Nuwiq : monographie de produit

1 INDICATIONS

Nuwiq^® est un facteur antihémophilique recombinant (recombinant et dépourvu du domaine B) indiqué chez les adultes et les enfants atteints d’hémophilie A pour :

• le traitement prophylactique de routine afin de prévenir les épisodes de saignement ou en réduire la fréquence ;
• le contrôle et la prévention des hémorragies épisodiques
• la gestion périopératoire des saignements (prophylaxie chirurgicale).

Nuwiq^® ne contient pas de facteur de von Willebrand et n’est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand.

1.1 Enfants

Pédiatrie (< 12 ans) :

La sécurité et l’efficacité de Nuwiq^® chez les patients pédiatriques ont été évaluées. Voir Inhibiteurs et Populations particulières, Patients pédiatriques, dans la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

1.2 Personnes âgées

Gériatrie (> 65 ans) :

Les renseignements disponibles sont limités.

2 CONTRE-INDICATIONS

Nuwiq^® est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à sa substance active, à l’un des ingrédients de sa formulation ou à un composant du récipient. Pour la liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Chaque flacon de Nuwiq^® comporte une étiquette faisant état de l’activité du FVIIIhr exprimée en UI par flacon. Cette teneur est déterminée selon le dosage chronométrique en un temps.

Le dosage et la durée du traitement de substitution dépendent de la gravité de la déficience en FVIII, du site et de l’étendue du saignement, ainsi que de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de FVIII administrées est exprimé en UI en vertu de la norme internationale actuelle de l’OMS pour les produits de FVIII. L’activité du FVIII dans le plasma est exprimée sous la forme d’un pourcentage (par rapport au plasma humain normal) ou en UI (par rapport à la norme internationale concernant le FVIII dans le plasma).

Une UI d’activité du FVIII équivaut à la quantité de FVIII dans 1 ml de plasma humain normal. Le calcul du dosage de FVIII requis repose sur la constatation empirique selon laquelle une UI de FVIII par kilogramme de poids corporel fait augmenter l’activité du FVIII dans le plasma d’environ 2 % par rapport à son activité normale, soit 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l’aide de la formule suivante :

UI requises = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du FVIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl)

Augmentation prévue du FVIII (% de la normale) = 2 x UI administrées poids corporel (kg)

La quantité administrée et la fréquence d’administration devraient toujours être ajustées en fonction de l’efficacité clinique du produit chez le patient.

Dans certains cas (p. ex. en présence d’un inhibiteur de titre peu élevé), des doses plus importantes que celles recommandées peuvent être requises. La dose et la fréquence doivent être adaptées à la réponse clinique du patient, aux besoins individuels, à la gravité de la déficience, à la gravité de l’hémorragie, au taux de FVIII souhaité, à la présence d’inhibiteurs et à l’état clinique du patient.

L’étude GENA-03 portant sur 59 patients âgés de 12 ans ou moins n’a permis de déterminer aucune contrainte posologique particulière chez les enfants.

Après 24 à 48 heures de traitements, afin d’éviter une augmentation excessive de l’activité coagulante du FVIII (FVIII:C), il convient d’envisager une réduction des doses ou un allongement de l’intervalle posologique.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Le traitement devrait débuter sous la supervision d’un médecin ayant de l’expérience dans le traitement de l’hémophilie.

Dans le cas des épisodes hémorragiques suivants, l’activité du FVIII ne devrait pas tomber sous le niveau d’activité plasmatique donné (exprimé en pourcentage de la normale ou en UI/dl) au cours de la période correspondante. Selon les données d’études sur le profil pharmacocinétique de Nuwiq^®, on peut assurer le suivi du FVIII plasmatique au moyen de l’épreuve chromogène ou selon le dosage chronométrique en un temps (voir la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique).

Le Tableau 1 peut orienter la posologie relative aux épisodes hémorragiques et aux interventions chirurgicales.

Tableau 1 Recommandations posologiques

Posologie pour la prophylaxie de routine

Prophylaxie standard

Chez les enfants et les adultes, Nuwiq^® peut être administré selon un horaire régulier pour la prophylaxie des hémorragies. Pour une protection à long terme des hémorragies chez les patients présentant une hémophilie A sévère, la dose recommandée pour la prophylaxie standard est de 30 à 40 UI de FVIII/kg de poids corporel un jour sur deux ou 3 fois par semaine.

Des intervalles plus courts entre les doses et/ou des doses plus élevées pourront être nécessaires chez les enfants pour le traitement prophylactique.

Prophylaxie personnalisée

La prophylaxie peut être personnalisée sur la base des paramètres PK (p. ex. demi-cie, récupération in vivo).

Il convient d’ajuster la dose et/ou la fréquence d’administration en fonction de la réponse clinique du patient. Les taux de FVIII doivent être surveillés périodiquement afin d’évaluer la réponse du patient au schéma posologique (voir la section ESSAIS CLINIQUES).

Immunotolérance

Des produits de FVIII ont été administrés à des patients selon un régime à fortes doses afin d’induire la tolérance immune au FVIII, ce qui a pour effet de neutraliser l’activité des inhibiteurs. Il y a par contre absence de consensus parmi les médecins traitants en ce qui concerne le schéma thérapeutique optimal.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux :

Nuwiq^® se présente en flacon de simoctocog alfa de 250 / 500 / 1000 / 1500 / 2000 / 2500 / 3000 ou 4000 UI. Toutes les solutions doivent être reconstituées avec le solvant fourni (2,5 ml d’eau stérile pour injection) au moyen du dispositif de transfert stérile également fourni afin d’obtenir les concentrations indiquées au Tableau 2. La solution reconstituée doit être utilisée dans les trois (3) heures qui suivent.

Tableau 2 Volume et concentrations

UI = Unités internationales

Instructions pour la reconstitution

1. 1. Laissez la seringue contenant le solvant (eau pour injection) et le concentré du flacon hermétique atteindre la température ambiante. Cette température doit être maintenue pendant la reconstitution.
2. 2.

   Enlevez le capuchon de plastique du flacon de concentré pour dégager le centre du bouchon en caoutchouc. N’enlevez ni le bouchon en caoutchouc gris ni l’anneau en métal qui couronne le flacon (Figure A).

   1. 3.

      Essuyez le dessus du flacon avec un tampon d’alcool (non fourni). Laissez l’alcool

      sécher.

   2. 4. Enlevez la pellicule en papier de l’emballage de l ’adaptateur. Ne retirez pas l’adaptateur de son emballage (Figure B).
   3. 5. Placez le flacon de concentré sur une surface plane et tenez-le fermement. Tout en tenant l’emballage de l’adaptateur, placez ce dernier au centre du bouchon en caoutchouc du flacon de concentré. Appuyez fermement sur l’emballage jusqu’à ce que la pointe de l’adaptateur pénètre dans le bouchon du flacon. L’adaptateur s’enclenche alors sur le flacon (Figure C).
   4. 6.

      Enlevez la pellicule en papier qui recouvre l’emballage de la seringue préremplie.

      Saisissez l’extrémité du piston et évitez tout contact avec la tige. Vissez l’extrémité filetée du piston au cylindre de la seringue de solvant. Tournez le piston dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’une légère résistance se fasse sentir (Figure D).

