Octaplex : monographie de produit

1 Indications

octaplex est indiqué pour:

• Traitement des hémorragies et prophylaxie périopératoire des hémorragies associées à un déficit en facteurs de coagulation du complexe prothrombique causé, par exemple, par un traitement par des antagonistes de la vitamine K, ou par la correction rapide d’un déficit secondaire à un surdosage d’antagonistes de la vitamine K. • Traitement des saignements liés au déficit acquis en facteurs de coagulation du complexe prothrombique, tel que le deficit survenant lors d'une chirurgie cardiaque.

1.1 Pédiatrie

Enfants:

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée ; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'octaplex en cas d'hémorragies périnatales dues à une carence en vitamine K chez le nouveau-né ou à un déficit des facteurs du complexe prothrombique.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (>65 ans):

Nombre de patients ayant participé aux essais cliniques sur octaplex étaient âgés de plus de 65 ans. Il n'existe aucune donnée laissant croire que son utilisation chez les patients gériatriques est associée à des différences sur le plan de l'innocuité ou de l'efficacité.

2 Contre-indications

• octaplex est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation ou à un composant du contenant. Pour la liste complète, consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement de la monographie.
• Comme octaplex renferme jusqu'à 310 UI d'héparine, il ne doit pas être administré aux patients souffrant de thrombocytopénie de type II induite sous héparine ou d'allergies connues à l'héparine. Même si l'anticorps du complexe héparine-protéine ne peut être démontré, l'administration d'octaplex peut entraîner un effet amplifié et la production immédiate de l'anticorps.
• octaplex est contre-indiqué dans les rares cas où un individu présente un déficit en immunoglobulines A (IgA) avec production connue d'anticorps anti-IgA.
• octaplex ne doit pas être administré aux patients ayant récemment subi un infarctus du

myocarde, présentant un risque élevé de thrombose ou d’angine de poitrine, sauf en cas d'hémorragies pouvant être mortelles dues à une surdose d'anticoagulants oraux, ou octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 5 de 40

lorsqu'une intervention chirurgicale urgente est indiquée chez des patients recevant des antagonistes de la vitamine K et dont le rapport international normalisé (RIN) est > 3.

• Chez les patients souffrant de coagulation intravasculaire disséminée (CID), l'administration d'octaplex n'est pas recommandée principalement en raison de l'activité procoagulante que possède le produit. Toutefois, en cas d'épisodes mettant en jeu le pronostic vital, lorsque le traitement de substitution par le plasma frais congelé (PFC) n'est pas suffisant ou qu'il ne peut être administré en raison d'un risque d'hypervolémie, octaplex peut être utilisé après avoir enrayé la cause de CID. Dans ces cas-là, il est important d'administrer l'antithrombine et l'héparine avant le complexe prothrombique.
• Chez les patients traités pour des troubles de coagulation dus à une maladie chronique du foie ou à une transplantation du foie, il faut surveiller les taux d'antithrombine et, en présence d'une carence en antithrombine, on doit administrer un concentré d'antithrombine en concomitance. On ne dispose d'aucune donnée clinique sur octaplex dans le traitement de troubles de saignement dus à une affection hépatique parenchymateuse, à des varices oesophagiennes ou en raison d'une chirurgie majeure sur le foie, c’est pourquoi octaplex ne peut être recommandé chez ces patients.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Les patients traités par un antagoniste de la vitamine K (AVK) présentent un état pathologique sous-jacent qui les prédisposent aux événements thromboemboliques. Les bénéfices potentiels d’une inversion des AVK doivent être comparés aux risques potentiels que représentent les événements thromboemboliques, en particulier chez les patients ayant des antécédents de tels événements. La reprise des anticoagulants doit être soigneusement envisagée dès que le risque d’événements thromboemboliques l’emporte sur le risque de saignements aigus.

Ce produit est préparé à partir de grands bassins de plasma humain qui peuvent contenir les agents responsables de l’hépatite et d’autres maladies virales. Le médecin doit discuter avec son patient des risques et des bienfaits de ce produit avant de lui prescrire ou lui administrer (se reporter à 7 Mises en garde et précautions).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

Aucune étude dose-réponse n'a été menée étant donné que le produit est d'origine humaine. Pour traiter les déficits concernant un seul facteur, la dose recommandée est fondée sur les concentrations requises, le poids corporel du patient et l'accroissement de l'activité souhaité par unité de facteur administré. Dans le cas de déficits acquis, la dose doit également être personnalisée et, de préférence, être accompagnée d'analyses de laboratoire d'un paramètre ou de tous les paramètres de coagulation.

En raison du risque de complications thromboemboliques, une étroite surveillance est de mise lorsqu'on administre un complexe prothrombique humain à des patients ayant des antécédents de coronaropathie, d'infarctus du myocarde ou de maladie du foie, à des patients ayant subi octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 6 de 40 une intervention chirurgicale, à des nouveau-nés ou à des patients qui présentent un risque d'épisodes thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée (voir 7 Mises en garde et précautions)

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Les directives suivantes concernant la posologie ne sont que des directives générales. Les traitements devraient être commencés sous la supervision d'un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de troubles de coagulation. La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du trouble, de la location et de l’étendue de l’hémorragie et de l'état clinique du patient.

La quantité à administrer et la fréquence de l'administration devraient être déterminées en fonction de chaque patient. L'intervalle posologique doit être adapté en fonction de la demi-vie des différents facteurs de coagulation contenus dans le complexe prothrombique.

La dose nécessaire à un patient ne peut être déterminée qu'en fonction du dosage régulier des concentrations plasmatiques des facteurs de coagulation qui nous intéressent, ou d'épreuves globales évaluant la concentration de complexe prothrombique (temps de Quick, RIN) et de la surveillance continue de l'état clinique du patient.

Dans les cas d'interventions chirurgicales majeures, il est indispensable de surveiller de façon précise le traitement de substitution au moyen de l'analyse de la coagulation (analyse spécifique des facteurs de coagulation et/ou épreuves globales, par exemple mesure des concentrations du complexe prothrombique ou des temps de coagulation).

Déficits acquis

Saignements et prophylaxie périopératoire des saignements au cours d'un traitement par des antagonistes de la vitamine K:

La dose dépendra du RIN avant le traitement et du poids corporel. Les doses approximatives (unités/kg de poids corporel du produit reconstitué) sont indiquées dans le tableau 1.

Tableau 1 Doses approximatives d'octaplex requises pour normaliser le RIN

¹ Les unités correspondent aux Unités Internationales.

La dose est déterminée en fonction du poids jusqu’à 100 kg. Pour les patients pesant plus de 100 kg, la dose unique maximale (unités de facteur IX) ne doit pas dépasser les valeurs indiquées dans le tableau 1.

La correction de la défaillance hémostatique induite par l'antagoniste de la vitamine K se poursuit pendant environ 6 à 8 heures. Toutefois, les effets de la vitamine K, lorsqu'elle est administrée simultanément, se manifestent dans les 4 à 6 heures suivant son administration. Par conséquent, il n'est généralement pas nécessaire de répéter le traitement par le complexe prothrombique humain lorsqu'on a également administré de la vitamine K. octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 7 de 40 Comme ces recommandations sont empiriques et que la récupération et la durée de l'effet peuvent varier, on doit absolument surveiller le RIN.

Saignements liés au déficit acquis en facteurs de coagulation du complexe prothrombique, tel que le deficit survenant lors d'une chirurgie cardiaque:

Pour les patients pesant plus de 60 kg, la dose recommandée d’octaplex est de 2 000 UI ; ceux pesant 60 kg ou moins devront recevoir 1 500 UI. Si nécessaire, l’administration de la dose pourra être répétée une fois.

Chaque dose doit être calculée en utilisant la puissance nominale du facteur IX imprimée sur le flacon.

Administrer octaplex aux patients présentant des saignements en présence d’un déficit confirmé en facteurs de coagulation (par exemple, RIN ≥ 1,5) ou lorsqu’un tel déficit est cliniquement suspecté.

Surveiller le RIN (ou un autre test d’initiation de la coagulation) et la réponse clinique du patient pendant et après la perfusion. Au cours de l’étude LEX-211, octaplex a réduit le RIN d’au moins 0,9 dans les 60 minutes chez la plupart des patients (voir 14 Études cliniques).

4.3 Reconstitution

Tableau 2 Produits parentéraux

UI = unités internationales; FIX = Facteur IX de coagulation humain

octaplex est fourni avec un dispositif de transfert pour la reconstitution de la poudre lyophilisée dans le solvant (eau pour injection stérile).

octaplex est réservé exclusivement à un usage unique. Aucun des composants ne doit être réutilisé.

