Feiba NF (Takeda Canada, 1300 Unit, 3250 Unit, 650 Unit) : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ .......................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie .................................................................................................................. 4 1.2 Gériatrie .................................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES......................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 5 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................ 5 4.3 Reconstitution ......................................................................................................... 7 4.4 Administration ........................................................................................................ 8 4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 9

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................... 10

Généralités ........................................................................................................................ 11 Cardiovasculaire ................................................................................................................ 11 Conduite de véhicules et utilisation de machines ............................................................ 12 Immunitaire ...................................................................................................................... 12 Surveillance et tests de laboratoire .................................................................................. 12 Santé reproductive ........................................................................................................... 12 Sensibilité/résistance ........................................................................................................ 13 7.1 Populations particulières ...................................................................................... 13

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................ 13 7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................ 13 7.1.3 Enfants et adolescents ...................................................................................... 13 7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 14

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 14 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................. 14 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ....................................................................................................................... 15 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ......... 15 8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ...................................................................................................... 15 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................. 16 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ..................................... 16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 17

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.......................................................... 17 9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................ 17 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 17 9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................ 17 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 17 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .............................................. 17

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 18

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 18 10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 18 10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 18 10.4 Immunogénicité .................................................................................................... 18

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ......................................................... 19

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 20

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 20

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................... 21

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................. 21 Maîtrise des épisodes hémorragiques spontanés ............................................................ 21 Interventions chirurgicales ............................................................................................... 22 Prophylaxie ....................................................................................................................... 23

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 26

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 26

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S .................................................................... 27

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

FEIBA NF (complexe coagulant anti-inhibiteur) est indiqué :

• chez les patients atteints d’hémophilie A et B associée à la présence d’inhibiteurs pour :

  • la maîtrise des épisodes hémorragiques spontanés;
  • les interventions chirurgicales;
  • la prophylaxie systématique pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques chez les adultes et les enfants âgés de plus de 6 ans.

1.1 Pédiatrie

Enfants (˃ 6 ans) : D’après les données soumises et examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de FEIBA NF chez les patients pédiatriques de plus de 6 ans ont été établies; par conséquent, l’indication chez les patients pédiatriques concernant la prophylaxie systématique visant à prévenir ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques chez les patients de plus de 6 ans seulement a été autorisée par Santé Canada (voir 14.1 Études cliniques par indication – Prophylaxie).

Enfants (≤ 6 ans) :

• Des rapports de cas et des données d’études cliniques limitées sont disponibles sur l’utilisation de FEIBA NF chez les enfants de moins de six (6) ans pour la maîtrise d’épisodes hémorragiques spontanés et les interventions chirurgicales.
• On ne dispose d’aucune donnée pour les enfants âgés de moins de six ans en ce qui a trait à l’utilisation de FEIBA NF en tant que traitement prophylactique systématique.
• On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi de FEIBA NF chez le nouveau-né.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication chez les personnes âgées n’a pas été autorisée par Santé Canada.

2 CONTRE-INDICATIONS

FEIBA NF est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

L’emploi du complexe coagulant anti-inhibiteur FEIBA NF est contre-indiqué chez les patients ayant un mécanisme de coagulation normal, ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité au produit.

Il ne doit pas être donné à des patients présentant des signes importants de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou de fibrinolyse. Dans le cas des patients chez lesquels on a diagnostiqué une coronaropathie potentielle ou avérée, tout comme chez les patients ayant une thrombose et/ou une embolie aiguës (y compris l’infarctus du myocarde), l’administration de FEIBA NF est uniquement indiquée en cas d’hémorragie menaçant le pronostic vital du patient.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Surveiller les signes et symptômes d’accidents thromboemboliques chez les patients recevant

  FEIBA.

• Le médecin doit discuter des risques et des avantages de ce produit avec le patient avant de le lui prescrire ou de le lui administrer (voir 7 MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Généralités).
• Pendant la période de pharmacovigilance, des accidents thromboemboliques ont été signalés après la perfusion de FEIBA, notamment après l’administration de doses élevées et/ou chez des patients présentant des facteurs de risque thrombotique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Le traitement doit être instauré et supervisé par un professionnel de la santé ayant de l’expérience avec l’utilisation d’agents coagulants et la prise en charge des troubles hémorragiques. FEIBA NF peut être utilisé pour le traitement de non-hémophiles ayant des inhibiteurs acquis contre les facteurs VIII, XI et XII en cas d’hémorragies menaçant le pronostic vital.

L’expérience clinique suggère que les patients ayant un titre d’inhibiteur du facteur VIII inférieur à 5 UB peuvent être traités avec succès par le facteur antihémophilique. Les patients dont le titre est compris entre 5 UB et 10 UB peuvent être traités par le facteur antihémophilique ou par FEIBA NF. Les patients dont le titre d’inhibiteur du facteur VIII est supérieur à 10 UB ne répondent généralement pas au traitement par le facteur antihémophilique.

Tableau 1 – Directives pour le traitement de premier et de second choix

CCAI : complexe coagulant anti-inhibiteur FEIBA NF

FAH : facteur antihémophilique

Une réponse inadéquate au traitement peut être due à une numération plaquettaire anormale ou à une perturbation de la fonction plaquettaire qui existait déjà avant le traitement par FEIBA NF.

Des essais cliniques ont montré que la réponse au traitement par le complexe coagulant anti-inhibiteur FEIBA NF peut varier d’un patient à l’autre sans corrélation avec le titre d’inhibiteurs du patient. La réponse peut aussi varier en fonction du type d’hémorragie (p. ex., hémorragie articulaire vs hémorragie du SNC).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

En règle générale, on recommande une dose de 50 à 100 unités FEIBA de FEIBA NF par kg de poids

corporel. Il y a cependant lieu de faire une distinction entre les indications suivantes, dont chacune a fait l’objet d’une évaluation clinique approfondie :

Tableau 2 – Posologie recommandée et ajustement posologique

Indication

hémorragiques)

de poids corporel)

• Ajuster la dose en fonction de la réponse clinique du patient. * Une unité Bethesda est définie comme étant la quantité d’anticorps nécessaire pour neutraliser 50 % de l’activité du facteur VIII dans du plasma humain moyen frais après une incubation de 2 heures à 37 °C.