   5. 7. Cassez l’embout de plastique inviolable de la seringue de solvant en le pliant de haut en bas jusqu’à ce qu’il cède. Ne touchez ni l’intérieur de l’opercule ni l’extrémité de la seringue (Figure E).
   6. 8. Retirez et jetez l’emballage de l’adaptateur.
   7. 9. Fixez solidement la seringue de solvant à l’adaptateur du flacon en tournant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’une résistance se fasse sentir (Figure F).
   8. 10. Enfoncez lentement le piston pour injecter la totalité du solvant dans le flacon de concentré (Figure G).
   9. 11. Sans retirer la seringue, agitez doucement le flacon d’un mouvement circulaire jusqu’à ce que la poudre soit dissoute. NE PAS SECOUER. Attendez que la poudre soit complètement dissoute.
   10. 12. Avant d’administrer la solution, assurez-vous qu’elle ne contient pas de particules. La solution doit être claire et incolore, pratiquement exempte de particules visibles. N’utilisez pas une solution trouble ou présentant des dépôts.
   11. 13. Retournez le flacon raccordé à la seringue et aspirez lentement la solution dans la seringue. Veillez à ce que la totalité du contenu du flacon soit transférée dans la seringue (Figure H).
   12. 14. Détachez la seringue pleine de l’adaptateur du flacon en tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre et jetez le flacon vide.

4.4 Administration

Le produit doit être administré par voie intraveineuse à raison de 4 ml par minute.

Nuwiq^® doit être administré avec la seringue de solvant préremplie fournie avec le produit.

Si plusieurs flacons de Nuwiq^® sont utilisés pour l’injection, le contenu de chaque flacon doit être dissous en suivant les instructions de la présente section.

Une grande seringue Luer Lock stérile peut également être utilisée pour recueillir le contenu dissous de chaque flacon de perfusion.

La solution reconstituée doit toujours être transférée du flacon à la seringue à l’aide de l’adaptateur dans des conditions d’asepsie. La seringue vide doit être retirée en laissant l’adaptateur en place. Ne retirez pas les seringues de solvant ou la grande seringue Luer Lock avant de pouvoir fixer la grande seringue Luer Lock à l’adaptateur suivant ou à la trousse de perfusion suivante.

La solution est alors prête à être administrée sur-le-champ ou dans les trois (3) heures suivant sa reconstitution. Si la solution n’est pas administrée immédiatement, le capuchon de protection en plastique hermétique doit être remis sur la seringue pleine. Ne pas réfrigérer la solution après sa reconstitution.

Instructions pour l’injection

À titre préventif, le pouls du patient devrait être pris avant et pendant l’injection. Si une hausse marquée du pouls survient, la vitesse d’injection doit être réduite ou l’administration doit être interrompue.

1. 1. Nettoyez le site d’injection à l’aide d’un tampon d’alcool (non fourni).
2. 2. Fixez la tubulure de perfusion fournie à la seringue. Insérez l’aiguille de perfusion dans la veine choisie. Si vous avez utilisé un garrot pour que la veine soit plus visible, vous devez le retirer avant de commencer à injecter la solution. Aucun sang ne doit pénétrer dans la seringue en raison du risque de formation de caillots de fibrine. A B C D

E F G H

1. 3. Injectez la solution dans la veine selon un débit de 4 ml par minute.
2. 4. Après la perfusion, enlevez l’étiquette détachable portant le numéro de lot du flacon contenant le concentré de facteur et collez-la dans le livret consignant vos injections de facteur.

4.5 Dose oubliée

Si un patient en traitement prophylactique oublie une dose, il se doit de la prendre dès que possible et de poursuivre le traitement comme avant. Cependant, s’il se rend compte qu’il a oublié une dose, il ne doit pas doubler la dose suivante.

Dans le cas peu probable où un patient traversant un épisode hémorragique oublie une dose, il peut être souhaitable d’ajuster la dose suivante en fonction de son état clinique et de l’étendue du saignement.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été signalé.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification numérique de drogue (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 3 Caractéristiques du produit

UI = Unités internationales

Nuwiq^® est un facteur VIII de coagulation humain recombinant (FVIIIhr) produit au moyen de la technologie de l’ADN à partir de cellules embryonnaires rénales humaines (HEK) 293F génétiquement modifiées. Aucune matière d’origine humaine ou animale n’est ajoutée durant le processus de fabrication ni au médicament final. Nuwiq^® est exprimé sous une forme dépourvue du domaine B dotée d’une région de liaison subséquemment clivée.

Étant donné que Nuwiq^® est produit dans des cellules humaines, il comporte des modifications post-traductionnelles comparables au FVIII dérivé du plasma humain et est dépourvu de l’antigène Neu5Gc de même que d’épitopes α-1,3-Gal. De plus, le processus de production de Nuwiq^® est entièrement exempt de protéines d’origine animale, ce qui minimise le risque de réactions d’hypersensibilité.

Le médicament Nuwiq^® se présente sous la forme d’une poudre blanche stérile lyophilisée et d’un solvant pour solution injectable par voie intraveineuse au moyen de la trousse d’injection fournie.

Chaque flacon à dose unique de Nuwiq^® contient nominalement 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 ou 4000 UI de facteur antihémophilique (recombinant et dépourvu du domaine B) simoctocog alfa, reconstitué dans 2,5 ml de solvant. Les concentrations nominales sont respectivement de 100, 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 et 1600 UI/ml.

Pour consulter la liste des excipients, voir le Tableau 3.

Le médicament Nuwiq^® est conditionné et lyophilisé dans des flacons de 8 ml en verre transparent de type 1 (Ph. Eur.). Les flacons sont fermés au moyen de bouchons en bromobutyle enrobé (Ph. Eur.) recouverts de capsules amovibles en aluminium qui n’entrent pas en contact direct avec Nuwiq^®.

Le solvant qui sert à la reconstitution du médicament (2,5 ml d’eau stérilisée pour injection) est fourni dans des seringues préremplies.

Formats d’emballage

Nuwiq® 250 / 500 / 1000 / 1500 / 2000 / 2500 / 3000 / 4000 UI dans 2,5 ml

1 emballage contient :

1 flacon contenant 250 / 500 / 1000 / 1500 / 2000 / 2500 / 3000 ou 4000 UI de simoctocog alfa (poudre)

1 seringue préremplie avec 2,5 ml d’eau stérilisée pour injection

1 adaptateur pour flacon

1 aiguille à ailettes

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Il est essentiel de confirmer la déficience en FVIII avant de commencer un traitement avec Nuwiq^®.

La poudre de Nuwiq^® doit être reconstituée suivant les instructions d’usage et en n’utilisant que le solvant (2,5 ml d’eau pour injection) et la trousse d’injection fournis afin d’assurer une efficacité et une innocuité optimales. L’utilisation d’une seringue contaminée ou une perforation accidentelle par une aiguille contaminée peut entraîner la transmission de virus infectieux, notamment le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette. N’utilisez pas ce produit si l’emballage inviolable – plus particulièrement la seringue ou le flacon – présente des signes de détérioration.

