Monographie de produit - Immunine Vh
MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE
| 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique | 2022-04 |
| 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.5 Dose omise | 2023-02 |
TABLE DES MATIÈRES
MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE....... 2
TABLE DES MATIÈRES .......................................................................................................... 2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ...................... 4
1 INDICATIONS............................................................................................................... 4
1.1 Enfants ................................................................................................................ 4
1.2 Personnes âgées................................................................................................. 4
2 CONTRE-INDICATIONS............................................................................................... 4
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................ 4
4.1 Considérations posologiques............................................................................... 4
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................... 5
4.3 Reconstitution...................................................................................................... 6
4.4 Administration...................................................................................................... 7
4.5 Dose omise.......................................................................................................... 8
5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 8
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........................................................................................................................... 8
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 9
7.1 Populations particulières.................................................................................... 11
7.1.1 Femmes enceintes...........................................................................................11
7.1.2 Femmes qui allaitent........................................................................................12
7.1.3 Enfants.............................................................................................................12
7.1.4 Personnes âgées.............................................................................................12
8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................... 12
8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................... 12
8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques...................................... 12
8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants ..........13
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........ 13
8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques –enfants……….. ................................................................................................................14 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché....................................... 14
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES..................................................................... 14
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses........................................................ 14
9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................ 14
9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................... 14
9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 15
9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 15
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire.............................................. 15
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................. 15
10.1 Mode d’action............................................................................................... 15
10.2 Pharmacodynamie ....................................................................................... 15
10.3 Pharmacocinétique ...................................................................................... 15
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ................................................. 16
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .......................................... 16
PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ..................................................................... 17
13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES.................................................................... 17
14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................. 20
14.1 Études cliniques par indication..................................................................... 20
15 MICROBIOLOGIE....................................................................................................... 20
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE................................................................................. 20
RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT....................................... 22 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
IMMUNINE VH, concentré de facteur IX (humain), est indiqué pour :
- le traitement et la prévention des épisodes hémorragiques causés par un déficit congénital ou acquis en facteur IX.
1.1 Enfants
On dispose de données limitées chez les enfants.
1.2 Personnes âgées
Il n’existe aucune donnée à l’appui pour déterminer si les sujets de 65 ans et plus répondent différemment au traitement que les sujets plus jeunes.
2 CONTRE-INDICATIONS
IMMUNINE VH est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
IMMUNINE VH ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes si d’autres traitements sont disponibles :
- Allergie connue à l’héparine ou antécédents avérés de thrombocytopénie causée par l’héparine.
- Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et/ou hyperfibrinolyse. Après une interruption de ces processus par des moyens adéquats, IMMUNINE VH, concentré de facteur IX (humain), ne doit être administré que pour la prise en charge d’une hémorragie menaçant le pronostic vital.
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
- Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.
- La posologie et la durée du traitement dépendent de la gravité du déficit en facteur IX, du site et de l’étendue du saignement ainsi que de l’état clinique du patient. Une surveillance étroite du traitement de substitution est particulièrement importante lors d’une intervention chirurgicale majeure ou d’une hémorragie menaçant le pronostic vital. 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
Hémophilie B
Traitement sur demande :
Le calcul de la dose requise de facteur IX est basé sur l’observation empirique que 1 unité internationale (UI) de facteur IX par kg de poids corporel augmente l’activité plasmatique du facteur IX de 1,1 % de l’activité normale chez les patients de 12 ans et plus.
La dose requise est déterminée au moyen de la formule suivante :
Unités requises = poids corporel (kg) × hausse désirée du taux de facteur IX (%) (UI/dL) × 0,9
Le suivi du traitement et le calcul des doses d’entretien appropriées supposent un dosage régulier des taux plasmatiques de facteur IX du patient.
Le tableau suivant peut orienter la posologie en cas d’épisodes hémorragiques et d’intervention chirurgicale :
| Degré d’hémorragie/ type d’intervention chirurgicale | Taux de facteur IX requis (% du taux normal) (UI/dL) | Fréquence des doses (heures)/ durée du traitement (jours) |
| Hémorragie | ||
| Début d’hémarthrose ou d’hémorragie musculaire ou buccale | 20-40 | Répéter toutes les 24 heures, pendant au moins 1 journée, jusqu’à ce que l’épisode hémorragique tel qu’il est indiqué par la douleur soit réprimé ou jusqu’à l’obtention d’une cicatrisation. |
| Hémarthrose, hémorragie musculaire ou hématome plus importants | 30–60 | Répéter la perfusion toutes les 24 heures pendant 3 à 4 jours ou jusqu’au soulagement de la douleur et à la disparition de l’incapacité aiguë. |
| Hémorragies menaçant le pronostic vital | 60-100 | Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à la disparition de la menace. |
| Intervention chirurgicale | ||
Intervention chirurgicale mineure, y compris l’extraction dentaire | 30-60 | Toutes les 24 heures, pendant au moins 1 journée, jusqu’à l’obtention d’une cicatrisation. |
| Intervention chirurgicale majeure | 80-100 | Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à la |
| (périodes pré- et postopératoires) | cicatrisation adéquate de la plaie, et poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours de plus pour maintenir l’activité du facteur IX à un taux de 30 à 60 %. |
En général, IMMUNINE VH est donné toutes les 24 heures, selon la demi-vie biologique du facteur IX. Pour le traitement préventif en cas d’intervention chirurgicale, administrer la dose initiale une heure avant le geste opératoire. Dans le cas d’une intervention chirurgicale majeure, maintenir des intervalles thérapeutiques de 12 heures durant les premiers jours postopératoires.