4.3 Reconstitution

Tableau 3 – Reconstitution

Mode d’emploi du dispositif BAXJECT II Hi-Flow :

Reconstitution de la poudre pour préparer une solution injectable.

Employer une technique aseptique pendant tout le processus.

1. 1. Réchauffer la fiole non ouverte contenant le solvant (eau stérile pour injection, Ph. Eur.) à la température ambiante au besoin, par exemple la plonger dans un bain d’eau stérile chaude pendant plusieurs minutes (température maximum : + 37 °C).
2. 2. Enlever les capuchons des fioles contenant FEIBA et le solvant, puis nettoyer les bouchons de caoutchouc des deux fioles avec une solution germicide et laisser sécher. Placer les fioles sur une surface plane.
3. 3.

   Ouvrir l’emballage du dispositif BAXJECT II Hi-Flow en détachant la pellicule, sans toucher l’intérieur

   (fig. a). Ne pas retirer le dispositif de transfert de l’emballage.

4. 4. Retourner l’emballage contenant le dispositif et insérer le perforateur en plastique transparent au centre du bouchon de la fiole de solvant (fig. b). Saisir le rebord de l’emballage et tirer sur l’emballage pour en retirer le dispositif BAXJECT II Hi-Flow (fig. c). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II Hi-Flow.
5. 5. Le dispositif de transfert étant fixé à la fiole de solvant, retourner le système pour que la fiole de solvant se retrouve sur le dessus du dispositif. Insérer le perforateur de plastique violet du dispositif BAXJECT II Hi-Flow dans le bouchon de caoutchouc de la fiole de FEIBA. Sous l’effet du vide, le solvant sera aspiré dans la fiole de FEIBA (fig. d).
6. 6. Agiter doucement la fiole jusqu’à dissolution complète de la poudre. S’assurer que FEIBA est

complètement dissous, autrement la matière active ne traversera pas le filtre du dispositif.

4.4 Administration

Injection/perfusion

Employer une technique aseptique pendant tout le processus.

1. 1. Retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II Hi-Flow. Prendre la seringue et l’insérer dans le dispositif BAXJECT II Hi-Flow (NE PAS ASPIRER D’AIR DANS LA SERINGUE) (fig. e).
2. 2. Retourner le système (la fiole de FEIBA se retrouve sur le dessus). Aspirer la solution de FEIBA dans la seringue en tirant lentement sur le piston (fig. f).
3. 3. Retirer la seringue du dispositif.
4. 4. Injecter lentement la solution par voie intraveineuse au moyen d’un ensemble de perfusion doté d’une aiguille à ailettes.

Ne pas dépasser un débit de perfusion de 2 unités FEIBA par kg de poids corporel et par minute. Une pompe à seringue peut être utilisée pour contrôler la vitesse d’administration.

Ne pas réfrigérer après reconstitution!

Après reconstitution, il faut inspecter la solution et vérifier si elle contient des particules ou si elle est décolorée avant de l’administrer. Ne pas utiliser les solutions troubles ou contenant des dépôts.

Il faut éviter de mélanger FEIBA avec d’autres produits ou substances. Il est conseillé de rincer les dispositifs d’accès veineux avec une solution saline isotonique avant et après la perfusion de FEIBA.

Après reconstitution complète de FEIBA NF, l’injection ou la perfusion doit commencer immédiatement et doit être achevée dans les trois heures qui suivent la reconstitution.

La solution doit être administrée par injection intraveineuse ou par perfusion intraveineuse, la vitesse maximale d’injection ou de perfusion ne devant pas dépasser 2 unités par kg de poids corporel par minute. Chez un patient pesant 75 kg, cela correspond à une vitesse de perfusion maximale de 3 mL par minute.

4.5 Dose oubliée

Aucune mesure n’est à prendre.

5 SURDOSAGE

Parmi les accidents thromboemboliques signalés, certains sont survenus avec des doses supérieures à 200 U/kg. Si on observe des signes ou des symptômes d’accidents thromboemboliques, il faut immédiatement mettre fin à la perfusion et instaurer les mesures diagnostiques et thérapeutiques adéquates.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou au numéro sans frais de Santé Canada 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Pour aider à veiller à la traçabilité de produits biologiques, incluant de biosimilaires, les praticiens de la santé devraient reconnaître l’importance d’enregistrer la marque nominative et la dénomination commune (l’ingrédient actif), ainsi que d’autres identifiants propres aux produits, comme le numéro d’identification de médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

FEIBA NF est présenté sous forme de poudre lyophilisée, et est accompagné d’un volume convenable d’eau stérile pour préparations injectables, Ph. Eur., et d’un dispositif Baxject II Hi-Flow.

Tableau 4 – Concentrations nominales des fioles unidoses de FEIBA

Le nombre d’unités FEIBA d’activité court-circuitant l’inhibiteur du facteur VIII est indiqué sur l’étiquette de chaque fiole.

Tableau 5 – Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

FEIBA NF est une fraction lyophilisée stérile du plasma humain à activité court-circuitant l’inhibiteur du facteur VIII. In vitro, FEIBA NF réduit le temps de céphaline activé (TCA) du plasma contenant l’inhibiteur du facteur VIII. L’activité court-circuitant l’inhibiteur du facteur VIII est exprimée en unités arbitraires. Une unité d’activité est définie comme étant la quantité de FEIBA NF nécessaire pour réduire à 50 % de la valeur à blanc le TCA d’un plasma de référence contenant un titre élevé de l’inhibiteur du facteur VIII.

