traités pour des indications autres que l’épilepsie et la majorité d’entre eux ont reçu le traitement

Page 14 de 59 (antiépileptique ou placebo) en monothérapie. Les patients épileptiques représentaient environ 25 % du nombre total de patients traités dans le cadre des études cliniques comparatives avec placebo, et pour la majorité d’entre eux, le traitement (antiépileptique ou placebo) était administré en traitement d’appoint à d’autres antiépileptiques (c.-à-d que les patients des deux groupes ont reçu au moins un antiépileptique). Par conséquent, la légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires révélée par cette méta-analyse (0,43 % pour les patients prenant au moins un antiépileptique, comparativement à 0,24 % pour les patients prenant le placebo) est fondée en grande partie sur les patients qui recevaient l’antiépileptique ou le placebo en monothérapie pour des affections autres que l’épilepsie. La méthodologie de l’étude ne permet pas d’estimer le risque d’idées et de comportements suicidaires chez les patients épileptiques qui prennent des antiépileptiques, du fait qu’ils représentent une population minoritaire dans cette étude et que la comparaison médicament-placebo chez cette population est rendue difficile à cause de la présence d’un traitement antiépileptique d’appoint dans les deux groupes.

Troubles du comportement

Après la commercialisation, on a signalé des cas de troubles de comportement, dont les suivants : agression, agitation, comportement anormal, troubles de l’attention et troubles d'apprentissage. Des patients de tous âges ont été touchés, y compris des personnes âgées et des enfants exposés in utero à des produits à base de valproate, mais un grand nombre de cas ont été signalés chez les enfants. On n’a pas observé de tendance claire quant à la dose de valproate. Dans certains cas, l’abandon du traitement par le valproate a entraîné une amélioration de l’état du patient ou son rétablissement.

Reins

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale est associée à une augmentation de la fraction libre du valproate. Selon plusieurs études, la fraction plasmatique libre du valproate chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale était environ le double de celle des sujets dont la fonction rénale était normale. Par conséquent, le dosage des concentrations de valproate total chez les insuffisants rénaux peut porter à confusion, les concentrations de la fraction libre pouvant être très élevées, alors que les concentrations de valproate total semblent normales. L’hémodialyse chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale peut retirer un maximum de 20 % du valproate circulant.

Sensibilité/Résistance

Réaction d’hypersensibilité pluriorganique

Page 15 de 59 On a rarement fait état de cas de réaction d’hypersensibilité pluriorganique présentant un lien temporel étroit avec l’instauration du traitement par l’acide valproïque chez des patients adultes et des enfants (temps médian de détection de la réaction de 21 jours; plage de 1 à 40 jours). Bien que le nombre de cas signalés soit limité, un grand nombre d’entre eux ont nécessité l’hospitalisation, et au moins un s’est soldé par un décès. Les signes et les symptômes de la réaction d’hypersensibilité pluriorganique se sont manifestés de différentes façons; d’une manière générale, les patients ont souffert entre autres de fièvre et d’éruptions cutanées associées à l’atteinte d’autres systèmes organiques. D’autres manifestations pouvant être associées à une telle réaction comprennent : lymphadénopathie, hépatite, anomalies des résultats des épreuves de la fonction hépatique, anomalies hématologiques (p. ex., éosinophilie, thrombocytopénie, neutropénie), prurit, néphrite, oligurie, syndrome hépato-rénal, arthralgie et asthénie. Comme les manifestations de la réaction d’hypersensibilité pluriorganique sont variables, d’autres signes et symptômes, non mentionnés ici, en regard à d’autres systèmes organiques peuvent se manifester. Si une telle réaction est soupçonnée, il faut arrêter le traitement par Mylan-Valproic et amorcer un traitement par un autre médicament. Bien que l’existence d’une sensibilité croisée avec d’autres médicaments qui provoquent ce syndrome n’ait pas été établie, l’expérience avec certains médicaments dont l’emploi a été associé à une réaction d’hypersensibilité pluriorganique laisse croire à cette possibilité.

Fonction sexuelle/reproduction

Fertilité

On ignore l’effet de l’acide valproïque sur le développement testiculaire, la production de sperme et la fertilité chez l’humain. Pour les résultats des études sur l’animal, voir TOXICOLOGIE, Reproduction et tératologie, Fertilité.

Peau

Réactions cutanées graves

Il faut réduire la dose de lamotrigine lorsqu’on l’administre en concomitance avec Mylan-Valproic. On a fait état de réactions cutanées graves (notamment le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse nécrosante toxique) lors de l’administration concomitante de lamotrigine et d’acide valproïque (consulter la monographie de la lamotrigine pour les renseignements complets sur la posologie de lamotrigine administrée en concomitance avec l’acide valproïque).

Populations particulières

Femmes en âge de procréer

En raison du risque de malformations congénitales importantes pour le fœtus (y compris des malformations du tube neural), l’emploi de Mylan-Valproic chez la femme en âge de procréer ne doit être envisagé qu’après avoir discuté avec la patiente des risques possibles du traitement et de

Page 16 de 59 les avoir clairement évalués par rapport aux bienfaits potentiels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Cela est particulièrement important si on envisage de prescrire Mylan-Valproic pour traiter une maladie qui n’est généralement pas associée à une lésion permanente ou à la mort.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception pendant le traitement par Mylan-Valproic.

Femmes enceintes

Mylan-Valproic peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Comparativement à certains autres antiépileptiques, l’emploi de l’acide valproïque durant la grossesse est associé à un risque accru de malformations congénitales graves telles que des malformations du tube neural (p. ex., spina-bifida), des anomalies craniofaciales, des becs-de-lièvre, des malformations cardiovasculaires, des hypospadias, etc. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes, Malformations congénitales).

Étant donné que certaines malformations congénitales se forment au cours du premier trimestre de la grossesse, avant même le moment où la plupart des femmes apprennent qu’elles sont enceintes, il faut informer toutes les femmes en âge de procréer que l’exposition à Mylan-Valproic durant la grossesse peut être dangereuse pour le fœtus. Les femmes à qui on a décidé de prescrire Mylan-Valproic et qui ne souhaitent pas devenir enceintes doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Il faut informer les femmes qui prévoient de devenir enceintes, ou qui le deviennent, des risques et des bienfaits relatifs à la prise de Mylan-Valproic et envisager chez elles des options thérapeutiques de rechange.

Les femmes enceintes ou celles qui prévoient le devenir ne doivent pas être traitées par Mylan-Valproic, à moins que les autres médicaments n’aient pas réussi à maîtriser adéquatement les symptômes ou qu’il soit vraiment contre-indiqué de les administrer pendant la grossesse. Chez ces femmes, il faut soupeser soigneusement les bienfaits du traitement par Mylan-Valproic aux risques possibles de malformation et d’autres anomalies du fœtus durant la grossesse.

Il ne faut pas interrompre subitement le traitement antiépileptique chez les patientes souffrant de crises graves, car on risque fort de déclencher un état de mal épileptique compliqué d’hypoxie et de mettre en danger la vie de la mère et du fœtus. Quant aux médicaments administrés contre les crises légères, il y a lieu d’évaluer et de comparer les risques de l’interruption du traitement avant ou durant la grossesse aux risques de malformations dans chaque cas particulier, compte tenu des antécédents familiaux de la patiente. Dans les cas où la gravité et la fréquence des crises sont telles que la patiente n’est pas en grand danger si elle cesse de prendre son médicament, on peut interrompre l’administration du médicament avant et/ou pendant la grossesse et envisager l’administration d’un autre traitement, bien qu’il ne soit pas prouvé que même les crises légères ne constituent pas des risques pour le développement de l’embryon ou du fœtus.

