Hemgenix : monographie de produit

1 Indications

HEMGENIX (étranacogène dézaparvovec) est indiqué pour le traitement des adultes (âgés de 18 ans ou plus) a eints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) qui ont besoin d’une prophylaxie de rou ne pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques.

L’expérience clinique avec HEMGENIX chez les pa ents a eints d’hémophilie B de forme légère ou modérée (taux de FIX ˃ 2 %) est limitée.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indica on d’u lisa on dans la popula on pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : Sur 54 pa ents au total, l’étude clinique de phase 3 portant sur HEMGENIX (CT-AMT-061-02) a inclus 6 pa ents âgés de plus de 65 ans au moment de l’inscrip on. Aucune différence n’a été observée quant à l’innocuité et à l’efficacité d’HEMGENIX chez ces pa ents compara vement aux pa ents plus jeunes, bien que les comparaisons soient limitées par de pe ts nombres.

2 Contre-indications

HEMGENIX est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.

Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la sec on 6 Formes pharmaceu ques, teneurs, composi on et condi onnement.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

HEMGENIX doit être prescrit et administré par un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.

Sélec on des pa ents

Pour la sélec on des pa ents, des examens de référence sont requis. Ils comprennent les suivants :

• Titres préexistants d’an corps neutralisants an -AAV5 (voir la sec on 7 Mises en garde et précau ons). Un échan llon de sang du pa ent est requis pour le dépistage des an corps neutralisants an -AAV5. Si un pa ent présente un taux d’an corps neutralisants an -AAV5 supérieur à un seuil prédéterminé, il ne sera pas admissible au traitement par HEMGENIX. Si un pa ent ne présente pas d’an corps neutralisants an -AAV5 détectables ou présente un taux d’an corps neutralisants inférieur au seuil établi, il pourrait être admissible au traitement par HEMGENIX.

• Présence d’inhibiteurs du facteur IX. En cas de test posi f pour les allo-an corps contre le facteur IX, un nouveau test doit être effectué dans un délai d’environ 2 semaines. Si les résultats de l’analyse ini ale et de la seconde analyse sont posi fs, le pa ent ne peut pas recevoir HEMGENIX. • Santé du foie, y compris :

  • Analyses enzyma ques (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline [PAL] et bilirubine totale). Il est recommandé de répéter le dosage de l’ALT au moins une fois avant l’administra on d’HEMGENIX pour établir la valeur de référence de l’ALT du pa ent.
  • Échographie hépa que et élastographie.

En cas d’anomalies radiologiques du foie et/ou de hausses soutenues des enzymes hépa ques, il est recommandé d’envisager une consulta on avec un hépatologue pour évaluer l’admissibilité à HEMGENIX, car les pa ents a eints d’insuffisance hépa que grave ou d’infec ons hépa ques ac ves ont été exclus des études cliniques portant sur HEMGENIX (voir la sec on 7 Mises en garde et précau ons).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

HEMGENIX doit être administré par voie intraveineuse en une seule dose de 2 × 10¹³ copies du génome (cg) par kilogramme (kg) de poids corporel (pc) après dilu on avec une solu on de chlorure de sodium à 0,9 % (solu on saline normale) (voir la sec on 4.4 Administra on).

La dose doit être calculée comme suit :

Dose d’HEMGENIX (en ml) = La dose par kilogramme de 2 × 10¹³ cg/kg mul pliée par le poids corporel (en kg) divisée par la concentra on d’HEMGENIX à 1 × 10¹³ cg/ml.

Nombre de fioles d’HEMGENIX nécessaire = dose d’HEMGENIX (en ml) divisée par 10 (arrondir au nombre de fioles supérieur suivant).

Le facteur de division « 10 » représente le volume extrac ble d’HEMGENIX de chaque fiole (10 ml).

Le volume total de la dose d’HEMGENIX à diluer pour le pa ent peut être inférieur au volume total de fioles nécessaires.

Tableau 1. Nombre de fioles d’HEMGENIX requis selon le poids corporel du pa ent

Popula ons par culières

Enfants

L’innocuité et l’efficacité d’HEMGENIX chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées. Aucune donnée n’est disponible. Santé Canada n’a pas autorisé d’indica on d’u lisa on dans la popula on pédiatrique (voir la sec on 1.1 Pédiatrie).

Femmes

HEMGENIX n’est pas des né à être administré aux femmes.

Personnes âgées

Les études cliniques sur HEMGENIX comprenaient 6 pa ents âgés a eints d’hémophilie B âgés de 68 à 75 ans au moment de l’inscrip on. Malgré un nombre de pa ents restreint, aucune différence significa ve n’a été observée quant à l’innocuité et à l’efficacité d’HEMGENIX chez ces pa ents compara vement aux pa ents âgés de 18 à 65 ans et aucune modifica on de la dose ne doit être envisagée.

Insuffisance rénale

Dans l’étude pivot de phase III, 8 des 54 pa ents inscrits présentaient une insuffisance rénale. Sept pa ents présentaient une insuffisance rénale légère et un pa ent présentait une insuffisance rénale modérée (voir la sec on 14 Études cliniques). Les 8 pa ents a eints d’insuffisance rénale ont tous répondu au traitement par HEMGENIX. Aucun ajustement de la dose ne doit être envisagé.

Les pa ents a eints d’insuffisance rénale grave et d’insuffisance rénale au stade terminal ont été exclus des études cliniques et l’innocuité et l’efficacité d’HEMGENIX chez ces pa ents n’ont pas été établies. (Voir la sec on 10.3 Pharmacociné que).

Insuffisance hépa que

L’innocuité et l’efficacité d’HEMGENIX n’ont pas été établies chez les pa ents a eints d’insuffisance hépa que avancée, y compris de cirrhose, de fibrose hépa que avancée (p. ex. maladie évoquant ou correspondant à un stade METAVIR [Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepa s] 3 ou score d’élastographie hépa que [FibroScan] ≥ 9 kPa), ou d’hépa te B ou C non maîtrisée (voir 10.3 Pharmacociné que). Aucun ajustement de la dose n’est recommandé pour les pa ents a eints de troubles hépa ques s’ils sont considérés comme admissibles à un traitement par HEMGENIX (voir la sec on 7 Mises en garde et précau ons).

4.4 Administration

• HEMGENIX n’est administré qu’une seule fois.
• Pour perfusion intraveineuse à dose unique seulement.

Consignes générales

• Suivre les précau ons universelles en ma ère de biorisque lors de la manipula on. Pour obtenir des instruc ons sur la prépara on, la manipula on et les mesures à prendre en cas d’exposi on accidentelle au produit médicinal et pour son élimina on, consulter la sec on 12 Par cularités de manipula on du produit.
• HEMGENIX ne con ent pas d’agent de conserva on. U liser des techniques asep ques pendant la prépara on et l’administra on d’HEMGENIX. U liser un nouvel adaptateur d’aiguille/de fiole et une nouvelle seringue pour chaque fiole d’HEMGENIX.
• NE PAS exposer HEMGENIX à la lumière d’une lampe de désinfec on aux rayons ultraviolets. • Confirmer que l’iden té du pa ent correspond au numéro d’iden fica on propre au pa ent sur l’emballage extérieur.

• Vérifier la dose requise d’HEMGENIX en fonc on du poids corporel du pa ent. Le nombre total de

  fioles dans chaque emballage fini correspond aux exigences posologiques pour chaque pa ent en fonc on de son poids corporel (voir le Tableau 1).

• Confirmer que la boîte con ent suffisamment de fioles pour préparer la poche pour perfusion d’HEMGENIX dilué propre au pa ent.
• En l’absence d’études de compa bilité, ce produit médicinal ne doit pas être mélangé à d’autres produits médicinaux, à l’excep on de la solu on saline normale à 0,9 % u lisée dans la dilu on d’HEMGENIX avant l’administra on. La compa bilité d’HEMGENIX a été établie pour les tubulures de perfusion intraveineuse avec des cathéters à filtre intégrés de 0,2 µm fabriqués à par r de polyéthersulfone (PES).
• Après dilu on, la solu on HEMGENIX doit être limpide et incolore.

Pour obtenir des instruc ons sur la dilu on du produit avant l’administra on, voir ci-dessous (sec on Prépara on).

PRÉPARATION

Fournitures et matériel requis pour la prépara on du produit (non compris dans l’emballage du produit)

• Poche(s) de solu on saline normale pour perfusion de 500 ml (1 ou 2 selon le poids corporel du pa ent – voir Étape 1 : Prépara on du produit)
• É que e(s)** pour la ou les poche(s) pour perfusion de 500 ml

• Tubulure de perfusion i.v./chambre compte-gou es* amorcée avec une solu on saline normale à

  0,9 %

• Raccord(s) de poche pour perfusion
• Seringue(s) Luer Lock de 20 ml ou plus*
• Aiguilles de calibre 20* ou adaptateurs de fiole*
• Alcool isopropylique à 70 %
• Contenant pour objets pointus et tranchants

Le Tableau 2 présente les fournitures et le matériel compa bles avec HEMGENIX.

Tableau 2 : Fournitures et matériel compa bles avec HEMGENIX (prépara on)

ABS = acrylonitrile butadiène styrène; MABS = méthacrylate de méthyle acrylonitrile butadiène styrène; PE = polyéthylène; PP = polypropylène; PVC = polychlorure de vinyle; TOTM = tri-octyl-trimellitate

** Renseignements à inclure sur l’é que e de la poche pour perfusion :

• Nom du produit : HEMGENIX dilué
• Iden fiant du pa ent
• Date/heure de péremp on (24 h à par r du retrait de la fiole du réfrigérateur) • Condi ons d’entreposage : À température ambiante (15 à 25 °C) à l’abri de la lumière • Con ent un vecteur viral recombinant
• Nombre de poches pour perfusion (par ex. 1 de 2 poches/2 de 2 poches ou 1 de 1 poche)

Étape A : Prépara on de poches pour perfusion de solu on saline normale à 0,9 %

1. 1.