Traitement d’entretien préventif
Pour le traitement préventif à long terme des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie B grave, les doses habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur IX par kg de poids corporel à des intervalles de 3 à 4 jours. Le schéma posologique d’un traitement préventif doit cependant être adapté aux besoins individuels. Le médecin traitant doit donc établir les besoins et fixer la posologie du traitement préventif. Dans certains cas, surtout chez les patients plus jeunes, des doses plus rapprochées ou plus élevées pourraient être nécessaires.
Hémophiles avec inhibiteur de facteur IX
Un traitement substitutif par le facteur IX humain n’est généralement efficace que chez les patients avec inhibiteur de type faible répondeur ayant un titre d’anticorps anti-facteurs IX inférieur à 10 unités Bethesda. Étant donné que la réponse au facteur IX humain dépend du titre d’inhibiteur du patient, il est conseillé de contrôler fréquemment les taux de facteur IX et d’ajuster la dose en conséquence.
D’autres mesures thérapeutiques peuvent s’avérer nécessaires chez les patients avec inhibiteur de type fort répondeur.
4.3 Reconstitution
Tableau 1 – Reconstitution
| Taille de | Volume de solvant à | Volume disponible | Concentration nominale | ||||||||
| la fiole | ajouter à la fiole | approximatif | par mL | ||||||||
| 5 mL | 5 mL | 5 mL | 480-720 UI/5 mL | ||||||||
IMMUNINE VH, concentré de facteur IX (humain), doit être reconstitué immédiatement avant l’administration. Utiliser la solution rapidement (la préparation ne contient aucun agent de conservation). Jeter toute solution non utilisée. Pour la reconstitution, procéder comme suit à l’aide d’une technique aseptique :
- 1.
Réchauffer la fiole non ouverte contenant l’eau stérile pour préparations injectables
(solvant) pour la porter à température ambiante (sans dépasser 37 °C [98 °F]). 2. Enlever les capuchons des fioles contenant le concentré et le solvant pour exposer la partie centrale des bouchons en caoutchouc. Désinfecter la surface exposée des bouchons en caoutchouc à l’aide d’une solution germicide et laisser sécher.
- 3. Enlever le protecteur de l’une des extrémités de l’aiguille de transfert en tournant et en tirant. Enfoncer le bout libéré dans le bouchon de la fiole de solvant.
- 4. Retirer le capuchon protecteur de l’autre extrémité de l’aiguille de transfert, en prenant garde de ne pas toucher l’extrémité exposée. Retourner la fiole de solvant sur la fiole de concentré et enfoncer l’extrémité libre de l’aiguille de transfert dans le bouchon de la fiole contenant le concentré. Sous l’effet du vide, le solvant sera aspiré dans la fiole de concentré.
- 5. Séparer les deux fioles en retirant l’aiguille du bouchon de la fiole de concentré. Agiter doucement la fiole de concentré ou lui imprimer un mouvement de rotation jusqu’à complète dissolution du contenu.
Ne pas réfrigérer après reconstitution.
4.4 Administration
Ce produit doit être administré par voie intraveineuse.
Il est recommandé de ne pas dépasser un débit de 2 mL/minute lors de l’administration. Il est fortement recommandé, chaque fois qu’IMMUNINE VH est administré à un patient, de consigner le nom du patient et le numéro de lot du produit afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.
Pour l’injection intraveineuse :
- 1.
Après avoir reconstitué le concentré comme décrit dans la section intitulée
« Reconstitution », monter l’aiguille-filtre jointe sur une seringue stérile à usage unique. Transpercer le bouchon de la fiole de concentré avec l’aiguille-filtre. 2. Injecter de l’air et aspirer la solution dans la seringue.
- 3. Retirer et jeter l’aiguille-filtre. Monter une aiguille intraveineuse appropriée ou un dispositif de perfusion à ailettes et injecter la solution par voie intraveineuse (sans dépasser la vitesse de 2 mL/min).
Pour la perfusion intraveineuse :
- 1.
Après avoir reconstitué le concentré comme décrit dans la section intitulée
« Reconstitution », monter l’aiguille-filtre jointe sur une seringue stérile à usage unique. Transpercer le bouchon de la fiole de concentré avec l’aiguille-filtre. 2. Injecter de l’air et aspirer la solution dans la seringue.
- 3. Retirer et jeter l’aiguille-filtre. Monter une aiguille intraveineuse appropriée ou un dispositif de perfusion à ailettes et injecter la solution par voie intraveineuse (sans dépasser la vitesse de 2 mL/min).
