Altuviiio : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

1. 7. Mises en garde et précautions/système immunitaire/Réactions

d’hypersensibilité

2025-10

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie..................................... 2

Table des matières ............................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destines aux professionnels de la santé ....................................... 4

1. 1.

   Indications ................................................................................................................ 4

   1.1. Pédiatrie ....................................................................................................................... 4

   1.2. Gériatrie ....................................................................................................................... 4

2. 2. Contre-indications ..................................................................................................... 4
3. 4.

   Posologie et administration ....................................................................................... 4

   4.1. Considérations posologiques ....................................................................................... 4

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique................................................. 5

   4.3. Reconstitution ............................................................................................................. 6

   4.4. Administration ............................................................................................................ 6

4. 5. Surdose ..................................................................................................................... 7
5. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ........................ 7
6. 7.

   Mises en garde et précautions ................................................................................... 8

   Santé reproductive ............................................................................................................ 8

   Surveillance et examens de laboratoire ............................................................................ 8

   Système immunitaire ......................................................................................................... 8

   7.1. Populations particulières ............................................................................................ 9

   7.1.1. Grossesse ........................................................................................................... 9

   7.1.2. Allaitement ......................................................................................................... 9

   7.1.3. Enfants et adolescents ....................................................................................... 9

   7.1.4. Personnes âgées ................................................................................................ 9

   7.1.5. Insuffisance hépatique et rénale ....................................................................... 9

7. 8.

   Effets indésirables ................................................................................................... 10

   8.1. Aperçu des effets indésirables .................................................................................. 10

   8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques ..................................... 10

   8.2.1. Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ...................................................................................................................... 11

   8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques .......... 11

   8.3.1. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ..................................................................................................... 11

   8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation ...................................... 11

8. 9.

   Interactions médicamenteuses ................................................................................ 11

   9.4. Interactions médicament-médicament ................................................................. 11

   9.5. Interactions médicament-aliment ......................................................................... 11

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 12

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................... 12

9. 10.

   Pharmacologie clinique ........................................................................................... 12

   10.1. Mode d’action .................................................................................................. 12

   10.2. Pharmacodynamie ........................................................................................... 12

   10.3. Pharmacocinétique .......................................................................................... 13

   10.4. Immunogénicité ............................................................................................... 14

10. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ................................................................... 15

Partie 2 : Renseignements scientifiques .............................................................................. 16

1. 13. Renseignements pharmaceutiques .......................................................................... 16
2. 14.

   Études cliniques ...................................................................................................... 17

   14.1. Études cliniques par indication ........................................................................ 17

3. 16. Toxicologie non clinique .......................................................................................... 22

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 24

Partie 1 : Renseignements destines aux professionnels de la santé

1. Indications

ALTUVIIIO® (Facteur VIII antihémophilique (recombinant, dépourvu du domaine B), protéine de fusion Fc-VWF-XTEN) est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII [FVIII]) pour :

• Prophylaxie de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques
• Traitement et contrôle des épisodes hémorragiques
• Prise en charge périopératoire des saignements (prophylaxie chirurgicale)

ALTUVIIIO n’est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand.

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’ALTUVIIIO dans la population pédiatrique ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique (voir 10.3. Pharmacocinétique ).

1.2. Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : Les études cliniques sur ALTUVIIIO n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes.

2. Contre-indications

ALTUVIIIO est contre-indiqué chez les patients qui ont subi des réactions d’hypersensibilité graves, y compris l’anaphylaxie, au produit ou à ses composants. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

4. Posologie et administration

Pour administration intraveineuse après reconstitution seulement.

4.1. Considérations posologiques

• Le traitement par ALTUVIIIO doit être instauré sous la supervision d’un professionnel de la santé qualifié ayant de l’expérience dans le traitement de l’hémophilie A.

• Chaque étiquette de flacon d’ALTUVIIIO indique la puissance du FVIII en unités internationales

  (UI). Une UI correspond à l’activité du facteur FVIII contenue dans un millilitre de plasma humain normal.

• L’attribution de la puissance a été déterminée dans les études cliniques à l’aide d’un test de coagulation en un temps basé sur un temps de céphaline activée (TCA) au moyen du réactif Actin®-FSL (voir 10.3.

  Pharmacocinétique ). Il est recommandé d’utiliser un test de coagulation validé en un temps pour mesurer l’activité du FVIII.

• Le niveau d’activité du FVIII est plus élevé (surestimé) lorsqu’on utilise le test chromogène et un réactif du TCA spécifique à base d’acide ellagique dans un test de coagulation en un temps d’environ 2,5 fois. Si ces tests sont utilisés, cette augmentation en facteur doit être prise en compte pour normaliser les niveaux d’activité du FVIII. L’activité du facteur VIII ALTUVIIIO peut également être sous-estimée d’environ 40 % par un réactif du TCA spécifique à base de silice/phospholipide synthétique dans le test de coagulation en un temps (voir 7 Mises en garde et précautions).