Avant utilisation, vérifier l’intégrité physique de tous les composants. Ne pas utiliser de produits ou de composants qui semblent être endommagés ou brisés.

Reconstituez octaplex en utilisant une technique aseptique pour la procédure décrite ci-dessous.

La reconstitution du produit s'effectue rapidement (1 à 5 minutes) à température ambiante (20°C à 25°C). Étant donné que octaplex ne contient pas d’agents conservateurs, la solution doit être administrée immédiatement après la reconstitution, ou dans les 8 heures, à la condition que la stérilité soit maintenue. La solution reconstituée peut être conservée pour une durée maximale de 8 heures à température ambiante (20°C à 25°C).

La solution reconstitutée doit donner une solution limpide, incolore ou légèrement bleutée. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt. Une inspection visuelle du produit reconstitué doit être réalisée avant administration afin de détecter toute particule et/ou octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 8 de 40 décoloration. Une couleur bleutée n'est pas considérée comme une décoloration.

Instructions pour la préparation et la reconstitution:

1. 1.

   Vérifier que les flacons de poudre lyophilisée et de diluant sont à température ambiante

   (20°C à 25°C). Cette température doit être maintenue lors de la reconstitution. Si la poudre d’octaplex et l’eau pour injection ne sont pas à température ambiante, laisser les flacons fermés atteindre la température ambiante. Si l’eau pour injection est réchauffée au bain-marie, veiller à ce que l’eau n’entre pas en contact avec le bouchon en caoutchouc ou le système de fermeture des flacons, ou ne chauffe pas au-delà de 30°C.

   Figure 1

   1. 2. Retirer l’opercule des flacons de poudre lyophilisée et de diluant et désinfecter le bouchon en caoutchouc à l’aide d’un coton imbibé d’alcool et laisser sécher.
   2. 3. Ouvrir l’emballage du dispositif de transfert en retirant le couvercle (Figure 1). Pour maintenir la stérilité, ne pas retirer le dispositif de transfert de l’emballage coque et ne pas toucher la pointe.

Figure 2

1. 4. Placer le flacon de diluant sur une surface propre et plane et le tenir fermement. Sans retirer l’emballage coque, placer la partie bleue du dispositif de transfert sur le dessus du flacon de diluant et, d’un mouvement rapide, appuyer fermement jusqu'à ce qu'elle s'enclenche (Figure 2). Ne pas effectuer de rotation lors de la fixation.

Figure 3

1. 5.

   Tout en maintenant le flacon de diluant, retirer

   soigneusement l'emballage coque du dispositif de transfert en tirant vers le haut. Attention à bien laisser le dispositif de transfert fermement fixé au flacon de diluant (Figure 3). Dipositif de

transfert

Flacon de

diluant

Flacon de

diluant

octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 9 de 40

Figure 4

1. 6. Placer le flacon de poudre lyophilisée sur une surface propre et plane et le tenir fermement. Prendre le flacon de diluant avec le dispositif de transfert fixé et le retourner. Placer la partie blanche du connecteur du dispositif de transfert sur le dessus du flacon de poudre et, d’un mouvement rapide, appuyer fermement jusqu'à ce qu'il s'enclenche (Figure 4). Ne pas effectuer de rotation lors de la fixation. Le diluant s'écoulera automatiquement dans le flacon de poudre.

Remarque:

Le dispositif de transfert doit d’abord être attaché au flacon de diluant, puis au flacon de poudre lyophilisée. Sinon, il y aura une perte de vide et le diluant ne se transférera pas. Si le diluant n’est pas totalement transféré vers la poudre lyophilisée au cours de ce processus, contacter votre banque du sang.

Figure 5

1. 7. Les deux flacons toujours attachés, faire tourner le flacon de produit doucement pour s’assurer que le produit est complètement dissout. Pour éviter la formation de mousse, ne pas secouer le flacon. octaplex se dissout rapidement à température ambiante (20°C à 25°C) et donne une solution incolore à légèrement bleutée. Dévisser le dispositif de transfert en deux parties dans le sens contraire des aiguilles d’une montre (Figure 5). Ne pas toucher le connecteur Luer Lock.
2. 8. Éliminer le flacon de diluant vide avec la partie bleue du dispositif de transfert.

Après reconstitution, la solution doit être utilisée immédiatement.

Toutefois, si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution reconstituée peut être conservée pour une durée maximale de 8 heures entre 2°C et 25°C, à la condition que la stérilité du produit entreposé soit maintenue.

Si un même patient doit recevoir plus d’un flacon, il est possible de grouper les contenus de plusieurs flacons pour autant que la stérilité soit maintenue. Le dispositif de transfert est réservé à un usage unique. Utiliser un dispositif de transfert inutilisé différent pour la reconstitution de chaque flacon de produit. Utiliser toujours le dispositif de transfert fourni dans l’emballage du produit pour une reconstitution optimale.

Flacon de

diluant

Flacon de

poudre

lyophilisée

Flacon de diluant vide

Flacon de produit

reconstitué octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 10 de 40 4.4 Administration

Instructions pour l’injection:

octaplex doit être utilisé par voie intraveineuse après reconstitution uniquement.

Ne pas mélanger avec d’autres produits médicinaux. Administrer octaplex via une ligne de perfusion séparée. La ligne de perfusion peut être rincée avec une solution saline normale ou une solution de dextrose à 5% avant et après l’administration d’octaplex.

Instructions pour la perfusion :

Figure 6

1. 1. Attacher une seringue au raccord de sortie Luer Lock sur la partie blanche du dispositif de sortie (Figure 6).

Figure 7

1. 2. Retourner le flacon et aspirer la solution dans la seringue (Figure 7).

Figure 8

1. 3. Une fois la solution transférée, tenir fermement le cylindre de la seringue (en maintenant le piston de la seringue orienté vers le bas) et détacher le dispositif de transfert de la seringue (Figure 8).
2. 4. Éliminer la partie blanche du dispositif de transfert avec le flacon vide.
3. 5. Attacher un ensemble d’administration adéquat à l’adaptateur Luer de la seringue
4. 6. Désinfecter le site d’injection choisi de manière appropriée.

Flacon de produit

reconstitué

Flacon de

produit

reconstitué

Flacon de produit

vide

octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 11 de 40 7. Injecter la solution d’octaplex par voie intraveineuse à l’aide d’une technique aseptique :

Hémorragies et prophylaxie périopératoire des hémorragies durant un traitement par des antagonistes de la vitamine K :

• Perfuser à un débit de 0,12 mL/kg/min (~3 unités/kg/min), jusqu’à un débit maximal de

  8 mL/min (~210 unités/min)

Saignements liés au déficit acquis en facteurs de coagulation du complexe prothrombique, tel que le deficit survenant lors d'une chirurgie cardiaque :

• Perfuser à un débit de ~15 mL/min (~375 unités/min), jusqu’à un maximum de

  20 mL/min (~500 unités/min)

Il est possible d’utiliser une pompe afin de réguler et contrôler la vitesse d’injection lors de l’administration d’octaplex. Il ne doit pas y avoir de sang qui entre dans la seringue, car il y a un risque de formation de caillots de fibrine.

Les produits non utilisés et le matériel à jeter doivent être éliminés immédiatement selon les exigences locales.

Incompatibilités

octaplex ne doit être mélangé avec aucun autre médicament dans le même ensemble à injection.

Conservation

La durée de conservation d’octaplex est de 3 ans. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pour une durée pouvant aller jusqu’à 8 heures à 25°C. Le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution afin de limiter au maximum le risque de contamination microbienne. S’il n’est pas possible de l’utiliser immédiatement, l’utilisateur doit établir la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation permettant de prévenir la contamination et doit veiller à ce qu’elles soient respectées.

Précautions particulières pour l’entreposage

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Veuillez consulter 11 Conservation, stabilité et mise au rebut.

4.5 Dose oubliée

Ne s’applique pas : dans les cas de déficits acquis, octaplex est administré à l’hôpital et par des professionnels de la santé.