Page 17 de 59 La femme en âge de procréer a avantage à demander conseil à son médecin et à communiquer avec lui dès le début d’une grossesse. En cas d’hésitation relativement à la poursuite du traitement antiépileptique, le médecin traitant peut consulter un spécialiste. On doit tenir compte des lignes directrices en vigueur afin de donner les meilleurs conseils possible aux patientes en ce qui concerne les risques de tératogénicité associés à Mylan-Valproic.

Les examens permettant de déceler les malformations du tube neural et d’autres malformations et faisant appel aux méthodes acceptées à l’heure actuelle doivent faire partie des soins prénatals de routine chez les femmes enceintes qui reçoivent Mylan-Valproic.

Registre des grossesses

Il faut encourager les patientes enceintes prenant Mylan-Valproic à s'inscrire au North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry (NAAED). Cela peut se faire en composant le numéro de téléphone sans frais 1-888-233-2334 et doit être fait par les patientes elles-mêmes. Elles peuvent aussi trouver des renseignements concernant ce registre sur le site Web suivant : http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Malformations congénitales

De nombreux rapports de la littérature clinique indiquent que la prise d’antiépileptiques durant la grossesse entraîne une élévation du taux de malformations chez la progéniture. En effet, la fréquence de ces anomalies dans la population en général est de 2 % environ, tandis qu’elle double ou triple chez les nourrissons de mères épileptiques traitées. Les malformations du cœur, du tube neural et le bec-de-lièvre simple ou total sont les anomalies qui contribuent le plus à cette augmentation. Néanmoins, la grande majorité des mères prenant des antiépileptiques ont des bébés normaux.

Les données décrites ci-dessous sont tirées presque exclusivement de données sur des femmes qui ont reçu du valproate pour traiter leur épilepsie. Les données du registre des grossesses indiquent que, par rapport aux autres antiépileptiques, il existe un risque accru de malformations congénitales chez les nourrissons des mères qui prennent de l’acide valproïque en monothérapie durant le premier trimestre de la grossesse. Selon les données du registre des grossesses et la United States Centers for Disease Control (CDC), on estime que le risque pour les femmes exposées au valproate de mettre au monde des enfants présentant une spina bifida, un bec-de-lièvre, des malformations du tube neural et un hypospadias est de 1 à 2 % environ, alors que le risque de spina bifida dans la population en général est de 0,06 à 0,07 % environ.

Dans le cadre d’une étude réalisée à l’aide des données du registre des grossesses de la NAAED, on a observé 16 cas de malformations importantes après exposition prénatale au valproate chez les nouveau-nés de 149 femmes inscrites au registre qui avaient pris du valproate durant leur grossesse. Trois des 16 cas présentaient des malformations du tube neural; les autres cas

Page 18 de 59 comprenaient des anomalies craniofaciales, des malformations cardiovasculaires et des malformations de gravité variable touchant différents appareils et systèmes de l’organisme. Le registre des grossesses de la NAAED indique un taux de malformations importantes de 10,7 % chez les nouveau-nés des mères ayant suivi une monothérapie par le valproate durant la grossesse (dose quotidienne moyenne : 1 000 mg; gamme posologique : de 500 à 2 000 mg/jour) et de 2,9 % chez 1 048 femmes épileptiques ayant reçu d’autres antiépileptiques. Ces données révèlent que le risque de malformations importantes après une exposition in utero au valproate est 4 fois plus élevé que celui de tout autre antiépileptique.

Les données d’une méta-analyse (comprenant des données de registres et d’études de cohortes) ont montré une augmentation de la fréquence des malformations congénitales chez les enfants de femmes épileptiques ayant suivi une monothérapie par le valproate durant la grossesse. Les données dont on dispose indiquent que cet effet varie en fonction de la dose.

Risque de problèmes neurologiques après une exposition in utero

Atrophie cérébrale

L’exposition in utero à des produits à base de valproate a été associée à une atrophie cérébrale accompagnée de divers types de problèmes neurologiques, y compris un retard de développement et des troubles psychomoteurs (voir EFFETS SECONDAIRES et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Atrophie du cerveau).

Retards de développement, baisse des scores de QI, autisme et (ou) troubles de nature autistique

On a fait état dans des rapports postcommercialisation de cas de retard de développement, d’autisme et (ou) de troubles de nature autistique chez des enfants nés de femmes qui ont pris Mylan-Valproic pendant leur grossesse.

Le valproate peut causer une baisse des scores QI après exposition in utero, de façon proportionnelle à la dose. Selon les études épidémiologiques qui ont été publiées, les enfants exposés in utero au valproate obtiennent de moins bons résultats aux tests cognitifs que les enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques ou non exposés à un antiépileptique. Bien que toutes les études accessibles comportent des limites méthodologiques, la prépondérance de la preuve étaye la conclusion qu’une exposition in utero à Mylan-Valproic peut causer une baisse du QI chez les enfants.

Syndrome de sevrage chez le nouveau-né

Un syndrome de sevrage (par exemple, agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, énervement, hyperkinésie, troubles de tonicité, tremblements, convulsions et troubles alimentaires) peut survenir, dans les jours suivant la naissance, chez les nouveau-nés dont la mère a pris du valproate durant le dernier trimestre de la grossesse.

Page 19 de 59 Anomalies de la coagulation

Après la commercialisation, on a signalé des cas d’anomalies de la coagulation chez des patients de tous âges traités par le valproate, notamment une thrombocytopénie, de l’hypofibrinogénémie et/ou une baisse des autres facteurs de coagulation, ce qui peut entraîner des saignements et d’autres complications, particulièrement s’il s’agit d’une baisse des facteurs VII, VIII et XIII. Ces anomalies ne sont pas nécessairement proportionnelles à la dose. Certaines hémorragies peuvent comprendre des saignements des muqueuses (p. ex., ménorragie, épistaxis, hématurie, méléna), une tendance aux ecchymoses, des hématomes des tissus mous, de l’hémarthrose et une hémorragie intracrânienne. Il faut faire preuve de prudence chez les patients prenant du valproate et des anticoagulants et en cas de blessure ou d’intervention chirurgicale, afin d’éviter les saignements menaçants pour la vie ou d’issue fatale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Thrombocytopénie).

Les femmes enceintes qui prennent de l’acide valproïque peuvent également présenter des anomalies de la coagulation, ce qui peut entraîner des complications hémorragiques chez le nouveau-né, y compris le décès (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Thrombocytopénie). Si Mylan-Valproic est prescrit pendant la grossesse, on doit surveiller attentivement les paramètres de la coagulation.

Insuffisance hépatique

L’administration de valproate durant la grossesse a entraîné deux cas d’insuffisance hépatique mortelle, l’un chez un nouveau-né et l’autre chez un nourrisson.

Hypoglycémie

On a signalé dans des rapports postcommercialisation des cas graves d’hypoglycémie chez les nouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement par baisse durant la grossesse. Dans la plupart des cas, l’acide valproïque était le seul antiépileptique signalé. La plupart de ces nouveau-nés présentaient aussi d’autres anomalies congénitales, telles que l’hypospadias, une dysmorphie faciale complexe, des anomalies des membres, des anomalies cardiaques graves, etc. Par conséquent, lorsqu’on décide de prescrire Mylan-Valproic pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant un traitement avec ce médicament, il faut aviser cette dernière des risques potentiels pour le fœtus.

Anomalies de la glande thyroïde

Des cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate durant la grossesse. On a également observé des élévations des concentrations sériques de la thyrotrophine ou une diminution du taux sérique de thyroxine chez les enfants recevant un traitement par le valproate. De plus, des cas d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie ont été signalés chez des adultes et des enfants recevant une monothérapie par le valproate.