   HEMGENIX doit être dilué dans une solution saline normale à 0,9 % avant son administration a. Avant la dilution, perforer la ou les poche(s) pour perfusion de solution saline normale à 0,9 % avec un raccord adéquat.

   b. Raccorder une seringue Luer Lock au site de l’adaptateur de mélange du raccord adéquat. c. Prélever le volume de la dose calculée d’HEMGENIX (en ml) dans la ou les poche(s) pour perfusion de 500 ml avec une solution saline normale à 0,9 %. Le volume de solution saline normale à 0,9 % à retirer de la ou des poche(s) pour perfusion varie en fonction du poids du patient.

Tableau 3 : Nombre requis de poches pour perfusion et volume respec f

Étape B : Ajout d’HEMGENIX aux poches pour perfusion de solu on saline normale à 0,9 %

Ne diluer HEMGENIX dans une solu on saline normale à 0,9 % qu’avant l’administra on.

1. 2.

   Avant la dilu on, inspecter chacune des fioles d’HEMGENIX à dose unique

   • NE PAS UTILISER la ou les fiole(s) si des par cules, une opacité ou une décolora on sont visibles.
2. 3.

   Agiter doucement les fioles 3 fois (soit pendant environ 10 secondes) pour homogénéiser la suspension d’HEMGENIX.

   • Pour éviter la forma on de mousse, NE PAS secouer la ou les fiole(s) d’HEMGENIX. 4. Re rer la capsule amovible en plas que des fioles et désinfecter le bouchon en caoutchouc avec un agent de stérilisa on (par exemple avec de l’alcool isopropylique à 70 %). 5. Prélever HEMGENIX de chaque fiole avec une aiguille de calibre 20/un adaptateur de fiole et une seringue.
   • U liser la seringue Luer Lock recommandée de 20 ml ou plus adaptée pour mesurer les volumes ainsi qu’une aiguille.
   • NE PAS u liser d’aiguilles à filtre pendant la prépara on d’HEMGENIX. • U liser une nouvelle aiguille/un nouvel adaptateur de fiole et une nouvelle seringue pour chaque fiole d’HEMGENIX.
   • Jeter l’aiguille et la seringue dans un contenant adéquat.
3. 6.

   U liser la ou les seringue(s) pour ajouter lentement la dose d’HEMGENIX requise directement à la ou aux poche(s) pour perfusion contenant la solu on saline normale à 0,9 % (selon l’étape 1c) afin de ramener le volume total de chaque poche pour perfusion à 500 ml.

   • NE PAS ajouter HEMGENIX dans le vide d’air de la poche pour éviter la forma on de mousse lors de ce processus.
4. 7.

   Reprenez les étapes 5 et 6 en u lisant des aiguilles/adaptateurs de fiole et des seringues supplémentaires afin d’injecter dans la ou les poche(s) pour perfusion le volume total calculé d’HEMGENIX requis pour la dose du pa ent.

   a. Retourner doucement la ou les poche(s) pour perfusion au moins 3 fois (soit pendant environ

   10 secondes) pour mélanger la solu on et assurer une distribu on uniforme du produit dilué. ➢ Pour éviter la forma on de mousse, NE PAS secouer la ou les poche(s) pour perfusion d’HEMGENIX dilué.

   b. É quetez la ou les poche(s) pour perfusion.

   c. Raccordez la ou les poche(s) pour perfusion à une tubulure de perfusion préremplie de solu on saline normale à 0,9 % pour réduire le risque de déversement et/ou de forma on d’aérosol. d. Transporter la ou les poche(s) pour perfusion d’HEMGENIX dilué dans le contenant/la poche de transport à l’abri de la lumière au site d’administra on, tout en évitant de le/la secouer ou de l’agiter excessivement.

ADMINISTRATION

Fournitures et matériel requis pour la perfusion (non compris dans l’emballage du produit)

• Ensemble d’aiguilles i.v. à aile es* ou de cathéters*
• Pompe à perfusion
• Cathéter à filtre de 0,2 µm
• Prépara ons an sep ques pour la peau
• Tampons imbibés d’alcool isopropylique à 70 %
• Gaze et ruban adhésif ou pansement transparent
• Contenant pour objets pointus et tranchants
• Agent virucide pour traiter tout déversement/trousse de déversement

Le Tableau 4 résente les fournitures et les matériaux compa bles avec la perfusion d’HEMGENIX. Tableau 4 : Fournitures et matériel compa bles avec la perfusion d’HEMGENIX (Administra on)

DEHT = di(2-éthylhexyl)téréphtalate; MABS = méthacrylate de méthyle acrylonitrile butadiène styrène; PES = polyéthersulfone; PVC = polychlorure de vinyle; TOTM = tri-octyl-trimellitate

Étape C : Perfusion d’HEMGENIX

1. 8.

   HEMGENIX dilué doit être inspecté visuellement avant l’administra on. La solu on diluée d’HEMGENIX doit être limpide et incolore.

   • NE PAS u liser HEMGENIX si des par cules, une opacité ou une décolora on sont visibles dans la poche de perfusion.
2. 9. U liser la solu on diluée d’HEMGENIX dans les 24 heures suivant la prépara on de la dose (Voir la sec on 11 Conserva on, stabilité et mise au rebut).
3. 10.

   U liser un filtre intégré (cathéter) de 0,2 µm fabriqué à par r de polyéthersulfone (PES). 11. La solu on diluée d’HEMGENIX doit être administrée dans une veine périphérique à l’aide d’une tubulure de perfusion intraveineuse dis ncte à travers un cathéter veineux périphérique. • NE PAS u liser de cathéter central ni de port.

   • NE PAS perfuser la solu on diluée d’HEMGENIX avec d’autres produits dans la même tubulure intraveineuse.
4. 12. Ensuite, raccordez la tubulure de perfusion i.v./chambre compte-gou es à la tubulure de perfusion intraveineuse principale qui a été amorcée avec une solu on saline normale à 0,9 % stérile avant u lisa on.

Débit de la perfusion

Le produit dilué doit être administré, à travers un cathéter veineux périphérique, à une vitesse de perfusion constante de 500 ml/h (8 ml/min).

HEMGENIX NE DOIT PAS être administré par voie intraveineuse rapide ou bolus intraveineux.

• En cas de réac on à la perfusion pendant l’administra on, le débit de perfusion doit être ralen ou interrompu pour veiller à ce que le pa ent tolère le traitement (voir la sec on 7 Mises en garde et précau ons). Si la perfusion est arrêtée, elle peut être reprise à un débit plus lent lorsque la réac on à la perfusion est résolue et selon la tolérance du pa ent (p. ex. 250 ml/heure, ce qui devrait prendre environ 2 heures pour l’administra on).

• Si le débit de perfusion doit être réduit ou interrompu puis repris, la solu on d’HEMGENIX doit

  être perfusée avant que la durée de conserva on maximale après dilu on d’HEMGENIX soit a einte, soit dans les 24 heures suivant la prépara on de la dose.

• La solu on d’HEMGENIX doit être perfusée de près en suivant le ou les débit(s) de perfusion fournis ci-dessus. L’administra on doit être terminée dans les ≤ 24 heures suivant la prépara on de la dose.
• Après la perfusion de tout le contenu de la ou des poche(s) pour perfusion, la tubulure de perfusion doit être rincée au même débit de perfusion avec une solu on saline normale à 0,9 % pour s’assurer que toute la solu on d’HEMGENIX est administrée.
• Traiter les déversements d’HEMGENIX avec un agent virucide dont l’ac vité contre les virus non enveloppés a été démontrée.

• Éliminer tout produit inu lisé et tous les matériaux jetables qui auraient pu entrer en contact avec

  HEMGENIX conformément aux lignes directrices locales en ma ère de biosécurité s’appliquant à la manipula on et à l’élimina on des déchets pharmaceu ques.

Surveillance après la perfusion

Après l’administra on d’HEMGENIX, une surveillance régulière est nécessaire. Cela comprend les examens suivants :

• Enzymes hépa ques pour surveiller la hausse des enzymes hépa ques pouvant indiquer une hépatotoxicité à média on immunitaire (voir la sec on 7 Mises en garde et précau ons). Surveiller le taux d’ALT en effectuant une analyse hebdomadaire pendant au moins 3 mois après l’administra on d’HEMGENIX. Après 3 mois, il est recommandé d’effectuer un dosage de l’ALT tous les 3 mois au cours de la première année suivant le traitement et tous les 6 mois au cours de la deuxième année suivant le traitement, avec des dosages annuels subséquents pendant au moins 5 ans pour évaluer régulièrement la fonc on hépa que.

• Ac vité du facteur IX (p. ex., chaque semaine pendant au moins 3 mois).

  ο Surveiller régulièrement les pa ents pour déceler l’ac vité du facteur IX (voir la sec on 7 Mises en garde et précau ons, Surveillance et examens de laboratoire).

  ο L’u lisa on de concentrés de facteur IX exogène avant et après l’administra on d’HEMGENIX peut affecter l’es ma on précise de l’ac vité du facteur IX dérivé d’HEMGENIX.

• Effectuer régulièrement un dosage de l’alpha-fœtoprotéine (AFP) et une échographie abdominale

  (p. ex., annuellement) chez les pa ents présentant des facteurs de risque préexistants de carcinome hépatocellulaire (voir la sec on 7 Mises en garde et précau ons).

• Surveiller les pa ents pour déceler la présence d’inhibiteurs du facteur IX humain. Il faut effectuer des analyses après l’administra on de la dose si les taux d’ac vité plasma que du facteur IX ne sont pas a eints, s’ils diminuent ou si l’hémorragie n’est pas maîtrisée ou si elle réapparaît.