5 Surdose

L'administration de doses élevées de produits de complexe prothrombique humain a été associée à des cas d'infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée (CID), de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire. Par conséquent, dans le cas d’une surdose, le risque de complications thromboemboliques ou de CID est accru.

octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 12 de 40 Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, les professionnels de la santé doivent consigner à la fois le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 3 Formes posologiques, teneurs et composition

De petites quantités de réactifs solvants/détergents (S/D) TNBP (≤5 µg/mL) et de polysorbate 80 (≤ 50 µg/mL) peuvent demeurer dans le produit fini. Ces substances sont ajoutées au cours du processus de fabrication en raison de leur capacité à inactiver les virus à enveloppe lipidique.

octaplex est un complexe prothrombique humain qui contient les facteurs de coagulation II, VII, IX et X et les protéines C et S selon les quantités énumérées dans le Error! Reference source not found..

octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 13 de 40 Le processus de fabrication d'octaplex permet de réduire le risque de transmission de virus grâce au processus d'inactivation virale S/D et à l'élimination des virus par la nanofiltration. La capacité d'éliminer les prions a été évaluée dans une démarche à deux étapes : QAE-Sephadex A-50 et nanofiltration. La préparation est conforme à la monographie sur le complexe prothrombique humain (lyophilisé) de la Pharmacopée européenne (2005:0554). Les précautions contre la transmission virale incluent : la sélection des donneurs, le dépistage des dons et des bassins de plasma ainsi que le contrôle de la qualité du produit final.

Comme pour tout produit sanguin, un des problèmes potentiels qui y est associé est la transmission d'agents pathogènes transmis par le sang, incluant ceux dont on ignore la provenance jusqu'à présent. Lorsque des produits médicinaux fabriqués à partir de sang ou de plasma humain sont administrés à un patient, la possibilité de transmettre un agent infectieux ne peut être totalement exclue. Cette possibilité s'applique aussi aux agents pathogènes inconnus jusqu'à présent. Ce produit est préparé à partir de grands bassins de plasma humain qui peuvent contenir les agents responsables de l’hépatite et d’autres maladies virales (voir 7 Mises en garde et précautions).

Pour la liste des excipients (ingrédients non médicinaux), veuillez consulter le Tableau 3 ci-dessus.

Description

Nature et contenu de l'ensemble:

Poudre et diluant pour la solution d’injection.

D'autres formats:

octaplex 500 en 20 mL:

• Poudre dans un flacon (verre de classe I) muni d'un bouchon (caoutchouc halogénobutyle) et d'une capsule (en aluminium).
• 20 mL de diluant dans un flacon (verre de classe I) muni d'un bouchon (caoutchouc halogénobutyle) et d'une capsule (en aluminium).
• Dispositif de transfert avec filtre intégré.

octaplex 1000 en 40 mL:

• Poudre dans un flacon (verre de classe I) muni d'un bouchon (caoutchouc halogénobutyle) et d'une capsule (en aluminium).
• 40 mL de diluant dans un flacon (verre de classe I) muni d'un bouchon (caoutchouc halogénobutyle) et d'une capsule (en aluminium).
• Dispositif de transfert avec filtre intégré.

Les composants compris dans l’emballage d’octaplex ne contiennent pas de latex.

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes. Ce produit est préparé à partir de grands bassins de plasma humain. Ainsi, il est possible qu’il contienne des agents causatifs de maladies virales ou d’autres maladies indéterminées. octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 14 de 40 Généralités

Pour inverser un traitement d'anticoagulation orale, l'administration d'un complexe prothrombique est indiquée uniquement lorsque l'accroissement souhaité de l'activité des facteurs du complexe prothrombique ne peut être obtenu de façon efficace ou adéquate par d'autres traitements. L'administration d'un complexe prothrombique n'est pas indiquée dans les cas où le temps de Quick peut être normalisé à temps en cessant la prise d'anticoagulants oraux ou en administrant de la vitamine K. Une surdose d'anticoagulants oraux ou le renversement d'un tel traitement en cas d'urgence, en cas de cirrhose du foie et de carence néonatale en vitamine K constituent des causes fréquentes d'acquisition d'un déficit en facteurs du complexe prothrombique. Il n'y a pas de données disponibles concernant l'utilisation d'octaplex dans la population pédiatrique.

Chez les patients présentant des saignements associés à un déficit acquis, l’utilisation d’un concentré de complexe prothrombique (CCP) doit s’intégrer à une approche de soutien hémostatique ciblée et personnalisée reposant sur des tests de coagulation conventionnels ou viscoélastiques et sur un algorithme de prise en charge des saignements.

L'innocuité à long terme et l'utilisation répétée d'octaplex n'ont pas été établies dans des études cliniques contrôlées.

octaplex doit être administré sous la surveillance d'un professionnel de la santé ayant de l'expérience dans l'utilisation d'agents anticoagulants et dans le traitement de troubles de la coagulation. La prise en charge appropriée du traitement et des complications est seulement possible lorsque le diagnostic adéquat est posé et que les installations pour le traitement sont facilement accessibles.

Les produits fabriqués à partir de plasma humain peuvent contenir des agents infectieux tels que des virus pouvant causer des maladies. Le risque que de tels produits transmettent un agent infectieux a été réduit grâce au dépistage des donneurs de plasma permettant de repérer une exposition antérieure à certains virus, en testant la présence de certaines infections virales courantes et en inactivant et/ou éliminant certains virus. Les mesures prises sont considérées efficaces pour les virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC). Les mesures prises ont une valeur limitée contre les virus non enveloppés tels que le virus de l'hépatite A (VHA) ou le parvovirus B19. L’infection au parvovirus B19 peut être grave chez les femmes enceintes (infection foetale) et pour les personnes atteintes d’immunodéficience ou d'érythropoïèse accrue (p. ex. anémie hémolytique). Malgré ces mesures, ces produits peuvent tout de même potentiellement transmettre des maladies. Il existe aussi la possibilité que des agents infectieux inconnus soient présents dans ces produits. Les personnes qui reçoivent des perfusions de sang ou de produits plasmatiques peuvent manifester des signes et/ou des symptômes d'infections virales.

Le problème des prions est plus compliqué à régler. Le prion le plus préoccupant est celui qui cause la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ); jusqu'à présent, on n'a trouvé aucune protéine prion dans le plasma, même dans les cas cliniques liés à cette maladie. La capacité d'éliminer les prions a été évaluée dans une démarche à deux étapes et associée à un facteur d'élimination de 5,96 log₁₀ :

• Étape A: Cryoprécipitation et capture du complexe prothrombine par QAE-Sephadex A-50; • Étape B : Nanofiltration.

Les études ont porté sur PrPSc (souche 263K adaptée au hamster).

octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 15 de 40 Troubles généraux et réactions au point d’administration : Une augmentation de la température corporelle a été rarement observée.

Recherches : Une augmentation transitoire du taux de transaminases hépatiques a été observée dans de rares cas.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) est recommandée pour les patients qui reçoivent des doses régulières et répétées de produits de complexe prothrombique dérivés de plasma humain.

Cardiovasculaire

Événements thromboemboliques

Les patients recevant un antagoniste de la vitamine K peuvent présenter un état d'hypercoagulabilité sous-jacent et une perfusion de concentré de complexe prothrombique pourrait l'exacerber. Des cas d’épisodes thromboemboliques ont été rapportés dans le mois suivant l’administration d’octaplex chez des patients à haut risque postopératoire.

Les facteurs de coagulation activés (VIIa, IXa ou Xa), le manque de protéines inhibitrices (protéine C ou S, héparine ou antithrombine), la surcharge de facteur II et X comparativement à IX et la prédisposition des patients pourraient causer des épisodes thrombotiques.

Le traitement par des produits dérivés du plasma qui contiennent les facteurs II, VII, IX et X ont été associés à la thrombose et pourraient être associés à un risque accru de CID et de complications thromboemboliques incluant l'infarctus du myocarde. Il existe un risque de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée lorsque des patients présentant un déficit acquis ou congénital, sont traités par un complexe prothrombique humain, en particulier à des doses répétées. Le risque peut être accru lors du traitement d'un déficit isolé en facteur VII, étant donné que les autres facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K, associés à des demi-vies plus longues, peuvent s'accumuler à des taux considérablement plus élevés que la normale.

Les patients recevant un complexe prothrombique humain doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour déceler les signes ou les symptômes de coagulation intravasculaire ou de thrombose. En raison du risque de complications thromboemboliques, une étroite surveillance est de mise lorsqu'on administre un complexe prothrombique humain à des patients ayant des antécédents de coronaropathie, d'infarctus du myocarde ou de maladie du foie, à des patients ayant subi une intervention chirurgicale, à des nouveau-nés ou à des patients qui présentent un risque élevé d'épisodes thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée. Dans chacun de ces cas, il faut évaluer les bienfaits du traitement par rapport au risque de complications. Le cas échéant, l'administration préalable d'un concentré d'antithrombine est indiquée.