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Pour la dose de 50 UI/kg, l’augmentation maximale in vivo attendue du taux de FVIII exprimée en UI/dL (ou en % de la normale) est estimée à l’aide de la formule suivante :

Augmentation estimée du FVIII (UI/dL ou % de la normale) = 50 UI/kg x 2 (UI/dL par UI/kg)

Prophylaxie de routine

La posologie recommandée pour la prophylaxie de routine chez les adultes et les enfants est de 50 UI/kg d’ALTUVIIIO administré une fois par semaine.

Traitement et contrôle des épisodes hémorragiques

La posologie d’ALTUVIIIO pour le traitement et le contrôle des épisodes hémorragiques est fournie dans le Tableau 1.

Tableau 1 – Posologie pour le traitement et le contrôle des épisodes hémorragiques

Lors de la reprise de la prophylaxie après le traitement d’un saignement, il est recommandé de prévoir un intervalle d’au moins 72 heures entre la dernière dose de 50 UI/kg pour le traitement d’un saignement. Par la suite, la prophylaxie peut être poursuivie comme d’habitude selon le schéma posologique habituel du patient.

Prise en charge périopératoire

La posologie d’ALTUVIIIO pour la prise en charge périopératoire est fournie dans le Tableau 2.

Tableau 2 – Posologie pour la prise en charge périopératoire

4.3. Reconstitution

Tableau 3 – Reconstitution

Le produit reconstitué peut être conservé à température ambiante jusqu’à 30 °C pendant 3 heures (voir 011. Conservation, stabilité et mise au rebut).

4.4. Administration

Pour administration intraveineuse après reconstitution seulement

ALTUVIIIO est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution de la poudre médicamenteuse avec le diluant.

La dose complète d’ALTUVIIIO doit être injectée lentement, par voie intraveineuse, pendant 1 à 10 minutes, selon le niveau de confort du patient.

N’administrez pas ALTUVIIIO reconstitué s’il contient des particules, est décoloré ou est trouble.

Les professionnels de la santé doivent administrer la première dose d’ALTUVIIIO et surveiller le patient pour détecter toute réaction d’hypersensibilité pendant la perfusion et déterminer la vitesse de perfusion qui convient le plus au patient. Les doses suivantes ne peuvent être administrées par le patient ou l’aidant du patient que lorsqu’ils sont correctement formés à la surveillance des réactions d’hypersensibilité et qu’ils sont à l’aise pour administrer ALTUVIIIO en dehors d’un établissement de soins de santé.

Des instructions détaillées pour la préparation et l’administration sont incluses dans la section Renseignements sur le médicament pour le patient.

Jetez toute solution inutilisée, les flacons vides ainsi que les aiguilles et seringues usagées dans un contenant approprié et éliminez-les conformément aux exigences locales.

5. Surdose

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 4 – Formes posologiques, teneurs et composition

ALTUVIIIO est fourni dans des trousses comprenant :

• un emballage à usage unique contenant un flacon de poudre (verre de type 1) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et un sceau d’étanchéité en aluminium avec un capuchon amovible en polypropylène coloré à différentes concentrations (voir le Tableau 4),
• une seringue préremplie contenant 3 ml d’eau stérile pour injection (verre de type 1) avec un bouchon de piston en caoutchouc bromobutyle et un capuchon d’extrémité inviolable,
• un dispositif de reconstitution d’adaptateur de flacon stérile.

7. Mises en garde et précautions

Santé reproductive

• Fertilité

  ALTUVIIIO n’a pas été évalué dans le cadre d’études sur la fertilité chez l’animal. On ignore si ALTUVIIIO peut affecter la fertilité ou le développement des spermatozoïdes chez les patients atteints d’hémophilie A, bien qu’ALTUVIIIO ne devrait pas interagir avec l’ADN ou être mutagène (voir Toxicité de doses répétées ). Aucun impact sur les organes reproducteurs masculins ou féminins n’a été démontré dans les études toxicologiques.

Surveillance et examens de laboratoire

Une surveillance régulière des niveaux d’activité du FVIII pour l’ajustement de la dose prophylactique n’est pas nécessaire selon l’expérience des études cliniques. Si une évaluation de l’activité plasmatique du FVIII est nécessaire, il est recommandé d’utiliser un test de coagulation validé en un temps basé sur le TCA (voir 4.1 Considérations posologiques). Il est recommandé d’utiliser le même test, le même réactif, le même laboratoire qualifié ainsi que le même équipement lorsqu’il est jugé nécessaire de surveiller l’activité du FVIII d’un patient au fil du temps.

Surveillez l’apparition d’inhibiteurs du FVIII. Si le saignement n’est pas contrôlé par ALTUVIIIO et que les taux plasmatiques d’activité du FVIII attendus ne sont pas atteints, utilisez un test validé pour déterminer si des inhibiteurs du FVIII sont présents (utilisez les unités Bethesda pour titrer les inhibiteurs).