Perfusion :
En cas de perfusion, utiliser un dispositif de perfusion à usage unique muni d’un filtre adéquat (vitesse maximum de perfusion : 2 mL/min).
4.5 Dose omise
Il faut informer les patients de s’administrer la dose habituelle d’IMMUNINE VH dès qu’ils se rendent compte de l’oubli et d’effectuer les perfusions subséquentes à intervalles réguliers, conformément aux directives posologiques.
5 SURDOSAGE
En se fondant sur l’expérience acquise avec les préparations conventionnelles du complexe prothrombique, le surdosage de concentrés de facteur IX peut conduire à un risque accru d’infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS pour les mesures à prendre).
Chez l’humain, aucun symptôme de surdosage n’a été identifié avec le facteur IX purifié. Par conséquent, les effets des doses d’IMMUNINE VH supérieures à celles recommandées n’ont pas été caractérisés.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET
EMBALLAGE
Pour aider à assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner la marque nominative et la dénomination commune (l’ingrédient actif), ainsi que d’autres identifiants propres aux produits, comme le numéro d’identification de médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.
Tableau 2 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
Voie d’administration | Forme posologique/ | Ingrédients non médicinaux | ||
| concentration/ | ||||
| composition | ||||
| Intraveineuse | Poudre pour injection ou perfusion. Fournie avec 5 mL de solvant. Concentré de facteur IX (humain), 480 – 720 UI[1]/5 mL | Facteur II, VII et X (< 0,02 UI/1 UI facteur IX), chlorure de sodium, citrate de sodium et Tween 80. | ||
IMMUNINE VH, concentré de facteur IX (humain), est présenté en fiole à dose unique accompagnée d’une fiole d’eau stérile pour injection, USP, à titre de solvant, d’une aiguille de transfert stérile et d’une aiguille-filtre stérile (voir ci-dessous) :
IMMUNINE VH Eau stérile pour injection, USP
(UI1) (mL)
480 à 720 5
1 Le nombre d’UI de facteur IX est précisé sur l’étiquette des fioles.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
IMMUNINE VH est préparé à partir de grands pools de plasma humain. Par conséquent, il peut contenir les agents étiologiques de maladies virales ou d’autres maladies indéterminées.
Généralités
Ne pas administrer IMMUNINE VH, concentré de facteur IX (humain), à une vitesse excédant 2 mL/min.
IMMUNINE VH contient moins de 0,1 UI d’héparine par mL. Lors d’une intervention chirurgicale chez des patients porteurs d’une hémophilie B recevant un traitement substitutif par IMMUNINE VH, il est conseillé de procéder à une prophylaxie antithrombotique périopératoire par de l’héparine à faible dose dans les cas où un tel traitement préventif serait aussi indiqué chez des patients ne présentant pas d’anomalie de la coagulation.
IMMUNINE VH renferme au maximum 5 µg de Tween 80 par mL.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les effets d’IMMUNINE VH sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines n’ont fait l’objet d’aucune étude.
Hématologique
Étant donné que l’utilisation de concentrés de complexe de facteur IX a historiquement été associée au développement de complications thromboemboliques, le risque étant plus élevé avec les préparations de faible pureté, l’utilisation de produits contenant du facteur IX peut être potentiellement dangereuse chez les patients atteints de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et chez les patients présentant des signes de fibrinolyse.
En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique visant à détecter des signes précoces de coagulopathie thrombotique et de coagulation de consommation devra être effectuée à l’aide de tests biologiques appropriés, en particulier lors de l’administration de ce produit aux patients atteints d’une maladie hépatique, aux patients en période périopératoire et postopératoire ou aux patients présentant un risque d’événements thrombotiques ou de CIVD.
Chez les patients présentant une CIVD, ou un risque de CIVD ou d’événements thromboemboliques, le bienfait du traitement par IMMUNINE VH doit être évalué par rapport au risque de ces complications.
Chez les patients présentant un risque de thrombose (p. ex., les patients présentant des antécédents de maladie hépatique grave, de thrombophilie ou ayant reçu un diagnostic provisoire ou confirmé d’angine de poitrine, de maladie coronarienne ou d’infarctus du myocarde), le taux de facteur IX ne doit pas augmenter au-delà de 60 % de la valeur normale. De plus, chez ces patients – ainsi que chez les patients recevant des doses élevées de concentré de facteur IX de coagulation humain dans le cadre d’une chirurgie majeure –, il convient de surveiller l’apparition d’une CIVD et/ou d’une thrombose.
Immunitaire
Anticorps neutralisants (inhibiteurs) :
La formation d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés vers le facteur IX a été signalée chez des patients traités par IMMUNINE VH. Il faut surveiller le développement d’inhibiteurs du facteur IX et les quantifier en unités Bethesda (UB) à l’aide d’une épreuve biologique appropriée. La formation de tels inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans le cas où les taux d’activité plasmatique du facteur IX prévus ne sont pas atteints ou lorsque l’hémorragie n’est pas maîtrisée avec une dose pourtant appropriée, une épreuve devra être effectuée afin de déterminer la présence d’un inhibiteur du facteur IX.
Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteurs, le traitement par le facteur IX peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être confiée à des médecins expérimentés dans les soins aux patients atteints d’hémophilie, et il est recommandé de consulter un centre spécialisé en hémophilie.
Chez les patients présentant des titres d’inhibiteurs réfractaires aux doses plus élevées, l’utilisation de préparations de facteur VII activé recombinant ou de concentré de complexe prothrombique activé doit être envisagée.
Des cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes et d’autres cas graves de réactions d’hypersensibilité ont été signalés avec IMMUNINE VH. Les patients ayant un inhibiteur du facteur IX peuvent présenter un risque accru de réactions anaphylactiques ou d’hypersensibilité graves lors d’injections ultérieures de facteur IX. Les patients et/ou leurs aidants doivent être informés des signes précoces d’une réaction d’hypersensibilité. Il faut les prévenir de cesser immédiatement l’utilisation du produit et de communiquer avec leur médecin si ces symptômes surviennent. Les réactions mineures peuvent être maîtrisées par des antihistaminiques, alors que l’hypotension grave est traitée en suivant les lignes directrices actuelles pour le traitement de l’état de choc.
En tant que concentré de facteur IX dérivé du plasma, le produit contient d’autres protéines humaines.
La littérature spécialisée a montré une association entre la présence d’un inhibiteur du facteur IX et certaines réactions allergiques, en particulier chez les patients présentant une mutation génétique à risque élevé. C’est pourquoi il convient de rechercher chez les patients présentant des réactions allergiques la présence éventuelle d’inhibiteurs.
Étant donné le risque de réactions allergiques aux concentrés de facteur IX, les administrations initiales de facteur IX doivent être effectuées sous surveillance médicale avec possibilité de soins médicaux immédiats pour traiter des réactions allergiques ou anaphylactiques graves, en particulier chez les patients présentant une mutation génétique à risque élevé ou dans le cas où la présence de la mutation est inconnue.
En cas de choc, il convient de recourir au traitement approprié selon les normes médicales en vigueur.
Un syndrome néphrotique a été signalé à la suite de tentatives d’induction de tolérance immunitaire chez des patients atteints d’hémophilie B présentant des inhibiteurs du facteur IX.
Surveillance et tests de laboratoire
Au cours du traitement, il est recommandé d’effectuer une détermination appropriée des taux de facteur IX afin d’ajuster la dose administrée et la fréquence des perfusions répétées. En particulier, dans le cas d’interventions chirurgicales majeures, une surveillance minutieuse du traitement substitutif au moyen de bilans de la coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable. La réponse à l’administration de facteur IX peut varier selon les patients, avec des valeurs différentes de récupération in vivo et de demi-vie.
Il convient de mesurer les taux de facteurs de coagulation si les épisodes hémorragiques ne disparaissent pas malgré un traitement adéquat. Des analyses sanguines sur les inhibiteurs doivent être effectuées si les taux sont étonnamment bas, puisque cela pourrait indiquer la présence d’un inhibiteur du facteur IX. Les réactions allergiques, y compris le choc anaphylactique, constituent un autre indicateur du développement d’un inhibiteur justifiant l’utilisation d’analyses sanguines pour déceler la présence d’inhibiteurs (7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes
Voir 7.1.1 Femmes enceintes.
Fertilité
Les effets d’IMMUNINE VH sur la fertilité n’ont pas été établis.
Sensibilité/résistance
Teneur en sodium
La teneur en sodium calculée de la préparation d’IMMUNINE VH à 600 UI est de 20,4 mg par fiole. La quantité de sodium contenue dans une dose unique élevée chez l’adulte pourrait dépasser 250 mg pour la préparation à 600 UI/5 mL. Il s’agit d’un élément à prendre en considération chez les patients soumis à un régime alimentaire faible en sodium.
L’exemple suivant est fondé sur le cas hypothétique d’un patient de 70 kg pour lequel une augmentation de 99 % est nécessaire (calcul effectué : formule 70 × 99 × 1,1 = 7 623 unités nécessaires).
Dans cet exemple, on obtient 12,7 fioles de 600 UI.
Les fioles de 600 UI contiennent 20,4 mg de sodium ≈ 259,08 mg Na+.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
On ne dispose pas de données suffisantes sur l’utilisation d’IMMUNINE VH chez les femmes enceintes ou qui allaitent.
Les professionnels de la santé doivent évaluer les risques potentiels et ne prescrire IMMUNINE VH qu’en cas d’indication formelle.
7.1.2 Femmes qui allaitent
L’innocuité d’IMMUNINE VH chez les femmes qui allaitent n’a pas été établie. Les médecins doivent évaluer avec soin les risques et les bienfaits éventuels pour chaque patiente avant de prescrire IMMUNINE VH.
On ignore si ce médicament est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Puisque de nombreux autres médicaments le sont, des précautions devraient être prises.
7.1.3 Enfants
On dispose de données limitées chez les enfants.
7.1.4 Personnes âgées
Il n’existe aucune donnée à l’appui pour déterminer si les sujets de 65 ans et plus répondent différemment au traitement que les sujets plus jeunes.