Il est fortement recommandé de relever le nom et le numéro de lot du produit à chaque administration de Nuwiq^® chez un patient afin de conserver un lien entre le patient et le lot du produit.

Inhibiteurs

La formation d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le FVIII est une complication connue du traitement des personnes atteintes d’hémophilie A. Ces anticorps, en particulier les inhibiteurs à titre élevé (défini comme un taux inhibiteur ≥ 5 Unités Bethesda [UB]/mL), inhibent l’action du FVIII perfusé, ce qui entraîne une réaction clinique insuffisante. Le développement d’inhibiteurs est particulièrement important chez les patients non traités antérieurement (PNTA) et au cours des 20 à 50 premiers jours d’exposition. Des inhibiteurs peuvent aussi se développer lorsqu’on change de préparation de FVIII.

Tous les patients traités avec Nuwiq^® doivent être étroitement suivis en ce qui a trait au développement d’inhibiteurs au moyen d’observations cliniques et de tests de laboratoire appropriés (voir la section Surveillance et essais de laboratoire)

Cardiovasculaire

Chez les patients qui présentent des facteurs de risque cardiovasculaire, le traitement de substitution du FVIII peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Surveillance et essais de laboratoire

De façon générale, tous les patients traités avec une préparation de FVIII doivent être étroitement suivis en ce qui a trait au développement d’inhibiteurs au moyen d’observations cliniques et de tests de laboratoire appropriés. Si les taux d’activité plasmatique du FVIII prévus ne sont pas atteints, ou si le saignement n’est pas maîtrisé après l’administration d’une dose appropriée, il convient de procéder à des analyses pour détecter la présence d’inhibiteurs du FVIII (test Bethesda). Chez les patients qui présentent un taux élevé d’inhibiteurs, le traitement par FVIII pourrait ne pas être inefficace. D’autres options thérapeutiques, comme l’induction de la tolérance immune (ITI), devraient alors être envisagées. La gestion de ces patients doit être encadrée par des médecins ayant de l’expérience dans le traitement de l’hémophilie et des inhibiteurs du FVIII.

Considérations périopératoires

Nuwiq^® est également indiqué pour le traitement périopératoire des patients atteints d’hémophilie A. Voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour connaître les instructions relatives à la prévention des saignements lors des interventions chirurgicales.

Complications liées aux cathéters

Si l’utilisation d’un dispositif d’accès central veineux (DACV) s’avère nécessaire, il convient de tenir compte des risques de complications liées aux DACV, telles qu’une infection locale, une bactériémie ou une thrombose au site du cathéter.

Sensibilité/résistance

Comme avec toute préparation protéique intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition de tout symptôme évocateur durant la perfusion.

Il convient d’informer les patients des premiers signes de réactions d’hypersensibilité, tels qu’une éruption cutanée, des démangeaisons, de l’urticaire, une enflure des lèvres et de la langue, une gêne respiratoire, une respiration sifflante, une oppression thoracique, des étourdissements ou une syncope. De tels symptômes peuvent constituer des signes précurseurs d’un choc anaphylactique. Il faut aviser les patients de mettre fin à l’injection et de communiquer avec leur médecin si l’un de ces symptômes se présente. Les symptômes graves exigent un traitement d’urgence immédiat.

En cas d’état de choc, il convient d’observer les normes médicales actuelles en matière de traitement pertinent.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe pas d’études des effets de Nuwiq^® sur la reproduction animale, et le produit n’a pas été administré à des femmes. Nuwiq^® ne devrait être utilisé durant la grossesse et l’allaitement que si cela est clairement indiqué.

7.1.2 Allaitement

Veuillez vous référer à la section 7.1.1.

7.1.3 Enfants

Patients traités antérieurement (PTA) : la pharmacocinétique (PK), la sécurité et l’efficacité de Nuwiq^® ont été évaluées chez les enfants âgés de ≤ 12 ans déjà traités antérieurement (voir ESSAIS CLINIQUES et EFFETS INDÉSIRABLES). La demi-vie (T_1/2) et la récupération progressive in vivo (RIV) sont plus faibles chez les enfants que chez les adultes et la clairance est plus importante (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Des intervalles plus courts entre les doses et/ou des doses plus élevées pourront être nécessaires chez les enfants pour le traitement prophylactique.

Patients non traités antérieurement (PNTA) : une étude menée chez 110 PNTA atteints d’hémophilie A (FVIII:C < 1 %) a évalué l’immunogénicité de Nuwiq^®. Sur les 108 PNTA traités per protocole, 105 ont effectué au moins un test de recherche des anticorps après le premier jour d’exposition (JE). Dix-sept patients (16,2 %) ont développé des inhibiteurs à titre élevé (≥ 5 Unités Bethesda [UB]/mL) et 11 patients (10,5 %) ont développé des inhibiteurs à titre peu élevé (< 5 UB/mL), qui ont été transitoires chez 5 patients. Sur les 28 patients qui ont développé des inhibiteurs, 25 avaient moins de 20 JE (voir ESSAIS CLINIQUES). Le temps de développement moyen des inhibiteurs à titre élevé et peu élevé était de 11,0 JE (fourchette de 4 à 24 JE) et 14,2 JE (fourchette de 6 à 34 JE), respectivement. 88,2 % des patients présentaient des mutations non nulles du gène F8 et 13 (31%) avaient des antécédents familiaux d’inhibiteurs. Aucun des PNTA avec des mutations non-nulles du gène F8 n’a développé d’inhibiteurs.

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques réalisées avec Nuwiq^® incluaient deux patients âgés de plus de 65 ans.

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité ou allergiques (notamment une sensation de brûlure ou de piqûre au site de perfusion, des frissons, des bouffées vasomotrices, une urticaire, l’hypotension, la léthargie, l’agitation, la tachycardie, une oppression thoracique, des picotements) ont rarement été observées avec l’administration de préparations de FVIII, mais de telles réactions peuvent dans certains cas mener à une anaphylaxie grave (y compris un état de choc).

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Dans le cadre de 7 essais cliniques chez des PTA, 190 patients ont reçu Nuwiq^®. Collectivement, les patients ont reçu un total de 81 478 168 UI (1 606 554 UI/kg de poids corporel) de Nuwiq^® par l'entremise de 43 262 perfusions sur une période de 42 808 JE. On a relevé un total de 12 EIM (8 chez des adultes et 4 chez des enfants), soit des EI à l’égard desquels un lien avec le traitement ne pouvait être entièrement exclu, chez 8 patients de la population étudiée (4 adultes et 4 enfants), laquelle était constituée de patients pédiatriques (2 à 11 ans, n = 58), d'adolescents (12 à 17 ans, n = 3) et d'adultes (n = 129) traités antérieurement et présentant une hémophilie A sévère.