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique, y compris l’anaphylaxie, sont possibles avec les traitements de substitution du FVIII et ont été signalées après le traitement par ALTUVIIIO. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d’hypersensibilité, y compris l’urticaire, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, la respiration sifflante, l’hypotension et l’anaphylaxie. Conseillez aux patients d’arrêter d’utiliser ALTUVIIIO en cas de symptômes d’hypersensibilité et de communiquer avec un médecin et/ou de consulter immédiatement un médecin en urgence.

Anticorps neutralisants (Inhibiteurs)

Des anticorps neutralisants contre le FVIII ont été signalés chez des patients atteints d’hémophilie A traités par des traitements substitutifs du FVIII. Surveillez tous les patients pour détecter l’apparition d’inhibiteurs du FVIII au moyen d’observations cliniques appropriées et des examens de laboratoire. Si le taux plasmatique de FVIII du patient n’augmente pas comme prévu ou si le saignement n’est pas contrôlé après l’administration d’ALTUVIIIO, la présence d’un inhibiteur (anticorps neutralisants) doit être soupçonnée et des tests appropriés doivent être effectués (voir Surveillance et examens de laboratoire).

7.1. Populations particulières

7.1.1. Grossesse

Aucune étude portant sur l’effet d’ALTUVIIIO sur la reproduction n’a été menée sur des animaux. On ignore si ALTUVIIIO peut affecter la capacité de reproduction ou causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré aux femmes enceintes.

7.1.2. Allaitement

Aucune étude sur l’allaitement n’a été menée avec ALTUVIIIO. On ignore si ALTUVIIIO est excrété dans le lait maternel.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (0 à < 18 ans) :

L’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique d’ALTUVIIIO ont été évaluées chez 99 patients traités précédemment (PTP) âgés de < 18 ans qui ont reçu au moins une dose d’ALTUVIIIO dans le cadre d’une prophylaxie de routine, d’un traitement des épisodes hémorragiques ou d’une prise en charge périopératoire. Les adolescents (12 à < 18 ans) ont été inscrits à l’étude de phase 3 (XTEND-1) et les enfants âgés de < 12 ans ont été inscrits à l’étude pédiatrique de phase 3 (XTEND-Kids). Trente-huit sujets (38,4 %) étaient âgés de < 6 ans, 36 sujets (36,4 %) étaient âgés de 6 à < 12 ans et 25 sujets (25,2 %) étaient adolescents. Les données de l’étude pédiatrique (74 sujets) n’ont montré aucun ajustement posologique nécessaire chez les enfants âgés de < 12 ans par rapport aux adolescents et aux adultes (voir 10.3. Pharmacocinétique ).

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les études cliniques sur ALTUVIIIO n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes.

7.1.5. Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Les événements indésirables ont été surveillés dans deux études cliniques de phase 3 terminées chez des PTP. Des effets indésirables liés au médicament (EIM) (résumés dans le Tableau 5) ont été signalés chez 79 (33,9 %) des 233 sujets traités par prophylaxie de routine ou traitement sur demande. Les EIM les plus fréquents (> 10 %) chez les adultes et les adolescents étaient les maux de tête (20,1 %) et l’arthralgie (16,4 %). Chez les enfants de moins de 12 ans, la pyrexie (12,2 %) était l’EIM le plus fréquent (> 10 %).

8.2. Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

L’innocuité d’ALTUVIIIO a été évaluée chez 159 sujets d’une étude de phase 3 terminée (XTEND-1) chez des patients traités précédemment (PTP) atteints d’hémophilie A grave (< 1 % d’activité du FVIII endogène ou d’une mutation génétique cohérente avec une hémophilie A grave) qui ont reçu au moins une dose d’ALTUVIIIO dans le cadre d’une prophylaxie de routine, d’un traitement sur demande des épisodes hémorragiques ou d’une prise en charge périopératoire. Sur les 159 sujets évalués, 134 (84,3 %) étaient des adultes (18 ans et plus) et 25 (15,7 %) étaient des adolescents (12 à < 18 ans). 154 sujets (96,9 %) ont été traités pendant au moins 26 semaines et 98 sujets (61,6 %) ont été traités pendant au moins 52 semaines. Au total, 152 sujets (95,6 %) ont atteint au moins 25 jours d’exposition et 115 sujets (72,3 %) ont atteint au moins 50 jours d’exposition avec une médiane de 53,0 (plage de 2 à 63) pour les jours d’exposition et les injections par sujet. Les événements indésirables (EI) ont été surveillés pour un total de 151,5 années-sujets.

Dans l’étude pédiatrique (XTEND-Kids), l’innocuité de la prophylaxie par ALTUVIIIO a été évaluée chez 74 PTP de sexe masculin âgés de < 12 ans atteints d’hémophilie A sévère ayant reçu au moins une dose d’ALTUVIIIO. Soixante-six sujets (89,2 %) ont atteint au moins 50 jours d’exposition avec une médiane de 53,0 (intervalle : 3 à 72).

