Idelvion : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ..................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ...................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 4

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique .................................................. 5

4.3 Reconstitution .......................................................................................................... 7

4.4 Administration ....................................................................................................... 10

4.5 Dose oubliée .......................................................................................................... 10

5 SURDOSAGE ............................................................................................................ 10

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ......... 10

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 12

7.1 Populations particulières ....................................................................................... 13

7.1.1 Femmes enceintes .................................................................................................. 13

7.1.2 Allaitement .............................................................................................................. 13

7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 13

7.1.4 Personnes âgées ...................................................................................................... 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 14

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ........................................... 14 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants ..................... 15

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ................. 15

8.3.1 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques – enfants 15

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives ..................................................................................................... 15

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .......................................... 15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 16

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses........................................................... 16

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................. 16

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 16

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 16

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 16

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ...................................................... 16

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 16

10.1 Mode d’action .................................................................................................. 16

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 16

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 17

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 20

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 20

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ......................................................................... 21

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 21

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 22

14.1 Essais cliniques par indication ......................................................................... 22

Prophylaxie et traitement systématiques des épisodes hémorragiques chez les PPT de > 12 ans ............................................................................................................................ 22

Prophylaxie et traitement systématiques des épisodes hémorragiques chez les PPT de < 12 ans ............................................................................................................................ 25

14.2 Immunogénicité ............................................................................................... 26

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 26

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 27

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 28

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

IDELVION (facteur IX de coagulation [recombinant], protéine de fusion albumine [rIX-FP]) est un facteur antihémophilique indiqué chez les patients atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) :

• en prophylaxie systématique, pour prévenir les épisodes hémorragiques ou en réduire la fréquence;
• en traitement et en prévention des épisodes hémorragiques;
• en traitement et en prévention des hémorragies périopératoires.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’IDELVION chez les patients pédiatriques ont été établies pour le traitement des patients atteints d’hémophilie B. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

1.2 Personnes âgées

Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières.

2 CONTRE-INDICATIONS

IDELVION, facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de fusion albumine (rIX-FP), est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à IDELVION, à l’un de ses ingrédients ou excipients, ou aux protéines de hamster. Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Le traitement avec IDELVION doit être commencé sous la surveillance d’un professionnel de la santé qui a de l’expérience avec le traitement de l’hémophilie B.

Il incombe au médecin traitant de déterminer si un traitement des hémorragies à domicile et une prophylaxie des hémorragies s’imposent chez un patient atteint d’hémophilie B. Le médecin doit s’assurer qu’une formation adéquate est prévue pour l’emploi du médicament par le patient et doit réévaluer le traitement régulièrement.

Administration intraveineuse après reconstitution seulement.

• Chaque fiole d’IDELVION a la puissance du FIX recombinant (rFIX) en unités internationales (UI)

  indiquées sur l’emballage et l’étiquette de la fiole.

• La posologie d’IDELVION et la durée du traitement dépendent de la gravité du déficit en FIX, de l’endroit et de l’étendue de l’hémorragie ainsi que de l’état et de la réponse clinique du patient. 4.2 Dose recommandée et modification posologique

Prophylaxie systématique

La dose recommandée est de 25 à 40 UI d’IDELVION par kg de poids corporel tous les 7 jours, ou 50 à 75 UI d’IDELVION par kg tous les 14 jours.

La posologie des patients de ≥ 18 ans dont la maladie est bien maîtrisée sous un schéma posologique sur 14 jours peut être modifiée pour passer à 100 UI d’IDELVION par kg tous les 21 jours.

Ajuster le schéma posologique en fonction de l’état et de la réponse clinique du patient.

Calcul de la dose requise

Le calcul de la dose d’IDELVION se fonde sur un constat empirique, à savoir que 1 UI d’IDELVION par kg de poids corporel provoque une hausse moyenne de la quantité de FIX dans le sang de 1,3 UI/dL (1,3 % de la normale) chez les sujets de 12 ans ou plus et de 1,0 UI/dL (1,0 % de la normale) chez les sujets de moins de 12 ans.

On détermine la dose d’IDELVION nécessaire au traitement d’un épisode hémorragique au moyen de la formule suivante :

Nombre d’unités (UI) à administrer = poids corporel (kg) x hausse désirée du FIX (% de la normale ou UI/dL) x (inverse de la récupération [UI/kg par UI/dL])

OU

Hausse du nombre d’UI/dl de FIX (ou % de la normale) = dose (UI) x récupération (UI/dL par UI/kg)/poids corporel (kg)

Régler la dose en fonction de l’état et de la réponse clinique du patient.

Patients de moins de 12 ans

Pour obtenir une récupération progressive de 1 UI/dL par 1 UI/kg, calculer la dose comme suit :

Dose (UI) = poids corporel (kg) x hausse désirée du FIX (UI/dL) x 1 dL/kg

Exemple

1. 1.

   On désire obtenir un taux maximal correspondant à 50 % de la normale chez un patient de

   20 kg atteint d’hémophilie B grave. La dose appropriée serait donc

   20 kg x 50 UI/dL x 1 dL/kg = 1000 UI.

2. 2. Une dose d’IDELVION de 1000 UI administrée à un patient de 25 kg devrait donner lieu à une hausse maximale de FIX de 1000 UI/25 kg x 1,0 (UI/dL par UI/kg) = 40 UI/dL (40 % de la normale) suite à l’injection.

Patients de 12 ans ou plus

Pour obtenir une récupération progressive de 1,3 UI/dL par 1 UI/kg, calculer la dose comme suit :

Dose (UI) = poids corporel (kg) x hausse désirée du FIX (UI/dL) x 0,77 dL/kg.