Page 20 de 59 Tératogénicité chez l’animal

Des études réalisées sur des animaux ont démontré que l’acide valproïque a des effets tératogènes (voir TOXICOLOGIE, Reproduction et tératologie) et des études sur des femmes ont montré que le médicament traversait la barrière placentaire. On a observé une augmentation de la fréquence des malformations ainsi qu’un retard de la croissance intra-utérine et la mort chez des souris, des rats, des lapins et des singes exposés au valproate avant la naissance. Les anomalies structurelles les plus communes chez les sujets animaux sont les malformations du squelette, mais on a aussi noté des troubles de la fermeture du tube neural chez des souris exposées à des concentrations de valproate de plus de 230 mcg/mL (2,3 fois la limite supérieure de la marge thérapeutique chez l’humain dans le traitement de l’épilepsie) dans le plasma maternel durant les périodes critiques du développement embryonnaire.

L’administration d’une dose orale de 200 mg/kg/jour ou plus (50 % ou plus de la dose quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg/m²) à des rates gravides au cours de l’organogenèse a causé des malformations (cœur, appareil génito-urinaire et squelette) et un retard de la croissance chez la progéniture. Ces doses ont entraîné chez les rates des pics plasmatiques de valproate d’environ 340 mcg/mL ou plus (3,4 fois ou plus la limite supérieure de la marge thérapeutique chez l’humain dans le traitement de l’épilepsie). On a signalé des troubles du comportement chez les petits de rates ayant reçu une dose de 200 mg/kg/jour pendant la plus grande partie de la gestation.

L’administration d’une dose orale de 350 mg/kg/jour (environ 2 fois la dose quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg/m²) a provoqué des malformations du squelette et des viscères chez les lapereaux exposés durant l’organogenèse. On a observé des malformations du squelette, un retard de la croissance et la mort chez des singes rhésus suivant l’administration orale d’une dose de 200 mg/kg/jour (égale à la dose quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg/m²) durant l’organogenèse. Cette dose a donné des concentrations maximales de valproate d’environ 280 mcg/mL (2,8 fois la limite supérieure de la marge thérapeutique chez l’humain dans le traitement de l’épilepsie) dans le plasma maternel.

Femmes qui allaitent

L’acide valproïque passe dans le lait maternel. On a noté que sa concentration dans le lait maternel pouvait atteindre de 1 à 10 % de la concentration sérique. En règle générale, la mère qui reçoit Mylan-Valproic ne doit pas allaiter. On ne connaît pas les effets du produit sur le nourrisson allaité. Selon la littérature et l’expérience clinique, des troubles hématologiques peuvent survenir chez le nouveau-né.

Enfants (< 18 ans)

L’expérience a montré que les risques d’hépatotoxicité mortelle étaient considérablement plus grands chez les enfants de moins de deux ans, surtout chez ceux qui souffraient des affections

Page 21 de 59 énumérées plus haut (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle). Si l’on doit administrer de l’acide valproïque à cette population, il faut faire preuve d’une très grande prudence et utiliser le produit seul. Il importe d’évaluer les avantages du traitement par rapport aux risques qu’il peut entraîner (voir CONTRE-INDICATIONS).

Chez les enfants de plus de deux ans, l’expérience dans le traitement de l’épilepsie a permis de constater que l’incidence d’hépatotoxicité mortelle diminuait considérablement avec l’âge.

Chez les enfants âgés de plus de 2 ans qui présentent des signes cliniques évoquant une maladie mitochondriale héréditaire, Mylan-Valproic ne doit être administré que si le traitement par d’autres antiépileptiques a échoué (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Maladies mitochondriales).

Chez les jeunes enfants, particulièrement ceux qui reçoivent des médicaments inducteurs d’enzymes, on doit administrer des doses d’entretien plus fortes pour atteindre les concentrations visées de valproate libre et total. La variabilité de la fraction libre restreint l’utilité clinique de mesurer les concentrations plasmatiques totales de valproate. En interprétant les concentrations de valproate chez l’enfant, il faut tenir compte des facteurs influant sur le métabolisme hépatique et la liaison aux protéines.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les modifications dans la cinétique du valproate libre chez les personnes âgées indiquent que la dose initiale doit être réduite dans cette population (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

L’innocuité et l’efficacité de l’acide valproïque chez les patients âgés souffrant d’épilepsie n’ont pas fait l’objet d’études cliniques. Compte tenu du peu d’expérience dont on dispose en ce qui concerne l’utilisation de l’acide valproïque chez les patients âgés, on doit faire preuve de prudence en ce qui concerne la détermination de la dose du produit dans cette population, qui présente plus fréquemment des troubles hépatiques et rénaux.

Une étude réalisée chez des patients âgés fait état de somnolence liée au valproate et d’abandons du traitement par l’acide valproïque en raison de cet effet secondaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées, Somnolence chez les patients âgés). Dans cette population, il faut donc réduire la dose initiale ainsi que réduire la dose, voire interrompre le traitement, en présence de somnolence excessive (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Somnolence chez les patients âgés

Page 22 de 59 Chez un groupe de patients âgés (âge moyen = 83 ans; n = 172), on a augmenté la dose de l’acide valproïque de 125 mg/jour pour atteindre la dose cible de 20 mg/kg/jour. Comparativement aux patients du groupe témoin (placebo), un nombre statistiquement plus élevé de patients traités par le valproate ont présenté de la somnolence et, bien que cela ne soit pas statistiquement significatif, plus de patients de ce groupe ont souffert de déshydratation. Les abandons de traitement en raison de la somnolence étaient également significativement plus nombreux chez les patients qui ont pris du valproate que chez ceux qui ont pris le placebo. Chez environ la moitié des patients qui présentaient de la somnolence, on a également noté une réduction de l’apport alimentaire et une perte de poids. On doit donc, chez le patient âgé, augmenter la dose plus graduellement et suivre régulièrement la consommation de liquides ainsi que les signes d’apparition de déshydratation, de somnolence, d’infections urinaires et d’autres effets secondaires. Il faut songer à réduire la dose, voire même à interrompre l’administration de Mylan-Valproic, chez les patients qui présentent une réduction de l’apport alimentaire ou liquidien ou encore une somnolence excessive (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Étant donné que Mylan-Valproic risque d’interagir avec des médicaments qui peuvent provoquer une induction enzymatique lorsqu’ils sont administrés en concomitance, il est recommandé de mesurer périodiquement les concentrations plasmatiques du valproate et de ces médicaments au début du traitement et chaque fois que l’on ajoute ou retire un médicament inducteur d’enzymes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Surveillance des concentrations de valproate

La liaison du valproate aux protéines est réduite chez les personnes âgées, chez les patients atteints de troubles rénaux et en présence de certains médicaments (par ex., l’acide acétylsalicylique). Les mesures de la concentration plasmatique de valproate peuvent donc être trompeuses chez ces patients, puisque l’exposition au médicament peut en fait être plus importante que ne l’indiquent les dosages (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Hyperammonémie; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Thrombocytopénie et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 1).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables du médicament

Les réactions indésirables le plus fréquemment signalés sont les nausées, les vomissements et l’indigestion. Comme l’acide valproïque est habituellement administré avec d’autres antiépileptiques, il est difficile, dans la plupart des cas, de déterminer si les effets secondaires

Page 23 de 59 mentionnés dans la présente section sont dus à l’acide valproïque seul ou à l’association médicamenteuse.

La liste qui suit fait état des effets indésirables (classés par système, appareil ou organe) de l’acide valproïque ayant été signalés dans le cadre d’études portant sur l’épilepsie ou dans des rapports spontanés ou provenant d’autres sources.

Troubles des systèmes

sanguin et lymphatique :

La thrombocytopénie et l’inhibition de la seconde phase de l’agrégation plaquettaire peuvent se manifester par une modification du temps de saignement, des pétéchies, des contusions, la formation d’hématomes, des épistaxis et des hémorragies (voir MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Thrombocytopénie). On a observé également des cas de lymphocytose relative, de macrocytose, d’hypofibrinogénémie, de leucopénie, d’éosinophilie, d’anémie (y compris d’anémie macrocytaire avec ou sans carence en folate), d’anémie aplasique, de pancytopénie, d’hypoplasie médullaire, d’agranulocytose et de porphyrie intermittente aiguë.