Traitement par cor costéroïdes

Une réponse immunitaire aux protéines de capside de l’AAV5 se produira après l’administra on d’HEMGENIX (voir la sec on 8 Effets indésirables). Cela peut entraîner une hausse des transaminases hépa ques (transaminite) (voir la sec on 7 Mises en garde et précau ons et la sec on 8 Effets indésirables). En cas de taux élevés d’ALT au-dessus des limites normales ou si la valeur de référence du pa ent a doublé dans les 3 premiers mois suivant l’administra on de la dose, un traitement par cor costéroïdes doit être envisagé pour a énuer la réponse immunitaire, p. ex., en commençant par 60 mg/jour de prednisolone ou de prednisone par voie orale (voir le Tableau 5). On doit procéder à une réduc on graduelle de la dose de cor costéroïdes une fois que les taux d’ALT passent sous la limite supérieure des taux normaux.

Tableau 5 : Traitement par prednisolone recommandé, appliqué dans le cadre d’études cliniques sur HEMGENIX

^$ Des médicaments équivalents à la prednisolone peuvent également être u lisés. Un schéma immunosuppresseur combiné ou l’u lisa on d’autres produits peuvent également être envisagés en cas d’échec du traitement par prednisolone ou de contre-indica on à celui-ci.

Arrêt des soins con nus à tre prophylac que par le facteur IX humain exogène

Il peut s’écouler plusieurs semaines avant que l’améliora on de la maîtrise hémosta que devienne apparente après la perfusion d’HEMGENIX (voir la sec on 10.3 Pharmacociné que). Par conséquent, un sou en hémosta que con nu par le facteur IX humain exogène peut être nécessaire pendant les premières semaines suivant l’administra on d’HEMGENIX pour fournir un apport suffisant de facteur IX pendant les premiers jours suivant le traitement. Il est recommandé de surveiller l’ac vité du facteur IX (p. ex., chaque semaine pendant au moins 3 mois) après l’administra on de la dose pour suivre la réponse du pa ent à HEMGENIX.

4.5 Dose oubliée

HEMGENIX n’est administré qu’une seule fois.

5 Surdose

Il n’existe aucune donnée d’étude clinique concernant le surdosage d’HEMGENIX.

Pour obtenir l’informa on la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre an poison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomina on commune (ingrédient ac f) ainsi que d’autres iden ficateurs propres au produit, comme le numéro d’iden fica on du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 6. Formes posologiques, teneurs, et composi on

• HEMGENIX est une solu on limpide et incolore conservée dans une fiole de verre. • Après dilu on avec une solu on saline normale à 0,9 % stérile, la solu on HEMGENIX doit être limpide et incolore.
• Chaque ml d’HEMGENIX con ent une concentra on nominale de 1 × 10¹³ copies du génome (cg). • Chaque fiole con ent un volume extrac ble d’au moins 10 ml de suspension pour perfusion intraveineuse.
• Le nombre total de fioles de chaque emballage correspond aux exigences posologiques du pa ent par culier, selon son poids corporel, et est fourni sur l’emballage (consulter le Tableau 1).

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Excré on

L’ADN du vecteur HEMGENIX sera excrété dans le sang, les selles et le sperme des pa ents recevant HEMGENIX. Étant donné que l’ADN viral/transgénique est détectable dans le sperme de certains pa ents entre 1 et 2 ans après l’administra on d’HEMGENIX, une méthode de contracep on barrière est recommandée pendant 2 ans pour les hommes et leurs partenaires de sexe féminin pouvant avoir des enfants (voir la sec on Santé reproduc ve).

Don de sang, d’organes et de ssus

Les pa ents traités par HEMGENIX ne doivent pas faire de don de sang, ni d’organes, de ssus ou de cellules des nés aux greffes afin de minimiser le risque d’exposi on à des personnes non ciblées. Les soignants doivent être avisés de la bonne manipula on des déchets produits par les fournitures médicinales contaminées lors de l’u lisa on d’HEMGENIX (voir la sec on 12 Par cularités de manipula on du produit).

Conduite et utilisation de machines

Les pa ents traités par HEMGENIX peuvent éprouver des étourdissements, de la fa gue, des céphalées, une oppression thoracique et des douleurs abdominales peu après l’administra on d’HEMGENIX, ce qui

peut affecter leur capacité à conduire et à u liser des machines. Les pa ents ne doivent pas conduire ni u liser de machines avant que les symptômes aient disparu.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Hépatotoxicité

Les pa ents a eints d’hémophilie B présentant un taux d’ALT, d’AST, de bilirubine totale et de PAL > 2X la limite supérieure de la normale (LSN), une fibrose du foie avancée (maladie évoquant ou correspondant à un stade METAVIR [Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepa s] 3 ou score d’élastographie hépa que [FibroScan] ≥ 9 kPa) ou d’une hépa te B ou C non maîtrisée ont été exclus des études cliniques portant sur HEMGENIX. Il convient d’examiner a en vement la situa on avant d’administrer HEMGENIX à ces pa ents.

L’administra on intraveineuse d’un vecteur AAV ciblant le foie pourrait entraîner une hausse des transaminases hépa ques (transaminite). La transaminite, par culièrement lorsqu’elle est observée dans les 3 premiers mois suivant l’administra on d’HEMGENIX, est présumée survenir en raison d’une lésion à média on immunitaire des hépatocytes transduits et peut réduire l’efficacité thérapeu que du vecteur de thérapie génique dérivé d’un AAV.

Dans les études cliniques sur HEMGENIX, des hausses transitoires, asymptoma ques et principalement légères des transaminases hépa ques ont été observées, le plus souvent dans les 3 premiers mois suivant l’administra on d’HEMGENIX. Certaines éléva ons des transaminases se sont résorbées spontanément, tandis que d’autres ont nécessité l’administra on d’un cor costéroïde pour revenir à des niveaux normaux après une période pouvant aller jusqu’à plusieurs semaines. Chez les pa ents ayant besoin d’un traitement par des cor costéroïdes après l’administra on d’HEMGENIX, l’ac vité du FIX transgénique était numériquement inférieure à celle des pa ents qui n’étaient pas traités par des cor costéroïdes (voir la sec on 11 Conserva on, stabilité et mise au rebut).

Pour a énuer le risque d’hépatotoxicité poten elle, les transaminases doivent être surveillées de près au moins une fois par semaine pendant au moins 3 mois après l’administra on d’HEMGENIX. Une réduc on graduelle de la dose de cor costéroïdes doit être envisagée en cas d’augmenta on de l’ALT faisant passer les taux au-dessus de la limite supérieure de la normale ou doublant les taux ini aux du pa ent, ainsi que des examens de l’ac vité du facteur IX humain (voir la sec on 4.4 Administra on).

Une surveillance de suivi des transaminases chez tous les pa ents qui ont présenté une hausse des enzymes hépa ques est recommandée sur une base régulière jusqu’à ce que les enzymes hépa ques reviennent aux valeurs ini ales.

Il est recommandé de conseiller aux pa ents traités par HEMGENIX d’éviter, si possible, l’u lisa on concomitante de médicaments hépatotoxiques ou d’agents hépatotoxiques poten els (y compris les produits à base de plantes poten ellement hépatotoxiques, les suppléments nutri onnels et l’alcool) en raison du risque de perte ou de diminu on poten elle de l’efficacité et de réac ons hépa ques plus graves.

Cancérogénicité hépatocellulaire

HEMGENIX est composé d’un vecteur AAV5 non répliquant dont l’ADN demeure en grande par e sous forme épisomale, bien que des événements d’intégra on de l’ADN aient été signalés dans le cadre d’études non cliniques (voir la sec on 16 Toxicologie non clinique) et cliniques. L’intégra on du vecteur dans le génome humain, qui devrait se produire à une faible fréquence, peut poten ellement entraîner une mutagénèse inser onnelle qui pourrait contribuer au développement de tumeurs malignes. Aucune expansion clonale ou cancérogénicité associée à HEMGENIX n’a été observée dans les études précliniques ou cliniques. Un pa ent présentant des facteurs de risque préexistants de développer un cancer du foie a développé un carcinome hépatocellulaire à la suite d’un traitement par HEMGENIX, qui a été jugé comme non probablement lié à la thérapie génique selon les analyses du site d’intégra on du vecteur et le séquençage du génome en er (où l’ADN du vecteur a été es mé à < 0,03 % des cellules tumorales).

Il est recommandé que les pa ents présentant des facteurs de risque préexistants de carcinome hépatocellulaire (comme la cirrhose hépa que, la fibrose hépa que avancée, l’hépa te C ou B, la stéatose hépa que non alcoolique) fassent régulièrement l’objet d’échographies de l’abdomen et soient régulièrement surveillés (p. ex., annuellement) pour détecter toute hausse de l’alpha-fœtoprotéine (AFP) dans les 5 ans suivant l’administra on du traitement (voir la sec on 4.4 Administra on).

Santé reproductive

• Fer lité

  Aucune étude clinique n’a été réalisée pour évaluer les effets d’HEMGENIX sur l’altéra on de la fer lité humaine. Chez certains pa ents a eints d’hémophilie B, l’ADN du vecteur a été détecté jusqu’à 2 ans après la perfusion d’HEMGENIX; la significa on clinique est inconnue. Il est recommandé que les pa ents a eints d’hémophilie B de sexe masculin et leurs partenaires de sexe féminin pouvant avoir des enfants u lisent une méthode de contracep on barrière pendant 2 ans après la perfusion d’HEMGENIX.

Surveillance et examens de laboratoire

Après l’administra on d’HEMGENIX, l’ac vité du facteur IX d’un pa ent doit être surveillée régulièrement.