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Comme c’est le cas pour toute perfusion de dérivés du plasma, des réactions d’hypersensibilité (p. ex., fièvre, urticaire, nausées, vomissements, dyspnée, baisse de la tension artérielle, choc) peuvent survenir, quoique rarement.
Dans de rares cas, le traitement substitutif avec des concentrés de facteur IX de la coagulation peut causer la formation d’anticorps en circulation qui inhibent l’activité du facteur IX.
La possibilité de complications thromboemboliques ne peut pas être complètement écartée. Cette affirmation s’applique en particulier aux patients présentant un risque de thrombose et/ou recevant le traitement à des doses élevées.
8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.
Les effets indésirables présentés dans cette section ont été observés dans le cadre de 5 essais cliniques menés sur IMMUNINE (produit renfermant de l’héparine ou non) chez 148 sujets (âgés de 0,6 à 70,2 ans) auxquels 2 807 perfusions ont été administrées. Tableau 3 – Effets indésirables observés au cours des essais cliniques
| Classification par système organique | Effet indésirable (MedDRA, version 18.1) | Fréquence | |||
Catégorie par perfusion | Ratio de la fréquence par perfusion (pourcentage) | Catégorie par sujet | Ratio de la fréquence par sujet (pourcentage) | ||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Irritation de la gorge | Rare | 3/2 807 (0,11 %) | Peu fréquent | 1/148 (0,68 %) |
Douleur oropharyngée | Rare | 1/2 807 (0,04 %) | Peu fréquent | 1/148 (0,68 %) | |
| Toux | Rare | 1/2 807 (0,04 %) | Peu fréquent | 1/148 (0,68 %) | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption cutanée | Rare | 1/2 807 (0,04 %) | Peu fréquent | 1/148 (0,68 %) |
| Prurit | Rare | 1/2 807 (0,04 %) | Peu fréquent | 1/148 (0,68 %) | |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fièvre | Rare | 1/2 807 (0,04 %) | Peu fréquent | 1/148 (0,68 %) |
Légende : La fréquence des effets indésirables du médicament est établie en fonction de l’échelle suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 - < 1/100), rare (≥ 1/10 000 - < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Dans le cadre d’essais cliniques menés sur IMMUNINE, aucun inhibiteur du facteur IX n’a été identifié chez 41 patients ayant été exposés à IMMUNINE pendant un total de 2 079 jours. Aucun patient n’ayant jamais été traité n’a été inscrit aux essais cliniques sur IMMUNINE.
On a signalé le développement d’inhibiteurs du facteur IX (voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).
8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants
Le profil d’innocuité d’IMMUNINE VH concorde chez les enfants et les adultes. On dispose de données limitées chez les enfants.
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques
Voir le Tableau 3, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, ci-dessus. 8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques –enfants
Le profil d’innocuité d’IMMUNINE VH concorde chez les enfants et les adultes. On dispose de données limitées chez les enfants.
8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché
Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance. Ils sont énumérés conformément à la classification par système organique selon le MedDRA (version 18.0) puis, lorsque possible, selon le terme privilégié par ordre de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique : inhibition du facteur IX
Affections du système immunitaire : réaction anaphylactique/anaphylactoïde, maladie sérique (en présence d’inhibiteurs), réaction d’hypersensibilité
Affections du système nerveux : céphalée
Affections cardiaques : infarctus du myocarde, tachycardie
Affections vasculaires : bouffée congestive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : frissons
Réactions de classe
Coagulation intravasculaire disséminée, événements thromboemboliques (p. ex., embolie pulmonaire, thrombose veineuse, thrombose artérielle, thrombose artérielle cérébrale)
Autres manifestations d’hypersensibilité ou de réactions allergiques : choc anaphylactique, œdème de Quincke, urticaire, oppression thoracique, hypotension, léthargie, nausées, vomissements, sensation de picotements, paresthésie, agitation, respiration sifflante, sensation de brûlure et de piqûre au point de perfusion
Syndrome néphrotique (à la suite de tentatives d’induction de tolérance immunitaire)
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Aucune interaction connue des produits humains de facteur IX de la coagulation avec d’autres produits médicinaux n’est connue.
Comme pour tout concentré de facteur de la coagulation sanguine, IMMUNINE VH, concentré de facteur IX (humain), ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments. Il est recommandé de rincer un accès veineux commun avec une solution saline isotonique avant et après la perfusion d’IMMUNINE VH.
9.3 Interactions médicament-comportement
Sans objet.
9.4 Interactions médicament-médicament
Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.
9.5 Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été établie.
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire
Aucune interaction avec des examens de laboratoire n’a été établie.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action
Le facteur IX de la coagulation est l’un des facteurs de coagulation retrouvés dans le sang humain normal et sa présence est nécessaire à la formation normale de caillots. L’administration intraveineuse d’IMMUNINE VH, concentré de facteur IX (humain), permet d’augmenter les taux plasmatiques de facteur IX de sorte à corriger temporairement un trouble de la coagulation chez les patients qui présentent un déficit en facteur IX.