Troubles cardiaques : Bradycardie

Troubles de l’oreille et du

labyrinthe :

On a observé des cas, réversibles et irréversibles, de perte de l’ouïe. Cependant, aucun lien de cause à effet n’a encore été établi. On a également signalé des cas d’otalgie.

Troubles gastro-intestinaux : Les effets secondaires le plus fréquemment signalés au début du traitement sont les nausées, les vomissements et l’indigestion. Ils sont d’ordinaire passagers et requièrent rarement l’interruption du traitement. La diarrhée, des crampes abdominales, la constipation et des troubles gingivaux (principalement l’hyperplasie gingivale) ont également été observés.

On a signalé des cas de pancréatite aiguë, notamment de rares cas de décès, associés au traitement par l’acide valproïque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Pancréatite).

On a signalé des cas d’enflure de la parotide chez des patients qui recevaient de l’acide valproïque.

Troubles généraux et

atteintes au point

d’administration :

Œdème des extrémités, fièvre et hypothermie.

Page 24 de 59 Troubles hépatobiliaires : Une légère augmentation du taux des transaminases [aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) et alanine aminotransférase (ALT ou SGPT)], ainsi que de la lacticodéshydrogénase (LDH) est observée fréquemment et semble dépendre de la dose administrée. Les épreuves biologiques révèlent à l’occasion une élévation de la concentration de bilirubine sérique de même que d’autres anomalies de la fonction hépatique. Ces résultats peuvent traduire une hépatotoxicité potentiellement grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/voies biliaires/pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle).

Troubles du système

immunitaire :

Réaction allergique et anaphylaxie.

Infections et infestations : Pneumonie et otite moyenne.

Épreuves de laboratoire : Résultats anormaux aux épreuves de la fonction thyroïdienne (y compris l’hyperthyroïdie et l’hypothyroïdie) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes, Anomalies de la glande thyroïde et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire).

Troubles du métabolisme et

de la nutrition :

On a fait état de cas d’hyperammoniémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie), d’hyponatrémie et de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique. On a également signalé de rares cas du syndrome de Fanconi (dysfonctionnement du tubule rénal proximal), surtout chez des enfants. On a signalé une diminution des concentrations de carnitine, mais la pertinence clinique de ce fait demeure indéterminée. Enfin, on a fait état d’hyperglycinémie dont l’issue a été fatale chez un patient déjà atteint d’une hyperglycinémie sans cétose.

On a également signalé des cas d’anorexie avec une certaine perte de poids ou d’augmentation de l’appétit avec un certain gain pondéral.

Troubles

musculosquelettiques et

atteintes du tissu conjonctif :

De la faiblesse et des douleurs osseuses ont été observées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles/rhabdomyolyse).

Page 25 de 59 Des rapports font état de diminution de la masse osseuse pouvant évoluer vers l’ostéoporose et l’ostéopénie pendant le traitement prolongé avec certains anticonvulsivants, dont l’acide valproïque. Certaines études ont révélé que l’ajout d’un supplément de calcium et de vitamine D pouvait avoir des effets bénéfiques chez les patients qui suivent un traitement à long terme par l’acide valproïque.

De rares cas de syndrome s’apparentant au lupus érythémateux ont été rapportés.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes):

Syndrome myélodysplasique chez les adultes et les enfants (tous les enfants recevaient une monothérapie par le valproate). Chez certains adultes et (ou) enfants, on a noté que le syndrome myélodysplasique était réversible après l’arrêt du traitement par le valproate.

Troubles du système

nerveux :

La sédation peut survenir chez le patient qui prend l’acide valproïque seul, mais elle est plus fréquente chez le patient qui prend l’acide valproïque en association avec d’autres antiépileptiques. La réduction de la posologie des autres antiépileptiques corrige en général cet effet.

On a aussi relevé les symptômes suivants : hallucinations, ataxie, céphalées, nystagmus, diplopie, astérixis, mouches volantes, tremblements (peut-être liés à la dose), confusion, dysarthrie, étourdissements, hypoesthésie, vertiges, troubles de la coordination, troubles de la mémoire, troubles cognitifs et parkinsonisme. De rares cas de coma chez les sujets prenant l’acide valproïque seul ou en association avec du phénobarbital ont aussi été rapportés.

On a signalé des cas d’encéphalopathie, avec ou sans fièvre ou hyperammoniémie, en l’absence de dysfonctionnement hépatique ou de concentrations plasmatiques inappropriées de valproate. La plupart des patients se sont rétablis et ont manifesté une nette amélioration de leurs symptômes à l’arrêt du traitement.

Après la commercialisation du produit, on a signalé des cas d’atrophie cérébrale et cérébelleuse réversible et irréversible ayant une relation temporelle avec l’utilisation de produits à base

Page 26 de 59 de valproate. Dans certains cas, les patients se sont rétablis avec des séquelles permanentes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Atrophie du cerveau). Les cas d’atrophie cérébrale observés chez les enfants exposées in utero au valproate comprenaient divers types de problèmes neurologiques, dont un retard de développement et des troubles psychomoteurs (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Troubles psychiatriques : Troubles émotifs, dépression, psychose, agressivité,

hyperactivité psychomotrice, hostilité, agitation, troubles de l’attention, comportement anormal, troubles d’apprentissage et troubles du comportement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie).

Troubles rénaux et urinaires : Énurésie, insuffisance rénale aigüe, néphrite tubulo-interstitielle et infections des voies urinaires.

Troubles du système

reproducteur et affections

mammaires :

On a signalé des cas d’irrégularité des menstruations, d’aménorrhée secondaire, d’augmentation du volume des seins et de galactorrhée chez des patientes recevant l’acide valproïque.

Hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie masculine et (ou) augmentation de la production d’androgène).

De rares cas de maladie polykystique ovarienne ont été signalés dans des déclarations spontanées. Une relation de cause à effet n’a pas été établie.

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux :

Augmentation de la toux, épanchement pleural.

Troubles de la peau et du

tissu sous-cutané :

Des cas d’alopécie (perte de cheveux) et de troubles capillaires (p. ex., texture anormale des cheveux, altération de la couleur des cheveux, croissance pileuse anormale) transitoires et (ou) associés à la dose ont été observés. On a également noté, quoique rarement, les effets suivants : éruptions cutanées, photosensibilité, prurit généralisé, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et pétéchies.

On a signalé de rares cas d’épidermolyse nécrosante toxique, y compris le décès d’un nourrisson de six mois qui recevait de

Page 27 de 59 l’acide valproïque et divers autres médicaments en association. Un autre rapport d’épidermolyse nécrosante toxique signale le décès d’un patient de 35 ans souffrant de sida qui prenait divers médicaments de façon concomitante et présentait des antécédents de multiples effets cutanés secondaires à la prise de médicaments.

On a fait état de réactions cutanées graves lors de l’administration concomitante de lamotrigine et de l’acide valproïque (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Tableau 1).

On a également signalé des cas de vasculite cutanée.

Effets secondaires chez les patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, on a observé des cas plus fréquents de blessure accidentelle, d’infection, de douleur et, à un degré moindre, de somnolence et de tremblements, par comparaison aux patients âgés de 18 à 65 ans. La survenue de la somnolence et des tremblements semblait associée à l’arrêt du traitement par l’acide valproïque .

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’acide valproïque est un faible inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450, de l’époxyde hydrase et des glucuronyltransférases.