Dans une étude clinique de Nuwiq^® portant sur des PNTA, les 108 patients ayant reçu un total de 25 551 perfusions ont tous été inclus dans la population de sécurité. Dans l’ensemble, les patients avaient une moyenne (± ÉT) de 181,1 ± 245,3 jours d’exposition à Nuwiq^®, une moyenne (± ÉT) de 236,6 ± 421,0 perfusions, et une dose totale moyenne de 19 469 ± 45 387 UI/kg. Le nombre total d’unités administrées au cours de l’étude était de 26 812 571 UI. Les EI les plus fréquemment rapportés étaient la pyrexie (56,5 % des patients), le rhinopharyngite (32,4 %), l’inhibition du facteur VIII (25,9 %), l’anémie (19,4 %), suivie de la rhinite (18,5 %).

Les EIM identifiés dans l’ensemble des études sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 Fréquence des effets indésirables du médicament (EIM) lors des essais cliniques

Effets indésirables

*Calculée selon le pourcentage de patients présentant des EIM sur un total de 298 patients observés, soit 190 patients traités antérieurement (PTA) et 108 patients n'ayant pas été traités auparavant (PNTA).

† EIM chez des patients pédiatriques.

‡ Sur les 105 PNTA ayant effectué un test de recherche des inhibiteurs après le traitement § Chez 135 PTA.

EIM = Effet indésirable du médicament; MedDRA = Medical dictionary for regulatory activities

Des inhibiteurs du FVIII n’ont été détectés chez aucun des PTA, dans aucune des études. Dans une étude portant sur des PNTA, 17 sujets ont développé des inhibiteurs à titre élevé et 11 des inhibiteurs à titre peu élevé. Un EIM sous forme de développement d’inhibiteurs a été signalé chez un total de 28 des 105 patients. Cinq inhibiteurs à titre peu élevé se sont avérés éphémères et ont disparu durant le traitement régulier au Nuwiq^® sans modification de la dose ou de la fréquence de traitement.

Des anticorps non neutralisants contre le facteur VIII (dépourvus d’activité inhibitrice, comme mesurée par le test de Bethesda modifié) ont été rapportés chez quatre des 135 patients testés, soit un taux de 3 %. Trois des quatre patients présentaient des anticorps non neutralisants préexistants avant l’exposition à Nuwiq^®. La présence des anticorps a été transitoire chez deux de ces trois patients. Chez un patient, le test était négatif lors de la sélection et les anticorps non neutralisants ont été détectés à la fin de l’étude.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Des évaluations cliniques standard en laboratoire ont été effectuées dans le cadre de toutes les études. Aucun problème particulier n’a été relevé à l’égard d’un quelconque paramètre de laboratoire.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Des cas d’angio-œdème, de céphalées, de nausées, d’urticaire, de vomissements, de respiration sifflante et d’anaphylaxie (dont choc) ont été rapportés durant la pharmacovigilance post-commercialisation.

Des cas de développement d’inhibiteurs du FVIII ont été rapportés post-commercialisation chez des PTA.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune interaction avec d’autres produits médicamenteux n’est connue.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction médicament-comportement n’est connue.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec des tests de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Nuwiq^® a pour substance active le facteur antihémophilique (recombinant et dépourvu du domaine B), simoctocog alfa. Dans le plasma humain, le FVIII fait partie d’un complexe protéique à activité coagulante ; le FVIII est lié de façon non covalente à une protéine porteuse plus grosse, à savoir le facteur de von Willebrand (FvW). Le FVIII activé participe à la voie intrinsèque de la coagulation sanguine, agissant comme cofacteur de l’activation médiée du FX par le facteur IXa (FIXa). Les patients atteints d’hémophilie A présentent une déficience en FVIII, et sont donc prédisposés à des épisodes de saignements récurrents.

Nuwiq^® ne contient pas de FvW, et ne doit donc pas servir à traiter la maladie de von Willebrand. 10.2 Pharmacodynamie

Les effets pharmacodynamiques du FVIII humain recombinant administré sous forme de produit pharmaceutique sont les mêmes que ceux du FVIII de la coagulation endogène.

Perfusé chez un patient hémophile, le FVIII se lie au FvW dans la circulation sanguine de ce patient. Le FVIII activé (FVIIIa) agit comme cofacteur du FIXa et accélère la conversion du FX en FX activé (FXa). Le FXa convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui permet la formation d’un caillot.

L’hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe dû à un taux réduit de FVIII. Elle cause des hémorragies abondantes dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanément ou à la suite de traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Un traitement de substitution permet d’accroître le taux plasmatique du FVIII, ce qui corrige temporairement la déficience en FVIII et le risque hémorragique.

10.3 Pharmacocinétique

Un total de 22 patients traités antérieurement (20 adultes et 2 adolescents) ont pris part à l’étude clinique de base GENA-01, qui portait sur les propriétés PK de Nuwiq^® à titre de principale mesure des résultats (voir le Tableau 5).

Les résultats présentés dans les tableaux ci-dessous ont été obtenus après administration d’une dose PK nominale de 50 UI/kg de poids corporel. Les échantillons de plasma ont été analysés dans un laboratoire central au moyen de l’épreuve chromogène et selon le dosage chronométrique en un temps afin de déterminer le FVIII. Une analyse PK complémentaire effectuée après 6 mois de traitement prophylactique a généré des résultats comparables. Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques de Nuwiq^® déterminés selon le dosage

chronométrique en un temps chez des patients atteints d’hémophilie A sévère traités antérieurement

SSC = Surface sous la courbe (FVIII:C) ; SSCnorm = SSC divisée par la dose ; Cmaxnorm = Concentration plasmatique maximale divisée par la dose ; CL = Clairance ; FVIII:C = activité coagulante du FVIII ; RIV = Récupération progressive in vivo ; TSM = Temps de séjour moyen ; PK = Pharmacocinétique ; ÉT = Écart-type ; T1/2 = Demi-vie terminale ; Véé = Volume de distribution à l’état d’équilibre

Absorption

Voir le Tableau 5 pour plus de renseignements au sujet de la RIV, de la surface sous la courbe (SSC) et du volume de distribution à l’état d’équilibre (Véé).

Distribution :

Le FVIII perfusé se lie au facteur de von Willebrand endogène dans la circulation sanguine du patient et est principalement distribué dans le compartiment intravasculaire.

Métabolisme :

Sans objet.

Élimination

En l’absence d’hémorragie, le FVIII est éliminé par une protéine liée au récepteur des lipoprotéines de faible densité (LRP) et par le récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDL-R). En cas d’hémorragie ou d’intervention chirurgicale, la consommation de FVIII se produit à la source du saignement.

Populations et états pathologiques particuliers

La PK des PTA pédiatriques est présentée au Tableau 6 (6 à 12 ans et 2 à 5 ans). Selon les études documentées, la RIV et la T1/2 étaient plus faibles chez les jeunes enfants que chez les adultes alors que la clairance était plus élevée, ce qui peut s’expliquer en partie par le fait bien connu que le volume plasmatique par kilogramme de poids corporel est plus élevé chez les plus jeunes patients. Une analyse complémentaire de la RIV après 6 mois de traitement prophylactique a généré des résultats comparables.

Des doses et une fréquence d’administration plus élevées peuvent être envisagées chez les plus jeunes patients ; toutefois, aucune variation marquée des paramètres pharmacocinétiques n’a été observée entre les patients âgés de 2 à 5 ans et ceux âgés de 6 à 12 ans.