Le test de coagula on en une étape (one-stage clo ng assay, OSA) basé sur le temps de céphaline ac vée (TCA) peut produire des résultats variables entre les laboratoires pour déterminer l’ac vité du facteur IX et cela peut être affecté par le type de réac f u lisé pour le TCA, de laboratoire, d’équipement et l’étalon de référence u lisé pour le test. Cela est important lorsque vous envisagez de changer de laboratoire, d’équipement et/ou de réac fs u lisés pour le test. Par conséquent, il est recommandé d’u liser le même test, le même laboratoire, le même équipement et les mêmes réac fs pour surveiller l’ac vité du facteur IX de chaque pa ent au fil du temps.

Les résultats des analyses de l’ac vité du facteur IX sont plus faibles s’ils sont mesurés par le dosage du substrat chromogène (chromogenic substrate assay, CSA) en deux étapes que par le test du TCA en une étape. Dans l’étude clinique sur l’efficacité d’HEMGENIX, l’ac vité du facteur IX après l’administra on de la dose mesurée avec le CSA a donné des résultats qui étaient environ 50 % plus faibles (le rapport d’ac vité moyen du facteur IX du CSA au TCA en une étape allant de 0,41 à 0,55). Surveiller les pa ents au moyen d’observa ons cliniques et d’analyses de laboratoire appropriées pour déceler le développement d’inhibiteurs du facteur IX après l’administra on d’HEMGENIX. Effectuer une analyse qui détecte les inhibiteurs du facteur IX si le saignement n’est pas maîtrisé ou si les niveaux d’ac vité du facteur IX plasma que diminuent. Si l’ac vité du facteur IX diminue en l’absence d’inhibiteurs du FIX, il faut alors soupçonner une perte d’expression du transgène dans le foie.

Système immunitaire

Neutralisa on à média on immunitaire contre la capside du vecteur AAV5

Dans les vecteurs de thérapie génique dérivés d’un AAV, les an corps neutralisants an -AAV préexistants peuvent entraver l’expression transgénique aux niveaux thérapeu ques souhaités.

Dans les études cliniques sur HEMGENIX, les pa ents n’ont pas été exclus sur la base d’an corps neutralisants an -AAV5 préexistants et le sous-groupe de pa ents présentant des an corps neutralisants an -AAV5 préexistants détectables présentait une ac vité moyenne du facteur IX inférieure à celle du sous-groupe de pa ents sans an corps neutralisants an -AAV5 préexistants détectables. Cependant, les deux groupes de pa ents, avec et sans an corps neutralisants an -AAV5 préexistants détectables, ont démontré une meilleure protec on hémosta que par rapport à la prophylaxie standard par le facteur IX, à l’excep on d’un pa ent présentant un tre préexistant très élevé d’AAV5 neutralisant sans ac vité transgénique du facteur IX et qui a dû reprendre un traitement prophylac que par le facteur IX exogène. D’après les renseignements obtenus dans le cadre de l’étude clinique de phase 3 CT-AMT-061-02, un seuil pour un tre neutralisant acceptable de l’AAV5 a été établi afin de déterminer l’admissibilité des pa ents à recevoir HEMGENIX (voir sec on 4 Posologie et administra on).

Réac ons liées à la perfusion

Des réac ons graves liées à la perfusion, y compris des réac ons d’hypersensibilité et une anaphylaxie, peuvent survenir pendant et immédiatement après l’administra on d’HEMGENIX. Les symptômes peuvent comprendre une oppression thoracique, des céphalées, des douleurs abdominales, des étourdissements, des symptômes pseudogrippaux, des frissons, des bouffées vasomotrices, une érup on cutanée et une hypertension. Les pa ents doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe ou symptôme de réac on à la perfusion tout au long de l’administra on et pendant au moins 3 heures après la fin de celle-ci. En cas de réac on à la perfusion pendant l’administra on, la perfusion peut être ralen e ou arrêtée. Si la perfusion est interrompue, la redémarrer à un débit plus lent lorsque la réac on à la perfusion aura disparu. Pour la prise en charge d’une réac on à la perfusion, envisager un traitement par un cor costéroïde ou un an histaminique.

Dans le cadre d’études cliniques sur HEMGENIX menées auprès de pa ents adultes, trois personnes ont interrompu temporairement leurs perfusions et les ont repris à un débit de perfusion plus lent. Une personne dont la perfusion a été interrompue en raison d’une réac on d’hypersensibilité grave n’a pas repris le traitement et n’a pas présenté de réponse mesurable au traitement.

Système sanguin et lymphatique

Risque d’événements thromboemboliques

Dans le cadre d’études cliniques sur HEMGENIX, aucun événement thromboembolique lié au traitement n’a été signalé et aucune ac vité supraphysiologique du FIX n’a été observée chez les pa ents.

La restaura on de l’ac vité du facteur IX après l’administra on d’HEMGENIX, qui code pour une variante hyperac ve du facteur IX (Padua), peut entraîner un risque poten el d’événements thromboemboliques. Ce risque poten el est accru chez les pa ents a eints d’hémophilie B présentant des facteurs de risque préexistants d’événements thromboemboliques comme des antécédents de maladie cardiovasculaire, d’artériosclérose, d’hypertension, de diabète et les pa ents d’âge avancé.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

HEMGENIX n’est pas des né à être administré aux femmes et aucune femme n’a été inscrite à des études cliniques portant sur HEMGENIX.

7.1.2 Allaitement

HEMGENIX n’est pas des né à être administré aux femmes et aucune femme n’a été inscrite à des études cliniques portant sur HEMGENIX.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indica on d’u lisa on dans la popula on pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Voir la sec on 1.2 Gériatrie.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité d’HEMGENIX a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques (la première étude comptait 3 pa ents et l’étude de phase 3 CT-AMT-061-02 comptait 54 pa ents). Les deux études incluaient des pa ents adultes de sexe masculin a eints d’hémophilie B modérément sévère ou sévère (N = 57), qui ont reçu une dose intraveineuse unique de 2× 10¹³ cg/kg de poids corporel d’HEMGENIX.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés dans le cadre des études cliniques sur HEMGENIX étaient les suivants : hausses du taux d’ALT (10/57 pa ents [17,5 %]), céphalées (9/57 pa ents [15,8 %]), maladie pseudogrippale (8/57 pa ents [14 %]) et hausses du taux d’AST (5/57 pa ents [8,8 %]). Pour tous les événements indésirables apparus pendant le traitement (EIAT), consulter le Tableau 7.

• Les réac ons indésirables les plus fréquentes étaient des réac ons liées à la perfusion [19/57 pa ents (33 %)], y compris des événements graves (voir 7 Mises en garde et précau ons, Système immunitaire).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des condi ons très par culières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pra que, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informa ons sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être u les pour déterminer et es mer les taux de réac ons indésirables aux médicaments lors d’une u lisa on réelle.

Tableau 7 : Effets indésirables apparus pendant le traitement chez ≥ 5 % des pa ents après le traitement par HEMGENIX

^a Réac on liée à la perfusion : chez 7 pa ents, des symptômes sont survenus pendant la perfusion, chez 12 pa ents après la perfusion. Les symptômes survenant chez ≥ 5 % des pa ents étaient les suivants : étourdissements, symptômes pseudogrippaux et céphalées. Les symptômes survenant chez < 5 % des pa ents étaient les suivants : douleurs abdominales, malaise abdominal, gêne thoracique, frissons, prurit oculaire, fièvre (pyrexie), bouffées vasomotrices, ur caire, réac on au point de perfusion et tachycardie. Onze pa ents se sont rétablis le jour de la perfusion ou le lendemain. Huit pa ents se sont rétablis dans les 8 jours suivant la perfusion.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

• Investigations : augmentation de la bilirubine sanguine : [(1/57, 1,8 %)] • Affections du système nerveux : Étourdissements : [(2/57 patients, 3,5 %)]

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Le Tableau 8 décrit les anomalies hépa ques biochimiques après l’administra on d’HEMGENIX. Les augmenta ons de l’ALT sont davantage caractérisées, car elles peuvent être accompagnées d’une diminu on de l’ac vité du facteur IX et peuvent indiquer la nécessité d’instaurer un traitement par cor costéroïdes.

Tableau 8 : Anomalies des analyses de laboratoire hépa ques chez les pa ents ayant reçu 2 x 10¹³ cg/kg de poids corporel d’HEMGENIX dans le cadre d’études cliniques

Abrévia ons : LSN = limite supérieure de la normale; CTCAE = critères communs de terminologie pour les événements indésirables

^a Les grades de valeurs CTCAE après l’administra on de la dose les plus élevés sont présentés. ^b Les pa ents présentant une anomalie dans les analyses de laboratoire > LSN n’ont pas tous a eint le grade 1 de l’échelle CTCAE en raison de taux ini aux élevés.

^c Grade 1 de l’échelle CTCAE.

^d Grade 2 de l’échelle CTCAE.

^e Grade 3 de l’échelle CTCAE.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Sans objet

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune interac on médicamenteuse n’a été établie.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de HEMGENIX avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune étude sur les interactions n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interac on avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interac on avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

HEMGENIX est une thérapie génique conçue pour introduire une copie du gène du facteur IX humain dans les hépatocytes afin de traiter la cause profonde de l’hémophilie B. HEMGENIX est composé d’une séquence d’ADN à codon op misé codant pour le variant Padua avec gain de fonc on du facteur IX humain (hFIXco-Padua), sous contrôle du promoteur LP1 spécifique des cellules hépa ques, encapsulé dans un vecteur viral adéno-associé recombinant de sérotype 5 (AAV5) non répliquant.

Après une seule perfusion intraveineuse, HEMGENIX pénètre dans les cellules de l’organisme, où l’ADN du vecteur se trouve presque exclusivement sous forme épisomale. Après la transduc on, HEMGENIX dirige l’expression hépa que de la protéine du facteur IX-Padua à l’aide d’un promoteur hépa que spécifique (LP1). Par conséquent, HEMGENIX contribue à restaurer l’ac vité procoagulante du facteur IX circulant chez les pa ents a eints d’hémophilie B et leur poten el hémosta que, ce qui limite les épisodes hémorragiques et la nécessité d’un traitement par facteur IX exogène.