FEIBA NF contient les facteurs II, IX et X, principalement sous forme inactivée, ainsi que le facteur VII, principalement sous forme activée. Le produit renferme un nombre à peu près égal d’unités court-circuitant l’inhibiteur du facteur VIII et de facteurs du complexe prothrombique. Il contient en outre de 1 à 6 unités d’antigène du facteur VIII coagulant (F VIII C : Ag) par mL. Les facteurs du système producteur de la kinine n’y sont présents qu’à l’état de traces. Il ne contient pas d’héparine.

FEIBA NF reconstitué contient 4 mg de citrate trisodique x 2H₂O et 8 mg de chlorure de sodium par mL.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Ce produit est préparé à partir de grandes quantités de plasma humain. Il peut donc contenir les agents étiologiques de maladies virales ou d’autres maladies indéterminées.

Généralités

Ce produit est fabriqué à partir de composantes du sang humain, lequel pourrait contenir les agents responsables de l’hépatite et d’autres maladies virales. Les étapes habituelles de la prévention des infections attribuables à l’administration de produits pharmaceutiques dérivés de sang ou de plasma humain incluent le choix des donneurs, les tests de dépistage de marqueurs d’infections spécifiques dans les dons individuels et les pools de plasma, ainsi que l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pouvant inactiver ou éliminer les virus. Malgré toutes ces procédures, lorsqu’on administre des produits pharmaceutiques dérivés de sang ou de plasma humain, on ne peut éliminer entièrement le risque de transmission d’agents infectieux. Il en est de même pour les virus encore inconnus ou nouveaux et pour d’autres agents pathogènes.

Il faut envisager une vaccination adéquate (contre l’hépatite A et B) chez les patients qui reçoivent régulièrement/à répétition des produits dérivés du plasma comme FEIBA.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés comme le VIH, le VHB et le VHC, ainsi que pour les virus non enveloppés comme le VHA. L’utilité des mesures prises risque d’être limitée dans le cas des virus non enveloppés comme le parvovirus B19. L’infection par le parvovirus B19 peut être grave pour les femmes enceintes (infection fœtale) et les personnes immunodéprimées ou présentant une érythropoïèse accrue (p. ex., en cas d’anémie hémolytique).

FEIBA NF est indiqué uniquement chez les patients ayant des inhibiteurs circulants contre un ou plusieurs facteurs de coagulation. Il ne doit pas être employé pour le traitement des épisodes hémorragiques dus à un déficit en facteurs de coagulation.

Ne pas dépasser 100 unités par kg de poids corporel par dose individuelle de FEIBA NF et 200 unités par kg de poids corporel par jour de FEIBA NF.

Ne pas administrer de doses élevées de FEIBA NF à moins que cela soit absolument nécessaire pour achever l’hémostase. En cas de changements de la tension artérielle, de pouls irrégulier, de détresse respiratoire, de douleur thoracique ou de toux, arrêter immédiatement la perfusion et prendre des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées.

En raison de facteurs propres à chaque patient, la réponse à un agent court-circuitant peut varier et, dans certaines situations hémorragiques données où les patients présentent une réponse insuffisante à un agent court-circuitant, l’emploi d’un autre agent doit être envisagé.

Cardiovasculaire

Accidents thromboemboliques

Aux premiers signes ou symptômes d’un accident thromboembolique, il faut immédiatement mettre fin à la perfusion et instaurer les mesures diagnostiques et thérapeutiques pertinentes.

Des accidents thromboemboliques, y compris la CIVD, la thrombose veineuse, l’embolie pulmonaire, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral (AVC), sont survenus pendant le traitement par FEIBA. Bon nombre de ces accidents sont survenus avec des doses supérieures à 200 U/kg/jour ou chez des patients présentant d’autres facteurs de risque (notamment la CIVD, l’athérosclérose avancée, les lésions par écrasement ou la septicémie) d’accidents thromboemboliques (p. ex., pendant la période postopératoire ou en présence d’une maladie hépatique, d’une infection, d’une inflammation, d’un cancer, d’une angine de poitrine ou d’un infarctus du myocarde). Un traitement concomitant par un facteur VIIa recombinant peut augmenter le risque d’accident thromboembolique. L’éventualité de tels

facteurs de risque doit toujours être prise en considération chez les patients atteints d’hémophilie congénitale et acquise.

Aucun cas de microangiopathie thrombotique n’a été signalé lors des études cliniques portant sur FEIBA. Des cas de microangiopathie thrombotique ont été signalés lors d’un essai clinique portant sur l’émicizumab au cours duquel des sujets ont reçu FEIBA pour traiter une hémorragie survenant pendant la prophylaxie. L’innocuité et l’efficacité de FEIBA dans le traitement de l’hémorragie survenant pendant une prophylaxie par l’émicizumab n’ont pas été établies. Il faut soupeser les bienfaits et les risques si FEIBA doit être utilisé chez un patient qui reçoit l’émicizumab en prophylaxie. Si le traitement par FEIBA est considéré comme nécessaire pour un patient recevant l’émicizumab, celui-ci doit faire l’objet d’un suivi étroit par son médecin.

FEIBA FN ne doit pas être donné à des patients présentant des signes importants de CIVD ou de fibrinolyse.

Biologiquement, la CIVD se traduit par une diminution du taux de fibrinogène, une thrombopénie et/ou la présence de produits de dégradation de la fibrine et/ou du fibrinogène (PDF). Les autres signes révélateurs d’une CIVD sont des temps de thrombine, de prothrombine et de céphaline significativement allongés.