Tableau 6 Paramètres pharmacocinétiques de Nuwiq^® déterminés selon le dosage chronométrique en un temps chez des enfants atteints d’hémophilie A sévère traités antérieurement, en fonction de l’âge

SSC = Surface sous la courbe (FVIII:C) ; SSCnorm = SSC divisée par la dose ; Cmaxnorm = Concentration plasmatique maximale divisée par la dose ; CL = Clairance ; FVIII:C = activité coagulante du FVIII ; RIV = Récupération progressive in vivo ; TSM = Temps de séjour moyen ; PK = Pharmacocinétique ; ÉT = Écart-type ; T1/2 = Demi-vie terminale ; Véé = Volume de distribution à l’état d’équilibre

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conservez Nuwiq^® et le solvant au réfrigérateur à une température de +2°C à +8°C jusqu’à la date de péremption indiquée. Nuwiq^® peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25°C) jusqu’à un mois, sans excéder la date de péremption. Une fois que le produit a été retiré du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé. Indiquer la date de début de conservation à température ambiante sur l’emballage extérieur du produit. Conservez le flacon dans son emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

La poudre doit être reconstituée immédiatement avant l’injection. La solution reconstituée doit être utilisée en une seule fois. La solution reconstituée doit être utilisée sur-le-champ ou dans les trois heures suivant la reconstitution. Conservez la solution reconstituée à température ambiante. Ne pas réfrigérer après reconstitution. Toute solution restante doit être jetée.

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, Nuwiq^® ne doit pas être mélangé à d’autres produits médicamenteux.

Précautions particulières en matière d’entreposage

Ne pas congeler. Conservez le flacon dans son emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

N’utilisez pas ce produit après la date de péremption indiquée sur l’étiquette.

La poudre lyophilisée ne devrait être reconstituée qu’avec le solvant fourni (2,5 ml d’eau pour injection) au moyen de la trousse d’injection également fournie. Agitez doucement le flacon d’un mouvement circulaire jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Après reconstitution, la solution doit être aspirée dans la seringue. Il convient d’inspecter visuellement la solution reconstituée pour déceler la présence de particules ou une éventuelle décoloration préalablement à son administration. La solution doit être limpide et incolore. N’utilisez pas une solution trouble ou présentant des dépôts. Tout produit non utilisé ou matériel à jeter doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Facteur antihémophilique (recombinant et dépourvu du domaine B)

Nom chimique : simoctocog alfa

Formule moléculaire et masse moléculaire : 1440 acides aminés d'une masse moléculaire approximative de 170 kDa

Formule de structure : Sans objet

Propriétés physicochimiques : Nuwiq^® (facteur antihémophilique [recombinant], simoctocog alfa) est une glycoprotéine ayant une masse moléculaire approximative de 170 kDa qui comprend les domaines A1-A2 + A3-C1-C2 du FVIII mais dont le domaine B, présent dans le FVIII provenant du plasma entier, a été dépourvu. La protéine purifiée comporte 1440 acides aminés. La séquence d’acides aminés est comparable à la forme 90 kDa + 80 kDa du FVIII de plasma humain (c.-à-d. dépourvu du domaine B [DDB]). Il a été démontré que Nuwiq^® est entièrement sulfaté à Tyr1680, ce qui est important pour la liaison du FVIII au facteur de von Willebrand.

Le FVIII participe à la voie intrinsèque de la coagulation sanguine, agissant comme cofacteur de l’activation médiée du FX par le facteur IXa. Dans le plasma humain, le FVIII est lié de façon non covalente à une protéine porteuse plus grosse (facteur de von Willebrand). Les patients atteints d’hémophilie A présentent une déficience en FVIII, et sont donc prédisposés à des épisodes de saignement récurrents. Dans le plasma, le FVIII est présent en tant qu’hétérodimère composé d’une chaîne légère (domaines A3, C1 et C2) et d’une chaîne lourde (domaines A1, A2 et B). Puisque le domaine B n’est pas nécessaire à l’activité coagulante du FVIII, les patients atteints d’hémophilie A peuvent être traités avec succès avec des concentrés de FVIII DDB.

Norme pharmaceutique : Antihémorragique

Caractéristiques du produit :

Nuwiq^® est un concentré de FVIII recombinant de quatrième génération DDB qui ne contient que les éléments directement associés à la fonction de la molécule dans la cascade de la coagulation. Nuwiq^® est produit au moyen de la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules HEK 293F génétiquement modifiées. Aucune matière d’origine humaine ou animale n’est ajoutée durant le processus de fabrication ni au médicament final, de sorte qu’il est intrinsèquement exempt de pathogènes à diffusion hématogène.

Le produit obtenu est concentré et purifié au fil d’une série d’étapes de chromatographie, inclusion faite d’un traitement par solvant-détergent pour l’inactivation/élimination des virus. De plus, la taille réduite de la molécule de FVIIIhr DDB – par rapport à celle du FVIII entier – a permis l’introduction de la nanofiltration comme seconde étape de réduction des virus dans le cadre du processus de purification de la substance active, ce qui augmente significativement l’innocuité du produit.

Les modifications post-traductionnelles de Nuwiq^® sont comparables au FVIII de coagulation endogène chez les personnes en bonne santé. Par conséquent, les épitopes antigènes d’hydrate de carbone, comme décrit pour le FVIII recombinant exprimé dans les lignées cellulaires de hamster, sont absents. Les études de caractérisation visant à examiner la structure et la fonction protéique ont démontré que Nuwiq^® possède une structure et une fonction semblables à celles du FVIII dérivé du plasma et d’autres produits de FVIII recombinant.

Inactivation virale

Nuwiq^® est produit dans une lignée cellulaire humaine exempte de tout virus endogène ou infectieux. Le processus de purification de Nuwiq^® comporte deux étapes précises d’inactivation/élimination des virus. Un traitement chimique par solvant-détergent avec un solvant, le phosphate de tri(n-butyle), et un détergent, le Triton X-100 (Octoxynol), est inclus pour inactiver les virus enveloppés, et une nanofiltration est incluse pour éliminer les virus non enveloppés. De plus, une clairance subséquente des virus possiblement présents peut découler du processus de purification, bien que la capacité de clairance des étapes décrites n’ait pas été officiellement évaluée.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Hémophilie A

Tableau 7 Résumé des caractéristiques démographiques des études et de la structure des essais

SSC = Surface sous la courbe ; ÉS = Épisode de saignement ; UB = unité Bethesda ; JE = Jour d'exposition ; FVIII:C = Activité de coagulation du FVIII ; RIV = Récupération progressive in vivo ; PK = Pharmacocinétique ; PTA = Patients traités antérieurement ; ITI = Induction de la tolérance immune.

L’efficacité et l'innocuité de Nuwiq^® ont été évaluées dans le cadre de trois études pivotales multicentriques et multinationales (GENA-01, GENA-08 et GENA-03) auprès de PTA. L'étude GENA-03 portait sur des sujets pédiatriques âgés de 2 à 12 ans. Toutes ces études visaient à évaluer l'efficacité de Nuwiq^® en matière de saignement provoqué, de métrorragie et de prophylaxie chirurgicale. De plus, à l'exception de GENA-01, toutes les études visaient à évaluer l'efficacité du produit en prophylaxie.