10.2 Pharmacodynamie

Ac vité du facteur IX

Les niveaux d’ac vité moyens du facteur IX au fil du temps, mesurés à l’aide d’un test en une étape du temps de céphaline ac vée (TCA), sont résumés dans le Tableau 9. Les pa ents ont a eint un niveau d’ac vité moyen (± É.-T.) non contaminé (c.-à-d. excluant les mesures dans les cinq demi-vies du traitement de subs tu on du facteur IX) du facteur IX de 39 % (± 18,7), 41,5 % (± 21,7), 36,9 % (± 21,4) et 36,7 (± 19,0) de la normale, respec vement, aux mois 6, 12, 18 et 24. Le délai avant l’appari on de l’expression de la protéine du facteur IX après l’administra on de la dose a été détectable par la première mesure non contaminée à la semaine 3 dans l’étude d’efficacité clinique (N = 54).

Tableau 9. Résumé de l’ac vité du facteur IX non contaminée au fil du temps après l’administra on de 2 x 10¹³ cg/kg d’HEMGENIX [EAI; test en une étape (basé sur le TCA)]

Étude : Essai Hope B

Abrévia ons : EAI = ensemble d’analyse intégral comprenant l’ensemble des 54 pa ents ayant reçu la dose; É.-T. = écart-type; max = maximum; min = minimum. Les valeurs de l’ac vité du facteur IX non contaminées excluent les mesures comprises durant les 5 demi-vies du traitement de subs tu on du facteur IX. * Les valeurs contaminées et manquantes ne sont pas indiquées ici. Plus précisément, le nombre de pa ents exclus en raison de la contamina on par le traitement de subs tu on du facteur IX à la semaine 3, au mois 3, au mois 6, au mois 12, au mois 18 et au mois 24, était de 10, 3, 3, 3, 3 et 2, respec vement.

Les pa ents a eints d’hémophilie B traités par HEMGENIX et qui ont reçu des cor costéroïdes en raison d’éléva ons des enzymes hépa ques présentaient une ac vité numériquement inférieure du facteur IX compara vement aux pa ents a eints d’hémophilie B traités par HEMGENIX et qui n’ont pas eu besoin de cor costéroïdes (voir la sec on 7 Mises en garde et précau ons, Hépatotoxicité). L’ac vité du facteur IX chez ces pa ents au mois 6 après la perfusion d’HEMGENIX est indiquée (Tableau 10).

Tableau 10 : Ac vité du facteur IX non contaminée au mois 6 chez les pa ents a eints d’hémophilie B traités avec et sans cor costéroïdes

Popula ons et états pathologiques par culiers

• Enfants

  HEMGENIX n’a pas été étudié chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible.

• Personnes âgées

  Les données limitées (N = 7) du sous-groupe de 60 à 75 ans ont montré que les niveaux d’ac vité moyens du facteur IX étaient environ 2 fois plus élevés dans ce sous-groupe que dans le sous-groupe de 18 à < 40 ans (N = 31), mais comparables à ceux du sous-groupe de 40 à < 60 ans (N = 15).

• Insuffisance hépa que

  Dans l’étude de phase III, on a comparé les pa ents présentant un degré variable de stéatose hépa que au début de l’étude, en par culier le degré de stéatose hépa que ayant un score CAP (Controlled A enua on Parameter, Paramètre d’a énua on contrôlé) ≥ S2 (≥ 260 décibels/m) par rapport à < S2 (< 260 décibels/m). Les pa ents ayant des scores (CAP) ≥ S2 (≥ 260 décibels/m; n = 12; plage : 262 à 400), < S2 (< 260 décibels/m; n = 28; plage : 100 à 259) et un score manquant (n = 14) n’ont montré aucune différence cliniquement per nente dans les niveaux d’ac vité du facteur IX entre les groupes après l’administra on d’HEMGENIX.

  Les pa ents a eints d’insuffisance hépa que avancée et de fibrose avancée (p. ex., élastographie de ≥ 9 kPA ou évoquant ou correspondant à la classifica on METAVIR de stade 3) ont été exclus des études cliniques.

• Insuffisance rénale

  Dans l’étude de phase III, on a observé les pa ents a eints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créa nine [CLcr] = 60 à 89 ml/min, définie par l’équa on de Cockcro -Gault, n = 7) qui présentaient une ac vité du facteur IX numériquement plus élevée (jusqu’à 37 % de différence rela ve) par rapport à ceux présentant une fonc on rénale normale (CLcr ≥ 90 ml/min; n = 45) à différents moments après l’administra on d’HEMGENIX. Dans ce e étude, un pa ent a eint d’insuffisance rénale modérée (CLcr = 30 à 59 ml/min) présentait une ac vité du facteur IX similaire à celle des pa ents dont la fonc on rénale était normale.

  HEMGENIX n’a pas été étudié chez les pa ents a eints d’insuffisance rénale grave (CLcr = 15 à 29 ml/min) ou d’insuffisance rénale terminale (CLcr < 15 ml/min).

10.3 Pharmacocinétique

Excré on de l’ADN du vecteur HEMGENIX

Une excré on temporaire d’ADN du vecteur HEMGENIX s’est produite dans le sang et le sperme des pa ents recevant HEMGENIX. Bien que l’ADN du vecteur demeure principalement épisomique, l’intégra on de l’ADN viral dans des études non cliniques et cliniques a été signalée et les risques d’effets indésirables pour la santé humaine, bien que faibles, sont possibles (voir la sec on 7 Mises en garde et précau ons).

La pharmacociné que de l’excré on de l’ADN du vecteur dans le sang et le sperme après l’administra on d’HEMGENIX a été caractérisée lors d’études cliniques menées auprès de 57 pa ents a eints d’hémophilie B.

La pharmacociné que de l’excré on après l’administra on d’HEMGENIX a été caractérisée à l’aide d’un test d’amplifica on en chaîne par polymérase (PCR) pour détecter les séquences d’ADN du vecteur dans les échan llons de sang et de sperme. Ce test est sensible à l’ADN transgénique, y compris les fragments d’ADN dégradé. Il n’indique pas si l’ADN est présent dans la capside du vecteur, dans les cellules ou dans la phase liquide de la matrice (p. ex., plasma sanguin, liquide séminal) ou si le vecteur intact est présent.

Dans l’étude de phase IIb (N = 3), la clairance de l’ADN du vecteur dans le sperme et le sang, telle que confirmée par 3 mesures consécu ves sous la limite de détec on (LD), a été obtenue chez 2/3 pa ents 3 ans après l’administra on de la dose. L’un des 3 pa ents a obtenu des résultats posi fs aux analyses sanguines 30 mois après l’administra on de la dose et n’a pas renvoyé le nombre requis d’échan llons de sperme pour évaluer le statut d’excré on conformément à la défini on de 3 mesures consécu ves en dessous de la limite de quan fica on.

Dans l’étude de phase III, le temps d’observa on des concentra ons maximales d’ADN du vecteur variait entre 4 et 7 heures dans le sang et entre les semaines 5 et 27 dans le sperme après l’administra on d’HEMGENIX (N = 54 pa ents). La première absence d’ADN du vecteur dans le sang (c.-à-d. confirmée par 3 mesures consécu ves sous la LD de l’ADN du vecteur) a été observée à la semaine 17 (1/54; 1,9 % des pa ents). Au total, 56 % (30/54) des pa ents ont a eint l’absence d’ADN du vecteur dans le sang au mois 24. La première absence d’ADN du vecteur dans le sperme a été observée à la semaine 6 (1/54; 1,9 % des pa ents). Au total, 69 % (37/54) des pa ents ont a eint l’absence d’ADN du vecteur dans le sperme au mois 24. Plusieurs pa ents n’ont pas renvoyé le nombre requis d’échan llons de sang et de sperme pour évaluer l’excré on selon la défini on. Compte tenu des résultats d’excré on obtenus à par r des 2 derniers échan llons consécu fs disponibles, un total de 40/54 (74 %) et 47/54 (87 %) pa ents ont été considérés comme ayant a eint l’absence d’ADN du vecteur dans le sang et le sperme, respec vement, 24 mois après l’administra on de la dose. Le délai médian avant l’absence d’ADN du vecteur était de 52,3 semaines dans le sang et de 45,8 semaines dans le sperme 24 mois après l’administra on de la dose.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

• HEMGENIX est expédié entre +2 °C et +8 °C.
• Dès récep on, conserver les fioles d’HEMGENIX au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.
• NE PAS CONGELER.
• Conserver HEMGENIX dans son emballage d’origine afin de le protéger de la lumière, jusqu’au moment de la dilu on et de l’administra on.
• La durée de conserva on d’HEMGENIX est de 24 mois à compter de la date de fabrica on.

Stabilité après dilu on

Une fois dilué dans une solu on saline normale à 0,9 % (voir la sec on 4.4 Administra on), HEMGENIX peut être conservé à une température comprise entre +15 et +25 °C dans la poche pour perfusion, à l’abri de la lumière. Cependant, l’administra on de la dose d’HEMGENIX au pa ent doit être terminée dans les 24 heures suivant la prépara on de la dose.

La stabilité après dilu on a été établie pour le copolymère polyéthylène/polypropylène (PE/PP), les poches pour perfusion sans polychlorure de vinyle (PVC) avec une solu on saline normale à 0,9 %.

Élimina on

HEMGENIX est un virus adéno-associé recombinant. Les produits médicinaux inu lisés et toutes les ma ères (déchets solides et liquides) qui ont été en contact avec le vecteur viral recombinant doivent être manipulés et éliminés comme des déchets poten ellement infec eux dans un contenant dédié aux ma ères présentant un risque biologique, stérilisés à l’autoclave et détruits conformément aux direc ves locales en ma ère de biosécurité.