Les tests tels que le TCA, le temps de coagulation du sang total et le thromboélastogramme (TEG), qui sont destinés à mesurer l’efficacité, ne sont pas en corrélation avec l’amélioration clinique. Pour cette raison, les tentatives visant à obtenir une normalisation de ces valeurs en augmentant la dose de FEIBA NF peuvent échouer et sont fortement déconseillées en raison du risque de CIVD par surdosage.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n’existe aucune donnée sur les effets de FEIBA sur la capacité à conduire ou à faire fonctionner un véhicule ou toute autre machinerie lourde.

Immunitaire

Une réponse anamnestique avec augmentation du titre de l’inhibiteur du facteur VIII a été observée dans 20 % des cas (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les données cliniques et les données publiées portent à croire que l’efficacité de FEIBA ne diminue pas.

Surveillance et tests de laboratoire

En cas de réponse inadéquate au traitement par le produit, il est recommandé d’effectuer une numération plaquettaire, car un taux suffisant de plaquettes intactes fonctionnelles est considéré comme une condition à l’efficacité du produit.

Étant donné que le mode d’action est complexe, aucune surveillance directe de la substance médicamenteuse n’a été effectuée. Les épreuves de coagulation, comme la détermination du temps de coagulation du sang total et la détermination du temps de céphaline activé (TCA), ne sont pas forcément liées à une amélioration clinique.

Des tests hémostatiques globaux, tels que le TEG ou le test de génération de thrombine (TGT), peuvent représenter des outils utiles pour surveiller et optimiser le traitement. Toutefois, ils sont actuellement considérés comme étant exploratoires.

Santé reproductive

• Fertilité

Aucune étude sur la reproduction animale n’a été réalisée avec FEIBA.

Les effets de FEIBA sur la fertilité sont inconnus.

Sensibilité/résistance

FEIBA peut précipiter des réactions d’hypersensibilité de type allergique qui incluent l’urticaire, l’œdème de Quincke, des manifestations gastro-intestinales, le bronchospasme et l’hypotension; ces réactions peuvent être graves et généralisées (p. ex., anaphylaxie avec urticaire et œdème de Quincke, bronchospasme et choc circulatoire). Les réactions allergiques doivent être traitées par des antihistaminiques et des glucocorticoïdes. En cas de choc, des soins médicaux doivent être instaurés, le cas échéant.

D’autres réactions à la perfusion comme les frissons, la pyrexie et l’hypertension ont également été signalées.

Aux premiers signes ou symptômes d’une réaction à la perfusion ou d’hypersensibilité, il faut cesser l’administration de FEIBA et instaurer des soins médicaux adéquats.

Lorsqu’on envisage de reprendre l’administration de FEIBA chez des patients présentant une hypersensibilité avérée ou soupçonnée au produit, il faut attentivement pondérer l’avantage attendu et le risque d’une nouvelle exposition, en tenant compte du type avéré ou soupçonné d’hypersensibilité (allergique ou non allergique) des patients, y compris le remède possible et/ou le traitement préventif ou d’autres agents thérapeutiques.

Teneur en sodium

La quantité de sodium dans la dose quotidienne maximale peut dépasser l’apport quotidien recommandé de sodium alimentaire pour les patients suivant un régime hyposodique. Chez ces patients, la quantité de sodium provenant du produit doit être calculée et prise en considération dans le cadre de l’apport sodique alimentaire.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Risque de catégorie C en cas de grossesse

L’innocuité de FEIBA NF pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie. La grossesse et le post-partum sont caractérisés par une augmentation du risque de thrombose, et plusieurs complications de la grossesse sont liées à un risque accru de CIVD. Ne prescrire FEIBA NF à une femme enceinte qu’en cas de nécessité absolue.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ignore si le complexe coagulant anti-inhibiteur est excrété dans le lait maternel chez l'humain. Des précautions doivent être prises, car de nombreux autres médicaments le sont.

7.1.3 Enfants et adolescents

• Des rapports de cas et des données d’études cliniques limitées sont disponibles sur l’utilisation de FEIBA NF chez les enfants de moins de six (6) ans pour la maîtrise d’épisodes hémorragiques spontanés et les interventions chirurgicales.
• On ne dispose d’aucune donnée pour les enfants âgés de moins de six ans en ce qui a trait à l’utilisation de FEIBA NF en tant que traitement prophylactique systématique.
• On ne dispose d’aucune donnée sur l’emploi de FEIBA NF chez le nouveau-né.

7.1.4 Personnes âgées

On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de FEIBA chez les personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Occasionnellement, on a observé des signes biologiques et/ou cliniques de CIVD après l’utilisation de fortes doses de complexe coagulant anti-inhibiteur FEIBA NF (perfusion unique de plus de 100 unités par kg de poids corporel et doses journalières de 200 unités par kg de poids corporel).

Parmi les autres symptômes d’une hypersensibilité aux produits dérivés du plasma, on compte la léthargie et l’agitation.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très spécifiques. Par conséquent, les fréquences des effets indésirables observés dans les études cliniques peuvent ne pas refléter les fréquences observées en pratique clinique et ne doivent pas être comparées aux fréquences observées dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les effets indésirables de la présente section ont été signalés lors de deux études sur FEIBA utilisé pour traiter des épisodes hémorragiques survenus chez des enfants et des adultes atteints d’hémophilie A ou B présentant des inhibiteurs des facteurs VIII ou IX. Une étude a également admis des patients atteints d’hémophilie acquise présentant des inhibiteurs du facteur VIII (4 patients sur 49).

Tableau 6 – Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Légende : La fréquence d’EI est établie selon l’échelle suivante : très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000)

* Il est impossible d’estimer avec précision le taux de ces effets indésirables à partir des données dont on dispose. EI rapportés dans les études originales seulement (Hilgartner 1983, 2003; Sjamsoedin LJ. et coll., 1981).