Prophylaxie et contrôle des saignements

Prophylaxie standard

Dans le cadre de l’étude pivotale GENA-08, 32 PTA adultes ont reçu un traitement prophylactique avec Nuwiq^®. Des 32 sujets, 24 comptaient au moins 50 JE et ont été suivis pendant au moins 6 mois ; 31 sujets ont accumulé plus de 50 JE et ont participé à l’étude pendant au moins 176 jours. La dose prophylactique moyenne était de 32,8 UI/kg de poids corporel, et elle était administrée tous les deux jours. Dans le cadre de l’étude pivotale, 50 % des patients n’ont présenté aucun saignement. L’efficacité globale du traitement prophylactique a été évaluée en fonction du taux d’épisodes de saignement (ÉS) (voir le Tableau 8). Tableau 8 Taux de saignements annualisé chez les PTA adultes à la fin de

l’étude GENA

08 (médiane [min ; max])

ES = épisode de saignement

Prophylaxie personnalisée

La prophylaxie personnalisée en fonction de la PK a été évaluée chez 66 PTA atteints d’une hémophilie A (étude GENA

‑

21). Après une évaluation PK de 72 heures à la dose de 60 UI/kg, les patients ont reçu une prophylaxie standard (30 à 40 UI/kg un jour sur deux ou 3 fois par semaine) pendant 1 à 3 mois (phase I). Les patients ont ensuite entamé une phase II de 6 mois, durant laquelle ils ont reçu un traitement prophylactique personnalisé conçu pour maintenir un niveau d’activité FVIII:C de 1 % de la normale. Les concentrations minimales du FVIII ont été mesurées à 2, 4 et 6 mois et des ajustements posologiques ont été réalisés chez 11 patients (dose réduite chez 9 patients et augmentée chez 2 patients) et 4 de ces patients sont repassés au schéma thérapeutique standard. Au total, 38 (58 %) des patients ont été traités deux fois par semaine ou moins et 28 (42 %) des patients ont été traités plus de deux fois par semaine.

Le taux de saignements annualisé global médian (écart interquartile) a été de 0 (0 ; 1,97) et la dose moyenne (± ÉT) a été de 45,3 ± 12,0 UI/kg par injection et de 97,7 ± 23,1 par semaine. Au total, 48/66 (73 %) patients n’ont connu aucun ES durant la prophylaxie personnalisée. Un patient, qui avait un TSA de 94 durant les 6 mois précédant la sélection malgré 108 JE aux concentrés de FVIII, a présenté un TSA de 90,4 durant la phase I et de 106,9 au cours de la phase II en dépit du traitement prophylactique reçu. Sur les 174 ES survenus durant les deux phases de traitement prophylactique, 97 (55,7 %) étaient spontanés, 74 (42,5 %) étaient dus à un traumatisme et les 3 restants ont été catégorisés comme « autres ».

Traitement à la demande et contrôle des épisodes de saignement

L’efficacité de Nuwiq^® dans le cadre du traitement sur demande des ÉS a été évaluée chez 22 adultes et adolescents atteints d’hémophilie A sévère traités antérieurement (étude GENA-01). De ces 22 sujets, 17 comptaient au moins 50 jours d’exposition. Tous les patients comptaient au moins 150 JE antérieurs à un concentré de FVIII.

Dans le cadre de cette étude, un total de 986 ÉS ont été traités avec Nuwiq^®. Au total, 416 d’entre eux (42,2 %) étaient mineurs, 566 (57,4 %) étaient de modérés à majeurs et 3 (0,3 %) étaient de majeurs à mortels. La gravité d’un ÉS est restée inconnue. La dose moyenne pour le traitement sur demande était de 32,3 UI/kg de poids corporel. Le nombre médian (fourchette) de perfusions requises pour arrêter un ÉS était de 1,0 (fourchette de 1–13). La durée moyenne de traitement des ÉS était de 1,1 jour.

L’efficacité globale du traitement sur demande a été évaluée en fonction de critères comprenant l’amélioration des signes objectifs du saignement, le nombre de perfusions requises pour contrôler le saignement et le temps requis avant de noter une amélioration. Le pourcentage de traitements fructueux d’ÉS (évaluation « bonne » ou « excellente ») était de 94,4 % (931/986 ÉS). Le taux d’ÉS traités avec succès à l’aide de seulement 1 ou de 2 perfusions était de 96,8 % (954/986 ÉS).

L’efficacité de Nuwiq^® en ce qui concerne le traitement des hémorragies intercurrentes durant la prophylaxie a été évaluée chez 32 adultes atteints d’hémophilie A sévère traités antérieurement (GENA-08).

Ces patients ont eu un total de 30 ÉS traités avec Nuwiq^®. L’efficacité a été jugée excellente ou bonne chez 100 % de ces patients.

Des 30 ÉS, 88,9 % ont été traités à l’aide de seulement une ou de deux perfusions. La dose moyenne de Nuwiq^® par perfusion en ce qui concerne le traitement des hémorragies intercurrentes était de 33,3 UI/kg de poids corporel.

Un résumé des deux études menées chez l’adulte, au cours desquelles l’efficacité de Nuwiq^® pour le traitement des ES a été évaluée, est présenté dans le Tableau 9.

Tableau 9 Efficacité de Nuwiq^® pour le traitement des épisodes de saignement, nombre de perfusions utilisées pour traiter les ES et doses par perfusion dans les études GENA-01 et GENA-08

Les données de mesure de l’efficacité sont des pourcentages.

* Pour 2 ES, aucune évaluation de l’efficacité n’était disponible.

ES = épisode de saignement ; N = nombre d’ES.

Prophylaxie chirurgicale :

Dans le cadre des 2 études sur les adultes et les adolescents (GENA-01 et GENA-08), l’efficacité de Nuwiq^® en prophylaxie chirurgicale a été évaluée à l’égard de 7 interventions chirurgicales chez 7 patients adultes atteints d’hémophilie A sévère ; 5 interventions se classaient dans la catégorie des interventions chirurgicales majeures (voir le Tableau 10). L’efficacité a été jugée excellente dans 6 interventions chirurgicales (85,7 %) et modérée dans une intervention chirurgicale (14,3 %).

Tableau 10 Description des interventions chirurgicales majeures dans le cadre des

études cliniques sur les adultes et les adolescents

UI = Unité internationale ; nd = non disponible

Patients pédiatriques traités antérieurement (PTA)

L’efficacité et l’innocuité de Nuwiq^® ont été évaluées dans le cadre d’une étude pédiatrique (GENA-03) portant sur 59 enfants âgés de 2 à 12 ans ; 57 des patients comptaient au moins 50 JE ; tous les patients comptaient au moins 50 JE antérieurs à un concentré de FVIII ; la dose prophylactique moyenne était de 38,9 UI/kg de poids corporel, et administrée tous les deux jours ou 3 fois par semaine ; 45,8 % des patients n’ont présenté aucun saignement en cours de traitement prophylactique avec Nuwiq^®. Le taux médian (fourchette) annualisé de tous les ÉS était de 1,9 (0-20,7). Le taux d’ÉS spontanés était de 0 (0-13,8) et le taux d’ÉS liés à un traumatisme était de 1,57 (0-18,6). La prophylaxie avec Nuwiq^® a été jugée excellente ou bonne chez 96,6 % des patients ayant eu des ÉS spontanés, chez 98,3 % des patients ayant eu des ÉS liés à un traumatisme et chez 91,5 % de l’ensemble des patients ayant eu des ÉS.