Le matériel non jetable doit être ne oyé avec un désinfectant à l’ac vité virucide prouvée pour les virus non enveloppés, p. ex., un désinfectant dégageant du chlore tel que l’hypochlorite contenant 0,1 % de chlore disponible (1 000 ppm) après u lisa on, puis stérilisé à l’autoclave, si possible. Les surfaces de contact doivent être désinfectées avec un désinfectant semblable.

12 Particularités de manipulation du produit

L’équipement de protec on individuelle, y compris les gants, les lune es de sécurité, les vêtements de protec on et les masques, doit être porté pendant la manipula on et l’administra on d’HEMGENIX.

Mesures à prendre en cas d’exposi on accidentelle

L’exposi on accidentelle à HEMGENIX doit être évitée.

Les direc ves locales sur la manipula on du matériel qui a été en contact avec le vecteur viral recombinant doivent être suivies en cas d’exposi on accidentelle. Il faut décontaminer les surfaces de travail et le matériel qui pourraient avoir été en contact avec HEMGENIX avec un désinfectant approprié.

• En cas d’exposi on accidentelle des yeux, rincer immédiatement les yeux avec de l’eau pendant au moins 15 minutes. NE PAS u liser de solu on d’alcool.
• En cas d’exposi on accidentelle par piqûre d’aiguille, encouragez le saignement de la plaie et lavez bien la zone d’injec on avec de l’eau et du savon.
• En cas d’exposi on accidentelle de la peau, la zone touchée doit être soigneusement ne oyée avec de l’eau et du savon pendant au moins 15 minutes. NE PAS u liser de solu on d’alcool. • En cas d’inhala on accidentelle, transporter la personne à l’extérieur.
• En cas d’exposi on orale accidentelle, rincez abondamment la bouche avec de l’eau. • Dans chaque cas, obtenir des soins médicaux par la suite.

Par e 2 : Renseignements scien fiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomina on commune de la substance médicamenteuse : Étranacogène dézaparvovec

Nom chimique : AAV5-hFIXco-Padua

Structure :

FIX = facteur IX; hFIXco = facteur IX humain op misé pour les codons; kb = kilobases; LP1 = promoteur spécifique du foie-1; PA = pep de d’ac va on; polyA = polyadényla on; PP = pré-propep de; SV40 = virus simien 40.

Propriétés physicochimiques : solu on limpide et incolore.

Caractéris ques du produit :

HEMGENIX est un produit médicinal de thérapie génique qui u lise un vecteur viral adéno-associé recombinant de sérotype 5 (AAV5) non répliquant contenant une séquence d’ADN op misé pour les codons codant pour le variant R338L du facteur IX de coagula on humain (hFIXco-Padua) sous le contrôle d’un promoteur spécifique du foie (LP1).

HEMGENIX est produit à l’aide de la technologie du baculovirus recombinant.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Patients adultes atteints d’hémophilie B sans inhibiteurs du FIX

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 11 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients pour les essais cliniques sur l’hémophilie B

L’innocuité et l’efficacité d’HEMGENIX ont été évaluées dans le cadre d’une étude interna onale prospec ve, ouverte, à dose unique et à groupe unique (CT-AMT-061-02). Dans l’étude en cours, cinquante-quatre pa ents a eints d’hémophilie B, âgés de 19 à 75 ans au moment de l’inclusion et présentant une maladie modérément grave ou grave ont terminé une période d’observa on préliminaire de ≥ 6 mois comprenant les soins habituels normaux à tre prophylac que par le facteur IX, après lesquels les pa ents ont reçu une dose intraveineuse unique d’HEMGENIX. Les visites de suivi post-traitement ont eu lieu régulièrement, 53 pa ents sur 54 ayant terminé au moins 18 mois de suivi. Un pa ent, présentant de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire et urologique, âgé de 75 ans au moment de la sélec on, est décédé d’une urosepsie et d’un choc cardiogénique au mois 15 après l’administra on de la dose (à l’âge de 77 ans); il a été confirmé que cet événement n’était pas lié au traitement. Les 53/54 pa ents restants poursuivront le suivi pendant un total de 5 ans. Parmi ceux-ci, un pa ent a reçu une dose par elle (10 %) d’HEMGENIX en raison d’une réac on d’hypersensibilité liée à la perfusion.

Les pa ents étaient exclus de l’étude s’ils étaient âgés de moins de 18 ans, présentaient des inhibiteurs du FIX, un dysfonc onnement hépa que ou rénal (taux > 2 x LSN pour l’ALT, l’AST, la bilirubine totale, la PAL ou la créa nine), un VIH non maîtrisé par un traitement an viral, une infec on par l’hépa te B ou C, une thrombocytopénie (plaque es < 50 x 10⁹/l), une infec on ac ve ou une affec on médicale suscep ble d’interférer avec la transduc on hépa que du vecteur (c.-à-d. coagula on intravasculaire disséminée, fibrinolyse accélérée ou fibrose hépa que avancée).

Résultats de l’étude

L’objec f principal était d’établir la non-infériorité d’HEMGENIX en comparant les taux annualisés d’hémorragies (TAH) des pa ents au cours des mois 7 à 18 suivant le traitement par HEMGENIX (après l’établissement d’une expression stable du facteur IX au mois 6 après la perfusion d’HEMGENIX) au TAH rapporté pendant la période d’observa on préliminaire de ≥ 6 mois traité par le facteur IX prophylac que. À ce e fin, tous les épisodes hémorragiques ont été pris en compte, quelle que soit l’évalua on du chercheur. Les résultats pour l’ensemble des événements hémorragiques sont présentés dans le Tableau 12. La non-infériorité du traitement par HEMGENIX a été démontrée, car la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % du rapport TAH (post-traitement par HEMGENIX/traitement prophylac que préliminaire) est inférieure à la marge de non-infériorité prédéterminée de 1,8. Pour les épisodes hémorragiques nécessitant un traitement par le facteur IX pendant la période de traitement par HEMGENIX, des taux de saignement inférieurs ont été démontrés par rapport au traitement prophylac que par le facteur IX, y compris concernant les saignements ar culaires et spontanés traités, et les résultats sont présentés dans le Tableau 13.

Tableau 12 : Événements hémorragiques totaux et TAH

Abrévia ons : IC = intervalle de confiance; TAH = taux annualisé d’hémorragies.

^a Ajusté : le TAH ajusté et la comparaison de non-infériorité du TAH entre la période préliminaire et la période post-traitement ont été es més à l’aide d’un modèle de régression binomiale néga ve u lisant des mesures répétées et des équa ons d’es ma on généralisées et considérant le plan d’étude avec échan llons appariés qui inclut un paramètre de compensa on tenant compte des diverses périodes de recueil. La période de traitement a été incluse comme covariable catégorique. ^b Deux pa ents ont contribué à une période de temps individuel (TI) après le traitement, car ils n’ont pas été en mesure d’interrompre la prophylaxie de rou ne après le traitement par HEMGENIX pendant les mois 7 à 18. Pour tenir compte des TAH individuels instables (en raison d’un TI à risque très court sous traitement) chez ces 2 pa ents, les hémorragies post-traitement ont été mul pliées en u lisant une distribu on binomiale néga ve selon l’hypothèse prudente d’un TAH moyen de 20 (équivalent à des hémorragies pendant le traitement à la demande) avec un paramètre de dispersion plus important de 0,74 pour refléter une variabilité plus élevée des hémorragies sous traitement à la demande^.

^c Le TAH a été mesuré du mois 7 au mois 18 après la perfusion d’HEMGENIX, en s’assurant que ce e période représentait l’expression du facteur IX à l’état d’équilibre du transgène.

Tableau 13 : TAH traités et incidences globales des saignements ar culaires et spontanés

Abrévia ons : IC = intervalle de confiance; TAH = taux annualisé d’hémorragies.

^a Ajusté : le TAH ajusté et la comparaison de non-infériorité du TAH entre la période préliminaire et la période post-traitement ont été es més à l’aide d’un modèle de régression binomiale néga ve u lisant des mesures répétées et des équa ons d’es ma on généralisées et considérant le plan d’étude avec échan llons appariés qui inclut un paramètre de compensa on tenant compte des diverses périodes de recueil. La période de traitement a été incluse comme covariable catégorique. ^b Deux pa ents ont contribué à une période de temps individuel (TI) après le traitement, car ils n’ont pas été en mesure d’interrompre la prophylaxie de rou ne après le traitement par HEMGENIX pendant les mois 7 à 18. Pour tenir compte des TAH individuels instables (en raison d’un TI à risque très court sous traitement) chez ces deux pa ents, les hémorragies post-traitement ont été mul pliées en u lisant une distribu on binomiale néga ve selon l’hypothèse prudente d’un TAH moyen de 20 (équivalent à des hémorragies pendant le traitement à la demande) avec un paramètre de dispersion plus important de 0,26 pour refléter une variabilité plus élevée des hémorragies sous traitement à la demande^.

^c Le TAH a été mesuré du mois 7 au mois 18 après la perfusion d’HEMGENIX, en s’assurant que ce e période représentait l’expression du facteur IX à l’état d’équilibre du transgène.

15 Microbiologie

Aucune informa on microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceu que.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : des études précliniques ont été amorcées avec un produit de thérapie génique u lisant le virus adéno-associé recombinant de sérotype 5 (rAAV5) exprimant le facteur IX de coagula on humain de type sauvage (rAAV5-hFIX). HEMGENIX (rAAV5co-hFIX-Padua) a ensuite été développé à par r du rAAV5-hFIX par l’introduc on d’un changement de 2 nucléo des dans le transgène du facteur IX humain, générant ainsi la variante Padua du facteur IX, qui existe à l’état naturel et qui présente une ac vité significa vement augmentée.