^a L’augmentation du titre d’inhibiteurs (réponse anamnestique) [qui ne constitue pas un terme privilégié de MedDRA] consiste en une augmentation des titres d’inhibiteurs antérieurs survenue après l’administration de FEIBA. ^b EI rapportés dans les études originales (Hilgartner 1983, 2003; Sjamsoedin LJ. et coll., 1981) et l’étude sur la prophylaxie (090701). La fréquence indiquée provient de l’étude sur la prophylaxie.

^c EI rapportés dans l’étude sur la prophylaxie (090701). La fréquence indiquée provient de l’étude sur la prophylaxie seulement.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Le profil d’innocuité de FEIBA NF chez les enfants et les adolescents est comparable à celui observé chez les adultes. Les données disponibles chez les enfants (≤ 6 ans) sont limitées.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

La fréquence des effets indésirables ne peut être estimée sur la base des données disponibles. Veuillez consulter le Tableau 6 ci-dessus.

8.3.1 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

La fréquence des effets indésirables ne peut être estimée sur la base des données disponibles. Veuillez consulter le Tableau 6 ci-dessus. Les données disponibles chez les enfants (≤ 6 ans) sont limitées.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Aucune modification cliniquement significative des résultats aux examens de laboratoire n'a été identifiée au cours des études cliniques.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance. Il est impossible d’estimer la fréquence étant donné la nature des données. Elle est donc classée comme étant inconnue :

Tableau 7 – Effets indésirables observés après la commercialisation

* Les infarctus du myocarde sont survenus après l’administration de doses excédant la dose quotidienne maximale et/ou après une administration prolongée et/ou en présence de facteurs de risque de thromboembolie.

Une injection ou une perfusion intraveineuse rapide peut entraîner une douleur en coup de poignard et

un engourdissement au niveau du visage et des extrémités, ainsi qu’une chute de la tension artérielle.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude adéquate et bien contrôlée de l’utilisation combinée ou séquentielle de FEIBA et du facteur VIIa recombinant, d’agents antifibrinolytiques ou de l’émicizumab n’a été effectuée.

La possibilité d’accidents thromboemboliques doit être envisagée lorsque des agents antifibrinolytiques à action générale comme l’acide tranéxamique ou l’acide aminocaproïque sont utilisés pendant le traitement par FEIBA. Ainsi, les agents antifibrinolytiques ne doivent pas être utilisés dans les 6 à 12 heures, approximativement, après l’administration de FEIBA.

Pour les cas d’utilisation concomitante ou séquentielle de facteur VII activé recombinant (rFVIIa), les données provenant d’observations cliniques et in vitro portent à croire qu’une interaction médicamenteuse est possible (pouvant entraîner des effets indésirables comme un accident thromboembolique).

L’expérience tirée d’un essai clinique sur l’émicizumab laisse croire à l’existence d’une interaction médicamenteuse possible avec l’émicizumab lorsque FEIBA est utilisé pour traiter une hémorragie survenant pendant la prophylaxie.

Les facteurs de coagulation dérivés du plasma humain peuvent être adsorbés par les surfaces internes de certains dispositifs d’injection ou de perfusion. Si cela survient, le traitement pourrait échouer. Ainsi, seuls des dispositifs d’injection ou de perfusion en plastique doivent être utilisés avec FEIBA.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction entre FEIBA NF et les risques comportementaux individuels (p. ex., la consommation de cigarettes, de cannabis et/ou d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

Aucune étude de compatibilité n’a été effectuée pour ce produit. Ainsi, FEIBA ne doit pas être mélangé à d’autres solvants ou produits médicaux.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Après l’administration de fortes doses de FEIBA, l’augmentation transitoire d’anticorps de surface à l’hépatite B transmis par immunisation passive peut entraîner une interprétation erronée des résultats positifs des épreuves sérologiques.

FEIBA contient des isohémagglutinines anti-A et anti-B. La transmission passive des anticorps dirigés contre les antigènes érythrocytaires (p. ex., A, B et D) peut interférer avec certaines analyses

sérologiques visant à révéler la présence d’anticorps anti-érythrocytaires, comme le test à l’antiglobuline (test de Coombs).

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les composantes du complexe prothrombique activé, le zymogène prothrombine (FII) et le facteur X activé (FXa) jouent un rôle crucial dans le mode d’action de FEIBA. Les autres zymogènes et les enzymes actives améliorent le processus de génération de thrombine à la surface des plaquettes activées, permettant ainsi d’obtenir une hémostase sans qu’il y ait de facteur VIII (ou IX).

FEIBA NF est une préparation de complexe prothrombique activée. Bien que FEIBA NF contienne les facteurs de coagulation du complexe prothrombique, il diffère des préparations non activées par son haut degré d’activité court-circuitant l’inhibiteur du facteur VIII; cette activité est exprimée en unités arbitraires selon le lot de fabrication.

FEIBA NF a été conçu pour le traitement des patients présentant des inhibiteurs des facteurs de coagulation, plus particulièrement les patients ayant des inhibiteurs du facteur VIII et chez lesquels l’efficacité d’un traitement par les préparations de facteur VIII est limitée. Il a été démontré que FEIBA NF corrigeait les troubles de la coagulation en court-circuitant l’inhibiteur du facteur VIII et en amorçant le mécanisme de coagulation à un stade où le facteur VIII n’est plus nécessaire. Le mécanisme par lequel l’inhibiteur du facteur VIII est court-circuité a été examiné in vitro par plusieurs auteurs.

10.2 Pharmacodynamie

L’évaluation de la coagulation en laboratoire n’est pas nécessairement en corrélation avec l’efficacité hémostatique de FEIBA ou ne permet pas de la prédire. L’activité court-circuitant l’inhibiteur du facteur VIII de FEIBA a été démontrée in vitro et in vivo. FEIBA peut raccourcir le temps de céphaline activé (TCA), et il accélère le processus de génération de thrombine (diminution du temps de latence et du temps de pic) dans le plasma contenant l’inhibiteur du facteur VIII.