Exemple

1. 3.

   On désire obtenir un taux maximal correspondant à 50 % de la normale chez un patient de

   80 kg atteint d’hémophilie B grave. La dose appropriée serait donc 80 kg x 50 UI/dL x 0,77 dL/kg = 3080 UI.

2. 4. Une dose d’IDELVION de 2000 UI administrée à un patient de 80 kg devrait donner lieu à une hausse maximale de FIX de 2000 UI x 1,3 (UI/dL par UI/kg)/80 kg = 32,5 UI/dL (32,5 % de la normale) suite à l’injection.

Traitement et prévention des épisodes hémorragiques et prise en charge périopératoire

On trouve dans le Tableau 1 et le Tableau 2 un guide posologique sur l’emploi d’IDELVION pour le traitement et la prévention des épisodes hémorragiques, d’une part, et la prise en charge périopératoire, d’autre part. On doit s’assurer d’atteindre le taux d’activité FIX et le maintenir pendant la période indiquée. Le taux sanguin de FIX recommandé s’applique aux adultes comme aux patients pédiatriques (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Tableau 1 – Posologie pour le traitement et la prévention des épisodes hémorragiques

Tableau 2 – Posologie pour la prise en charge périopératoire

4.3 Reconstitution

Tableau 3 – Volume de diluant pour la reconstitution

• Reconstituer IDELVION suivant une méthode aseptique au moyen du diluant fourni dans la trousse.
• Ne pas utiliser IDELVION après la date de péremption inscrite sur l’étiquette du flacon et sur la boîte.
• Examiner la solution reconstituée à l’œil nu en recherchant la présence de particules ou une décoloration avant de l’administrer. La solution doit être un liquide clair de couleur jaune à incolore et exempte de particules visibles. Ne pas utiliser la solution si elle est décolorée ou contient des particules.

Les procédures décrites au Tableau 4 sont des instructions générales pour la préparation et la reconstitution d’IDELVION.

Tableau 4 – Instructions pour la reconstitution d’IDELVION

• Nettoyer le(s) site(s) d’injection en utilisant une préparation antiseptique pour la peau.

  Laisser sécher chaque point d’injection avant de poursuivre.

• Insérer l’aiguille dans la veine.
• Vérifier que l’aiguille est bien placée.
• Administrer IDELVION dans la veine par injection intraveineuse lente.

4.4 Administration

• Ne pas mélanger IDELVION avec d’autres médicaments.
• Administrer IDELVION par injection intraveineuse. La vitesse d’administration doit être déterminée en fonction du bien-être et confort du patient.
• Administrez IDELVION suivant une méthode aseptique.
• Administrez IDELVION à la température ambiante.

• Pour l’injection d’IDELVION, l’utilisation des trousses d’administration fournies est recommandée.

  Sinon, l’échec de la thérapie peut avoir lieu en raison de l’adsorption du facteur IX à la paroi interne de certains autres équipements pour solution injectable.

• Une précaution à prendre avec tous les produits coagulants : le sang ne doit pas pénétrer dans la seringue en raison du risque de formation d’un caillot de fibrine.
• IDELVION est destiné à un usage unique seulement. Éliminer tout produit non utilisé ainsi que tous les articles nécessaires à l’administration du traitement après chaque injection conformément aux exigences locales.
• Il est fortement recommandé de consigner le nom et le numéro de lot du produit lors de chaque administration d’IDELVION pour ainsi maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

4.5 Dose oubliée

Sans objet

5 SURDOSAGE

Aucun symptôme lié au surdosage n’a été signalé chez un patient traité par IDELVION.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 5 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

IDELVION, facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de fusion albumine (rIX FP), se présente sous forme de poudre lyophilisée stérile, apyrogène et sans agent de conservation, à reconstituer avec de l’eau stérile pour solutions injectables (diluant) aux fins d’administration intraveineuse. Il est offert en flacon à usage unique contenant la quantité d’activité réelle de FIX imprimée sur l’étiquette du flacon et sur la boîte du produit, exprimée en unités internationales (UI). Le contenu nominal de chaque flacon est de 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3500 UI d’IDELVION à reconstituer dans le volume d’Eau stérile pour préparations injectables (diluant) fourni (voir la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.3 Reconstitution).

L’emballage contient un flacon à usage unique d’IDELVION, un flacon d’Eau stérile pour préparation injectable (diluant), un dispositif de transfert à filtre Mix2Vial^® et une boîte intérieure. La boîte intérieure contient une seringue et un nécessaire de perfusion.

Après reconstitution de la poudre lyophilisée, on obtient, quelle que soit la teneur, une solution claire allant de jaune à incolore. On trouve dans le Tableau 6 la concentration des excipients suivant le format du produit.

Tableau 6 – Excipients contenus dans chaque composition nominale d’IDELVION après reconstitution dans de l’Eau stérile pour préparations injectables

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cardiovasculaire

En raison du risque potentiel de complications thrombotiques associées à l’utilisation de produits qui contiennent du FIX, la surveillance clinique des premiers signes de coagulopathies thrombotiques et consomptives devrait être initiée à l’aide d’analyses biologiques appropriées lors de l’administration de ce produit aux patients avec des maladies hépatiques, aux patients ayant subi des chirurgies, aux nouveau-nés, ou aux patients présentant des risques de phénomène thrombotique ou de coagulation intravasculaire disséminée (CID). Dans tous ces cas, les bénéfices du traitement avec IDELVION doivent être évalués contre les risques de ces complications.

Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie, ont été signalées avec IDELVION. Si des signes ou des symptômes d’anaphylaxie ou d’hypersensibilité (dont l’urticaire, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, la respiration sifflante, l’hypotension et la réaction anaphylactique) se manifestent, cesser immédiatement l’administration du médicament et prendre les mesures médicales appropriées. Étant donné le risque de réaction allergique associé aux préparations de FIX, il est recommandé que la première administration du produit se fasse sous surveillance médicale où des soins médicaux appropriés pour les réactions allergiques peuvent être fournis.

L’ingrédient actif, le facteur IXr-PF, est une protéine purifiée dérivée d’une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Il est donc possible qu’un patient traité par ce produit développe une hypersensibilité à ces protéines mammaliennes non humaines.

Inhibiteurs du facteur IX

La formation d’inhibiteurs anti FIX chez certains patients recevant un traitement de substitution de FIX pour l’hémophilie B, y compris IDELVION, a été signalée. Rechercher régulièrement la présence d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) soit par l’observation clinique, soit par la réalisation d’épreuves de laboratoire. Si l’activité plasmatique en FIX attendue n’est pas atteinte, ou si le traitement ne maîtrise pas les hémorragies malgré l’administration d’une dose appropriée, faire une requête pour un test Bethesda pour déceler la présence d’un inhibiteur et obtenir un titre d’anticorps. Communiquer avec une clinique spécialisée dans le traitement de l’hémophilie si une dose auparavant efficace ne parvient plus à maîtriser les hémorragies. En cas de réaction allergique, rechercher la présence d’un inhibiteur. Demeurer à l’affût de signes et de symptômes d’hypersensibilité aiguë, surtout au cours des premières phases de l’exposition au produit.

Surveillance et tests de laboratoire

Mesurer l’activité FIX dans le plasma au moyen d’une épreuve de coagulation en une étape afin de confirmer l’obtention et le maintien d’un taux suffisant de FIX. Le type de réactif utilisé pour la détermination du temps de céphaline activée (TCA) peut influer sur les résultats de cette épreuve. Il est recommandé, dans la mesure du possible, d’utiliser le même laboratoire et les mêmes réactifs pour l’épreuve TCA en une étape pour mesurer l’activité du FIX d’un patient pendant la durée de son traitement. Si des changements sont apportés à l’épreuve en une étape (c.-à-d. le laboratoire, les réactifs et l’équipement), tout changement signalé dans l’activité du FIX pourrait être attribuable à ces changements plutôt qu’à un changement réel dans l’activité du FIX par rapport aux mesures précédentes de l’activité du FIX. Il y a tout lieu de penser que le niveau d’activité sera sous-estimé si on réalise l’épreuve de coagulation en une étape au moyen d’un réactif à base de kaolin ou d’Actin FS.

Si l’activité plasmatique en FIX attendue n’est pas atteinte, ou si la dose recommandée d’IDELVION ne maîtrise pas les hémorragies, demander un test de Bethesda pour déterminer si des inhibiteurs anti-FIX se sont formés.

Rénal

Le syndrome néphrotique a été observé suite à des efforts d’induction de tolérance immunitaire en utilisant des produits qui contiennent du FIX chez les patients avec l’hémophilie B qui ont des inhibiteurs au facteur IX. L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation d’IDELVION pour l’induction de tolérance immunitaire n’ont pas été établies.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Aucune étude n’a été menée sur la toxicité d’IDELVION quant à la reproduction et le développement chez l’animal. Toutefois, lors des études de toxicologie portant sur l’administration répétée chez l’animal, les examens pathologiques macroscopiques et microscopiques n’ont révélé aucun effet délétère sur les organes reproducteurs. Les effets du traitement sur la fertilité n’ont pas été étudiés.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude n’a été menée sur la toxicité d’IDELVION quant à la reproduction et le développement chez l’animal. On ignore si IDELVION peut faire du tort au fœtus lorsqu’on l’administre à une femme enceinte ou s’il peut nuire à la fertilité. L’hémophilie B étant rare chez la femme, on ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation du FIX pendant la grossesse. IDELVION ne doit être administré à la femme enceinte que s’il est clairement nécessaire.

7.1.2 Allaitement

IDELVION ne doit être donné aux mères qui allaitent que s’il est clairement nécessaire. Aucune étude n’a été réalisée sur les effets d’IDELVION sur la lactation. On ignore si IDELVION passe dans le lait maternel. La prudence s’impose lors de l’administration d’IDELVION à une femme qui allaite.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Au cours des essais cliniques auxquels 34 sujets de moins de 18 ans ont participé, l’administration prophylactique d’IDELVION tous les 7, 10 et 14 jours a prévenu avec efficacité les épisodes hémorragiques spontanés nécessitant un traitement (voir la section 14 ESSAIS CLINIQUES). Comme constaté à l’examen du profil pharmacocinétique, la demi-vie d’IDELVION est, en moyenne, 5 fois plus longue que celle d’une préparation de produit FIX homologuée de durée de vie régulière. Les données viennent étayer une fréquence d’administration allant de tous les 7 jours à tous les 14 jours chez les patients de moins de 18 ans. Aucune différence apparente n’a été constatée quant au profil d’innocuité entre les sujets de moins de 18 ans et les adultes (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES). La récupération différentielle a semblé légèrement plus faible et la clairance en fonction du poids corporel, plus élevée, chez les enfants et les adolescents que chez les adultes (voir la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