L’efficacité de Nuwiq^® dans le traitement des hémorragies intercurrentes a été jugée excellente ou bonne dans 82,4 % des ÉS. Une ou deux perfusions ont été suffisantes pour traiter 81,3 % des ÉS et le nombre médian (fourchette) de perfusions requises pour arrêter un ÉS était de 1,0 (fourchette de 1-22). La dose moyenne utilisée pour le traitement des hémorragies intercurrentes était de 45,1 UI/kg de poids corporel. L’efficacité de Nuwiq^® a été évaluée chez 5 patients pédiatriques atteints d’hémophilie A sévère ayant subi une intervention chirurgicale majeure. L’efficacité hémostatique de Nuwiq^® s’est avérée excellente dans toutes les interventions chirurgicales (voir le Tableau 11).

Tableau 11 Description des interventions chirurgicales majeures dans le cadre des

études cliniques sur les enfants (âgés de 2 à 12 ans) dans l’étude GENA-03

UI = Unités internationales

Patients non traités antérieurement (PNTA)

L’efficacité du traitement prophylactique a également été évaluée chez des patients non traités antérieurement (PNTA). Dans l’étude pédiatrique GENA-05, qui incluait 110 PNTA âgés de 0 à 2,2 ans (moyenne d’âge : 1,6 an), l’effet de la prophylaxie a été défini comme excellent, bon, modéré ou médiocre en mesurant le taux mensuel des hémorragies intercurrentes spontanées (TMH) pendant le traitement prophylactique avec 20 à 50 UI de FVIII/kg un jour sur deux, ou une fois par semaine suivie de deux et trois fois par semaine. L’évaluation de l’efficacité globale de la prophylaxie pour les ÉT spontanés était excellente (TMH < 0,75) chez 100 (98 %) patients, modérée (TMH > 1-1,5) chez 1 (1 %) patient et médiocre (TMH > 1,5) chez 1 (1 %) patient. Pour les ÉT spontanés, le TMH moyen était de 0,080 et le TSA moyen était de 0,976. Pour les patients sous prophylaxie continue (N=50), les taux de saignements étaient plus faibles : pour les ÉT spontanés, le TMH moyen était de 0,044 et le TSA moyen était de 0,536.

Dans cette étude, 24 patients au total ont subi 26 interventions chirurgicales. Pour les interventions mineures, y compris les extractions dentaires, la posologie était de 25 à 30 UI de FVIII/kg dans les 3 heures précédant l’intervention afin d’atteindre le maximum cible de > 30 % puis, si nécessaire, toutes les 12 à 24 heures en visant une concentration minimale de ≥ 30 %. La posologie pour les interventions majeures était de 40 à 60 UI de FVIII/kg dans les 3 heures précédant l’intervention afin d’atteindre le maximum cible de 100 % puis, si nécessaire après les 6 à 12 premières heures et pendant au moins 6 à 14 jours jusqu’à guérison complète et que la reprise du traitement prophylactique soit possible, et en visant une concentration minimale de > 50 %. Parmi ces patients, 13 ont subi 15 interventions chirurgicales mineures et 11 patients ont subi 11 interventions majeures. L’efficacité globale a été évaluée pour vingt-et-une de ces interventions (l’efficacité n’a pas été évaluée pour 5 interventions chirurgicales mineures). L’efficacité a été évaluée comme étant excellente pour 15 interventions, bonne pour 3 interventions, modérée pour 2 interventions et « aucune » pour 1 intervention chirurgicale. L’intervention chirurgicale pour laquelle l’efficacité a été qualifiée d’« aucune » avait été réalisée chez un patient ayant des inhibiteurs.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Pharmacocinétique humaine

Le profil PK de Nuwiq^® a été étudié chez 22 patients traités antérieurement (20 adultes et 2 adolescents) dans le cadre d’une étude pivotale (GENA-01), et la RIV a été étudiée dans le cadre des 5 études réalisées. Des concentrations maximales moyennes dans le sang de 0,022 à 0,025 UI/ml (UI/kg de poids corporel) (selon l’épreuve utilisée) ont été atteintes environ 20 minutes après l’administration du produit. La RIV du FVIII était supérieure à 2 %/UI/kg de poids corporel selon les mesures fournies par les deux épreuves, et elle demeurait relativement stable après 3 et 6 mois. La T1/2 moyenne suivant la perfusion était d’environ 15 à 17 heures, et le temps de séjour moyen était d’environ 19 à 23 heures. Le volume à l’état d’équilibre était de 50 à 60 ml/kg de poids corporel. La clairance survenait suivant un débit de 2,9 à 3,0 ml/h/kg de poids corporel.

L’analyse des caractéristiques PK de Nuwiq^® a révélé une RIV et une T1/2 légèrement plus faibles et une clairance accrue chez les patients pédiatriques.

Pour les caractéristiques PK détaillées de Nuwiq^®, voir la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

Adultes et adolescents traités antérieurement

L’étude pivotale GENA-01 portait sur la biodisponibilité de Nuwiq^® chez des adultes (et 2 adolescents) traités antérieurement par comparaison avec un FVIII recombinant entier (Kogenate). Les données PK de Nuwiq^® sont présentées dans le Tableau 5. Des résultats comparables ont été obtenus pour Nuwiq^® et Kogenate, comme l’indique le Tableau 12.

Tableau 12 Étude comparative de biodisponibilité chez des adultes et des adolescents atteints d’hémophilie A sévère traités antérieurement (n = 22)

SSC = Surface sous la courbe (FVIII:C) ; SSCnorm = SSC divisée par la dose ; Cmaxnorm = Concentration plasmatique maximale divisée par la dose ; CL = Clairance ; FVIII:C = activité coagulante du FVIII ; RIV = Récupération progressive in vivo ; TSM = Temps de séjour moyen ; PK = Pharmacocinétique ; ÉT = Écart-type ; T1/2 = Demi-vie terminale ; Véé = Volume de distribution à l’état d’équilibre

Enfants traités antérieurement

La biodisponibilité de Nuwiq^® a été étudiée chez 26 patients pédiatriques atteints d’hémophilie A sévère traités antérieurement (13 âgés de 2 à 5 ans et 13 âgés de 6 à 11 ans) comparativement aux patients ayant précédemment utilisé des concentrés de FVIII, inclusion faite de produits recombinants dérivés du plasma et entiers. Les données PK de Nuwiq^® sont présentées dans le Tableau 5 et le Tableau 6.