Hématologie

octaplex contient de l’héparine. Une baisse soudaine de la numération plaquettaire induite par une réaction allergique peut donc, dans de rares cas, être observée – taux inférieur à 100.000/µL ou inférieur de moitié à la numération de départ (thrombopénie de type II). Chez les patients n’ayant jamais présenté une hypersensibilité à l’héparine, cette diminution du nombre de thrombocytes peut se produire 6 à 14 jours après le début du traitement. Chez les patients ayant déjà présenté une hypersensibilité à l’héparine, cette baisse peut survenir au bout de quelques heures. Interrompre immédiatement le traitement par octaplex chez les patients présentant cette réaction allergique. À l’avenir, ces patients ne devront plus recevoir de produits médicaux contenant de l’héparine.

octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 16 de 40 En cas de coagulopathie de consommation et d'hyperfibrinolyse, octaplex doit être administré uniquement après l'interruption du processus de coagulopathie de consommation par l'utilisation de mesures adéquates (p. ex., héparine, antithrombine, antifibrinolytiques).

Immunité

Un traitement de remplacement peut, en de très rares occasions, entraîner la formation d’anticorps circulants, lesquels inhibent un ou plusieurs des facteurs du complexe prothrombique humain. Si de tels inhibiteurs apparaissent, la réponse clinique sera peu manifeste. Dans de rares cas, le développement d’anticorps (inhibiteurs) contre les facteurs de coagulation a été rapporté après administration de concentrés de complexe prothrombique moins purifiés d’ancienne génération ou de concentrés de complexe prothrombique activé. Aucun signal émergent n’a été identifié dans les essais prospectifs modernes ou dans les vastes ensembles de données de pharmacovigilance concernant les doses uniques de concentré de complexe prothrombique à 4 facteurs (4F-PCC) utilisé pour l’inversion de la warfarine. La formation d'inhibiteurs a été évaluée dans un essai clinique (LEX-201), mais le taux d'inhibition n'a pas pu être établi en raison du faible nombre de patients ayant participé à l'essai (9 seulement) (voir 10.4 Immunogénicité).

Des réactions allergiques ou anaphylactiques se produisent rarement. Ces dernières peuvent inclure un angio-œdème, des réactions au site d’injection, des frissons, des rougeurs du visage, de l’urticaire, des maux de tête, une chute de la pression artérielle, de l’anxiété, des nausées, des vomissements, de la transpiration, une tachycardie, une dyspnée ou un bronchospasme. Dans de rares cas, ces réactions peuvent évoluer vers une anaphylaxie sévère. On devrait envisager d'administrer des médicaments prophylactiques anti-allergiques aux patients ayant une prédisposition connue aux allergies. En cas de réaction anaphylactique ou allergique, on doit arrêter l'injection immédiatement. Les réactions peu graves peuvent être contrôlées par des glucocorticoïdes et/ou des antihistaminiques. En cas de troubles graves, tels qu'un choc, on doit administrer le traitement médical standard courant.

Surveillance et tests de laboratoire

Avant d'administrer un traitement par octaplex, on doit surveiller la coagulation sanguine si possible à l'aide de tests de coagulation; il faut au moins utiliser le test de Quick. Lorsqu'on effectue des tests de coagulation sensibles à l'héparine chez des patients recevant de fortes doses de complexe prothrombique humain, il faut tenir compte de l'héparine qui est l'un des composants du produit administré.

Dans les cas d'interventions chirurgicales majeures, il est indispensable de surveiller de façon précise le traitement de substitution au moyen de l'analyse de la coagulation (analyse spécifique des facteurs de coagulation et/ou épreuves globales mesurant les concentrations du complexe prothrombique).

octaplex ne contient pas d'antithrombine. Toutefois, chez les patients traités pour des troubles de coagulation dus à une maladie chronique du foie ou à une transplantation du foie, il faut surveiller les taux d'antithrombine et, en présence d'une carence, on doit administrer un concentré d'antithrombine en concomitance.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L'innocuité d'octaplex chez les femmes enceintes et pendant l'allaitement n'a pas été établie dans des essais cliniques.

octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 17 de 40 Une étude sur les effets tératogènes et embryotoxiques du TNBP et de l'octoxynol (Triton X 100) a été menée sur des rats et des lapins à des doses de 50 à 900 µg/kg de poids corporel/jour de TNBP et de 250 à 4 500 µg/kg de poids corporel/jour d'octoxynol (Triton X 100). Aucun test n'a été effectué sur la fertilité et la reproduction ni sur le développement péri- et postnatal étant donné que rien n'indique que ces substances ont un effet sur les organes reproducteurs. Chez des rats, quelques malformations sont survenues, mais elles étaient d'un type couramment observé chez les animaux témoins de cet espèce. Aucune malformation n'a été observée chez les lapins. Le développement prénatal n'a pas été affecté chez les rats, bien que chez le groupe de lapins sous dose élevée, le taux de résorption ait été légèrement plus élevé et le poids corporel du foetus relativement et significativement réduit.

Le risque d'infection par le parvovirus B19 pour les femmes enceintes et le foetus est bien connu. Bien qu'aucun effet nocif sur la mère, l'embryon, le foetus ou l'enfant n'ait été observé au cours des trois essais cliniques, on devrait administrer octaplex au cours de la grossesse et de l'allaitement seulement si les avantages sont plus importants que le risque.

7.1.2 Allaitement

Voir la section Femmes enceintes ci-dessus.

7.1.3 Enfants

Il n'existe actuellement aucune donnée à ce sujet ; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Dans les essais cliniques, 51 des 90 patients traités par octaplex étaient âgés de plus de 65 ans, et 20 avaient plus de 75 ans. Il n'existe aucune donnée laissant croire que son utilisation chez les patients gériatriques est associée à des différences sur le plan de l'innocuité ou de l'efficacité.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des effets indésirables thromboemboliques et des séroconversions pour le parvovirus B19 se sont produits au cours des essais cliniques sur octaplex, avec une incidence de 3,0 % (15/505) et 1,7 % (5/292 [l’étude LEX-211 est exclue car elle ne comprenait pas de tests virologiques]), respectivement (voir 7 Mises en garde et précautions).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 18 de 40 Six essais cliniques ont été menés sur octaplex (LEX-201, LEX-202, LEX-203, LEX-205, LEX-209 et LEX-211), dont un chez des patients présentant un déficit congénital en facteurs de coagulation du complexe prothrombique (LEX-201), quatre chez des patients présentant des hémorragies sous traitement par un antagoniste de la vitamine K (LEX-202, LEX-203, LEX-205 et LEX-209) et un chez des patients faisant l’objet d’une intervention chirurgicale et présentant des saignements dus à un déficit acquis en facteurs de coagulation du complexe prothrombique (LEX-211). Voir rubriques 10.3 et 14.1 pour le détail concernant les essais cliniques. Au total, 505 patients ont été traités ; environ 1 575 775 UI d'octaplex ont été administrées.

LEX-201, LEX-202 et LEX-203

Sur 7 patients, on a rapporté 8 effets indésirables sur l’ensemble des études LEX-201, LEX-202 et LEX-203 (Error! Reference source not found.). Tous les effets indésirables ont été considérés comme peu graves et comme possiblement liés au traitement par octaplex.

Tableau 4 Événements indésirables apparus sous traitement et considérés comme au moins possiblement liés au traitement par octaplex au cours des études LEX-201¹, LEX-202² et LEX-203²

¹ Déficit congénital en facteurs de coagulation du complexe prothrombique

² Déficit acquis en facteurs de coagulation du complexe prothrombique dû à un traitement par antagoniste de la vitamine K

Dans l’essai LEX-201, une étude de phase II/III ouverte, non contrôlée, multicentrique, menée chez des patients âgés de ≥ 12 ans (âge moyen de 20 ans) présentant un déficit sévère en facteur II, VII, IX et X, deux effets indésirables (céphalées) ont été considérés comme possiblement liés au médicament de l’étude. Aucune séroconversion virale n’a été observée chez les dix patients évalués pour les marqueurs viraux. Les marqueurs viraux ont été mesurés à l’entrée dans l’essai, après 3 mois et après 6 mois ainsi que 6 à 12 semaines après la dernière administration d’octaplex.

L’essai LEX-202 était une étude de phase II non randomisée, ouverte, non contrôlée, multicentrique, menée chez des patients adultes (âge moyen de 68 ans) présentant des hémorragies majeures, ou faisant l’objet d’une intervention chirurgicale ou de procédures invasives au cours d’un traitement par des anticoagulants de type coumarine ou indanedione. Sur les 20 patients, seuls trois effets indésirables ont été considérés comme possiblement liés au traitement de l’étude : deux infections à parvovirus B19 et un cas de fonction hépatique anormale.