7.1.4 Personnes âgées

Les études cliniques sur IDELVION ne comptaient aucun sujet de plus de 65 ans; il n’a donc pas été déterminé si ces patients réagissaient différemment au produit.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus couramment rapportés (fréquence ≥ 1 %) lors des essais cliniques ont été les céphalées et les étourdissements.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Patients préalablement traités (PPT)

114 patients préalablement traités ont été évalués (soit ≥ 100 jours d’exposition à une préparation de FIX) dans le cadre de 5 essais prospectifs multicentriques ouverts sur IDELVION. Un total de 16 326 injections réparties sur une durée médiane de 1 543,5 jours (gamme de 25 à 2 565 jours) ont été administrées; le nombre médian d’UI par injection était de 3 835,29 (gamme de 849,8 à 8 852,3 UI). La quantité totale médiane de rIX-FP administrée s’est établie à 445 128,0 UI (gamme de 1 900,0 à 1 607 781,3).

Trois patients se sont retirés de l’essai en raison d’un effet indésirable (céphalée, réaction liée à la perfusion, élévation de la gamma-glutamyl transférase). Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le FIX n’ont pas été décelés, dans le cadre d’essais cliniques sur IDELVION qui ont inclus des patients préalablement traités. Les réactions indésirables observées dans >0,5% des sujets figurent au Tableau 7.

Aucun anticorps dirigés contre les protéines de cellules-hôtes CHO n’ont été décelés chez les sujets traités par IDELVION. Aucun cas de réaction anaphylactique ni de thrombose n’a été signalé.

Tableau 7 – Sommaire des effets indésirables (PPT)

Légende : La fréquence des effets indésirables est basée sur le pourcentage d’événements indésirables liés au rFIX-FP observés au cours des études cliniques. Elle est estimée par patient et catégorisée comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000).

Patients non préalablement traités (PNPT)

Dans le cadre d’une étude portant sur des PNPT, 8,3 % des patients ont produit des inhibiteurs du facteur IX lorsqu’ils ont reçu IDELVION (1 patient sur 12).

Dans l’étude terminée menée auprès de patients non préalablement traités (PNPT), 11 des 12 PNPT ont présenté un total de 137 événements indésirables apparus en cours de traitement, la plupart étant légers ou modérés. Deux PNPT ont présenté 5 événements considérés comme liés à IDELVION.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Pour les données pédiatriques, consulter la section 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Sans objet

8.3.1 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques – enfants

Sans objet

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives

Sans objet

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Parce que ces effets indésirables sont signalés après la commercialisation sur une base volontaire et qu’ils proviennent d’une population d’une taille inconnue, il n’est pas toujours possible de procéder à une estimation fiable de leur fréquence ou d’établir un lien de cause à effet avec l’exposition au produit.

L’effet indésirable suivant a été observé depuis la commercialisation d’IDELVION. Cette liste n’inclut pas les effets indésirables déjà rapportés au cours des études cliniques avec IDELVION (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, sous-section 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

• Troubles hématologiques et du système lymphatique : Inhibition du FIX/développement d’inhibiteurs

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Sans objet

9.3 Interactions médicament-comportement

Sans objet

9.4 Interactions médicament-médicament

Il n’y a pas d’interactions connues entre IDELVION et d’autres médicaments. Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été menée.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

IDELVION est une protéine recombinante qui remplace temporairement le facteur IX de coagulation manquant qui est nécessaire à une hémostase efficace. IDELVION est composé du facteur IX de coagulation recombinant fusionné génétiquement et d’une albumine recombinante. IDELVION offre une durée d’action prolongée en raison de la prolongation de la demi-vie lorsqu’il est fusionné à l’albumine, dont la demi-vie intrinsèque est plus longue que celle des produits recombinants de facteur IX à demi-vie standard. IDELVION demeure intact dans la circulation sanguine jusqu’à l’activation du FIX. Au moment du clivage de l’albumine, le FIX activé (FIXa) est relâché au besoin pour la cascade de coagulation.

10.2 Pharmacodynamie

L’hémophilie B est un trouble congénital de la coagulation sanguine lié au chromosome X qui touche principalement les hommes et résulte d’une diminution de l’activité du FIX causée par un déficit en FIX ou le mauvais fonctionnement du FIX. Elle peut entraîner des saignements abondants dans les articulations, les muscles ou les organes internes, survenant spontanément ou à la suite d’un accident ou d’une intervention chirurgicale. Le traitement de substitution permet d’augmenter la quantité de FIX présente dans le plasma, corrigeant provisoirement le déficit et la tendance hémorragique.

Le FIX est activé par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque de même que par le facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation. De concert avec le facteur VIII activé, le FIX activé entraîne l’activation du facteur X. Cette séquence d’activation conduit éventuellement à la transformation de la prothrombine en thrombine. À son tour, la thrombine transforme le fibrinogène en fibrine, puis le caillot peut se former.

L’administration d’IDELVION augmente la quantité de FIX dans le plasma et peut corriger temporairement les troubles de la coagulation chez les patients atteints d’hémophilie B.

10.3 Pharmacocinétique

Adultes (≥ 18 ans)

Le comportement pharmacocinétique d’IDELVION a été étudié après des injections intraveineuses de doses uniques de 25, 50, 75 et 100 UI/kg. Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués selon l’activité FIX dans le plasma, mesurée au moyen du dosage chronométrique en un temps. Les échantillons de sang utilisés pour les analyses pharmacocinétiques ont été prélevés avant et jusqu’à 504 heures (21 jours) après l’administration du médicament.