Les médicaments influant sur le taux d’expression des enzymes hépatiques, surtout ceux qui font augmenter les taux des glucuronyltransférases (tel que le ritonavir; voir le Tableau 1 ci-dessous), peuvent augmenter la clairance du valproate. Par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital (ou la primidone) peuvent doubler la clairance du valproate. Ainsi, chez les patients recevant de l’acide valproïque en monothérapie, la demi-vie du médicament est généralement plus longue et les concentrations, plus élevées que chez les patients recevant plusieurs antiépileptiques.

Par contraste, on s’attend que les médicaments inhibiteurs des isoenzymes du cytochrome P450, notamment les antidépresseurs, influent peu sur la clairance du valproate puisque l’oxydation microsomale du cytochrome P450 est une voie métabolique secondaire relativement mineure par comparaison à la glucuronidation et à la bêta-oxydation.

L’administration concomitante de l’acide valproïque et de médicaments qui se lient fortement aux protéines (par ex., acide acétylsalicylique, carbamazépine, dicoumarol, warfarine, tolbutamide et phénytoïne) peut entraîner une modification des concentrations plasmatiques des médicaments.

Étant donné que l’acide valproïque risque d’interagir avec des médicaments qui peuvent provoquer une induction enzymatique lorsqu’ils sont administrés en concomitance, il est recommandé de mesurer périodiquement les concentrations plasmatiques du valproate et de ces médicaments au début du traitement et chaque fois que l’on ajoute ou retire un médicament inducteur d’enzymes.

Interactions médicamenteuses pouvant entraîner des conséquences graves

• De rares cas de coma chez des patients prenant de l’acide valproïque seul ou en association avec du phénobarbital ont été signalés (voir Interactions médicament-médicament, Tableau 1).

• On a fait état de réactions cutanées graves (notamment le syndrome de Stevens-

  Johnson et l’épidermolyse nécrosante toxique) lors de l’administration concomitante de lamotrigine et d’acide valproïque (voir Interactions médicament-médicament, Tableau 1).

  Page 29 de 59 Interactions médicament-médicament

Le tableau 1 fournit des renseignements sur l’effet possible de plusieurs médicaments d’usage courant sur le comportement pharmacocinétique de l’acide valproïque, de même que sur l’effet possible de l’acide valproïque sur le comportement pharmacocinétique et pharmacodynamique de plusieurs médicaments d’usage courant. La liste n’est pas exhaustive et ne pourrait d’ailleurs pas l’être, puisque l’on signale continuellement l’apparition de nouvelles interactions. Veuillez noter que les médicaments peuvent être classés par nom, famille ou classe pharmacologique. Il est recommandé de lire la section en entier.

Tableau 1. Résumé des études sur les interactions médicament-médicament, y compris les interactions importantes, les interactions non importantes sur le plan clinique et l’absence d’interactions

Interactions médicament-aliment

Le fait de prendre Mylan-Valproic en même temps que des aliments ne devrait pas causer de problème clinique dans le traitement de patients épileptiques.

Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions entre le médicament et les plantes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire

L’acide valproïque étant éliminé partiellement dans l’urine sous forme de métabolite cétonique, son administration peut fausser le dosage des cétones urinaires.

On a signalé que l’administration de l’acide valproïque pouvait modifier le résultat des analyses de la fonction thyroïdienne, mais on ne connaît pas l’importance clinique de ce phénomène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes,

Anomalies de la glande thyroïde).

Effets du médicament sur le mode de vie

Pour de plus amples détails, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux, Conduite automobile et occupations dangereuses.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les patients qui suivent un traitement antiépileptique d’association doivent faire l’objet d’une étroite surveillance dès lors qu’un nouvel agent est ajouté au traitement, qu’un agent est retiré du traitement ou que la dose d’un agent est modifiée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Étant donné que la dose de Mylan-Valproic est augmentée graduellement, les concentrations sanguines de phénobarbital et (ou) de phénytoïne peuvent fluctuer (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Page 38 de 59 Le traitement par des médicaments antiépileptiques ne doit pas être interrompu brusquement chez les patients qui suivent ce traitement en prévention de convulsions majeures à cause de la forte probabilité de précipitation de l’état de mal épileptique accompagné d’hypoxie et du danger mortel que pose cette démarche.

Tout changement dans la posologie ou la méthode d’administration, ainsi que l’ajout ou l’abandon d’un ou de plusieurs médicaments concomitants, doit habituellement s’accompagner d’une étroite surveillance de l’état clinique du patient et des concentrations plasmatiques de valproate.

Si la modification du traitement comprend l’ajout de médicaments connus pour stimuler l’activité enzymatique microsomale hépatique (inducteurs enzymatiques, comme la carbamazépine) ou d’autres médicaments qui interagissent avec le valproate (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), il est conseillé de surveiller les concentrations sériques de valproate.

Posologie chez la personne âgée

Puisque la clairance du valproate libre est moindre et la propension à la somnolence plus grande chez la personne âgée, la dose initiale doit être revue à la baisse. La dose doit être augmentée plus lentement et la prise de liquide et d’aliment, la déshydratation, la somnolence, les infections urinaires et les autres événements indésirables doivent faire l’objet d’une surveillance régulière. Il faut envisager de réduire la dose de Mylan-Valproic ou d’arrêter le traitement chez les personnes dont la prise de liquide et d’aliment diminue et chez ceux qui présentent une somnolence excessive. La dose thérapeutique finale doit être fonction de la réponse clinique. Voir [MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées (≥65 ans)].

Événements indésirables liés à la dose

La fréquence des événements indésirables (surtout l’élévation du taux d’enzymes hépatiques et la thrombocytopénie) pourrait être liée à la dose. Le risque de thrombocytopénie semble nettement plus élevé lorsque la concentration totale de valproate atteint ≥ 110 mcg/mL (femmes) ou ≥ 135 mcg/mL (hommes) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Réaction indésirables liées à la dose : thrombocytopénie). Par conséquent, le bienfait thérapeutique susceptible d’être associé aux doses plus fortes doit l’emporter sur le risque de voir la fréquence des effets indésirables augmenter.

Dose recommandée et ajustement posologique

Mylan-Valproic (acide valproïque) se prend par la bouche. La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour et doit être augmentée de 5 à 10 mg/kg/jour par semaine, jusqu’à ce que les convulsions soient maîtrisées ou que les effets secondaires excluent toute nouvelle augmentation.

Page 39 de 59 La dose maximale recommandée est de 60 mg/kg/jour. Lorsque la dose quotidienne totale dépasse les 250 mg, elle doit être fractionnée (voir le tableau 2).

Concentrations sanguines thérapeutiques

Aucune corrélation convaincante n’a été établie entre la dose quotidienne, la concentration sérique totale de valproate et l’effet thérapeutique. Toutefois, la concentration sérique thérapeutique du valproate se situe, pour la plupart des épileptiques, entre 50 et 100 mcg/mL (350 et 700 micromoles/L). Certains patients obtiendront une maîtrise de leur maladie à des concentrations sériques plus faibles ou plus élevées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Passage de l’acide valproïque au divalproex sodique

Les comprimés entérosolubles de divalproex sodique se dissocient en ions de valproate dans le tractus gastro-intestinal. L’absorption des comprimés de divalproex sodique est fiable et uniforme. Elle survient néanmoins une heure plus tard que celle de l’acide valproïque en raison de l’enrobage entérosoluble.

La biodisponibilité des deux types de comprimés de divalproex sodique (divalproex sodique et divalproex sodique à libération prolongée) est équivalente à celle des capsules d’acide valproïque.

Chez les patients ayant déjà reçu de l’acide valproïque, le traitement par le divalproex sodique doit être entrepris selon le même schéma posologique quotidien. Une fois que l’état du patient s’est stabilisé, un schéma posologique quotidien de deux ou trois doses peut être instauré chez certains patients. Toute modification du schéma posologique du valproate ou des médicaments concomitants doit s’accompagner d’une surveillance étroite des concentrations plasmatiques de valproate et des autres médicaments et de l’état clinique du patient.