10.3 Pharmacocinétique

Étant donné que FEIBA NF est composé de différents facteurs de coagulation possédant différentes demi-vies, aucune conclusion définitive ne peut être émise concernant les propriétés pharmacocinétiques de FEIBA NF.

10.4 Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, FEIBA NF présente un risque d’immunogénicité.

La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Plusieurs facteurs peuvent également influer sur l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) dans un test, notamment la méthodologie du test, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison entre l’incidence des anticorps au FEIBA NF dans les études décrites ci-dessous et l’incidence des anticorps à d’autres produits ou dans d’autres études peut être trompeuse.

La réponse anamnestique est une augmentation du titre d’inhibiteurs (anticorps) antérieurs chez certains patients. FEIBA contient le facteur IX et des traces de facteur VIII, ce qui déclenche une réaction immunitaire secondaire entraînant une augmentation du titre d’inhibiteurs. La réponse anamnestique est généralement transitoire; les titres diminuent avec le temps, avec l’utilisation régulière continue de

FEIBA. L’augmentation du titre d’inhibiteurs n’a pas de répercussions sur l’efficacité de FEIBA.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

FEIBA NF peut être gardé au réfrigérateur ou à température ambiante (entre 2 °C et 25 °C) pendant la durée de conservation du produit.

Éviter de congeler pour ne pas endommager la fiole de diluant.

Solutions reconstituées

Le complexe coagulant anti-inhibiteur FEIBA NF ne doit être reconstitué qu’immédiatement avant l’administration. La solution doit ensuite être utilisée rapidement. Jeter toute solution non utilisée.

Ne pas utiliser FEIBA NF au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Après l’administration de FEIBA, jeter toute solution non utilisée. Le kit de perfusion doit être jeté dans un récipient résistant à la perforation. Les patients ou les soignants doivent être informés de la manière d’éliminer correctement les fioles, seringues, aiguilles et dispositifs de reconstitution utilisés, et les produits non utilisés, conformément aux lois locales et provinciales.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Complexe coagulant anti-inhibiteur

Nom chimique : Sans objet

Formule moléculaire et masse moléculaire : Sans objet

Structure (pour les produits biologiques)/

Formule de structure : FEIBA est composé des zymogènes des facteurs procoagulants FII, FVII, FIX, FX et de la protéine C anticoagulante selon un ratio équilibré sur le plan physiologique, environ 1 U par unité FEIBA. FEIBA contient des traces de facteurs II, IX et X activés ainsi que du facteur VII activé; l’antigène coagulant du facteur VIII (FVIII C:Ag) est présent à une concentration maximale de 0,1 U par unité FEIBA. Les facteurs du système kallikréine-kinine ne sont pas décelables ou ne sont présents qu’à l’état de traces, le cas échéant.

Les facteurs de coagulation II, VII, IX et X provenant de sang humain ainsi que leurs formes activées sont des glycoprotéines caractérisées par 10 à 12 résidus d’acide γ-carboxyglutamique, qui se trouvent dans la région amino-terminale des zymogènes ainsi que dans la région des sérines protéases.

Propriétés physicochimiques : Sans objet

Caractéristiques du produit :

FEIBA NF est un complexe coagulant anti-inhibiteur (CCAI). Son activité est basée sur ce que l’on appelle son « activité de court-circuitage de l’inhibiteur du facteur VIII », c’est-à-dire l’activation de la cascade de la coagulation par plusieurs réactions, ce qui permet d’obtenir une hémostase même en l’absence de facteur VIII (ou IX).

Inactivation virale :

FEIBA NF a été préparé à partir de source plasma et/ou de plasma frais congelé. Les dons individuels de plasma humain sont combinés pour former des pools de plasma. Avant d’être utilisés pour la production de FEIBA NF, les pools de plasma sont analysés par PCR pour détecter la présence des séquences génomiques du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et de type 2 (VIH-2), du virus de l’hépatite A (VHA), du virus de l’hépatite B (VHB), du virus de l’hépatite C (VHC) et du parvovirus B19 (VB19).

Pour éviter la transmission d’agents infectieux par l’administration de FEIBA NF, on a recours aux processus de fabrication établis et utilisés dans les centres de prélèvement du plasma et les laboratoires de tests du plasma, conçus pour réduire le risque de transmission des infections virales. Ceux-ci

comprennent notamment des mesures pour la sélection des donneurs et du plasma**, ainsi que des étapes de suppression et d’inactivation du virus pendant la fabrication.

** Toutes les unités de plasma utilisées pour la fabrication sont testées pour les taux d’ALT et sont Ag HBs négatives, Ac VHC négatives ainsi qu’Ac VIH-1 et Ac VIH-2 négatives. Avant tout traitement ultérieur, tous les dons individuels de plasma sont mis en quarantaine afin de pouvoir éventuellement retrouver les dons de plasma soupçonnés d’être contaminés.

Les étapes habituelles de la prévention des infections attribuables à l’administration de produits pharmaceutiques dérivés de sang ou de plasma humain incluent le choix des donneurs, les tests de dépistage de marqueurs d’infections spécifiques dans les dons individuels et les pools de plasma, ainsi que l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces d’inactivation des virus. Le processus de fabrication de FEIBA NF comprend une étape de nanofiltration ainsi qu’un traitement à la vapeur en deux étapes pour l’inactivation des virus et la réduction de la charge virale. La nanofiltration consiste en une filtration à travers un filtre de 75 nm suivie d’une filtration à travers un filtre de 35 nm. Le traitement à la vapeur est effectué pendant 10 heures à une température de 60 °C ± 0,5 °C avec une surpression de 190 ± 25 mbar, puis pendant une 1 h à une température de 80 °C ± 0,5 °C avec une surpression de 375 ± 35 mbar.