14.3 Immunogénicité

L’immunogénicité a été évaluée dans une étude pédiatrique de phase III, prospective, multicentrique, internationale, en ouvert et non contrôlée (GENA-05) incluant 110 patients non traités antérieurement (PNTA) atteints d’hémophilie A sévère (FVIII:C < 1 %). Parmi ces patients, 108 ont été intégrés à la population en intention de traiter. La durée d’étude prévue par patient était de 100 jours d’exposition, pour un maximum de 5 ans à compter de la sélection, et pour l’induction de la tolérance immune (ITI), un maximum de 36 mois.

Dans l’ensemble, 42 (38,9 %) patients avaient des antécédents familiaux d’hémophilie, 13 (12 %) avaient des antécédents d’inhibiteurs du FVIII et 73,1 % des patients présentaient un gène défectueux associé à un risque élevé de formation d’inhibiteurs.

Parmi les 108 PNTA, 105 ont effectué au moins un test de recherche des anticorps après le premier jour d’exposition (JE) et 28 (26,7 %) d’entre eux avaient développé des inhibiteurs : 17 (16,2 %) patients avaient développé des inhibiteurs à titre élevé et 11 (10,5 %) avaient développé des inhibiteurs à titre peu élevé. Sur les 28 patients qui ont présenté un inhibiteur, 25 l’ont développé ≤ 20 jours d’exposition avant la détection. Chez 5 patients, les inhibiteurs à titre peu élevé ont été éliminés en poursuivant le traitement prophylactique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Études toxicologiques chez les animaux

Des études toxicologiques ont été réalisées chez le rat et le singe, et des essais de tolérance locale ont été réalisés chez le lapin. Les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne s’appliquent pas aux produits recombinants. De telles études n’ont donc pas été réalisées.

Puisque Nuwiq^® est une protéine de remplacement naturelle d’un facteur de coagulation déficient, on ne s’attend à observer aucun effet indésirable sur les fonctions reproductives ou le fœtus chez l’être humain. Par ailleurs, aucune étude à long terme sur la reproduction n’a été menée en raison de la nature hétérologue de la protéine humaine chez les animaux.

Toxicité par administration unique chez le rat

On a administré 10 000 UI/kg de poids corporel de Nuwiq^® à dix animaux qu’on a ensuite observés pendant 14 jours. Les sujets ont été pesés avant l’administration du produit, au 8^e jour et au 15^e jour, et on les a autopsiés au 15^e jour. Durant cette période, on n’a constaté aucune mort ni aucune réduction de l’espérance de vie due au traitement, et tous les animaux ont connu des augmentations de poids corporel satisfaisantes du début à la fin de l’étude.

D’après ces résultats, on a évalué à plus de 10 000 UI/kg de poids corporel la dose non mortelle la plus élevée de Nuwiq^® pouvant être administrée par voie intraveineuse chez le rat.

Toxicité par administration répétée chez le singe

Deux études ont été réalisées pour évaluer la toxicité résultant de l’administration de doses répétées chez le singe cynomolgus. Le but de la première étude était d’établir la posologie appropriée pour l’étude principale de toxicité en doses répétées de 28 jours qui a suivi. L’étude de toxicité en doses répétées de 28 jours visait à évaluer le potentiel d’effets toxiques systémiques de Nuwiq^® administré par injection intraveineuse quotidienne à des singes cynomolgus comparativement au vecteur de la préparation comme valeur de contrôle et à un produit de FVIII dérivé du plasma commercialisé.

Étude d’évaluation de l’intervalle posologique

On a administré Nuwiq^® à deux groupes de singes composés d’un mâle et d’une femelle à des doses de 50 UI/kg de poids corporel/administration (groupe 1) ou de 500 UI/kg de poids corporel/administration (groupe 2) aux cours des jours 1 à 7, ainsi qu’aux jours 11, 14 et 21. Les animaux du groupe 2 ont reçu des doses subséquentes de 1500 UI/kg de poids corporel/administration tous les deux jours depuis le jour 29 jusqu’au jour 41 inclusivement ; une période d’observation de 2 semaines a suivi.

Nuwiq^® a été cliniquement bien toléré, et on n’a constaté aucun décès ni effet lié au traitement.

Groupe 1 : L’analyse des anticorps contre le FVIII a révélé la présence d’anticorps avant l’administration de la dose chez l’animal non traité et une augmentation de la concentration au jour 25 chez la femelle à une dose de 50 UI/kg/administration. Aucune concentration mesurable d’anticorps n’a été détectée avant l’administration de la dose chez le mâle non traité ni au jour 25 de l’étude.

Groupe 2 : Dans le cas du groupe auquel on a administré 500/1500 UI/kg/administration, on a détecté la présence d’anticorps contre le FVIII aux jours 25, 35, 49 et 55. La concentration la plus élevée a été détectée au jour 35. Aucune concentration mesurable d’anticorps n’a été détectée avant l’administration de la dose chez les animaux non traités.

Étude de toxicité en doses répétées de 28 jours et évaluation de l’immunogénicité chez le singe

Le potentiel de toxicité systémique de Nuwiq^® chez le singe cynomolgus par voie d’injection intraveineuse a été évalué sur une période de 4 semaines suivie d’une période de récupération de 2 semaines. Deux groupes de trois mâles et de trois femelles ont reçu Nuwiq^® à des doses de 50 et de 500 UI/kg de poids corporel/jour, respectivement, et un groupe de trois mâles et de trois femelles a reçu 500 UI/kg de poids corporel/jour du produit de FVIII dérivé du plasma en guise de comparaison. On a inclus dans l’étude un groupe témoin constitué de façon similaire et des animaux en période de récupération.

L’administration intraveineuse de Nuwiq^® chez le singe cynomolgus a entraîné une augmentation initiale de l’activité du FVIII (jour 1) suivie d’une diminution de l’activité du FVIII et d’une inhibition du FVIIIhr et de l’activité endogène du FVIII (à compter du jour 13) en raison de la production d’anticorps contre le FVIII.

La réaction immunitaire à Nuwiq^® était semblable à celle au produit de FVIII dérivé du plasma. Dans l’ensemble, on a observé une bonne corrélation entre les effets sur la fonction coagulante et les hémorragies avec apparition de titres d’anticorps neutralisants accrus, ce qui a permis de confirmer la réaction croisée inhibitrice avec le FVIII endogène. Dans le cas des deux produits, l’apparition d’anticorps du FVIII et d’inhibiteurs du FVIII s’accompagnait d’une diminution de l’activité du FVIII sous les niveaux avant traitement et d’une suppression de la coagulation sanguine systémique telle que mesurée à la suite d’un prolongement du temps de céphaline activée (TCA).

On n’a relevé aucun signe de toxicité systémique dès lors qu’aucun effet sur les paramètres cliniquement pertinents tenus pour liés au traitement n’a été observé.

Tolérance locale

Une étude de tolérance locale chez le lapin a été menée afin d’évaluer la réaction locale à une administration périveineuse. Aucune réaction liée au traitement n’a été observée aux sites d’injection à la suite d’une injection périveineuse dans les oreilles du lapin.

Études toxicologiques chez les humains

Immunogénicité humaine

Dans le cadre des essais cliniques effectués avec Nuwiq^® chez 135 patients traités antérieurement, on n’a relevé aucun cas de développement d’inhibiteurs (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)