On trouve dans le Tableau 8 les valeurs pharmacocinétiques obtenues après une dose unique d’IDELVION de 25 UI/kg, 50 UI/kg, 75 UI/kg ou 100 UI/kg.

Tableau 8 – Paramètres pharmacocinétiques (moyenne arithmétique, % de CV) obtenus après l’injection d’une dose unique d’IDELVION de 25 UI/kg, 50 UI/kg, 75 UI/kg ou 100 UI/kg

a : Corrigée en fonction des taux initiaux

b : Intervalle estimatif avant l’obtention d’une activité FIX médiane se maintenant durablement au-dessus du pourcentage fixé RP : récupération progressive notée 30 minutes après l’injection; ASC : aire sous la courbe de l’activité FIX en fonction du temps; t1/2 : demi-vie; TRM : temps de résidence moyen; CL : clairance pondérée en fonction du poids corporel; Vss : volume de distribution à l’état d’équilibre pondéré en fonction du poids corporel.

Lors de l’étude pivot, après l’administration d’une dose unique d’IDELVION de 50 UI/kg, on a observé une demi-vie dans le sang plus longue, une aire sous la courbe de l’activité FIX en fonction du temps plus étendue, une clairance plus faible et une récupération progressive plus importante qu’après l’administration d’un produit de substitution de FIX à demi-vie standard. La récupération progressive moyenne (% de CV) d’IDELVION s’est établie à 1,30 (23,8 %), valeur supérieure à celle du produit de FIX précédent (pdFIX ou rFIX; 1,00 [25,7 %]). Ainsi, 1 UI/kg d’IDELVION produit une hausse moyenne de 1,30 UI/dL de la quantité de FIX dans le sang.

Les évaluations pharmacocinétiques réitérées réalisées sur une période ayant atteint 30 semaines démontrent un profil pharmacocinétique stable et une récupération progressive constante. Le taux d’activité du facteur IX moyen au 21^e jour suivant l’administration d’une dose unique d’IDELVION de 100 UI/kg était de 6,4 %. Le taux d’activité du facteur IX moyen au 14^e jour suivant l’administration d’une dose unique d’IDELVION de 75 UI/kg était de 6,65 %. Le taux d’activité du facteur IX moyen au 7^e, au 10^e et au 14^e jour suivant l’administration d’une dose unique d’IDELVION de 50 UI/kg était de 13,76 %, 9,59 % et 6,1 %, respectivement. Le taux d’activité du facteur IX moyen au 7^e, au 10^e et au 14^e jour suivant l’administration d’une dose unique d’IDELVION de 25 UI/kg était de 8,62 %, 5,02 % et 2,96 %, respectivement.

PPT (< 18 ans)

Les paramètres pharmacocinétiques du rIX-FP ont été évalués chez 5 adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) et 27 enfants (âgés de 1 à < 12 ans) qui avaient reçu 50 UI/kg d’IDELVION par injection intraveineuse dans le cadre d’études multicentriques ouvertes. Des échantillons ont été recueillis aux fins d’analyses pharmacocinétiques avant l’administration du produit, puis à divers moments jusqu’à 336 heures (14 jours) après l’administration du médicament.

Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques obtenues chez 32 sujets de 1 à < 18 ans se retrouvent dans le Tableau 9. L’estimation de ces paramètres est fondée sur de l’activité du FIX dans le plasma en fonction du temps. La récupération progressive a semblé légèrement plus faible et la clairance en fonction du poids corporel, plus élevée, chez les enfants que chez les adultes.

Tableau 9 – Comparaison des paramètres pharmacocinétiques selon le groupe d’âge (moyenne arithmétique, % de CV) obtenues après l’injection d’une dose unique d’IDELVION de 50 UI/kg

a : Corrigée en fonction des taux initiaux

RP : récupération progressive notée 30 minutes après l’injection; ASC : aire sous la courbe de l’activité FIX en fonction du temps; t1/2 : demi-vie; TRM : temps de résidence moyen; CL : clairance pondérée en fonction du poids corporel; Vss : volume de distribution à l’état d’équilibre pondéré en fonction du poids corporel.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

• Conserver le produit à une température de +2 °C à +25 °C. Ne pas congeler.
• IDELVION est stable jusqu’à la date de péremption qui est indiquée sur son emballage extérieur et sur l’étiquette du flacon.
• Conserver le flacon d’IDELVION dans son emballage d’origine pour le protéger de la lumière.

Une fois reconstitué, le produit doit être administré immédiatement ou dans un délai maximal de 3 heures.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Facteur IX de coagulation (recombinant), protéine de fusion albumine (rIX-FP)

Nom chimique : Albutrépénonacog alfa

Formule moléculaire et masse moléculaire : Le rIX-FP pleine longueur est exprimé en un glycopeptide à chaîne unique constitué de 1018 acides aminés et ayant un poids moléculaire de ~125 kDa.

Formule de structure : La séquence primaire d’acides aminés est comparable à la forme allélique Thr148 la plus abondante dans le FIX natif. Le rIX-FP est issu de la fusion génétique d’une albumine humaine recombinante et d’un FIX recombinant. L’ADN complémentaire (ADNc) du FIX a été lié à l’ADNc de l’albumine humaine au moyen d’une séquence de liaison clivable dérivée du FIX, prolongée par un résidu de proline N-terminal.

Propriétés physicochimiques : La substance médicamenteuse purifiée est une solution jaune à incolore exempte de particules visibles. Elle renferme une concentration minimale de 8 mg/mL de protéine ayant une activité spécifique d’au moins 53 UI/mg.