Malgré toutes ces procédures, lorsqu’on administre des produits pharmaceutiques dérivés de sang ou de plasma humain, on ne peut éliminer entièrement le risque de transmission d’agents infectieux. Il en est de même pour les virus encore inconnus ou nouveaux et pour d’autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés comme le VIH, le VHB et le VHC, ainsi que pour les virus non enveloppés comme le VHA et le parvovirus B19.

Une vaccination appropriée (contre l’hépatite A et B) doit être envisagée chez les patients recevant régulièrement/à répétition des produits inhibiteurs du facteur VIII dérivés du plasma humain.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Maîtrise des épisodes hémorragiques spontanés

Tableau 8 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les études cliniques sur la maîtrise des épisodes hémorragiques spontanés

Deux essais cliniques prospectifs ont confirmé l’innocuité et l’efficacité de FEIBA VH. La première étude, conduite par Sixma et ses collaborateurs en 1979 et au début de 1980, était une étude randomisée à double insu comparant l’effet de FEIBA VH à celui de PROTHROMPLEX IMMUNO (concentré de complexe prothrombique non activé) chez 15 patients atteints d’hémophilie A avec inhibiteur du facteur VIII. Un total de 150 épisodes hémorragiques (intéressant principalement les articulations et le système musculosquelettique, plus quelques hémorragies mucocutanées) ont été traités. Une dose unique de 88 unités FEIBA par kg de poids corporel a été administrée uniformément dans le cadre des traitements par FEIBA VH.

Résultats de l’étude

L’étude a montré que, sur la base d’une évaluation subjective des patients, FEIBA avait été pleinement efficace dans 41 % des épisodes et partiellement efficace dans 24,6 % des épisodes (soit une efficacité combinée de 65,6 %), alors que PROTHROMPLEX IMMUNO était jugé pleinement efficace dans 25 % des épisodes et partiellement efficace dans 21,4 % des épisodes (soit une efficacité combinée de 46,4 %).

Interventions chirurgicales

Tableau 9 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les études cliniques sur les interventions chirurgicales

La deuxième étude portant sur FEIBA était une étude multiclinique menée par Hilgartner et ses collaborateurs. Son but était d’évaluer l’efficacité de FEIBA dans le traitement des épisodes hémorragiques articulaires, muqueux et musculocutanés, ainsi que des hémorragies d’urgence telles que les hémorragies du système nerveux central et celles survenant dans le cadre d’interventions chirurgicales. Quarante-neuf (49) patients présentant des titres d’inhibiteurs supérieurs à 5 unités Bethesda (de neuf centres d’hémophilie collaborateurs) ont reçu 489 doses unitaires pour le traitement de 165 épisodes hémorragiques. La posologie usuelle était de 50 unités FEIBA par kg de poids corporel, renouvelées, en cas de besoin, toutes les 12 heures (toutes les 6 heures dans le cas d’une hémorragie des muqueuses).

Résultats de l’étude

Les hémorragies ont pu être maîtrisées dans 153 épisodes (93 %). Dans 130 des épisodes (78 %), l’hémostase a été obtenue dans les 36 heures avec une ou plusieurs perfusions. Dans le cas de 36 % de ces épisodes, l’hémorragie a été maîtrisée dans les 12 heures avec une perfusion. Dans une tranche supplémentaire de 14 % d’épisodes hémorragiques, une réponse a été obtenue après plus de 36 heures.

Sur les 489 doses unitaires administrées, 18 (3,7 %) seulement ont causé des réactions transitoires mineures chez les receveurs. Dix (10) patients sur 49 (20 %) ont accusé une augmentation de leur titre d’inhibiteurs. Chez 5 d’entre eux (10 %), le titre a augmenté de dix fois ou plus. Toutefois, 3 de ces 10 patients avaient reçu des concentrés de facteur VIII ou de facteur IX au cours des 2 semaines

précédant le traitement par FEIBA. Selon les observations, ces augmentations anamnestiques n’ont pas diminué l’efficacité du complexe coagulant anti-inhibiteur FEIBA.

Prophylaxie

Tableau 10 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les études cliniques sur la prophylaxie

Une étude clinique multicentrique, ouverte, prospective, randomisée et menée en groupes parallèles a comparé l’administration de FEIBA NF en prophylaxie à un traitement sur demande. L’analyse primaire (intention de traiter) a porté sur trente-six (36) sujets hémophiles (33 atteints d’hémophilie A et 3 d’hémophilie B) présentant des inhibiteurs résistant au traitement par facteur VIII ou IX. Les sujets ont été randomisés pour recevoir un traitement prophylactique de 12 mois ± 14 jours ou un traitement par FEIBA NF sur demande. Dix-sept (17) sujets ont été randomisés dans le groupe de prophylaxie et ont reçu un traitement par FEIBA NF administré tous les deux jours à raison de 85 ± 15 U/kg. Dix-neuf (19) sujets ont été randomisés dans le groupe de traitement sur demande et ont reçu FEIBA NF afin de traiter des épisodes hémorragiques aigus, conformément à la dose et au schéma thérapeutique recommandés par le chercheur. Tous les sujets recevaient un traitement sur demande au moment de leur admission à l’étude. Les critères d’inclusion étaient les suivants : avoir des antécédents de titres élevés d’inhibiteurs ou de faibles titres d’inhibiteurs résistant à une augmentation de la dose du facteur VIII ou IX; être âgé de 4 à 65 ans; avoir reçu des complexes coagulants anti-inhibiteurs et subi 12 hémorragies ou plus au cours des 12 mois précédant l’admission à l’étude. Les sujets ayant des antécédents d’accidents thromboemboliques, une maladie hépatique symptomatique ou une numération plaquettaire de moins de 100 000 par mL, ainsi que ceux recevant un traitement d’induction d’une tolérance immunitaire ou une prophylaxie systématique, ont tous été exclus.