Tableau 5 – Effets indésirables du médicament signalés avec ALTUVIIIO

8.2.1. Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Le profil d’innocuité observé d’ALTUVIIIO s’est avéré cohérent chez les enfants et les adultes.

8.3. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Des événements thromboemboliques sont survenus chez 1 % (3/261) des patients dans l’étude de prolongation d’innocuité à long terme; ces trois sujets présentaient des facteurs de risque préexistants d’événements thromboemboliques.

8.3.1. Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Non disponible.

8.5. Effets indésirables observés après la commercialisation

Dans l’expérience post-commercialisation, les effets indésirables suivants ont été signalés :

Réactions d’hypersensibilité de type allergique, y compris l’anaphylaxie

Développement d’inhibiteurs du facteur VIII.

9. Interactions médicamenteuses

9.4. Interactions médicament-médicament

Aucune interaction médicamenteuse connue n’a été signalée avec ALTUVIIIO. Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été menée.

9.5. Interactions médicament-aliment

Aucune étude sur les interactions avec les aliments et le médicament n’a été menée avec ALTUVIIIO. Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Aucune étude sur les interactions entre les produits à base de plantes médicinales et le médicament n’a été menée avec ALTUVIIIO. Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune étude sur les interactions entre les tests de laboratoire et le médicament n’a été menée avec ALTUVIIIO. Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

ALTUVIIIO (facteur de coagulation recombinant VIII Fc - facteur von Willebrand - protéine de fusion XTEN [FVIIIFc-VWF-XTEN]) est une protéine de fusion recombinante qui remplace temporairement le FVIII de coagulation manquant nécessaire pour une hémostase efficace et qui a démontré une demi-vie prolongée de 3 à 4 fois par rapport aux autres molécules standard et à demi-vie prolongée du FVIII.

ALTUVIIIO est une protéine du FVIII conçue pour être indépendante du VWF endogène afin de surmonter la demi-vie limite imposée par les interactions VWF-FVIII. Le domaine D’D3 du VWF est la région qui interagit avec le FVIII. L’ajout du domaine D’D3 du VWF à une protéine de fusion rFVIII-Fc offre une protection et une stabilité au FVIII et empêche l’interaction du FVIII avec le VWF endogène, surmontant ainsi la limitation de la demi-vie du FVIII imposée par la clairance du VWF.

La région Fc de l’immunoglobuline humaine G1 (IgG1) se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn). Le FcRn fait partie d’une voie naturelle qui retarde la dégradation lysosomale des immunoglobulines en les recyclant dans la circulation et prolonge ainsi la demi-vie plasmatique de la protéine de fusion.

ALTUVIIIO contient 2 polypeptides XTEN, qui augmentent davantage sa pharmacocinétique (PK). Dans ALTUVIIIO, le domaine B naturel du FVIII (à l’exception de 5 acides aminés) est remplacé par le premier polypeptide XTEN, inséré entre les résidus d’acides aminés du FVIII N745 et E1649; et le second polypeptide XTEN est inséré entre le domaine D’D3 et Fc.

10.2. Pharmacodynamie

L’hémophilie A est un trouble hémorragique caractérisé par un déficit en FVIII de coagulation fonctionnel, ce qui entraîne un temps de coagulation prolongé dans le test de coagulation en un temps basé sur le temps de céphaline activée (TCA). L’administration d’ALTUVIIIO augmente les taux plasmatiques de FVIII, corrigeant temporairement le défaut de coagulation chez les patients atteints d’hémophilie A.

D’après les analyses exposition-réponse au FVIII, chez un patient typique avec un schéma posologique d’ALTUVIIIO à 50 UI/kg une fois par semaine, la probabilité de ne présenter aucun saignement sur une année devrait être de 71 % (IC à 95 % : 50 % - 83 %).

10.3. Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) d’ALTUVIIIO a été évaluée chez 159 adultes et adolescents et 74 enfants de < 12 ans, respectivement, recevant des injections intraveineuses hebdomadaires de 50 UI/kg. Parmi les enfants de < 12 ans, 36 sujets avaient des profils pharmacocinétiques d’ALTUVIIIO à dose unique disponibles.

Les paramètres pharmacocinétiques après une dose unique d’ALTUVIIIO sont présentés dans le Tableau

1. 6. Les paramètres pharmacocinétiques étaient basés sur l’activité plasmatique du FVIII mesurée par le test de coagulation en un temps basé sur le TCA au moyen du réactif Actin® FSL. Après une dose unique de 50 UI/kg, ALTUVIIIO a présenté une activité soutenue élevée du FVIII avec une demi-vie prolongée dans toutes les cohortes d’âge. Dans les cohortes pédiatriques, on a observé une tendance à la diminution de l’ASC et à l’augmentation de la clairance, avec la diminution de l’âge. Le profil pharmacocinétique à l’état d’équilibre (Semaine 26) était comparable au profil pharmacocinétique obtenu après la première dose.