L’essai LEX-203 était une étude de phase III non randomisée, ouverte, multicentrique, menée chez des patients adultes (âge moyen de 70 ans) recevant des anticoagulants de type coumarine et indanedione et chez lesquels une intervention chirurgicale ou une procédure invasive était indiquée. Sur les 40 patients, seuls trois événements, survenus chez trois patients, ont été octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 19 de 40 considérés comme possiblement liés au traitement de l’étude : infection à parvovirus B19, brûlure au point d’injection et aggravation d’une hypertension artérielle.

LEX-205

L’essai LEX-205 était une étude de phase III prospective, randomisée, ouverte, contrôlée contre comparateur actif, multicentrique, comparant octaplex au PFC chez des patients adultes (≥ 18 ans ; âge moyen de 67 ans) recevant un traitement anticoagulant et ayant besoin d’une intervention chirurgicale ou de procédures invasives en urgence. Au total, 13 événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) survenus chez 13 patients (13,4 %) dans le groupe octaplex et 31 EIAT survenus chez 30 patients (29,1 %) dans le groupe PFC ont été considérés par l’investigateur comme possiblement ou probablement liés au traitement à l’étude. Ces événements sont présentés dans le Tableau 1. Aucun EIAT n’a conduit à l’arrêt de la participation à l’étude.

Tableau 1 Événements indésirables apparus sous traitement considérés comme au moins possiblement liés au traitement¹ au cours de l’étude LEX-205

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Syndrome de détresse respiratoire aiguë - 1 (1,0) ; 1 Épistaxis 1 (1,0) ; 1 - Hémoptysie 1 (1,0) ; 1 - Embolie pulmonaire 2 (2,1) ; 2 - Œdème pulmonaire - 4 (3,9) ; 4 octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 20 de 40 Détresse respiratoire - 1 (1,0) ; 1

¹ Lien de causalité évalué par l’investigateur.

LEX-209

L’essai LEX-209 était une étude de non-infériorité de phase III prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec groupes séquentiels, comparant octaplex à un comparateur (concentré de complexe prothrombique) pour l’inversion de l’anticoagulation induite par les antagonistes de la vitamine K chez des patients adultes (≥ 18 ans ; âge moyen de 66 ans) ayant besoin en urgence d’une intervention chirurgicale présentant un risque hémorragique significatif. Au total, deux événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) survenus chez 1 patient (1,0 %) du groupe octaplex et 1 EIAT survenu chez 1 patient (1,0 %) du groupe comparateur ont été considérés comme possiblement ou probablement liés au traitement à l’étude. Ces événements sont présentés dans le tableau ci-dessous. Aucun EIAT lié au traitement n’a conduit à l’arrêt de la participation à l’étude.

Tableau 2 Événements indésirables apparus sous traitement considérés comme au moins possiblement liés au traitement¹ au cours de l’étude LEX-209

¹ Lien de causalité évalué par l’investigateur. L’évaluation du lien n’a été effectuée par l’investigateur que dans l’étude LEX-209.

CCP = concentré de complexe prothrombique.

LEX-211

L’essai LEX-211 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, prospective, comparant octaplex au plasma congelé (PC) chez des patients adultes (≥ 18 ans ; âge moyen de 63 ans) faisant l’objet d’une intervention chirurgicale cardiaque sous circulation extracorporelle (CEC) et ayant besoin d’un traitement de substitution en facteur de coagulation. Au total, 26 événements thromboemboliques se sont produits chez 18 patients traités par octaplex. Le type d’événement rapporté le plus fréquemment était l’accident vasculaire cérébral, trois patients ayant présenté chacun un épisode de ce type ; les trois événements ont tous été considérés comme au moins possiblement liés au traitement. Une thrombose veineuse profonde est survenue chez quatre patients, et une thrombose de prothèse valvulaire chez un patient. Au total, six effets indésirables thromboemboliques survenus chez six patients ont été considérés comme au moins possiblement liés au traitement à l’étude (voir 7 Mises en garde et précautions).

Au total, 15 EIAT survenus chez 15 patients (7,0 %) du groupe octaplex et 22 EIAT survenus chez 20 patients (9,7 %) du groupe plasma congelé (PC) ont été considérés par l’investigateur octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 21 de 40 et/ou le promoteur comme possiblement ou probablement liés au traitement à l’étude. Ces événements sont présentés dans le Tableau 3. Aucun EIAT n’a conduit à l’arrêt de la participation à l’étude.

Tableau 3 Événements indésirables apparus sous traitement considérés comme au moins possiblement liés au traitement¹ au cours de l’étude LEX-211

¹ Lien de causalité évalué par le promoteur et/ou l’investigateur.

Au total, on a rapporté 38 décès au cours des essais cliniques menés avec octaplex ; selon l'évaluation des investigateurs responsables, tous ces cas ont été considérés comme non liés ou probablement non liés au traitement par octaplex.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Peu d’effets indésirables ont été observés au cours des essais cliniques menés avec octaplex ; tous sont mentionnés dans la rubrique 8.2.

octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 22 de 40 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Au cours des recherches pharmacocinétiques dans le cadre de l'étude LEX-201, les marqueurs de l'activation de la coagulation et de la fibrinolyse ont été mesurés, c.-à-d., le fragment F1 + 2 de la prothrombine, le complexe thrombine-antithrombine III, les monomères de fibrine, les concentrations plasmatiques de D-dimères, le temps de Quick et le temps de céphaline activée. On n'a observé aucune tendance à la hausse des marqueurs qui aurait pu résulter de l'administration d'octaplex.

Au cours de l'étude LEX-202, une augmentation transitoire des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) a été détectée chez un patient, 12 heures après la dernière perfusion d'octaplex. On a noté un retour à des valeurs normales 5 jours après la perfusion. À part cela, les résultats d'analyse de laboratoire n'ont pas été affectés par les injections d'octaplex.

Au cours de l'étude LEX-203, on a détecté une légère baisse des paramètres hématologiques (hématocrite, hémoglobine, numération globulaire) avec le temps. Étant donné le principal critère d'admission à cette étude, soit la préparation à une intervention chirurgicale ou la maîtrise des saignements, et la population de patients à l'étude (patients sous traitement anticoagulant par voie orale), presque tous les patients ont présenté des valeurs hématologiques anormales au début de l'étude et au cours de la période d'échantillonnage ultérieure. Aucun des paramètres de chimie clinique ne semble avoir été affecté par le médicament à l'étude.

Au cours de l’étude LEX-205, les analyses biologiques réalisées comprenaient l’hématologie, la biochimie clinique, les marqueurs de coagulation/thrombogénicité et la virologie. Des anomalies des paramètres hématologiques survenues après l’entrée dans l’essai, y compris des cas isolés d’augmentation de la numération leucocytaire, ont été observées et celles-ci étaient largement cohérentes en regard du contexte chirurgical/hémorragique aigu sous-jacent. Ces constatations n’ont pas été associées à une tendance cohérente liée au traitement et n’ont donc pas révélé de différences notables entre octaplex et le PFC, ni suscité de préoccupations concernant l’innocuité du traitement.

Au cours de l’étude LEX-209, les résultats des analyses d’hématologie, de biochimie clinique et des marqueurs viraux n’ont fait apparaître aucune préoccupation concernant l’innocuité du traitement. La seule anomalie biologique liée au traitement qui a été explicitement soulignée est l’augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine survenue chez un patient du groupe CCP comparateur. Aucune anomalie biologique de cet ordre liée au traitement par octaplex n’a été identifiée.

Au cours de l’étude LEX-211, une baisse des paramètres hématologiques (dont hématocrite, hémoglobine et numérations sanguines) s’est produite pendant la CEC et jusqu’à 24 heures après l’intervention chirurgicale, reflétant les saignements et l’hémodilution périopératoires, et une tendance à la stabilisation a ensuite été observée au fil du temps. Étant donné que les patients avaient besoin d’un traitement de substitution en facteurs de coagulation en raison d’hémorragies post-CEC, ces diminutions sont cohérentes en regard de l’indication de l’étude et ont été observées tout au long de la période de prélèvement des échantillons. Globalement, les résultats des analyses d’hématologie et de biochimie clinique n’ont fait apparaître aucune préoccupation concernant l’innocuité du traitement, et aucune différence apparente n’a été constatée entre les groupes octaplex et plasma congelé s’agissant des modifications de ces paramètres au fil du temps.

octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 23 de 40 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés suite à l’utilisation post-commercialisation d’octaplex à l’échelle mondiale. La fréquence de ces effets indésirables ne peut pas être estimée de manière fiable en raison du caractère volontaire de ces rapports et la causalité ne peut être clairement établie.