Page 40 de 59 Omission de dose

Le patient ne doit pas cesser brusquement de prendre son médicament en raison du risque d’aggravation des convulsions.

Si le patient oublie de prendre une dose, il ne doit pas essayer de se rattraper en doublant la dose suivante. Il doit prendre la dose suivante à l’heure habituelle et tâcher de ne pas oublier de prendre d’autres doses.

Administration

Mylan-Valproic peut se prendre avec ou sans nourriture.

Les patients dont le tractus gastro-intestinal est irrité auraient peut-être intérêt à prendre le médicament avec de la nourriture ou de commencer par prendre une dose plus faible et de l’augmenter graduellement. Il faut avaler les capsules entières et ne pas les croquer pour éviter une irritation locale de la bouche et de la gorge. L’administration concomitante de Mylan-Valproic oral et de nourriture ne devrait occasionner aucun problème clinique chez les patients atteints d’épilepsie.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

Le surdosage d’acide valproïque peut entraîner une somnolence, une hypotonie musculaire, une hyporéflexie, un myosis, une insuffisance respiratoire, une hypotension, une acidose métabolique, un blocage cardiaque, un coma profond et un collapsus cardiovasculaire (état de choc). Des cas d’hypertension intracrânienne associée â un œdème cérébral ont été signalés. Bien qu’on ait signalé des cas de décès, certains patients se sont rétablis après l’atteinte de concentration de valproate atteignait 2 120 mcg/mL.

En cas de surdosage, la teneur en sodium des préparations de valproate peut entraîner une hypernatrémie.

Dans un des cas de surdosage signalés, un patient est tombé dans un coma profond après avoir ingéré 36 g d’acide valproïque en association avec du phénobarbital et de la phénytoïne. L’électroencéphalographe a enregistré un ralentissement diffus compatible avec l’état de conscience. Le patient s’est rétabli normalement.

Page 41 de 59 En cas de surdosage, la fraction du médicament qui n’est pas liée aux protéines est importante. L’hémodialyse ou l’hémodialyse couplée à l’hémoperfusion permet d’éliminer une grande partie du médicament. Le bienfait du lavage gastrique ou du vomissement est fonction du temps écoulé depuis l’ingestion. Étant donné que l’absorption de l’acide valproïque est très rapide, l’intérêt du lavage gastrique peut être limité. Il convient de prendre les mesures de soutien habituelles, en prêtant une attention particulière à la prévention de l’hypovolémie et au maintien d’une production urinaire adéquate.

Il a été montré que la naloxone inversait les effets dépresseurs qu’exerce le surdosage d’acide valproïque sur le SNC. Puisqu’en théorie, la naloxone peut également inverser les effets antiépileptiques de l’acide valproïque, il faut l’utiliser avec prudence.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Groupe pharmacothérapeutique : antiépileptique et stabilisateur de l'humeur; code ATC: N03AG01.

Mode d’action

L’acide valproïque possède des propriétés anticonvulsives. Bien que son mécanisme d’action n’ait pas encore été établi, il a été suggéré que son activité était liée à l’augmentation du taux d’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans le cerveau. L’effet sur la membrane neuronale est inconnu.

Pharmacodynamie

Aucune corrélation convaincante n’a été établie entre la dose quotidienne, la concentration sérique totale de valproate et l’effet thérapeutique. Dans le traitement de l’épilepsie, la plage des concentrations plasmatiques thérapeutiques serait de 50 à 100 mcg/mL (de 350 à 700 micromoles/L) du valproate total. Chez certains patients, la maladie est maîtrisée à des concentrations sériques inférieures ou supérieures à cette plage (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pharmacocinétique

Absorption

L’acide valproïque est rapidement absorbé après administration orale. La concentration sérique maximale est atteinte entre une et quatre heures après la prise par voie orale d’une seule dose. L’absorption est légèrement différée lorsque le médicament est pris avec les repas, mais ce retard n’affecte pas l’absorption totale.

Page 42 de 59 Distribution

L’acide valproïque est rapidement distribué aux différents tissus de l’organisme. Le médicament a une forte affinité de liaison (90 %) pour les protéines plasmatiques humaines. L’augmentation de la dose peut se traduire par une réduction de la liaison aux protéines et par une fluctuation de la clairance et de l’élimination de l’acide valproïque.

Liaison aux protéines

La liaison du valproate aux protéines plasmatiques est fonction de la concentration. La fraction libre augmente d’environ 10 % à 40 mcg/mL à de 18,5 % à 130 mcg/mL. La liaison du valproate aux protéines est moindre chez la personne âgée, chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique, chez les insuffisants rénaux, chez les patients présentant une hyperlipidémie et en présence d’autres médicaments (p. ex., l’acide acétylsalicylique). En revanche, le valproate éloigne certains médicaments de leur site de liaison aux protéines (p. ex, la phénytoïne, la carbamazépine, la warfarine et le tolbutamide) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour obtenir de plus amples renseignements sur les interactions pharmacocinétiques du valproate avec d’autres médicaments).

Distribution dans le SNC

Les concentrations de valproate dans le liquide céphalorachidien (LCR) se rapprochent des concentrations libres dans le plasma, soit de 7 à 25 % de la concentration totale.

Métabolisme

Le valproate est métabolisé presqu’entièrement par le foie. Chez les patients adultes suivant une monothérapie, entre 30 et 50 % de la dose administrée se retrouve dans les urines sous la forme de glucuroconjugé. La bêta-oxydation mitochondriale est l’autre voie métabolique majeure et concerne habituellement plus de 40 % de la dose. En règle générale, moins de 15 à 20 % de la dose sont éliminés par d’autres mécanismes oxydatifs. Moins de 3 % de la dose administrée sont excrétés sous une forme intacte dans les urines.

En raison de la liaison saturable aux protéines plasmatiques, le rapport entre la dose et la concentration totale de valproate n’est pas linéaire : l’augmentation de la concentration n’est pas proportionnelle à celle de la dose; elle est moindre. La cinétique de la fraction libre du médicament est linéaire.

Excrétion

La clairance plasmatique et le volume de distribution moyens du valproate total sont de 0,56 L/h/1,73 m² et de 11 L/1,73 m², respectivement. La clairance plasmatique et le volume de distribution moyens de la fraction libre du valproate sont de 4,6 L/h/1,73 m² et de 92 L/1,73 m²,

Page 43 de 59 respectivement. Ces estimations s’appliquent surtout aux patients qui prennent des médicaments agissant sur les systèmes enzymatiques du métabolisme hépatique. À titre d’exemple, les patients qui prennent des agents antiépileptiques exerçant un effet inducteur sur les enzymes (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital) élimineront le valproate plus rapidement. Ces changements dans la clairance de l’acide valproïque justifient l’intensification de la surveillance des concentrations de valproate et des médicaments pris en concomitance lorsque des inducteurs enzymatiques sont ajoutés au traitement ou en sont retirés.

L’élimination de l’acide valproïque et de ses métabolites se fait principalement par voie urinaire. D’infimes quantités se retrouvent dans les fèces et dans l’air expiré. La quantité de médicament parent ayant échappé au métabolisme excrétée dans les urines est insignifiante.

La demi-vie sérique (t_1/2) de l’acide valproïque se situe généralement entre 6 et 16 heures. Les demi-vies situées dans la partie inférieure de la plage sont habituellement observées chez les patients qui prennent d’autres antiépileptiques capables d’exercer un effet inducteur sur les enzymes.