Tableau 6 – Paramètres pharmacocinétiques après une dose unique d’ALTUVIIIO par âge (test de coagulation en un temps en utilisant le réactif Actin® FSL)

ASC_0-tau = aire sous la courbe activité-temps sur l’intervalle posologique; CL = clairance; TSM = temps de séjour moyen; É.-T. = écart-type; t_1/2z = demi-vie terminale; V_ss = volume de distribution à l’état d’équilibre

^aCalcul basé sur 128 profils. ^b N = 17

Dans l’étude XTEND-1, l’activité du FVIII d’ALTUVIIIO à l’état d’équilibre est restée normale à presque normale (> 40 UI/dL) pendant une moyenne (É.-T.) de 4,1 (0,7) jours avec une prophylaxie une fois par semaine chez les adultes. L’activité du FVIII sur 10 UI/dL a été maintenue chez 83,5 % des adultes et des adolescents tout au long de l’étude. Chez les enfants âgés de < 12 ans, l’activité du FVIII d’ALTUVIIIO est restée normale à presque normale (> 40 UI/dL) pendant 2 à 3 jours et > 10 UI/dL pendant environ 7 jours (voir le Tableau 7).

Tableau 7 – Paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre d’ALTUVIIIO par âge (test de coagulation en un temps en utilisant le réactif Actin® FSL)

Pic = 15 minutes après la dose à l’état d’équilibre; RP = récupération progressive; valeur minimale = valeur d’activité du FVIII avant la dose à l’état d’équilibre; É.-T. = écart-type

^a Le pic, la concentration minimale et la RP à l’état d’équilibre ont été calculés à l’aide des mesures disponibles à la Semaine 52/visite de prélèvement pour la pharmacocinétique de fin d’étude

^b Le délai jusqu’à l’activité du FVIII a été prédit à l’aide du modèle pharmacocinétique de population pour l’étude pédiatrique ^c Le délai jusqu’à l’activité du FVIII a été prédit à l’aide du modèle pharmacocinétique de population pour l’étude chez les adultes

10.4. Immunogénicité

Tous les sujets ont été surveillés pour détecter la présence d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le FVIII dans le cadre des études cliniques de phase 3 sur ALTUVIIIO. Aucun sujet n’a développé d’anticorps neutralisants contre le FVIII, ce qui correspond aux résultats attendus pour les PTP passant à un nouveau traitement.

La détection d’anticorps réactifs au FVIII dépend fortement de nombreux facteurs, y compris la population de patients étudiée (PTP par rapport aux patients non traités précédemment [PUP]), la sensibilité et la spécificité du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Par conséquent, il peut être trompeur de comparer l’incidence des anticorps contre ALTUVIIIO avec l’incidence des anticorps contre d’autres produits à base de FVIII. Étant donné que les PUP n’ont pas été inclus dans des études cliniques, il n’est pas encore possible d’estimer l’apparition d’inhibiteurs à ALTUVIIIO.

Au cours des études de phase 3 sur ALTUVIIIO (durée médiane du traitement de 96,3 semaines), 4/276 (1,4 %) des patients évaluables ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) temporaires émergeant du traitement.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conditions d’entreposage

Les flacons non ouverts doivent être conservés au réfrigérateur, à une température contrôlée (2 °C à 8 °C). Le produit peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 30 °C) pendant une seule période de 6 mois. La date à laquelle le produit est retiré du réfrigérateur doit être notée sur la boîte.

Ne pas utiliser le produit au-delà de la date de péremption imprimée sur la boîte et le flacon ou six mois après avoir retiré la boîte du réfrigérateur, selon la première éventualité.

Ne pas congeler. Garder à l’abri de la lumière.

Durée de conservation en cours d’utilisation

Le produit reconstitué peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 30 °C) pendant 3 heures. Protéger le produit de la lumière directe du soleil. Après reconstitution, si le produit n’est pas utilisé dans les 3 heures, il doit être jeté.

Chaque produit reconstitué doit avoir un aspect clair et incolore à légèrement opalescent.

Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez qu’il est trouble ou qu’il contient des particules visibles.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Nom propre : Facteur VIII antihémophilique (recombinant, dépourvu du domaine B), protéine de fusion

Fc-VWF-XTEN

Nom chimique : Facteur de coagulation recombinant VIII Fc - facteur von Willebrand - protéine de fusion XTEN (rFVIIIFc-VWF-XTEN)

Formule moléculaire et masse moléculaire :

ALTUVIIIO est une protéine de fusion entièrement recombinante comprenant un analogue du facteur VIII humain (FVIII) dépourvu du domaine B à chaîne unique (BDD) fusionné de façon covalente au domaine Fc de l’immunoglobuline humaine G1 (IgG1), au domaine D’D3 de liaison au FVIII du facteur von Willebrand humain (VWF) et à 2 polypeptides XTEN. Il a un poids moléculaire d’environ 312 kDa.