HEMGENIX et son prédécesseur ont été administrés par voie intraveineuse à des souris et à des primates non humains (PNH) afin de déterminer la biodistribu on et le poten el de toxicité. Une distribu on préféren elle propor onnelle à la dose dans le foie a été confirmée pour les deux vecteurs et leur expression transgénique. Les deux produits ont été bien tolérés et n’ont pas été associés à des effets indésirables pendant une période de suivi de 3 ou 6 mois, respec vement. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été établie à la dose la plus élevée testée chez les PNH de 9 × 10¹³ cg/kg de pc, ce qui est environ 5 fois supérieur à la dose recommandée d’HEMGENIX chez l’humain de 2 × 10¹³ cg/kg de pc.

Une souris en bonne santé sur 10 ayant reçu 5 x 10¹³ cg/kg d’HEMGENIX et le prédécesseur d’HEMGENIX a développé un thrombus pulmonaire 13 semaines après l’administra on. Ce niveau de dose est 2,5 fois plus élevé que le niveau de dose recommandé pour HEMGENIX. Dans une étude de suivi chez des primates non humains (HPN), aucun événement thrombo que pulmonaire n’a été observé à une dose de 9 x 10¹³ cg/kg, ce qui est 4,5 fois supérieur à la dose recommandée pour HEMGENIX. Cependant, compara vement aux témoins concomitants, un temps de prothrombine prolongé, une diminu on du temps de céphaline ac vée et une diminu on de la fréquence cardiaque ont été observés chez les PNH ayant reçu 9 x 10¹³cg/kg d’HEMGENIX au cours de l’étude de 26 semaines.

Génotoxicité : les risques génotoxiques et liés à la reproduc on ont été évalués avec le rAAV5-hFIX. L’analyse du site d’intégra on dans l’ADN génomique de l’hôte a été effectuée sur des ssus hépa ques de souris et de PNH ayant reçu des injec ons de rAAV5-hFIX à une dose pouvant a eindre 2,3 × 10¹⁴ cg/kg de pc, correspondant à environ 10 fois la dose clinique chez l’humain. Un faible niveau d’ADN de rAAV5-hFIX intégré a été distribué dans le génome hôte sans intégra on privilégiée dans les gènes associés à la média on de la transforma on maligne chez l’humain.

Carcinogenèse et mutagenèse : aucune étude de cancérogénicité ou de mutagénicité n’a été menée avec HEMGENIX.

Toxicologie pour la reproduc on et le développement : le risque de transmission germinale après l’administra on de 2,3 × 10¹⁴ cg/kg de pc de rAAV5-hFIX, c.-à-d. une dose environ 10 fois plus élevée que celle recommandée chez l’humain, a été évalué chez la souris. L’administra on de rAAV5-hFIX a entraîné la présence d’ADN du vecteur détectable dans les organes reproducteurs et le sperme des animaux mâles. Cependant, après l’accouplement de ces souris avec des femelles n’ayant jamais été traitées, 6 jours après l’administra on, l’ADN du vecteur rAAV5-hFIX n’a pas été détecté dans les ssus reproducteurs femelles ni dans les fœtus qui en étaient issus, ce qui indique un faible risque de transmission germinale paternelle.

Renseignements des nés aux pa ent·e·s

LISEZ CE DOCUMENT POUR UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE DE VOTRE MÉDICAMENT

HEMGENIX^MD

Étranacogène dézaparvovec

Ces Renseignements des nés aux pa ent·e·s sont rédigés pour la personne qui prend HEMGENIX. Il peut s’agir de vous ou d’une personne dont vous vous occupez. Lisez a en vement ces renseignements. Conservez-les, car vous devrez peut-être les relire.

Ces Renseignements des nés aux pa ent·e·s sont un résumé. Ils ne sont pas complets. Si vous avez des ques on au sujet de ce médicament ou si vous souhaitez obtenir de plus amples renseignements au sujet de HEMGENIX, adressez-vous à un professionnel de la santé.

À quoi sert HEMGENIX :

Les personnes atteintes d’hémophilie B naissent avec une anomalie dans un gène et ne produisent pas assez d’une protéine connue sous le nom de facteur IX. Cette protéine est importante pour que le sang coagule et arrête tout saignement. Sans traitement, les personnes atteintes d’hémophilie B tomberont malades en raison de saignements. HEMGENIX est administré pour aider les patients atteints d’hémophilie B à fabriquer suffisamment de la protéine du facteur IX fonctionnelle pour arrêter les saignements.

Comment fonc onne HEMGENIX :

La substance active d’HEMGENIX est dérivée d’un virus qui ne cause pas de maladie chez l’humain. Ce virus ne peut pas se propager dans le corps, mais peut distribuer une copie du gène du facteur IX dans les cellules de l’organisme. Cela permet à l’organisme de produire la protéine du facteur IX et d’augmenter les taux de facteur IX fonctionnel dans le sang. Ce traitement est connu sous le nom de thérapie génique et la protéine du facteur IX produite aidera le sang à coaguler plus normalement et contribuera à prévenir ou réduire les épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie B.

Les ingrédients de HEMGENIX sont :

Ingrédient médicinal : étranacogène dézaparvovec.

Ingrédients non médicinaux : acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), chlorure de potassium, chlorure de sodium, dihydrogénophosphate de potassium, eau pour injec on, phosphate disodique, polysorbate 20, saccharose.

Ce médicament con ent des vecteurs viraux adéno-associés recombinants.

HEMGENIX se présente sous la ou les formes posologiques suivantes :

Chaque fiole d’HEMGENIX contient 1 × 10¹³ copies du génome (cg)/ml d’étranacogène dézaparvovec.

HEMGENIX est une suspension pour perfusion intraveineuse.

HEMGENIX est une solu on limpide et incolore. Après dilu on, la solu on HEMGENIX est limpide et incolore.

N’u lisez pas ce médicament si vous remarquez des par cules, une opacité ou une décolora on.

N’u lisez pas HEMGENIX dans les cas suivants :

Vous êtes allergique à l’étranacogène dézaparvovec ou à l’un des autres ingrédients de ce médicament. Si ce qui précède s’applique à vous ou si vous n’êtes pas certain de ce qui précède, veuillez en discuter avec votre professionnel de la santé avant de recevoir HEMGENIX.

Consultez votre professionnel de la santé avant de recevoir HEMGENIX, afin d’assurer l’u lisa on adéquate du médicament et d’aider à éviter les effets secondaires. Informez votre professionnel de la santé de votre état actuel et de vos problèmes de santé, y compris si vous :

• avez une infection;
• avez ou avez eu des problèmes de foie ou de rein;
• prévoyez d’avoir des enfants.

Pour votre sécurité personnelle, le traitement par HEMGENIX sera administré sous la supervision de votre professionnel de la santé dans un contexte clinique.

Avant le traitement par HEMGENIX

Votre professionnel de la santé effectuera plusieurs analyses avant que vous receviez le traitement par HEMGENIX.

• Tests sanguins de dépistage des anticorps : votre professionnel de la santé effectuera des analyses de sang pour vérifier la présence de certains anticorps (protéines) avant le traitement par HEMGENIX, notamment :

  • Des analyses de sang pour vérifier la quantité d’anticorps dans votre sang dirigés contre le type de virus utilisé pour fabriquer HEMGENIX. Si vous avez trop de ces anticorps, vous ne recevrez pas HEMGENIX.
  • Des analyses de sang pour vérifier la présence d’anticorps dans votre sang dirigés contre la protéine du facteur IX humain (inhibiteurs du facteur IX). Si vous obtenez un résultat positif au test de dépistage de ces anticorps, un autre test sera effectué environ deux semaines plus tard. Si les résultats de l’analyse initiale et de la seconde analyse sont positifs, vous ne recevrez pas HEMGENIX.

• Santé du foie : si votre santé hépatique est mauvaise, vous pourriez ne pas recevoir HEMGENIX.

  Votre professionnel de la santé vérifiera l’état de santé de votre foie avant de commencer le traitement par HEMGENIX et procédera aux examens suivants :

  • Analyses de sang pour vérifier le taux d’enzymes du foie dans le sang; o Échographie du foie;

  • Des examens pour vérifier la présence de lésions cicatricielles ou d’un épaississement du foie

    (examen d’élastographie).

Pendant ou peu de temps après la perfusion d’HEMGENIX

Votre professionnel de la santé vous surveillera pendant ou peu de temps après la perfusion d’HEMGENIX.

• Réactions liées à la perfusion : des effets secondaires liés à la perfusion peuvent survenir pendant ou peu de temps après l’administration de la perfusion d’HEMGENIX (goutte à goutte). Votre professionnel de la santé vous surveillera pendant la perfusion d’HEMGENIX et pendant au moins 3 heures après l’administration d’HEMGENIX.

  • Les symptômes de tels effets secondaires sont énumérés à la section intitulée « Effets secondaires possibles de l’utilisation d’HEMGENIX ». Informez immédiatement votre professionnel de la santé ou un membre du personnel infirmier si vous présentez ces symptômes ou tout autre symptôme pendant la perfusion ou peu de temps après celle-ci. o Selon vos symptômes, votre perfusion pourrait être ralentie ou interrompue. Si la perfusion est interrompue, elle pourra être redémarrée à un débit plus lent lorsque la réaction à la perfusion aura disparu. Votre professionnel de la santé pourrait également envisager de vous administrer un autre médicament (corticostéroïdes) pour prendre en charge la réaction à la perfusion.

Après le traitement par HEMGENIX

Après le traitement par HEMGENIX, votre professionnel de la santé continuera de surveiller votre état de santé. Il est important que vous discutiez du calendrier de ces analyses de sang avec votre professionnel de la santé afin de pouvoir les effectuer au besoin.

• Enzymes du foie : HEMGENIX déclenchera une réponse au sein de votre système immunitaire qui pourrait entraîner une augmentation du taux de certains enzymes du foie dans le sang appelés transaminases (transaminite). Votre professionnel de la santé surveillera régulièrement vos taux d’enzymes du foie pour s’assurer que le médicament fonctionne comme il le devrait : o Au cours des 3 premiers mois, vous ferez l’objet d’analyses de sang une fois par semaine pour surveiller vos taux d’enzymes du foie.