Effets indésirables rapportés suite à l’utilisation post-commercialisation d’octaplex

Affections du système immunitaire

Choc anaphylactique, réaction anaphylactique, hypersensibilité

Affections du système nerveux

Tremblements

Affections cardiaques

Arrêt cardiaque, tachycardie

Affections vasculaires

Événement thrombo-embolique, collapsus circulatoire, hypotension, hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, insuffisance respiratoire

Affections gastro-intestinales

Nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Urticaire, éruption cutanée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie, frissons

Un manque d’efficacité est signalé en tant qu’effet indésirable possible/attendu.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les produits de complexe prothrombique humain neutralisent les effets d'un traitement par des antagonistes de la vitamine K. On ne connaît aucune autre interaction médicamenteuse avec ces produits. Cependant, octaplex ne devrait pas être mélangé avec d'autres médicaments pendant l'injection.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction médicamenteuse avec le comportement n'est connue. octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 24 de 40 9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Interférence avec les essais biologiques :

Lorsqu'on effectue des tests de coagulation sensibles à l'héparine chez des patients recevant de fortes doses de complexe prothrombique humain, il faut tenir compte de l'héparine qui est l'un des composants du produit administré.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Les facteurs de coagulation II, VII, IX et X, synthétisés par le foie avec l'aide de la vitamine K, sont couramment appelés complexe prothrombique. Les facteurs II, IX et X sont des éléments de la voie de coagulation intrinsèque et le facteur VII est un élément de la voie extrinsèque. Ces facteurs sont synthétisés par le foie et sont dépendants de la vitamine K. Ensemble, ils forment le complexe prothrombique. Lorsqu'il y a carence d'un ou plusieurs de ces facteurs, la coagulation sanguine est tellement détériorée que, selon les résultats de l'analyse de la coagulation, un traitement de substitution approprié peut être nécessaire.

L'administration d'un complexe prothrombique humain permet d'accroître les concentrations plasmatiques des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K et peut, temporairement, corriger le trouble de la coagulation chez les patients présentant une déficience d'un ou plusieurs de ces facteurs. En plus des facteurs II, VII, IX et X, octaplex renferme des concentrations de protéine C et de protéine S efficaces sur le plan thérapeutique, qui sont des enzymes inhibitrices de la coagulation. Tout comme les facteurs du complexe prothrombique, elles sont synthétisées par le foie.

Le déficit acquis en facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K survient au cours d'un traitement par des antagonistes de la vitamine K. Lorsque le déficit s'aggrave, cela entraîne une forte tendance hémorragique, caractérisée par des saignements rétropéritonéaux ou cérébraux plutôt que des hémorragies musculaires ou articulaires. Une insuffisance hépatique grave peut également provoquer une baisse marquée des facteurs de la coagulation dépendants de la vitamine K, ainsi qu'un tableau clinique hémorragique qui est souvent complexe, dû à la fois à une faible coagulation intravasculaire continue, à un faible nombre de plaquettes, à un déficit en inhibiteurs de la coagulation et à une fibrinolyse perturbée.

Le même mécanisme d'action s'applique aux saignements provoqués par un déficit en vitamine K, par des troubles de la résorption de la vitamine K liés à des troubles du tractus biliaire ou du pancréas, à une diarrhée persistante ou à un traitement antibiotique lourd. octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 25 de 40 Le facteur VII est le zymogène du facteur VIIa (sérine-protéase active) par lequel la voie extrinsèque de la coagulation est activée. Le complexe facteur tissulaire-facteur VIIa active les facteurs de coagulation IX et X, entraînant la formation des facteurs IXa et Xa. À la suite de l'activation de la cascade de la coagulation, la prothrombine (facteur II) est activée et transformée en thrombine. Sous l’action de la thrombine, le fibrinogène est converti en fibrine, ce qui aboutit à la formation du caillot. La formation normale de thrombine est également essentielle à la fonction plaquettaire dans l’hémostase primaire.

10.2 Pharmacodynamie

En plus des facteurs II, VII, IX et X, octaplex renferme des concentrations de protéines C et S efficaces sur le plan thérapeutique, soit des enzymes inhibitrices de la coagulation. Tout comme les facteurs du complexe prothrombique, elles sont synthétisées par le foie.

L'analyse des lots d'octaplex révèle que les facteurs II, VII, IX et X y sont présents dans une proportion presque physiologique et que les concentrations en protéines C et S sont plutôt élevées.

Aucune étude dose-réponse n'a été menée étant donné que le produit est d'origine humaine. Pour traiter les déficits concernant un seul facteur, la dose recommandée est fondée sur les concentrations requises, le poids corporel du patient et l'accroissement de l'activité souhaité par unité de facteur administré. Dans le cas de déficits acquis, la dose doit également être personnalisée et, de préférence, être accompagnée d'analyses de laboratoire d'un paramètre ou de tous les paramètres de coagulation.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 8 Résumé des données démographiques des patients participant aux essais cliniques sur octaplex dans le déficit congénital en facteurs de coagulation du complexe prothrombique

i.v. = intraveineuse.

L'évaluation des paramètres pharmacocinétiques était l'un des principaux objectifs de l'étude LEX-201. La demi-vie et la récupération sont considérées comme les principaux points d'aboutissement substituts dans l'évaluation de l'efficacité des facteurs de coagulation. Une évaluation précise de la pharmacocinétique n'est possible que lorsque les patients présentent un déficit en facteur spécifique, tels que chez les patients présentant un déficit acquis en un des facteurs prothrombiques.

Les propriétés pharmacocinétiques d'octaplex ont été évaluées au cours de l'étude LEX-201 chez 6 patients atteints d'hémophilie B et chez 4 patients présentant un déficit en facteur VII. Les patients présentant un déficit en facteurs II et X n'ont pas été testés. À part deux patients présentant un déficit en facteur VII, tous ont fait l'objet d'une analyse pharmacocinétique après octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 26 de 40 6 mois de traitement par octaplex. Un patient présentant un déficit en facteur VII a retiré son consentement au début de la cinétique, par conséquent, seule la récupération a pu être évaluée chez ce patient. L'autre patient ne s'est pas présenté à la visite de 6 mois. On a recueilli des échantillons pour l'étude pharmacocinétique du facteur IX au début de l'étude et 10, 30 et 60 minutes après le traitement, puis 3, 6, 9, 12, 24, 32, 48 et 72 heures suivant l'administration du traitement. En ce qui a trait à l'étude du facteur VII, l'échantillonnage a eu lieu au début de l'étude, puis après 5, 10, 30, 45 et 60 minutes suivant le traitement, et après 2, 3, 6, 9, 12 et 24 heures.

Les intervalles de récupération et de demi-vie sont présentés dans le Error! Reference source not found.. Étant donné le faible nombre de patients pour ce groupe, aucune valeur moyenne n'est présentée.

Tableau 9 Récupération et demi-vie des facteurs VII et IX

¹(C_max-C₀) x (poids corporel)/dose

²(C_max –C₀) x (poids corporel) x (1-hématocrite/100)/dose

³ Récupération fondée sur la puissance mesurée

C₀ = concentration plasmatique à l’entrée dans l’essai ; C_max = concentration plasmatique maximale ; t_1/2 = demi-vie

Pour le facteur VII, la récupération a été calculée en fonction de la puissance mesurée (et non en fonction de la puissance déclarée). Cette méthode est acceptable étant donné que la préparation est préparée et étiquetée selon le facteur IX.

L'étude pharmacocinétique des facteurs II et X n'a pas pu être menée dans les essais cliniques en raison du manque de patients présentant ce type de déficit.

Tableau 10 Les intervalles de la demi-vie plasmatique sont les suivants

Les demi-vies des facteurs de coagulation peuvent être significativement réduites en cas de prolongement du métabolisme catabolique, de lésions graves des cellules hépatiques ou de coagulation intravasculaire disséminée (CID).

Les caractéristiques pharmacocinétiques d'octaplex sont conformes à celles rapportées pour d'autres complexes prothrombiques et donnent une bonne idée de l'efficacité du produit.

Absorption, distribution, métabolisme et élimination

octaplex est administré par voie intraveineuse et donc immédiatement libéré dans l’organisme. octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 27 de 40 Les facteurs de coagulation contenus dans octaplex sont le plus probablement éliminés par le système réticulo-endothélial du foie pour être ensuite dégradés en acides aminés individuels par les processus intracellulaires normaux de l’hydrolyse protéolytique.

Populations et états pathologiques particuliers

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez des patients présentant un risque plus important, tels que les patients âgés ou les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

10.4 Immunogénicité

Au cours de l’étude LEX-201, tous les participants ont été testés pour l’activité des inhibiteurs à l’aide d’un test de Bethesda à l’entrée dans l’essai et lors du suivi à 3 et 6 mois, à l’exception du patient n° 05 (pas d’échantillon après injection) et du patient n° 08 (échantillon disponible uniquement à 3 mois). Tous les échantillons disponibles testés étaient négatifs.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver le produit à une température comprise entre 2°C et 25°C. Ne pas congeler.