Propriétés physicochimiques : La substance médicamenteuse du facteur VIII antihémophilique (recombinant, dépourvu du domaine B), protéine de fusion Fc-VWF-XTEN est une solution transparente à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, avec un pH de 6,5 à 7,2.

Caractéristiques du produit :

Le facteur VIII antihémophilique (recombinant, dépourvu du domaine B), protéine de fusion Fc-VWF-XTEN est produit en appliquant la technologie de l’ADN recombinant à une lignée de cellules rénales embryonnaires humaines (HEK), lignée cellulaire ayant fait l’objet d’une caractérisation complète. L’efanesoctocog alpha est fabriqué sans ajout de composants d’origine humaine ou animale et purifié par une combinaison de plusieurs étapes de chromatographie, une étape d’inactivation virale par détergent, une étape de nanofiltration pour la clairance virale et des étapes d’ultrafiltration.

14. Études cliniques

14.1. Études cliniques par indication

Prophylaxie de routine chez les adultes et les adolescents atteints d’hémophilie A (déficit congénital en FVIII)

Conception et données démographiques de l’étude

L’innocuité et l’efficacité d’ALTUVIIIO chez des sujets adultes et adolescents atteints d’hémophilie A (≥ 12 ans) ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique ouverte multicentrique de phase 3 (XTEND-1), qui comprenait au total 159 PTP (158 hommes et 1 femme) atteints d’une maladie sévère (< 1 % d’activité du FVIII endogène ou d’une mutation génétique documentée compatible avec une hémophilie A sévère). Les sujets étaient âgés de 12 à 72 ans et comprenaient 25 adolescents âgés de 12 à 17 ans.

Les sujets inclus dans l’étude devaient présenter une numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹ cellules/L et un VIH contrôlé (numération des lymphocytes CD4 > 200 x 10⁶ cellules/L et une charge virale < 400 copies/ml dans les 26 semaines précédant la sélection). Les sujets étaient exclus s’ils avaient reçu un traitement par emicizumab dans les 20 semaines précédant la sélection, s’ils présentaient des infections graves, une fonction rénale anormale (créatinine sérique > 177 micromoles/L), une fonction hépatique anormale (bilirubine totale sérique > 3 x limite supérieure de la normale [LSN] ou selon la décision du chercheur), s’ils avaient reçu un vaccin dans les 30 jours précédant la sélection, s’ils avaient eu une intervention chirurgicale majeure au cours des 8 semaines précédant la sélection, s’ils avaient présenté un test positif pour un inhibiteur du facteur VIII (≥ 0,6 unités de Bethesda [BU] par millilitre) à la sélection ou s’ils avaient des antécédents de test de dépistage positif de l’inhibiteur, des signes ou des symptômes cliniques d’une baisse de la réponse au facteur VIII, d’autres troubles de la coagulation connus, des antécédents d’hypersensibilité ou d’anaphylaxie aux traitements par le facteur VIII. Au total, 149 sujets (93,7 %) ont terminé l’étude.

L’étude comprenait 2 groupes. Dans le groupe A, les sujets ont reçu une prophylaxie une fois par semaine par ALTUVIIIO (50 UI/kg) par voie intraveineuse pendant 52 semaines. Dans le groupe B, les sujets ont reçu un traitement sur demande par ALTUVIIIO (50 UI/kg) par voie intraveineuse pendant 26 semaines, suivi d’une prophylaxie par ALTUVIIIO (50 UI/kg) une fois par semaine par voie intraveineuse pendant 26 semaines.

Le critère d’évaluation principal était la fréquence annualisée moyenne des épisodes hémorragiques dans le groupe A. Le critère d’évaluation secondaire clé était la comparaison entre les patients de la fréquence annualisée des épisodes hémorragiques (ABR) pendant la prophylaxie dans le groupe A, avec l’ABR observée lors de la prophylaxie par le facteur VIII avant l’étude, chez les sujets du groupe A ayant participé à une étude observationnelle prospective.

Tableau 8 – Plan de l’étude XTEND-1 visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité d’ALTUVIIIO chez des adultes et des adolescents atteints d’hémophilie A (déficit congénital en FVIII)

Résultats de l’étude

Au total, 133 adultes et adolescents, qui recevaient une prophylaxie par le FVIII avant l’étude, ont été répartis pour recevoir ALTUVIIIO pour une prophylaxie de routine à une dose de 50 UI/kg IV une fois par semaine pendant 52 semaines (groupe A). Parmi les 133 sujets, 128 sujets ont été exposés à ALTUVIIIO pendant au moins 26 semaines et sont inclus dans l’ensemble d’évaluation de l’efficacité. 26 sujets supplémentaires, qui recevaient un traitement épisodique (sur demande) par FVIII avant l’étude, ont reçu un traitement épisodique (sur demande) par ALTUVIIIO à des doses de 50 UI/kg IV pendant 26 semaines, suivi d’une prophylaxie de routine à une dose de 50 UI/kg IV une fois par semaine pendant 26 semaines (groupe B). Dans l’ensemble, 115 sujets ont atteint au moins un nombre total de 50 jours d’exposition (JE) dans le groupe A et 17 sujets ont atteint au moins 25 JE de prophylaxie de routine dans le groupe B. Au total, 149 sujets (93,7 %) ont terminé l’étude.