  • Si vous présentez une augmentation des enzymes du foie, vous pourriez devoir vous prêter à des analyses de sang plus fréquentes pour en vérifier les taux jusqu’à ce qu’ils reviennent à la normale. Vous pourriez également devoir prendre un autre médicament (corticostéroïdes) pour prendre en charge ces effets secondaires. ▪ Votre professionnel de la santé pourrait également effectuer d’autres analyses pour exclure d’autres causes d’augmentation des enzymes du foie, au besoin, en consultation avec un professionnel de la santé expérimenté dans les maladies du foie (hépatologue).
  • Votre professionnel de la santé répétera les analyses des enzymes du foie tous les trois mois à partir du mois 4 jusqu’à un an après l’administration d’HEMGENIX pour continuer à surveiller la santé de votre foie. Au cours de la deuxième année suivant l’administration d’HEMGENIX, votre professionnel de la santé effectuera un suivi de vos enzymes du foie tous les 6 mois. Après la deuxième année, votre professionnel de la santé vérifiera vos enzymes du foie chaque année pendant au moins 5 ans après l’administration d’HEMGENIX.

• Taux de facteur IX : votre professionnel de la santé vérifiera régulièrement les taux de facteur IX pour déterminer si le traitement par HEMGENIX a réussi.

  • Au cours des 3 premiers mois, au moins, après l’administration d’HEMGENIX, vous ferez l’objet d’analyses de sang une fois par semaine pour surveiller les taux de facteur IX.

Arrêt d’autres traitements contre l’hémophilie B

Après l’utilisation d’HEMGENIX, consultez votre professionnel de la santé pour savoir si vous devriez arrêter vos autres traitements contre l’hémophilie B, ou quand les arrêter, puis élaborez un plan de traitement décrivant ce qu’il faut faire en cas d’intervention chirurgicale, de traumatisme, de saignement ou pour toute intervention qui augmenterait votre risque d’hémorragie. Il est important de continuer à surveiller votre état de santé et de respecter vos visites chez le professionnel de la santé. Discutez de la nécessité de prendre d’autres médicaments pour prendre en charge votre hémophilie B ou de tout effet secondaire du traitement que vous pourriez présenter.

Risque de cancer du foie (carcinogénicité hépatocellulaire)

• HEMGENIX s’insérera dans les cellules de votre organisme et pourrait éventuellement s’insérer dans votre ADN. Cela pourrait contribuer à un risque de cancer, comme le cancer du foie. Bien que cela n’ait pas encore été signalé, cela demeure possible en raison de la nature du médicament. Vous devriez donc en discuter avec votre médecin.

• Si vous êtes un patient présentant des facteurs de risque de cancer du foie (vous présentez une cirrhose du foie, des lésions cicatricielles et un épaississement du foie, une hépatite B, une hépatite C ou une stéatose hépatique), votre professionnel de la santé surveillera votre santé hépatique chaque année pendant au moins 5 ans après l’administration d’HEMGENIX et procédera aux examens suivants :

  • échographie du foie;
  • analyses de sang annuelles pour vérifier l’augmentation des protéines (alpha-fœtoprotéine).

Éviter les dons de sang et les dons d’organes destinés aux greffes

Afin de s’assurer que l’ADN d’HEMGENIX n’est pas transféré de vous à une autre personne, vous ne pourrez pas faire don de sang, d’organes, de tissus ou de cellules après avoir été traité par HEMGENIX.

Autres mises en garde à connaître :

• Enfants et adolescents : HEMGENIX n’est pas recommandé chez les enfants ou les adolescents

  âgés de moins de 18 ans.

• Grossesse, allaitement et fertilité : HEMGENIX n’est pas destiné à être utilisé chez les femmes et il n’existe aucune donnée concernant HEMGENIX chez les femmes enceintes ou qui allaitent. • Conduite de véhicules et utilisation de machines : certains effets secondaires d’HEMGENIX peuvent affecter votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Vous devez attendre que les effets secondaires disparaissent avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

• Excrétion et contraception :

  • la substance active d’HEMGENIX peut être excrétée par le sang, le sperme et d’autres déchets organiques, un processus appelé « excrétion ».
  • Il est recommandé que vous et votre partenaire de sexe féminin utilisiez une méthode de contraception barrière appropriée pendant 2 ans à compter du traitement afin d’empêcher le transfert de l’ADN d’HEMGENIX à la descendance.

Men onnez à votre professionnel de la santé toute la médica on que vous prenez, y compris : médicaments, vitamines, minéraux, suppléments naturels ou produits de médecine parallèle.

• Les interactions entre HEMGENIX et d’autres médicaments, vitamines, minéraux, suppléments naturels ou produits de médecine alternative n’ont pas été établies.

Comment u liser HEMGENIX :

• HEMGENIX vous sera administré à l’hôpital sous la direc on d’un professionnel de la santé expérimenté et formé dans le traitement de l’hémophilie.
• HEMGENIX vous sera administré une seule fois par perfusion lente (gou e à gou e) dans une veine après dilu on avec une solu on de chlorure de sodium à 0,9 % (solu on saline normale). • Aucun ajustement posologique ne sera permis pour les affec ons médicales.
• Si vous avez des questions sur l’utilisation d’HEMGENIX, posez-les à votre professionnel de la santé.

Dose habituelle :

Votre professionnel de la santé déterminera la dose qui vous convient, en fonc on de votre poids corporel.

La dose est de 2 × 10¹³ copies du génome par kg de poids corporel, l’unité par laquelle on mesure la dose d’HEMGENIX.

Surdose :

Il n’existe aucune donnée d’étude clinique concernant le surdosage d’HEMGENIX.

Si vous pensez que vous ou une personne dont vous vous occupez avez pris trop d’HEMGENIX, contactez immédiatement votre professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital, votre centre an poison régional, ou le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669), même en l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

HEMGENIX n’est administré qu’une seule fois.

Effets secondaires possibles de l’u lisa on d’HEMGENIX :

Comme tout médicament, le présent médicament peut causer des effets secondaires, mais ces derniers ne touchent pas nécessairement tout le monde.

Voici certains des effets secondaires possibles que vous pourriez ressen r lorsque vous prenez HEMGENIX. Si vous ressentez des effets secondaires qui ne font pas par e de ce e liste, avisez votre professionnel de la santé.

Les effets secondaires suivants ont été observés dans le cadre d’études cliniques sur HEMGENIX :

Très courants (pouvant toucher plus de 1 pa ent sur 10)

• Manque d’énergie (fa gue)
• Céphalées
• Maladie pseudogrippale (maladie semblable à la grippe)
• Augmenta on des taux d’enzymes du foie dans le sang (alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase)
• Augmenta on des taux sanguins de créa ne phosphokinase, un enzyme (protéine) qui se trouve principalement dans le cœur, le cerveau et les muscles squele ques

Courants (pouvant toucher jusqu’à 1 pa ent sur 100)

• Étourdissements
• Maux de cœur (nausées)
• Sensa on de malaise généralisé (malaise)
• Augmenta on des taux sanguins de bilirubine (une substance de dégrada on jaune des globules rouges qui n’est pas bien éliminée par le foie)

Effets secondaires graves et mesures à prendre à leur égard

En cas de symptôme ou d’effet secondaire gênant non men onné dans le présent document ou d’aggrava on d’un symptôme ou d’un effet secondaire vous empêchant de vaquer à vos occupa ons quo diennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Déclara on des effets secondaires

Vous pouvez déclarer à Santé Canada des effets secondaires soupçonnés d’être associés à l’u lisa on des produits de santé de l’une des deux façons suivantes :

• En consultant la page Web sur la déclara on des effets indésirables (Canada.ca/medicament-instrument-declara on) pour savoir comment faire une déclara on en ligne, par courriel, ou par télécopieur; ou
• En téléphonant sans frais au 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous souhaitez obtenir des renseignements sur la prise en charge des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.

Nous vous recommandons de faire parvenir en copie conforme à CSL Behring Canada, tout courriel portant sur des effets secondaires soupçonnés à l’adresse électronique suivante :

AdverseRepor ng@CSLBehring.com

Conserva on :

Comme ce médicament sera administré dans un environnement clinique, le personnel clinique est responsable de l’entreposage adéquat du médicament avant et pendant son u lisa on, ainsi que de son élimina on appropriée. Les renseignements suivants sont des nés aux professionnels de la santé seulement.

• Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
• Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler.

• Conserver les fioles dans leur emballage d’origine pour les protéger de la lumière. • Une fois dilué dans une solu on de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injec on,

  HEMGENIX peut être conservé à une température comprise entre 15 °C et 25 °C dans la poche pour perfusion à l’abri de la lumière pendant une période maximale de 24 heures après la prépara on de la dose.

• N’u lisez pas ce médicament après la date de péremp on qui est indiquée sur l’é que e de la fiole et sur l’emballage après la men on « EXP ».

Contenu de l’emballage

HEMGENIX est disponible en fioles contenant 10 ml d’étranacogène dézaparvovec.

Le nombre total de fioles par emballage correspond aux exigences posologiques pour chaque pa ent, selon son poids corporel, et est indiqué sur l’emballage.

Pour en savoir plus sur HEMGENIX :

• Parlez-en avec votre professionnel de la santé.
• Consultez la monographie intégrale rédigée à l’inten on des professionnels de la santé, qui renferme également les Renseignements des nés aux pa ent·e·s. Ce document se trouve sur le site Web de Santé Canada : h ps://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/base-donnees-produits-pharmaceu ques.html; le site Web du fabricant : h ps://www.cslbehring.ca/, ou en téléphonant au 1-866-773-7721.

Le présent feuillet a été rédigé par CSL Behring Canada, Inc.

Date d’approba on : 2025-05-16