Conserver à l'abri de la lumière.

Les flacons non ouverts ont une durée de conservation de 3 ans. Après reconstitution, la solution doit être utilisée immédiatement. Toutefois, si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution reconstituée peut être conservée pour une durée maximale de 8 heures à 2°C to 25°C, à la condition que la stérilité du produit entreposé soit maintenue.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Les produits non utilisés et le matériel à jeter doivent être éliminés selon les exigences locales. octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 28 de 40 Partie 2: Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses: octaplex

Nom chimique : Complexe prothrombique humain

Formule moléculaire et masse moléculaire : Sans objet

Structure/ formule développée : Sans objet

Propriétés physico-chimiques : Un tableau dressant la liste complète des ingrédients contenus dans octaplex se trouve à la PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ - 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Norme pharmaceutique:

La préparation est conforme à la monographie sur le complexe prothrombique humain (lyophilisé) de la Pharmacopée européenne (2005:0554). Les doses des facteurs spécifiques sont exprimées en unités internationales (UI) selon la norme de l'OMS.

Caractéristiques du produit

octaplex est un complexe prothrombique humain qui contient les facteurs de coagulation II, VII, IX et X et les protéines C et S selon les quantités énumérées dans le Tableau 3. octaplex est préparé par purification chromatographique de plasma dépourvu de cryoprotéines. Le procédé de fabrication comprend deux étapes d'inactivation de virus et une étape d'élimination de virus spécifiques (voir 13 Renseignements pharmaceutiques). Le plasma utilisé pour la fabrication d'octaplex provient de centres de collecte inspectés par les autorités sanitaires nationales et audité par Octapharma. L'ensemble des opérations et des procédures en place dans les centres de collecte de plasma font l'objet d'un examen visant, en particulier, la sélection des donneurs, l'analyse du plasma et l'existence d'une documentation appropriée. Chaque centre obtient et surveille les taux de séroconversion.

Chaque lot d'octaplex est préparé à partir d'un maximum de 2 000 kg de plasma provenant d'un maximum de 11 430 dons individuels. Chaque don est testé et doit être exempt d'anticorps HBsAg, anti-VHC (virus de l'hépatite C) et anti-VIH de type 1 et de type 2. Les dons individuels sont également testés; les tests de dépistage de la syphilis doivent être négatifs. L'intervalle entre les tests est conforme à la réglementation nationale. En outre, seuls les dons qui ont un résultat négatif pour le VIH et l'hépatite C au test de réaction en chaîne de la polymérase dans de mini bassins sont acceptés. Par ailleurs, selon le centre, ces dons peuvent être testés pour le parvovirus B19 par APC dans des mini bassins. De plus, le bassin de plasma utilisé pour la préparation d'octaplex est testé pour le virus de l'hépatite C et le parvovirus B19 par le test de réaction en chaîne de la polymérase et retesté pour s'assurer qu'il est exempt d'anticorps HBsAg et anti-VIH de type 1 et de type 2. Au cours du processus de fabrication, le produit est testé pour le virus de l'hépatite A par le test de réaction en chaîne de la polymérase. Seules les préparations qui ont un résultat négatif à l'ensemble de ces tests peuvent servir à la fabrication du produit.

La préparation est conforme à la monographie sur le complexe prothrombique humain octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 29 de 40 (lyophilisé) de la Pharmacopée européenne (2005:0554). octaplex est une nouvelle génération de "PPSB Prothrombinkomplex human 250/500", un complexe prothrombique de génération antérieure commercialisé par Octapharma.

Inactivation virale

octaplex répond aux 3 principales exigences en matière de prévention de la transmission de virus :

1. 1) réduire ou éliminer la contamination des bassins de plasma par des agents infectieux, en sélectionnant et en analysant le plasma source (voir 13 Renseignements pharmaceutiques);
2. 2) veiller à ce qu'une contamination accidentelle des bassins de plasma par des donneurs atteints d'infections silencieuses n'entraîne pas l'infection des patients, en testant la capacité du procédé de fabrication à éliminer ou à inactiver les virus; et
3. 3) analyser le produit à des étapes pertinentes de la fabrication pour s'assurer qu'il est exempt de marqueurs viraux décelables.

Le risque de présence de virus dans octaplex est réduit grâce au processus d'inactivation virale en deux étapes par un solvant/détergent et l'élimination des virus par la nanofiltration. Le traitement S/D a été validé avec les virus à enveloppe lipidique (PRV, SBV et VIH-1). L'étape de la nanofiltration a été validée avec les virus à enveloppe lipidique (VIH-1, SBV, PRV, BVDV) et les virus à enveloppe non lipidique (VHA et PPV).

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

14.1.1 Prise en charge des hémorragies et prophylaxie périopératoire des hémorragies chez les patients recevant un traitement par des antagonistes de la vitamine K

L’efficacité et la sécurité d’octaplex chez les patients recevant un traitement par des antagonistes de la vitamine K et ayant besoin d’une prise en charge des hémorragies ou d’une prophylaxie périopératoire des hémorragies ont été évaluées au cours de quatre études multicentriques (LEX-20, LEX-203, LEX-205 et LEX-209). Sur l’ensemble des quatre études, 488 patients sous traitement anticoagulant souffrant de saignements majeurs ou ayant besoin d’une intervention chirurgicale ou de procédures invasives en urgence ont été inclus. Deux de ces études (LEX-202 et LEX-203) ont été menées en ouvert, sans groupe témoin. L’étude LEX-205 a été menée en ouvert, en utilisant le plasma frais congelé (PFC) comme comparateur actif. L’étude LEX-209 était une étude de non-infériorité prospective, randomisée, en double aveugle, comparant octaplex à un autre concentré de complexe prothrombique (CCP comparateur).

Le Error! Reference source not found. résume les principales caractéristiques des études mentionnées ci-dessus.

Tableau 11 Résumé des données démographiques des essais cliniques sur octaplex dans la prise en charge des hémorragies et la prophylaxie périopératoire des hémorragies chez les patients recevant un traitement par des antagonistes de la vitamine K

octaplex

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¹ La durée de la perfusion n’a pas été rapportée au cours de l’étude LEX-203.

AVK = antagoniste de la vitamine K ; CCP = concentré de complexe prothrombique ; i.v. = intraveineuse ; p.c. = poids corporel ; PFC = plasma frais congelé

Efficacité

Le Tableau 4 résume le ou les critères d’efficacité primaires et les résultats de l’évaluation primaire de l’efficacité dans les études LEX-202, LEX-203, LEX-205 et LEX-209.

Tableau 4 Résumé des critères d’efficacité primaires et des résultats lors des essais cliniques d’octaplex dans la prise en charge des hémorragies ou la prophylaxie périopératoire des hémorragies chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K

octaplex

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¹ Un patient était considéré comme répondeur si la moyenne géométrique des valeurs post-perfusion du RIN (mesurées au bout de 10, 30 et 60 min) était inférieure ou égale au RIN cible prédéfini (défini par l’investigateur local en tenant compte de la situation clinique du patient ; par exemple, son état général ainsi que le type et l’intensité des saignements).

² Les besoins en transfusion de CGR étaient définis comme le nombre total d’unités de CGR reçues par le patient en phase peropératoire.

³ La non-infériorité reposait sur une valeur de p < 0,000001 pour les patients de la période intermédiaire et de 0,000005 pour les patients post-période intermédiaire.

⁴ La non-infériorité reposait sur une valeur de p de 0,000135 pour la population de la période intermédiaire et de 0,540227 pour la population post-période intermédiaire.

⁵ L’hémostase était considérée comme efficace en cas d’évaluation « excellente » et « bonne », tandis qu’elle était considérée comme inefficace en cas d’évaluation « modérée » et « nulle ».

CGR = concentrés de globules rouges ; ET = écart type ; FAS = full analysis set (ensemble d’analyse intégral) ; IC = intervalle de confiance ; IEAB = independent endpoint adjudication board (comité d’arbitrage indépendant du critère d’évaluation) ; PFC = plasma frais congelé ; PP = per protocole ; RIN = rapport international normalisé ; TQ = temps de Quick ; U = unités

D'après les résultats sur l'efficacité de l'étude LEX-202, on peut conclure qu'avec un seul traitement par octaplex, les effets nuisibles d'un traitement anticoagulant oral par des dérivés de la coumarine ou de l'indanedione chez des patients sous anticoagulation atteints d'épisodes de saignement ou devant subir des interventions chirurgicales peuvent être inversés rapidement et efficacement. Dans les 10 minutes suivant l’administration d’octaplex, le temps de Quick a été significativement raccourci et le RIN moyen ± écart type (ET) a été réduit de 6,1 ± 2 à 1,5 ± 0,3.