10.2 Pharmacodynamie
Le facteur IX est une glycoprotéine constituée d’une seule chaîne, dont la masse moléculaire est d’environ 68 000 daltons. C’est un facteur de coagulation synthétisé par le foie, dont l’activité dépend de la vitamine K. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation et par le complexe facteur tissulaire-facteur VII dans la voie extrinsèque. Le facteur IX activé, en association avec le facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé transforme à son tour la prothrombine en thrombine. Cette dernière transforme enfin le fibrinogène en fibrine, qui forme un caillot. L’hémophilie B est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe causé par un déficit en facteur IX, qui entraîne des hémorragies abondantes dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanément ou à la suite de blessures par accident ou d’interventions chirurgicales. Le traitement substitutif fait augmenter les taux plasmatiques de facteur IX, ce qui permet de corriger temporairement le déficit et de réduire la tendance aux hémorragies.
10.3 Pharmacocinétique
Les paramètres de récupération in vivo et la demi-vie ont été évalués lors d’une étude internationale croisée, contrôlée et prospective menée conformément aux directives de l’ISTH. En tout, 26 patients, âgés de plus de 12 ans et atteints d’une hémophilie B grave (taux de facteur IX < 1 %), ne saignant pas au moment de l’analyse, ont reçu une seule perfusion de 50 à 70 UI/kg de poids corporel par intervalles de 10 jours soit d’IMMUNINE VH soit de BEBULIN VH, le complexe de facteur IX d’IMMUNO approuvé au Canada depuis 1988. La demi-vie moyenne observée était de 17,42 h pour IMMUNINE VH et de 18,77 h pour BEBULIN VH, tandis que le taux moyen de récupération in vivo était de 0,92 % par UI de facteur IX administré par kg de poids corporel pour IMMUNINE VH, ce qui correspond à un taux de récupération de 41 % comparativement à 1,02 % pour BEBULIN VH. Ces données sont fondées sur des calculs effectués selon la nouvelle norme internationale pour les facteurs II, IX et X dans les concentrés de facteur de la coagulation, code 84/681.
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT
Lorsqu’il est conservé entre +2 °C et +8 °C (+35 °F et +46 °F), IMMUNINE VH, concentré de facteur IX (humain), est stable jusqu’à la date indiquée sur l’étiquette.
Dans le cadre de la durée de stabilité indiquée, IMMUNINE VH peut être conservé temporairement à la température ambiante jusqu’à +25 °C (+77 °F) pendant une période maximale de 3 mois. Il convient de noter les périodes de conservation à la température ambiante sous la date de péremption indiquée sur l’étiquette. Jeter le produit s’il a été conservé à la température ambiante pendant 3 mois ou plus.
Ne pas employer IMMUNINE VH au-delà de la date de péremption indiquée sur chaque emballage.
Solutions reconstituées
Utiliser la solution reconstituée immédiatement après sa préparation (ne contient pas d’agents de conservation); ne pas réfrigérer et jeter toute portion non utilisée (4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
IMMUNINE VH doit être reconstitué immédiatement avant l’administration. Utiliser la solution rapidement (la préparation ne contient aucun agent de conservation).
Le produit doit être inspecté visuellement avant la reconstitution et l’administration. La poudre lyophilisée ou le solide friable doit être de couleur blanche ou jaune pâle. La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Ne pas administrer si la solution contient des matières particulaires ou si elle est décolorée ou trouble après la reconstitution; communiquez avec le Service à la clientèle de Takeda.
PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES
13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : Concentré de facteur IX (humain)
Nom chimique : Sans objet
Formule moléculaire et masse moléculaire : Le facteur IX de coagulation sanguine humain (facteur IX) est une glycoprotéine monocaténaire constituée de 415 acides aminés avec une masse moléculaire relative d’environ 57 000 Da.
Formule de structure : Le facteur IX contient 12 résidus d’acide glutamique gamma carboxylé, deux domaines du facteur de croissance épidermique, un domaine de peptide d’activation et un domaine de sérine-protéase.
Propriétés physicochimiques : Le facteur IX est le zymogène du facteur IXa (sérine-protéase). Après l’activation et le retrait du peptide d’activation, le facteur IXa produit est une sérine-protéase bicaténaire avec ponts disulfures, spécifique pour le lien entre l’arginine et l’isoleucine. En présence de calcium, le facteur IXa et le facteur VIIIa forment un complexe de haute affinité à la surface phospholipidique pour activer le facteur X en scindant un lien peptidique simple dans la portion aminoterminale de la chaîne lourde.
Norme pharmaceutique : Monographie officinale
Caractéristiques du produit :
IMMUNINE VH, concentré de facteur IX (humain), est un concentré de facteur IX de coagulation sanguine humain purifié, stérilisé et lyophilisé. La teneur en facteur IX d’IMMUNINE VH est standardisée et indiquée en unités internationales (UI) sur l’étiquette des fioles1,2. Une unité internationale de facteur IX (sur la base de la première norme internationale pour les facteurs II, IX et X dans les concentrés de facteur de la coagulation, code 84/681) correspond à l’activité de facteur IX contenue dans 1 mL de plasma frais normal humain.