Populations et affections particulières

Nouveau-nés et nourrissons

Dans les deux premiers mois qui suivent la naissance, la capacité des nourrissons à éliminer le valproate est nettement réduite comparativement aux enfants et aux adultes. Cela est dû à la clairance réduite (peut-être imputable au retard dans le développement de la glucuronosyltransférase et d’autres systèmes enzymatiques intervenant dans l’élimination du valproate) et à une diminution du volume de distribution (due en partie à la faible liaison aux protéines plasmatiques). Ainsi, dans une étude, la demi-vie allait de 10 à 67 heures chez les nouveau-nés de moins de 10 jours alors qu’elle va de 7 à 13 heures chez les enfants âgés de plus de 2 mois.

Enfants

Chez les enfants âgés entre 3 mois et 10 ans, la clairance en fonction du poids (exprimée en L/min/kg) est 50 % supérieure à celle observée chez les adultes. Chez les enfants de plus de 10 ans, les paramètres pharmacocinétiques rejoignent ceux des adultes.

Personnes âgées

Il a été montré que la capacité des personnes âgées (plage d’âges de 68 à 89 ans) à éliminer le valproate était réduite comparativement à celle des adultes plus jeunes (plage d’âges de 22 à 26 ans). La clairance intrinsèque se trouve réduite de 39 % et la fraction libre, augmentée de 44 % (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Page 44 de 59 Sexe

Aucune différence n’a été mise en évidence au niveau de la clairance du valproate libre (ajustée en fonction de la surface corporelle) entre les hommes et les femmes (4,8 ± 0,17 et 4,7 ± 0,07 L/h pour 1,73 m², respectivement).

Race

Les effets de la race sur la cinétique du valproate n’ont pas été étudiés.

Page 45 de 59 Insuffisance hépatique

Voir (CONTRE-INDICATIONS) et (MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Foie/Vésicule biliaire/Pancréas, Hépatotoxicité grave ou mortelle) pour prendre connaissance des énoncés se rapportant au dysfonctionnement hépatique et à la mortalité qui lui est associée.

Insuffisance rénale

Voir (MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Reins, Insuffisance rénale).

Polymorphisme génétique

Des données sur les polymorphismes génétiques ne sont pas disponibles.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Entreposer les capsules Mylan-Valproic à une température comprise entre 15°C et 30°C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition

Les capsules Mylan-Valproic (acide valproïque) contiennent 250 mg d’acide valproïque et les ingrédients non médicinaux suivants : huile de maïs, jaune de quinoléine, rouge allura, gélatine, glycérine, eau purifiée et dioxyde de titane.

Formes posologiques disponibles

Mylan-Valproic (acide valproïque) est disponible sous forme de capsule de gélatine molle oblongue de couleur orange, remplie d’un liquide transparent, dont un côté porte la mention « VA250 » imprimée à l’encre noire.

Les capsules sont disponibles en flacons de 100 ou de 500 unités.

Page 46 de 59 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Acide valproïque

Nom chimique : Acide 2-propylpentanoïque ou acide dipropylacétique

Formule moléculaire et masse

moléculaire : C₈H₁₆O₂ 144,21g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’acide valproïque est, chimiquement parlant, un acide carboxylique désigné en tant qu’acide 2-propylpentanoïque. Il se présente sous forme d’un liquide inodore, légèrement soluble dans l’eau et très soluble dans des solvants organiques.

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ÉTUDES CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude croisée et à dose unique a comparé la biodisponibilité de Mylan-Valproic (acide valproïque) en capsule dosée à 250 mg avec celle de Depakene^® (acide valproïque) en capsule dosée à 250 mg (Abbott Canada) après l’administration d’une dose unique de 250 mg d’acide valproïque à 21 sujets non à jeun. Les résultats ont montré que Mylan-Valproic en capsule dosée à 250 mg était bioéquivalent à Depakene^® en capsule dosée à 250 mg. Le résumé des résultats est présenté dans le tableau suivant :

Acide valproïque

(1 x 250 mg)

D’après des données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %)

^¥Mylan-Valproic en capsules de 250 mg est fabriqué par Mylan Pharmaceuticals ULC ^† Depakene® en capsules de 250 mg est fabriqué par Abbott Canada. ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

Page 48 de 59 Études de biodisponibilité comparative

Une étude croisée et à dose unique a comparé la biodisponibilité de Mylan-Valproic (acide valproïque) en capsule dosée à 250 mg avec celle de Depakene^® (acide valproïque) en capsule dosée à 250 mg (Abbott Canada) après l’administration d’une dose unique de 250 mg d’acide valproïque à 20 sujets à jeun. Les résultats ont montré que Mylan-Valproic en capsule dosée à 250 mg était bioéquivalent à Depakene^® en capsule dosée à 250 mg. Le résumé des résultats est présenté dans le tableau suivant:

Acide valproïque

(1 x 250 mg)

D’après des données mesurées

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %)

^¥Mylan-Valproic en capsules de 250 mg est fabriqué par Mylan Pharmaceuticals ULC ^† Depakene® en capsules de 250 mg est fabriqué par Abbott Canada. ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études menées chez l’animal

Il a été montré que l’acide valproïque était efficace contre plusieurs types de convulsions induites chimiquement et électriquement chez plusieurs espèces animales. Les convulsions ont été provoquées par électrochoc maximal, par électrochoc basse fréquence, par asphyxiation et par exposition au pentylènetétrazole, au cobalt, au bémégride, à la bicuculline et au 1-glutamate. De nombreuses variétés de convulsions induites par stimulation photique ou auditive sont également efficacement inhibées par l’acide valproïque.

Dans les études menées chez l’animal, l’acide valproïque à des doses égales ou inférieures à 175 mg/kg n’a exercé aucun effet sur l’activité locomotrice ni sur les réponses conditionnées au renforcement positif.

Les doses supérieures à 175 mg/kg ont inhibé le comportement spontané et conditionné chez la souris et le rat, et gêné la coordination des pattes arrières chez le rat. La suppression des potentiels cérébraux spontanés et évoqués a également été observée aux doses plus fortes.

L’acide valproïque à une dose égale ou inférieure à 175 mg/kg exerce peu ou pas d’effet sur le système nerveux autonome, l’appareil cardiovasculaire, la respiration, la température corporelle, les réponses inflammatoires, la contraction des muscles lisses et l’activité rénale. Les doses de 22, 43 et 86 mg/kg administrées à des animaux par voie intraveineuse ont entraîné une baisse très passagère suivie d’une élévation compensatoire de la tension artérielle.

Le valproate de sodium pour injection a entraîné une baisse d’activité, une ataxie, une dyspnée, une prostration et la mort chez des rats et des souris exposés à des doses massives supérieures à 200 mg/kg.

TOXICOLOGIE

Les premières expériences réalisées chez l’animal l’ont été avec le valproate de sodium, alors que la plupart des travaux récents l’ont été avec l’acide valproïque. Le facteur de conversion est tel que 100 mg de sel sodique équivaut à 87 mg d’acide. Les références à la posologie sont en termes d’activité de l’acide valproïque.

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë a été évaluée chez plusieurs espèces animales par l’intermédiaire des voies d’administration orale, intraveineuse, intrapéritonéale et sous-cutanée. La dose létale médiane administrée par voie orale chez le rat et le chien adulte est d’environ 1 à 2 g/kg. La toxicité s’est révélée être similaire chez les représentants des deux sexes, mais elle tendait à être plus

Page 50 de 59 importante chez les ratons nouveau-nés, les ratons âgés de 14 jours et les jeunes rats adultes. Les signes de toxicité étaient ceux de la dépression du système nerveux central. Les lésions organiques spécifiques se sont limitées à la présence de débris cellulaires dans le tissu réticulo-endothélial et à une légère dégénérescence graisseuse du foie.

Des doses massives (plus de 500 mg/kg) administrées par voie orale ont entraîné une irritation du tractus gastro-intestinal chez le rat.