Norme pharmaceutique : Le nombre d’unités du FIX administrées est exprimé en unités internationales (UI), conformément à la norme de l’OMS en vigueur relativement aux produits contenant le FIX. Une (1) UI d’activité de FIX dans le plasma équivaut à la quantité de FIX contenue dans un (1) mL de plasma humain normal. L’activité plasmatique en FIX s’exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) ou en UI (par rapport à une norme internationale applicable au FIX dans le plasma).

Caractéristiques du produit :

IDELVION est composé du facteur IX de coagulation recombinant fusionné génétiquement et d’une albumine recombinante. La fusion de l’ADNc de l’albumine humaine à l’ADNc du facteur IX de coagulation humain (FIX) permet la production d’une seule protéine recombinante et assure l’homogénéité du produit en évitant la conjugaison chimique. La portion rFIX est identique à la forme allélique Thr148 du FIX d’origine plasmatique. La séquence de liaison clivable entre le rFIX et les molécules d’albumine est dérivée du peptide d’activation endogène du FIX natif. Le rIX-FP demeure intact dans le sang jusqu’à l’activation du FIX, où l’albumine est relâchée par clivage, libérant le FIX activé (FIXa) seulement quand il est nécessaire pour la cascade de coagulation.

Aucune protéine d’origine humaine ou animale n’est ajoutée au cours des étapes de fabrication et de préparation d’IDELVION. IDELVION est une glycoprotéine constituée de 1018 acides aminés sécrétés par une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) issue du génie génétique. La lignée CHO sécrète le rIX-FP dans un milieu de culture chimiquement caractérisé exempt d’hormones avec l’exception de l’insuline humaine recombinante, et le rIX-FP est purifié par un processus de chromatographie ne nécessitant pas le recours à une étape d’anticorps monoclonal. La séquence de liaison est dérivée du peptide d’activation du FIX natif. Le procédé de fabrication comprend trois méthodes validées de réduction virale. Deux de ces trois étapes de réduction, soit le traitement par solvant-détergent et l’élimination des virus par filtration (la nanofiltration), sont dédiées à cette seule fin. Des traces de protéines de hamster peuvent être présentes dans le produit final d’IDELVION.

Pour déterminer la puissance en unités internationales (UI), on procède à un dosage chronométrique en un temps in vitro fondé sur le temps de céphaline activée (TCA), calibré selon la norme internationale du l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) visant les concentrés de FIX.

Inactivation virale

Le procédé de fabrication comprend deux méthodes orthogonales dédiées à la réduction virale, dont la nanofiltration.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Prophylaxie et traitement systématiques des épisodes hémorragiques chez les PPT de > 12 ans

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

L’efficacité, le comportement pharmacocinétique et l’innocuité d’IDELVION ont été évalués dans le cadre d’une étude clinique prospective, multicentrique et sans insu qui a comparé le traitement des épisodes hémorragiques (sur demande) à la prophylaxie hebdomadaire systématique. L’efficacité hémostatique a été évaluée pour le traitement sur demande et la maîtrise des épisodes hémorragiques, et la prophylaxie systématique une fois tous les 7, 10 ou 14 jours, et pour la prise en charge périopératoire des interventions chirurgicales, dentaires ou autres interventions effractives majeures ou mineures. Les paramètres pharmacocinétiques d’IDELVION ont été évalués chez tous les sujets de l’étude pivot, sauf ceux qui avaient terminé une évaluation pharmacocinétique lors d’une étude antérieure.

Au total, 63 patients préalablement traités (PPT) de sexe masculin atteints d’hémophilie B grave (activité FIX endogène ≤ 2 %) et âgés de 12 à 61 ans (médiane : 30 ans) ont reçu IDELVION pendant une période ayant atteint jusqu’à 27 mois. Quarante (40) sujets du groupe « prophylaxie » ont fait l’objet d’une prophylaxie hebdomadaire systématique à une dose initiale de 35 à 50 UI/kg; au terme du traitement prophylactique hebdomadaire, la dose médiane d’IDELVION s’établissait à 40 UI/kg. Après 26 semaines environ de prophylaxie hebdomadaire, 26 des 40 sujets précités sont passés à une prophylaxie systématique tous les 10 ou 14 jours à raison de 50 à 75 UI/kg d’IDELVION.

Par ailleurs, 23 sujets du groupe traité sur demande ont reçu IDELVION, administré au besoin pour le traitement d’épisodes hémorragiques, et après environ 26 semaines de traitement épisodique, 19 sujets sont passés à la prophylaxie hebdomadaire. Un sujet devant être opéré pendant l’essai pouvait être admis à la sous-étude sur la prise en charge périopératoire. Référez-vous à la sous-rubrique Prise en charge périopératoire pour les résultats.

Dans l’étude de prolongation ouverte, 11 PPT de ≥ 18 ans sur 54 sont passés à un schéma prophylactique prolongé d’une administration tous les 21 jours après 6 mois de traitement stable avec le schéma sur 14 jours. Un sujet devant être opéré pendant l’essai pouvait être admis à la sous-étude sur la prise en charge périopératoire. Référez-vous à la sous-rubrique Prise en charge périopératoire ci-dessous pour connaître les résultats.