IMMUNINE VH est un concentré de facteur IX hautement purifié ne contenant que des traces d’autres facteurs de coagulation (jusqu’à 0,02 UI de facteurs II, VII et X par UI de facteur IX). Aucun effet indésirable thrombotique n’a été observé dans le cadre d’essais précliniques sur des doses supra-thérapeutiques d’IMMUNINE VH. IMMUNINE VH est préparé à partir d’un pool de plasma humain.
IMMUNINE VH contient moins de 0,1 UI d’héparine par mL et ne renferme pas plus de 5 μg de Tween 80 par mL.
Le processus de fabrication comprend des stades clés, dont un traitement à la vapeur spécifique au produit, qui permettent d’assurer la suppression et l’inactivation des agents infectieux.
Les dons individuels de plasma humain sont combinés pour former des pools de plasma. Avant d’être utilisés pour la production d’IMMUNINE VH, les pools de plasma sont analysés pour détecter la présence des séquences génomiques du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), du virus de l’hépatite B (VHB) et du virus de l’hépatite C (VHC) au moyen de l’épreuve IQ-PCR2.
Pour éviter la transmission d’agents infectieux par l’administration d’IMMUNINE VH, des procédures sont prescrites pour la collecte et l’analyse du plasma (p. ex., mesures de sélection des donneurs et du plasma3), ainsi que pour la fabrication du produit (p. ex., étapes de suppression et d’inactivation des virus).
Inactivation virale
Innocuité virale
Les étapes classiques de la prévention des infections résultant de l’administration de produits médicinaux dérivés de sang ou de plasma humain incluent le choix des donneurs, les tests de dépistage des dons individuels et des pools de plasma à la recherche de marqueurs d’infections précis, ainsi que l’inclusion d’étapes de fabrication aptes à supprimer et à inactiver des virus. Malgré toutes ces procédures, lorsqu’on administre des produits médicinaux dérivés de sang ou de plasma humain, on ne peut pas éliminer entièrement le risque de transmission d’agents infectieux. Il en est de même pour les virus encore inconnus ou nouveaux et pour d’autres agents pathogènes.
Les mesures prises sont jugées efficaces pour les virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC), ainsi que pour le virus de l’hépatite A (VHA, un virus non enveloppé).
Toutefois, les mesures prises pourraient être inefficaces contre les virus non enveloppés tels que le parvovirus B19. L’infection au parvovirus B19 peut être grave pour les femmes enceintes (infection fœtale) et pour les personnes atteintes d’immunodéficience ou d’érythropoïèse accrue (p. ex., anémie hémolytique).
Des signes ou des symptômes de certaines infections virales, notamment d’hépatite non A, non B, peuvent se manifester chez les personnes qui reçoivent des perfusions de sang ou de dérivés du plasma.
Une vaccination appropriée (contre l’hépatite A et B) doit être envisagée chez les patients recevant régulièrement ou à répétition des concentrés de facteur IX dérivés du plasma humain.
Un panel viral dans lequel est représenté un large éventail de caractéristiques physicochimiques a été utilisé dans des études examinant la capacité du processus de fabrication d’IMMUNINE VH à réduire la charge virale. Autant que possible, des virus cibles pertinents (c’est-à-dire des virus qui pourraient potentiellement se trouver dans le plasma humain) ont été utilisés dans le cadre des études sur la réduction de la charge virale :
2 IQ-PCR : IMMUNO Quality-Assured Polymerase Chain Reaction
Cette méthode permet de déterminer de façon fiable 500 équivalents-génomes/mL des virus énumérés, la sensibilité réelle de l’IQ-PCR étant au-dessous de ce niveau. Par conséquent, tous les pools qui ont été testés et se sont révélés positifs conduisent à l’exclusion des étapes suivantes de fabrication. Aucune corrélation n’a été établie entre l’infectiosité et le retrait des pools contenant ces taux d’équivalents génomiques des lots de fabrication.
3 Tous les plasmas utilisés pour la production sont testés pour les taux de GPT et sont Ag-HBs négatifs, Ac-VHC négatifs, ainsi que Ac-VIH-1 et Ac-VIH-2 négatifs. Avant tout traitement ultérieur, tous les dons individuels de plasma sont mis en quarantaine pendant au moins trois mois afin de pouvoir éventuellement retrouver les dons de plasma soupçonnés d’être contaminés.
Le virus de l’immunodéficience humaine de type I (VIH-1) et le virus de l’hépatite A (VHA) ont été utilisés comme virus cibles.
Pour les virus dont le titre ne peut pas être déterminé dans des lignées cellulaires établies (p. ex., le virus de l’hépatite C et le parvovirus B19), des virus modèles ont été utilisés :
Virus pseudo-rabique (VPR, un virus enveloppé à ADN comme modèle du virus de l’hépatite B), virus de la diarrhée virale des bovins (VDVB, un petit virus enveloppé à ARN comme modèle du VHC) et virus minute de la souris (VMS, un petit virus non enveloppé à ADN comme modèle du parvovirus B19 et d’autres petits virus non enveloppés à ADN).