Chez la souris mâle adulte, la dose létale médiane de divalproex sodique administrée par voie orale était de 1,66 g/kg (soit environ 1,54 g/kg d’acide valproïque).

Des comprimés entérosolubles de divalproex sodique réduits en poudre (soit 250 mg d’acide valproïque) mis en suspension dans une solution de méthylcellulose à 0,2 % ont été administrés par voie orale à des souris et à des rats des deux sexes (10/sexe/espèce/groupe) à des doses allant de 1,74 à 4,07 g/kg. La dose létale médiane (DL₅₀) administrée par voie orale allait de 2,06 à 2,71 g/kg. Aucune différence uniforme liée au sexe ou à l’espèce n’a été observée.

Des signes de dépression du système nerveux central, comme la baisse de l’activité, l’ataxie et le sommeil, ont été observés. L’autopsie a révélé la présence d’une altération de la couleur et (ou) d’un épaississement de la muqueuse glandulaire chez deux rates mortes subitement ayant reçu la dose de 2,71 g/kg.

Aucun effet toxicologique significatif n’a été observé chez les rats et les chiens matures auxquels on a administré des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/jour et 120 mg/kg/jour, respectivement, pendant au moins quatre semaines consécutives. En revanche, une réduction significative du poids des testicules et du nombre total de globules blancs chez les rats ayant reçu la dose de 240 mg/kg/jour a été considérée comme un signe de toxicité légère imputable au valproate de sodium pour injection. Par conséquent, 90 mg/kg/jour chez le rat et 120 mg/kg/jour chez le chien ont été considérés comme les doses non toxiques les plus fortes.

La toxicité intraveineuse aiguë de la préparation de valproate de sodium pour injection contenant l’équivalent de 100 mg d’acide valproïque par millilitre a été évaluée chez des souris et des rats des deux sexes. Les groupes de souris et de rats (cinq/sexe/espèce/groupe) ont reçu des doses allant de 0,5 à 9,0 mL/kg (de 50 à 900 mg de valproate/kg). Aucun signe manifeste de toxicité n’a été observé chez les rats et les souris ayant reçu la dose de 0,5 mL/kg (50 mg de valproate/kg). Les valeurs DL₅₀ de la solution expérimentale chez la souris et le rat (données combinées pour les deux sexes) étaient de 7,3 et 7,0 mL/mg (730 et 700 mg de valproate/kg), respectivement.

Toxicité subaiguë et chronique

Les études menées sur la toxicité chronique et subaiguë comprennent des études d’une durée de 1, 3, 6 et 18 mois chez le rat et de 3, 6 et 12 mois chez le chien. Les changements pathologiques

Page 51 de 59 observés sont la suppression du système hématopoïétique, la déplétion des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes et la perte de cellules épithéliales germinales dans les tubules séminifères. Une réduction de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire ont été observées chez le chien à des doses supérieures à 90 mg/kg/jour et chez le rat à des doses supérieures à 350 mg/kg/jour. Chez le rat, les premiers signes de toxicité observés à la dose de 350 mg/kg/jour ont été la baisse de la prise d’aliment et le ralentissement de la croissance.

Mutagénicité et cancérogénicité

Mutagénicité

Le valproate ne s’est pas révélé être mutagène dans une épreuve bactériologique in vitro (test d’Ames), n’a pas produit d’effets létaux dominants chez la souris et n’a pas augmenté la fréquence des aberrations chromosomiques dans une étude cytogénétique in vivo chez le rat. Une fréquence accrue de l’échange de chromatides sœurs a été signalée dans une étude menée auprès d’enfants épileptiques traités par le valproate, mais ce lien n’a été observé dans aucune autre étude menée chez l’adulte. Des données attestent d’un lien entre la fréquence accrue de l’échange de chromatides sœurs et l’épilepsie. La signification biologique de la fréquence accrue de l’échange de chromatides sœurs n’est pas connue.

Carcinogénicité

Deux cents rats ont reçu de l’acide valproïque dans leur nourriture pendant 107 semaines. Les doses moyennes consommées pendant la période de traitement sont les suivantes : 81 mg/kg/jour (mâles) et 85 mg/kg/jour (femelles) dans le groupe ayant reçu la faible dose; 161 mg/kg/jour (mâles) et 172 mg/kg/jour (femelles) dans le groupe ayant reçu la forte dose (environ de 10 à 50 % de la dose maximale quotidienne chez l’être humain en mg/m²). Les animaux témoins ont reçu de l’huile de maïs dans leur nourriture. Le principal résultat de cette étude est une fréquence accrue des fibrosarcomes cutanés chez les mâles ayant reçu la forte dose. Deux néoplasmes de ce type ont été observés dans le groupe ayant reçu la faible dose, cinq dans le groupe ayant reçu la forte dose et aucun chez les mâles témoins. Les fibrosarcomes sont relativement rares chez le rat et surviennent habituellement chez moins de 3 % des animaux.

De l’acide valproïque a également été ajouté à la nourriture de souris femelles pendant près de 19 mois à raison de 81 et 163 mg/kg/jour et à la nourriture de souris mâles pendant près de 23 mois à raison de 80 et 159 mg/kg/jour. Une tendance significative liée à la dose a été observée chez les mâles au regard de l’incidence des adénomes bronchoalvéolaires et, lorsque les données ont été ajustées pour tenir compte du moment de la mort, l’incidence dans le groupe ayant reçu la forte dose s’est trouvée nettement accrue.

Selon la méthode de l’analyse statistique, l’incidence des carcinomes hépatocellulaires et (ou) des adénomes a également connu une hausse significative ou quasi-significative pour les observations correspondantes. Les résultats de ces deux études indiquent que l’acide valproïque

Page 52 de 59 est un faible carcinogène ou promoteur du cancer chez le rat et la souris. La signification de ces résultats chez l’être humain n’est pas connue à l’heure actuelle.

Reproduction et tératologie

Les études chez le rat ont montré que le médicament franchissait la barrière placentaire. Les doses supérieures à 65 mg/kg/jour administrées à des rats, à des souris et à des lapins ont augmenté l’incidence des anomalies squelettiques intéressant les côtes, les vertèbres et le palais.

Les doses supérieures à 150 mg/kg/jour administrées à des lapines gravides ont entraîné des résorptions fœtales et (surtout) des anomalies des tissus mous chez la progéniture.

Un retard de la mise bas associé à la dose a été observé chez le rat. La croissance post-natale et la survie de la progéniture ont été compromises, surtout lorsque le médicament a été administré pendant toute la durée de la gestation et au début de l’allaitement. Une embryolétalité ou des anomalies majeures du développement ont été observées chez le rat et le lapin à des doses de 350 mg/kg/jour.

La survie des chiots nés de chiennes ayant reçu la dose la plus forte a été très faible. Elle s’est néanmoins améliorée dès lors que les chiots ont été confiés à des mères témoins peu après la naissance.

Fertilité

Les études sur la toxicité chronique menées chez des rats et des chiens juvéniles et adultes ont mis en évidence une réduction de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire à des doses d’acide valproïque administrées par voie orale égales ou supérieures à 400 mg chez le rat (une dose plus ou moins égale ou supérieure à la dose maximale quotidienne chez l’être humain en mg/m²) et égales ou supérieures à 150 mg/kg/jour chez le chien (environ 1,4 fois la dose maximale quotidienne ou plus chez l’être humain en mg/m²). Les études sur la fertilité chez le rat (segment I) ont montré que l’administration par voie orale de doses allant jusqu’à 350 mg/kg/jour (une dose plus ou moins égale ou supérieure à la dose maximale quotidienne chez l’être humain en mg/m²) pendant 60 jours n’exerçait aucun effet sur la fertilité.

L’effet du valproate sur le développement testiculaire, la production de spermatozoïdes et la fertilité chez l’être humain n’est pas connu.

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