L’ABR chez les sujets évaluables pour l’efficacité est résumée dans le Tableau 9. La prophylaxie de routine a entraîné une ABR moyenne (IC à 95 %) de 0,7 (0,5 à 1,0), une ABR médiane (T1, T3) de 0 (0 à 1,0) ainsi qu’une fréquence médiane (T1, T3) annualisée d’épisodes hémorragiques articulaires de 0 (0 à 1,0). 82 des 128 (64,1 %) sujets n’ont présenté aucun épisode hémorragique, et 92 des 128 (71,9 %) sujets n’ont présenté aucun épisode hémorragique articulaire pendant la prophylaxie de routine pendant une médiane de 52 semaines dans le groupe A.

Tableau 9 – Résumé du la fréquence annualisée des épisodes hémorragiques (ABR) avec prophylaxie par ALTUVIIIO, traitement par ALTUVIIIO sur demande et après le passage à la prophylaxie par ALTUVIIIO chez les sujets âgés de ≥ 12 ans

ABR = fréquence annualisée des épisodes hémorragiques; IC = intervalle de confiance; T1 = 25e percentile; T3 = 75e percentile. ¹ Toutes les analyses des critères d’évaluation des saignements sont basées sur les saignements traités ²Sujets assignés pour recevoir une prophylaxie par ALTUVIIIO pendant 52 semaines

³Sujets assignés pour recevoir ALTUVIIIO pendant 26 semaines

⁴Selon un modèle binomial négatif

Une comparaison de l’ABR entre les sujets pendant la prophylaxie au cours de l’étude et avant l’étude a donné une réduction de 77% de l’ABR sur la base des saignements traités (IC à 95 % : 58 %, 87 %) pendant la prophylaxie de routine par ALTUVIIIO par rapport à la prophylaxie par FVIII avant l’étude (voir le Tableau 10).

Tableau 10 – Comparaison de l’ABR entre les sujets avec la prophylaxie par ALTUVIIIO par rapport à la prophylaxie par FVIII avant l’étude chez les sujets âgés de ≥ 12 ans

ABR = fréquence annualisée des épisodes hémorragiques sur la base des saignements traités; IC = intervalle de confiance; T1 = 25e percentile; T3 = 75e percentile.

¹Selon un modèle binomial négatif

²Étude observationnelle prospective (OBS16221)

Prophylaxie de routine chez les enfants atteints d’hémophilie A (déficit congénital en FVIII)

Plan et données démographiques de l’étude

L’efficacité et l’innocuité d’ALTUVIIIO en prophylaxie de routine chez les PTP atteints d’hémophilie âgés de < 12 ans ont été évaluées selon l’estimation de l’ABR moyenne Au total, 74 sujets atteints d’hémophilie A (38 sujets âgés de < 6 ans et 36 sujets âgés de 6 à < 12 ans) ont été inscrits pour recevoir ALTUVIIIO pour une prophylaxie de routine à une dose de 50 UI/kg IV une fois par semaine pendant 52 semaines. Les principaux critères d’inclusion et d’exclusion étaient cohérents avec l’étude pivot de phase III chez les adultes et les adolescents (XTEND-1).

Le critère d’évaluation principal était la survenue de l’apparition d’inhibiteurs chez les enfants âgés de < 12 ans Les critères d’évaluation secondaires clés signalés sont l’ABR pour les saignements traités, y compris une répartition par saignements spontanés et saignements articulaires, ainsi que l’ABR basée sur tous les épisodes hémorragiques (Tableau 11).

Tableau 11 – Résumé de la fréquence annualisée des épisodes hémorragiques avec prophylaxie par ALTUVIIIO chez les patients âgés de < 12 ans

ABR = fréquence annualisée des épisodes hémorragiques; IC = intervalle de confiance; T1 = 25e percentile; T3 = 75e percentile. * Reflète tous les saignements signalés par les patients, y compris ceux où aucun ALTUVIIIO n’a été administré.

† Un sujet du groupe d’âge de 6 à < 12 ans qui a reçu un traitement de consolidation intense (2 à 3 injections par semaine pendant 15 semaines) après le traitement de 2 saignements traumatiques de l’articulation de la hanche a été exclu de l’analyse de l’efficacité, car le sujet n’a pas reçu le traitement prophylactique hebdomadaire comme indiqué dans le protocole pendant une période prolongée.