Au cours de l’étude LEX-203, l’efficacité clinique d’octaplex a été démontrée chez les patients sous traitement anticoagulant oral présentant des complications hémorragiques ou ayant besoin de procédures invasives. Le critère d’évaluation primaire a été rempli chez presque tous les patients de la population per protocole, seuls cinq patients ayant été considérés comme non-répondeurs selon les critères prédéfinis dans le protocole de l’étude. De plus, quatre des patients considérés comme non-répondeurs peuvent être considérés comme répondeurs d’un point de vue clinique, car la différence entre la valeur prévue et la valeur réelle du TQ était minime et l’efficacité clinique du traitement par octaplex a été évaluée comme excellente. Même chez le dernier patient, la réponse clinique a été adéquate. Aucune complication peropératoire due à des saignements incontrôlables n’a été observée après le traitement par octaplex.

Les résultats de l’étude LEX-205 ont confirmé que l’efficacité d’octaplex est non inférieure à celle du PFC s’agissant de l’inversion du traitement anticoagulant chez les patients recevant un traitement anticoagulant et ayant besoin d’une intervention chirurgicale ou de procédures invasives en urgence. Cela a été démontré par le rejet formel de l’hypothèse nulle d’infériorité octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 33 de 40 en regard des marges définies pour les deux variables primaires conjointes (réponse du RIN et besoins en CGR) dans le cadre d’une analyse prospective en intention de traiter.

L’étude LEX-209 a démontré la non-infériorité d’octaplex par rapport au CCP comparateur en tant qu’agent d’inversion chez les patients traités par AVK et faisant l’objet d’une intervention chirurgicale urgente associée à un risque hémorragique important. L’étude a été interrompue prématurément une fois que l’analyse intermédiaire prédéfinie a démontré une efficacité statistiquement significative. Trente minutes après la perfusion, 82/105 (78,1 %) des patients traités par octaplex et 74/103 (71,8%) des patients traités par le CCP comparateur ont obtenu un RIN ≤ 1,5. Globalement, 148/208 (71,2 %) des participants ont reçu un traitement concomitant par vitamine K, à une dose médiane de 10 mg dans les deux groupes.

14.1.2 Prise en charge des saignements dus à un déficit acquis en facteurs de coagulation du complexe prothrombique pendant une intervention chirurgicale cardiaque (LEX-211)

L’efficacité et la sécurité d’octaplex chez les patients faisant l’objet d’une intervention chirurgicale cardiaque en présence de saignements liés à une coagulopathie ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique (LEX-211).

Le Tableau 5 résume les principales caractéristiques de l’étude LEX-211. octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 34 de 40 Tableau 5 Résumé des données démographiques de l’essai clinique sur octaplex dans la prise en charge des saignements dus à un déficit acquis en facteurs de coagulation du complexe prothrombique pendant une intervention chirurgicale

i.v. = intraveineuse ; PC = plasma congelé ; U = unités ; UI = unités internationales

Efficacité

Au cours de l’étude LEX-211, la supériorité d’octaplex a été démontrée par rapport au plasma congelé s’agissant du critère d’efficacité primaire, à savoir la réponse au traitement hémostatique entre 60 minutes et 24 heures après l’administration de la première dose du médicament expérimental chez les patients adultes présentant des saignements en présence d’un déficit acquis en facteurs de coagulation (Tableau 6). Le test bilatéral de Farrington-Manning a donné une valeur de p < 0,0001 à un niveau de signification (risque alpha) de 5 %, démontrant ainsi la supériorité d’octaplex par rapport au plasma congelé. Ces résultats ont été concordants au sein de la population PP.

octaplex

Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 35 de 40 Tableau 6 Critère d’évaluation primaire de l’étude LEX-211 : réponse au traitement hémostatique¹ entre 60 minutes et 24 heures après l’administration de la première dose du médicament expérimental – test de supériorité

¹ La réponse au traitement hémostatique était définie comme « efficace » si aucune intervention hémostatique supplémentaire, telle que l’administration d’un quelconque agent hémostatique systémique (dont : cryoprécipité, rFVIIa recombinant, concentré de fibrinogène, CCP autre que le médicament expérimental, PC autre que le médicament expérimental, plaquettes ou seconde dose du médicament expérimental) ou une quelconque intervention hémostatique (y compris les interventions chirurgicales supplémentaires catégorisées par les spécialistes cliniques de l’étude comme des interventions pour « saignement lié à une coagulopathie » ou « source chirurgicale de l’hémorragie »), n’avait été nécessaire entre 60 minutes et 24 heures après l’administration de la première dose du médicament expérimental. Par ailleurs, le traitement hémostatique était considéré comme « inefficace » si le patient arrêtait pour une quelconque raison ou s’il décédait avant la fin de la période de 24 heures.

² Le test utilisé pour établir la supériorité était un test bilatéral de Farrington-Manning avec un niveau de signification (risque alpha) de 5 %.

CCP = concentré de complexe prothrombique ; FAS = full analysis set (ensemble d’analyse intégral) ; IC = intervalle de confiance ; PC = plasma congelé ; PP = per protocole ; rFVIIa = facteur VII recombinant activé.

Après le traitement, le RIN a été réduit en moyenne de 2,3 ± 0,8 à 1,5 ± 0,4 dans le groupe octaplex et de 2,2 ± 0,6 à 1,6 ± 0,7 dans le groupe PC. La variation moyenne était significativement plus importante dans le groupe octaplex que dans le groupe PC (-0,9 contre -0,7, respectivement).

Dans les 24 heures suivant la fin de la CEC, un total (moyenne ± ET) de 6,6 ± 7,0 unités de produits sanguins allogéniques ont été transfusés dans le groupe octaplex et de 13,8 ± 11,4 unités de produits sanguins allogéniques dans le groupe plasma congelé.

Le volume du drainage thoracique a été significativement plus faible dans le groupe octaplex que dans le groupe PC au bout de 24 heures après la fermeture du thorax : 690,90 mL (± 465,62) contre 922,90 mL (± 631,90). De plus, l’incidence des hémorragies sévères à massives durant les premières 24 heures suivant le début de l’intervention chirurgicale a été de 30 (14,1 %) dans le groupe octaplex et de 71 (34,3 %) dans le groupe PC.

16 Toxicologie non clinique

Étant donné qu'octaplex est un "mélange" de protéines d'origine humaine (facteurs de coagulation), les études de pharmacodynamie et de toxicité standard, généralement menées sur les nouvelles substances (chimiques) couramment utilisées chez les espèces animales, ne sont pas appropriées pour ce produit.

une étude de tolérance réalisée chez le lapin (blanc de Nouvelle-Zélande), octaplex a démontré une excellente tolérance en perfusion intraveineuse, la voie d’administration prévue pour l’utilisation en clinique. Les expériences chez le lapin (blanc de Nouvelle-Zélande) n’ont pas mis en évidence d’effets thrombogènes d’octaplex.

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Complexe prothrombique humain, lyophilisé Page 36 de 40 Les excipients sont l'héparine porcine et le citrate sodique (Ph. Eur/ USP). Si l'on tient compte de la faible concentration de ces excipients, on ne s'attend pas à ce qu’ils provoquent des effets indésirables à la suite d'une perfusion intraveineuse lente d'octaplex.

octaplex contient des quantités résiduelles de tri-n-butyl phosphate (TNBP; ≤ 5µg/mL) et de Polysorbate 80 (d'origine végétale; ≤ 50 µg/mL). Ces produits chimiques sont utilisés pendant la fabrication pour inactiver les virus à enveloppe. On les retire par la suite par chromatographie sur colonne de DEAE-sepharose.

La dose intraveineuse unique maximale de 80 UI/kg d'octaplex renferme ≤ 16 µg/kg de TNBP et ≤ 160 µg/kg de Polysorbate 80.

L'étude pharmacocinétique chez les animaux révèle qu'il faut s'attendre à la présence de quantités négligeables de TNBP dans le plasma humain.

Sur la base des résultats des études de toxicité menées chez l’animal après une administration intraveineuse unique et répétée, une fenêtre thérapeutique (rapport) d’au moins 290 peut être calculée pour l’homme. Des études chez des rats et des lapins ont révélé l'absence d'effet tératogène du TNBP.

En résumé, d’un point de vue toxicologique, aucune restriction ne s’oppose à une utilisation sûre d’octaplex.