La population de l’étude comptait 4 sujets âgés de ≥ 7 à < 12 ans, 5 sujets âgés de ≥ 12 à < 16 ans et 27 sujets âgés de ≥ 16 ans. Au total, 825 épisodes hémorragiques ont été signalés, dont 196 dans le groupe de prophylaxie et 629 dans le groupe de traitement sur demande.

Résultats de l’étude

L’efficacité hémostatique du traitement des hémorragies aiguës a été évaluée. Le tableau suivant présente le nombre de perfusions requises pour maîtriser les hémorragies par groupe de traitement.

Tableau 11 – Distribution du nombre d’épisodes hémorragiques par schéma thérapeutique qui ont été résolus avec 1, 2 ou plus de 2 perfusions

(Étude 090701 : Évaluations additionnelles de l’analyse des épisodes hémorragiques)

Abréviation : EH : épisodes hémorragiques

^a Les résultats présentés par nombre de perfusions (1, 2 et ≥ 3) s’excluent mutuellement.

Globalement, le taux (fourchette) médian annuel d’hémorragies (TAH) était de 7,9 (de 0 à 43,9) chez les sujets recevant un traitement prophylactique par rapport à 28,7 (de 5,8 à 76,3) chez ceux traités sur demande, ce qui correspond à une diminution de 72,5 % du taux médian d’hémorragies.

Une analyse tenant compte de la durée de participation à l’étude a révélé que le taux d’hémorragies moyen estimé était de 12,1 chez les sujets recevant un traitement prophylactique et de 33,5 chez ceux recevant un traitement sur demande. Une comparaison des deux groupes de traitement a démontré que le taux d’hémorragies moyen estimé était 2,8 fois plus élevé chez les sujets traités sur demande que chez ceux recevant un traitement prophylactique (p = 0,0003).

L’absence d’hémorragies a été observée en prophylaxie chez 2 des 17 (11,8 %) sujets des analyses en intention de traiter, mais n’a pas été observée chez ceux traités sur demande durant l’étude.

Le tableau 12 – TAH (IIQ) médian par étiologie et type d’hémorragie (analyse d’efficacité en intention de traiter) présente les TAH par étiologie et type d’hémorragie observés avec le traitement prophylactique et le traitement sur demande.

Tableau 12 – TAH (IIQ) médian par étiologie et type d’hémorragie (analyse d’efficacité en intention de traiter)

^a Abréviations : TAH : taux annualisé d’hémorragies, IIQ : intervalle interquartile. L’IIQ correspond à l’écart entre le 75^e percentile (troisième quartile) et le 25^e percentile (premier quartile).

^b Les hémorragies spontanées incluent les causes inconnues/indéterminées.

Les TAH par catégorie d’âge observés avec le traitement prophylactique et le traitement sur demande sont présentés dans le tableau 13.

Tableau 13 – TAH par catégorie d’âge observés avec le traitement prophylactique et le traitement sur demande (n = 36)

(Étude 090701 : analyse d’efficacité en intention de traiter)

Abréviation : TAH : taux annualisé d’hémorragies

^a Un adolescent recevant un traitement prophylactique a présenté une fréquence plus élevée d’hémorragies en raison d’une augmentation de l’activité physique après son inclusion dans l’étude.

^b Intervalle interquartile

Le tableau 14 présente le nombre de nouvelles articulations cibles ainsi que les taux annualisés d’hémorragies au niveau des nouvelles articulations cibles observés avec le traitement prophylactique et le traitement sur demande. Les articulations cibles sont définies comme étant ≥ 4 épisodes hémorragiques survenus en 6 mois. Dans le cadre de cette étude, les chevilles, les genoux, les coudes et les hanches étaient considérés comme des cibles articulaires potentielles. Les articulations cibles préexistantes n’étaient pas considérées comme de nouvelles articulations cibles.

Tableau 14 – Résumé des nouvelles articulations cibles : TAH et nombre de nouvelles articulations cibles

^a Abréviations : TAH : taux annualisé d’hémorragies, IIQ : intervalle interquartile. L’IIQ correspond à l’écart entre le 75^e percentile (troisième quartile) et le 25^e percentile (premier quartile).

Les résultats de l’étude démontrent l’innocuité et l’efficacité de FEIBA en tant que traitement prophylactique pouvant réduire le taux global d’hémorragies.

15 MICROBIOLOGIE

FEIBA NF est un produit parentéral, fabriqué dans des conditions aseptiques. Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

D’après les études de toxicité aiguë menées chez la souris et le rat à des doses surpassant la dose quotidienne maximale chez l’être humain (c.-à-d., doses supérieures à 200 U/kg de poids corporel), il est possible de conclure que les effets indésirables associés à FEIBA sont principalement attribuables à une hypercoagulation induite par les propriétés pharmacologiques du produit.

Chez les animaux, il est impossible d’établir la toxicité de doses multiples en raison d’une perturbation de la formation des anticorps dirigés contre la protéine hétérologue.

Comme les protéines plasmatiques humaines ne semblent pas causer d’effet tumorigène ou mutagène, il n’a pas été jugé nécessaire d’effectuer d’études expérimentales, en particulier chez les espèces hétérologues.

Toxicité aiguë (DL₅₀)

Pour FEIBA NF, deux études sur la toxicité d’une dose unique avec administration intraveineuse de FEIBA NF et de FEIBA VH à des souris et à des rats n’ont montré aucune différence quant à la toxicité aiguë. Le niveau sans effet indésirable observé était de 300 U/kg pour les souris et de 100 U/kg pour les rats. Ces modèles animaux, contrairement aux patients, n’ont pas de troubles de coagulation et ont été choisis pour représenter le pire scénario.

De plus, une étude in vivo portant sur la tolérance locale menée chez des lapins a indiqué la même tolérance locale, qu’il y ait administration de FEIBA NF ou de FEIBA VH.