Le tableau ci-dessous résume les études de validation effectuées sur les virus. Les produits intermédiaires d’IMMUNINE VH ont été obtenus de l’unité de fabrication. On a ajouté des virus aux aliquotes des produits intermédiaires, puis la capacité d’inactivation et de suppression des virus des étapes respectives du processus a été examinée. Les facteurs de réduction moyens sont énumérés dans le tableau ci-dessous. Quand deux facteurs de réduction ou plus étaient disponibles pour une étape de fabrication donnée, la valeur moyenne était utilisée pour calculer le facteur de réduction globale (FRG).
Tableau 4 – Études de validation des virus – Tableau sommaire
| Intermédiaire (étape) | Facteur de réduction en log10 | |||||
| VIH-1 | VHA | VPR | VDVB | VMS4 | PVB-19 | |
| Purification du complexe du facteur IX provenant du cryosurnageant effectuée au moyen de DEAE-Sephadex | n.d. | 1,4 | n.d. | n.d. | 1,3 | 3,6 (PCR) |
| Traitement de polysorbate 80 suivi d’une chromatographie par échange d’ions5 | > 5,1 | 2,8 | 3,4 | > 4,7 | 1,2 | n.d. |
| Lyophilisation et traitement à la vapeur | > 6,6 | > 4,2 | > 7,6 | > 6,6 | 1,3 | n.d. |
| Facteur de réduction en log10 globale (FRG) | > 11,7 | > 8,4 | > 11,0 | > 11,3 | 3,8 | 3,6 |
n.d. : non déterminé
4 Le VMS n’est cependant pas un modèle approprié du PVB-19 pour les étapes du traitement thermique, car le VMS est considérablement plus résistant à la chaleur que le PVB-19, comme le soulignent aussi les deux articles ci-dessous : - M. Yunoki et coll., Heat sensitivity of human parvovirus B19, Vox Sanguinis (2003) 84, 164-169. - Blümel et coll., Inactivation of parvovirus B19 during pasteurization of human albumin, Transfusion (2002),42, 1011-1018. 5 Dans le cas du VIH-1 et du VDVB, les facteurs de réduction ne s’appliquent qu’au traitement par P80.
Tant dans le cadre des études cliniques prospectives que dans le cadre de la pharmacovigilance, le risque d’infections virales transmises par transfusion a fait l’objet d’un suivi chez les patients ayant reçu des concentrés de facteurs du complexe prothrombique soumis au même traitement à la vapeur qu’IMMUNINE VH. La transmission du virus de l’hépatite non A/non B et du virus de l’hépatite B a été évaluée au moyen des critères établis par l’ISTH chez 45 et 27 patients, respectivement. De plus, on a évalué 42 patients pour rechercher une séroconversion VHC et 105 pour une séroconversion VIH. On n’a observé aucun cas de transmission des virus de l’hépatite ou du VIH liée au produit.
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Études cliniques par indication
Déficit congénital sévère en facteur IX
Tableau 5 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour un déficit congénital sévère en facteur IX (≤ 1 % d’activité résiduelle du facteur IX)
No d’étude | Conception de l’étude | Posologie, voie | Nombre de sujets (n) | Âge moyen (Tranche) | Sexe | ||
| d’administration | |||||||
| et durée | |||||||
IMAG- 036 sans héparine | Étude prospective, contrôlée, avec répartition aléatoire et permutation | Concentré de facteur IX [humain] traité à la vapeur, IMMUNO, IMMUNINEMD vs BEBULIN (médicament témoin) Perfusions de 50,0 à 70,0 UI/kg de poids corporel; i.v. | 26 | 10 à 53 ans | Masculin | ||
Résultats de l’étude
Pour les résultats de l’étude IMAG-036, résumant les paramètres pharmacocinétiques d’IMMUNINE VH sans héparine, voir 10.3 Pharmacocinétique.
15 MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Lors de tests sur la toxicité aiguë après une administration intraveineuse chez des souris et des rats, il a été montré que la dose maximale ne causant pas de décès chez l’animal était 21 (souris) et 16,7 (rats) fois plus élevée que la dose maximale recommandée chez l’humain.
Les études de toxicité subaiguë et chronique ainsi que les études sur la reproduction et la recherche d’effets mutagènes ou cancérogènes n’ont pas été réalisées, car l’administration répétée de facteur IX aurait sûrement provoqué la formation d’anticorps chez ces animaux. Les résultats obtenus sur le modèle animal n’auraient donc pas pu être extrapolés à l’homme. Chez le lapin, le test d’IMMUNINE VH par la méthode de Wessler d’évaluation de la thrombogénicité n’a pas montré de signe de thrombogénicité même à des doses de 1 000 UI/kg.
Lorsqu’IMMUNINE VH a été administré par voie intra-artérielle à des cobayes, à une dose de 200 UI/kg, aucun effet anaphylactoïde n’a été constaté.
Après l’administration d’IMMUNINE VH à un modèle de chien anesthésié (200 UI/kg par voie i.v.), aucun changement n’a été observé quant à la tension artérielle, à la fréquence cardiaque ou à l’ECG.
Les données sur l’efficacité du traitement à la vapeur pour ce qui est de l’innocuité virale de la préparation ont déjà été décrites à la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.