‡ D’après un modèle binomial négatif.

Prise en charge périopératoire des saignements (prophylaxie chirurgicale)

Interventions chirurgicales majeures

L’hémostase périopératoire a été évaluée dans 14 interventions chirurgicales majeures chez 13 sujets (11 adultes et 2 enfants) dans le cadre de deux études de phase 3. Sur les 14 interventions chirurgicales majeures, 13 interventions chirurgicales ont nécessité une dose préopératoire unique pour maintenir l’hémostase pendant l’intervention chirurgicale; pour 1 intervention chirurgicale majeure pendant la prophylaxie de routine, aucune dose d’attaque préopératoire n’a été administrée le jour de l’intervention ou le jour précédant l’intervention chirurgicale. L’évaluation clinique de la réponse hémostatique pendant une intervention chirurgicale majeure a été évaluée à l’aide d’une échelle à 4 points : excellente, bonne, modérée ou mauvaise/aucune. L’effet hémostatique d’ALTUVIIIO a été évalué comme « excellent » dans 14 interventions chirurgicales sur 14 (100 %).

Interventions chirurgicales mineures

L’hémostase périopératoire a été évaluée dans 32 interventions chirurgicales mineures chez 28 sujets (15 adultes et 13 adolescents et enfants) dans le cadre d’études de phase 3. La réponse hémostatique a été évaluée par le chercheur/chirurgien dans 25 de ces interventions chirurgicales mineures; une excellente réponse a été signalée dans tous les cas (100 %).

16. Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Toxicité d’une dose unique

Aucune étude toxicologique à dose unique n’a été réalisée avec ALTUVIIIO.

Toxicité de doses répétées

Une étude de toxicité IV à doses répétées chez des singes en bonne santé ayant reçu jusqu’à 750 UI/kg/dose d’ALTUVIIIO tous les 4 jours pendant 4 semaines a montré une augmentation du temps de céphaline activée (TCA). Cela est cohérent avec la formation d’anticorps neutralisants contre le facteur VIII antihémophilique (recombinant, dépourvu du domaine B), protéine de fusion Fc-VWF-XTEN, qui a réagi de façon croisée au FVIII endogène, comme indiqué par le TCA prolongé et la baisse de l’activité du FVIII endogène. L’hémophilie acquise induite par les AAM a entraîné le décès d’un singe au jour 30 en raison d’un saignement excessif après le prélèvement d’échantillons de sang. Les valeurs moyennes du TCA du groupe plus élevées ont persisté chez les femelles recevant 750 UI/kg/dose après la période de récupération. Aucun autre résultat indésirable n’a été directement attribué à l’activité pharmacologique/au mode d’action prévu d’ALTUVIIIO.

Aucune étude d’immunogénicité non clinique spécifique n’a été menée avec ALTUVIIIO. Cependant, on a observé des augmentations des AAM liées à la dose contre le facteur VIII antihémophilique (recombinant, dépourvu du domaine B), protéine de fusion Fc-VWF-XTEN chez des rats et des singes recevant des doses tous les 3 ou 4 jours, respectivement, pendant 4 semaines à des doses allant jusqu’à 750 UI/kg/dose. En raison de la formation d’anticorps, qui ont entraîné une exposition limitée chez le rat et le singe au jour 28 ou au jour 29, respectivement, il n’était pas possible de mener des études toxicologiques significatives au-delà de 4 semaines d’administration.

Génotoxicité

ALTUVIIIO n’a pas été évalué dans les tests de mutagénicité ou d’aberration chromosomique, car il s’agit d’un facteur protéique de remplacement pour l’activité de coagulation.

Cancérogénicité

Aucune étude chez l’animal évaluant les effets carcinogènes d’ALTUVIIIO n’a été menée, car il s’agit d’un facteur protéique substitutif pour l’activité de coagulation.

Toxicité pour la reproduction et le développement

ALTUVIIIO n’a pas été évalué dans le cadre d’études sur la reproduction chez l’animal. On ignore si ALTUVIIIO peut affecter la fertilité ou le développement du sperme chez les patients atteints d’hémophilie A. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs masculins ou féminins n’a été observé dans les études toxicologiques. Sur la base d’un mode d’action bien compris, les produits de remplacement du FVIII ne devraient pas affecter le développement embryo-fœtal. Par conséquent, le risque de développement chez l’humain est considéré comme faible pour ALTUVIIIO.

Tolérance locale

Aucune étude de tolérance locale n’a été menée avec ALTUVIIIO. Cependant, ALTUVIIIO a été localement bien toléré dans des études de toxicité IV à doses répétées de 4 semaines chez le rat et le singe.

Hémocompatibilité

ALTUVIIIO n’a montré aucun potentiel d’hémolyse et aucune floculation dans une étude in vitro d’hémocompatibilité avec du sang total humain à des concentrations allant jusqu’à 4,1 mcg/ml.