Résultats de l’étude

Selon un plan avec paires appariées, l’administration d’IDELVION à titre prophylactique a donné lieu à une réduction médiane du nombre d’hémorragies spontanées par année (fréquence annualisée des hémorragies spontanées [FAHs]) de 93,5 % par rapport à son administration sur demande (intervalle interquartile [IIQ] : 89,3 %; 100 %). Au Tableau 10 se retrouve une comparaison de la FAHs et de la fréquence annualisée des hémorragies (FAH) chez 19 sujets chez lesquels l’efficacité a pu être évaluée.

Tableau 10 – Comparaison de la fréquence annualisée des hémorragies des sujets sous traitement sur demande et sous prophylaxie hebdomadaire

^* Selon un plan avec paires appariées

^† Le total inclut les hémorragies spontanées ainsi que celles d’origine traumatique

IIQ : intervalle interquartile, selon les 25^e et 75^e centiles; é.-t. : écart-type. Les sujets chez lesquels on pouvait évaluer l’efficacité étaient ceux qui avaient reçu au moins une dose du traitement sur demande et une dose du traitement prophylactique.

Selon un plan avec paires appariées pour la FAHs, l’efficacité des traitements prophylactiques tous les 7 jours ainsi que tous les 14 jours a été démontrée. Le Tableau 11 montre la FAHs chez les sujets soumis à une prophylaxie hebdomadaire et à une prophylaxie tous les 14 jours.

Tableau 11 - Comparaison de la fréquence annualisée des hémorragies spontanées selon le schéma prophylactique

^* Selon un plan avec paires appariées IIQ : intervalle interquartile; é.-t. : écart-type Le schéma sur 21 jours était non inférieur au schéma sur 7 jours en ce qui a trait à la diminution de la FAHs (Tableau 12) et de la FAH.

Tableau 12 – Fréquence annualisée des hémorragies spontanées associée au schéma sur 21 jours (PPT ≥ 18 ans) lors de l’étude de prolongation par rapport à celle associée au schéma sur 7 jours

Remarques : Pour le schéma prophylactique sur 7 jours, les données de l’étude de prolongation ont été combinées à celles de l’étude pivot. Résultats provenant de PPT ayant été sous chaque schéma pendant ≥ 12 semaines.

Au total, 358 épisodes hémorragiques ont été traités par IDELVION; 93,6 % des hémorragies ont été jugulées à l’aide de 1 injection et 98,6 %, à l’aide d’au plus 2 injections. Les sujets évaluaient eux-mêmes la réponse à chaque injection, 24 heures après son administration, dans un journal électronique. Pour chaque épisode hémorragique, le chercheur évaluait l’efficacité globale du traitement sur une échelle en 4 points.

On présente, dans le Tableau 13 l’efficacité dans le traitement des épisodes hémorragiques.

Tableau 13 –- Efficacité* dans le traitement des épisodes hémorragiques

* Excellent : Soulagement de la douleur et/ou amélioration non équivoque des signes objectifs d’hémorragie et pas de perfusion supplémentaire nécessaire pour l’obtention de l’hémostase; Bonne : Soulagement indéniable de la douleur et/ou nette amélioration des signes d’hémorragie environ 8 heures après la première perfusion, mais nécessité d’une seconde perfusion non exclue; Modérée : Effet favorable probable ou léger, et plus de deux perfusions nécessaires pour l’obtention de l’hémostase; Médiocre ou nulle : Amélioration nulle ou aggravation, intervention hémostatique supplémentaire nécessaire. La réponse a été évaluée environ 24 heures après le traitement.

Prophylaxie et traitement systématiques des épisodes hémorragiques chez les PPT de < 12 ans

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

L’efficacité d’IDELVION a été évaluée dans le cadre d’une étude de phase 3 au cours de laquelle 27 PPT masculins âgés de 1 à 10 ans (âge médian de 6,0 ans), dont 12 patients de < 6 ans, ont reçu IDELVION en prophylaxie et pour le traitement des épisodes hémorragiques. Les 27 patients ont reçu une prophylaxie hebdomadaire par IDELVION pendant une durée moyenne de la participation à l’étude de 13,1 mois (9, 18 mois). Un sujet devant être opéré pendant l’essai pouvait être admis à la sous-étude sur la prise en charge périopératoire. Référez-vous à la sous-rubrique Prise en charge périopératoire pour les résultats.

Dans l’étude de prolongation ouverte, 8 des 24 PPT de < 12 ans sont passés à un schéma posologique d’une administration tous les 14 jours après 6 mois de traitement stable avec le schéma sur 7 jours. Un sujet devant être opéré pendant l’essai pouvait être admis à la sous-étude sur la prise en charge périopératoire. Référez-vous à la sous-rubrique Prise en charge périopératoire pour les résultats.

Résultats de l’étude

Le schéma prophylactique hebdomadaire systématique par le rIX-FP a été efficace pour la prévention des épisodes hémorragiques. La FAH (tous les épisodes hémorragiques) et la FAHs médianes (Q1, Q3) pendant la prophylaxie pour la population de l’analyse d’efficacité ont été respectivement de 3,12 (0,91; 5,91) et 0,00 (0,00; 0,91) épisode(s) hémorragique(s)/patient/an. On a observé, au cours de l’étude, une résolution dans les articulations cibles (définies comme les articulations ayant présenté 3 hémorragies spontanées ou plus dans une seule articulation sur une période de 6 mois consécutifs) signalées chez 3 patients avant l’admission à l’étude. Tous les patients ont continué de recevoir la prophylaxie hebdomadaire systématique tout au long de l’étude.

La majorité (94; 88,7 %) des 106 épisodes hémorragiques ont été traités à l’aide d’une seule injection; 103 (97,2 %) ont été traités à l’aide d’une ou deux injections. L’efficacité hémostatique à la résolution des hémorragies a été évaluée comme excellente ou bonne pour 96 % des épisodes hémorragiques traités.

L’utilisation du schéma sur 14 jours chez des enfants a confirmé sa non-infériorité au schéma sur 7 jours en ce qui a trait à la diminution de la FAHs (Tableau 14) et de la FAH.

Tableau 14 – Fréquence annualisée des hémorragies spontanées associée au schéma sur 14 jours (PPT < 12 ans) lors de l’étude de prolongation par rapport à celle associée au schéma sur 7 jours

Remarques : Pour le schéma prophylactique sur 7 jours, les données de l’étude de prolongation ont été combinées à celles de l’étude pivot. Résultats provenant de PPT ayant été sous chaque schéma pendant ≥ 12 semaines.

Prise en charge périopératoire

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Voir ci-dessus la section Prophylaxie et traitement systématiques des épisodes hémorragiques chez les PPT de > 12 ans et la section Prophylaxie et traitement systématiques des épisodes hémorragiques chez les PPT de < 12 ans.

Résultats de l’étude

Un total de 21 patients (âgés de 5 à 59 ans) ont reçu IDELVION pour une prise en charge périopératoire lors de 30 interventions chirurgicales dans le cadre des deux études pivots et de l’étude de prolongation. Les doses ont été personnalisées en fonction des valeurs pharmacocinétiques et de la réponse clinique obtenues chez le patient. Ces interventions chirurgicales incluaient 15 chirurgies orthopédiques, une double mastectomie liposuccion (n = 1), deux hémorroïdectomies (n = 2), une rhinoplastie, résection sous-muqueuse et turbinectomie inférieure (n = 1), deux circoncisions (n = 2), une réparation de hernie ombilicale et circoncision (n = 1), cinq extractions de dents (n = 5), une embolisation de varicocèle (n = 1), une excision de nævus pigmentaire (n = 1) et une résection muqueuse endoscopique (n = 1).

Un seul bolus périopératoire a été utilisé lors de 96,7 % (n = 29) des interventions chirurgicales. L’efficacité hémostatique d’au moins 95,5 % des interventions chirurgicales a été évaluée comme excellente ou bonne. Au cours de la période postopératoire de 14 jours, les patients ont reçu entre 0 et 11 perfusions et la consommation de FIX a variée entre 0 et 444,1 UI/kg. Six des patients ayant subi une intervention chirurgicale ont reçu leur congé du centre de traitement chirurgical le jour même.

14.2 Immunogénicité

Voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Le programme d’études toxicologiques a été mené au moyen de doses uniques ou réitérées administrées en bolus à des rongeurs et à d’autres espèces animales. Les rats et les singes ont été retenus, d’une part parce que ce sont les animaux habituellement choisis pour ce type d’études toxicologiques et d’autre part, parce le rIX-FP exerce son activité pharmacologique chez ces espèces.

Le macaque de Buffon et le rat ont bien toléré, sans manifestation de toxicité significative, une dose unique de rIX-FP ayant atteint 500 UI/kg administrée en bolus intraveineux. La dose sans effet nocif observable (DSENO) a été établie à 500 UI/kg chez les deux espèces.

Les études sur l’administration réitérée (28 jours) reflètent la réalité clinique, à savoir les multiples traitements qu’impose l’hémophilie B. En raison d’une réponse immunitaire attendue contre les protéines humaines hétérologues, un sacrifice intérimaire a été pratiqué au 6^e jour. Dans l’ensemble, le rIX-FP, injecté par voie intraveineuse pendant 28 jours consécutifs à des doses qui ont atteint 500 UI/kg/jour, a été bien toléré chez le rat; aucun signe de toxicité n’a été noté, et, dans le cadre de cette étude, la DSENO a été de 500 UI/kg.

Les mêmes observations ont été faites après l’administration de multiples doses au macaque de Buffon, et la DSENO a été établie, cette fois encore, à 500 UI/kg.

L’évaluation de la tolérance locale était prévue dans les études tant avec dose unique qu’avec doses réitérées, chez le rat et le singe. De plus, une autre étude a été menée sur la tolérance locale, cette fois chez le lapin; l’absence de signe local ou général de réaction au traitement a amené les chercheurs à conclure que la tolérance locale du rIX-FP était bonne à la suite d’injections intraveineuses en bolus réitérées chez le rat et le macaque de Buffon, et à la suite d’une administration intraveineuse, intra-artérielle et périveineuse unique chez le lapin.

Le potentiel thrombogène du rIX-FP a été évalué chez le lapin, suivant un modèle de Wessler en stase veineuse modifié, d’usage courant pour l’étude de la thrombogénicité. Aucun signe d’activité thrombogène n’a été décelé, et ce, pour les trois doses du rIX-FP étudiées, à savoir 75, 150 et 500 UI/kg.

Cancérogénicité

Les études non cliniques sur la cancérogénicité du rIX-FP n’ont pas été menées.

Génotoxicité

Afin d’évaluer le risque de génotoxicité, le rIX-FP a été soumis à deux études in vitro, soit le test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames) et le test d’aberration chromosomique dans des lymphocytes humains. Aucun signe d’activité mutagène n’a été observé lors de ces tests.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Les études sur la toxicité du rIX-FP pour la reproduction et le développement chez l’animal n’ont également pas été menées. Toutefois, lors des études de toxicologie portant sur l’administration réitérée, les examens pathologiques macroscopiques et microscopiques n’ont révélé aucun effet délétère sur les organes reproducteurs.